(3812) 53-99-14 Russia 644024, Omsk, Dekabristov-Street, 45.
e-mail:biomed-s@omskcity.com

The Russian market of recombinant medicines in 2005 (on Russian)

Российский рынок рекомбинантных препаратов в 2005 году

Мирошник О.А.

Бурное развитие биологических наук в и успехи молекулярной биологии привели к появлению в 80-е годы новой отрасли народного хозяйства - биотехнологии. Одним из основных направлений биотехнологии в области медицины является создание новых эффективных лекарственных средств, с использованием последних достижениях молекулярной биологии, биохимии, иммунологии.

Наиболее наглядным примером успеха биотехнологии может служить появление большой группы препаратов, созданных методами генетической инженерии. Действующим веществом в генно-инженерных препаратах являются биологически активные вещества пептидной природы, выполняющие в организме человека важную физиологическую роль. Принципы создания таких препаратов в следующем. Распознается участок ДНК человека, ответственный за синтез нужного белка. Этот участок ДНК вырезается и встраивается в ДНК живой бактерии (например, кишечной палочки или дрожжевой клетки). Пересаженный участок ДНК человека в бактерии начинает работать и синтезировать нужные белковые молекулы. Последующая задача заключается в выделении и очистке этих БАВ. Препараты, полученные таким способом, называют рекомбинантными препаратами. Производство рекомбинантных препаратов значительно дешевле, чем получение аналогичных препаратов из донорской крови человека или другого биологического сырья, при их производстве не используется донорская кровь, которая может служить источником инфекционных агентов. Рекомбинантные препараты, являясь чистыми от посторонних БАВ, оказывают меньше побочных явлений, их специфическая фармакологическая активность выше, чем у аналогичных природных препаратов.

Биотехнологическое направление сегодня является одним из самых перспективных в области создания высокоэффективных лекарств, воздействующих на организм намного точнее и эффективнее, чем традиционные химические средства. Уже сейчас сконструированы лекарства, способные бороться с такими ранее неизлечимыми недугами, как СПИД, гепатиты, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, и др. Ежегодно в мире продается более чем на 30 млрд. долл. США препаратов, полученных при помощи биотехнологии: лекарств, вакцин, диагностикумов, лидерами продаж среди которых являются препараты эритропоэтина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и инсулина [ 3 ].

В данной работе дана описательная харакетристика российского рынка рекомбинантных препаратов в 2005 без оценки объема продаж и долей рынка отдельных препаратов.

иммунологии.

В зависимости от биологического действиях натуральных прототипов рекомбинантные препараты можно разделить на следующие группы:
1. Цитокины:

а) Интерфероны

б) Интерлейкины

в) Факторы роста клеток костного мозга:

Колониестимулирующие факторы

Эритропоэтины

г) Факторы некроза опухоли и другие цитокины
2. Гормоны
3. Факторы свертывания крови
4. Ферменты
5. Вакцины

Близко к рекомбинантным препаратам по методу получения и по характеру биологического действия стоят также моноклональные антитела.

В отдельную группу входят также диагностические тест-системы с использованием рекомбинантных и моноклональных белков. Поскольку в данной работе рассматриваются собственно лекарственные препараты, анализ рынка тест-систем не проводился.

Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. К общим свойствам цитокинов, объединяющим их в самостоятельную систему регуляции, относятся: плейотропизм и взаимозаменяемость биологического действия, индуцибельный характер синтеза, отсутствие антигенной специфичности действия, саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы [ 5 ].

Известно более 100 индивидуальных веществ, относящихся к семейству цитокинов. Гены большинства цитокинов клонированы и получены рекомбинантные аналоги, полностью повторяющие биологические свойства природных молекул, многие их которых применяются в медицине. В клинической практике существуют три основных направления использования цитокинов:
1) цитокиновая иммунотерапия, при которой цитокины выступают в роли лекарственных средств,
2) антицитокиновая терапия, направленная на блокирование биологического действия или удаление избытка цитокинов из организма,
3) цитокиновая генотерапия, применяемая с целью усиления противоопухолевого иммунитета, коррекции дефектов в системе цитокинов и их рецепторов.
В России в клинической практике применяются только первые два метода.

ИНТЕРФЕРОНЫ

Интерфероны - защитные вещества белковой природы, которые вырабатываются клетками в ответ на проникновение вирусов. Выделено три типа интерферонов человека: альфа- бета- и гамма. Интерфероны- альфа и бета вырабатываются во всех клетках организма, в отличие от гамма-интерферона, который синтезируется в Т-лимфоцитах и NK-клетках. Интерферон -гамма имеет меньшую противовирусную активность, но выполняет более важную иммунорегуляторную роль. Интерфероны проявляют свое действие, связываясь в клетках организма со специфическими рецепторами, что в свою очередь ведет к синтезу клетками около тридцати протеинов, благодаря которым и реализуются основные эффекты интерферонов, а именно: противовирусный, противомикробный, противоопухолевый, иммуномодулирующий эффекты.
Рекомбинантный интерферон-a был первым препаратом, полученными генно-инженерным методом в США в 1984 г.

В России из рекомбинантных препаратов именно интерфероны нашли наиболее широкое применение. Препараты интерферонов применяются в первую очередь при вирусных инфекциях, среди которых наиболее изучены острые и хронические вирусные гепатиты, герпетические поражения, грипп, ОРВИ и другие. Показана эффективность интерферонов при лечении цитомегаловирусной инфекции, различных бактериальных заболеваниях (гнойно-септической инфекции у новорожденных и хирургических больных, хламидиозе и др.). Интерфероны используются также при многих онкологических заболеваниях.
В России в настоящее время зарегистрировано три зарубежных препарата рекомбинантного альфа-интерферона: Роферон-А, Интрон-А, Реальдирон. Два первых препарата имеет пролонгированную пегелированную форму: Пегасис и ПегИнтрон соответственно. Технология пегелирования заключается в том, что препараты полипептидной природы конъюгируют с молекулой полиэтиленгликоля, которая защищает их от разрушения сывороточными ферментам. В результате этого период полураспада активного вещества удлиняется на несколько суток и терапевтическая эффективность препарата повышается.

В России выпускается целая гамма разнообразных препаратов на основе рекомбинантного интерферона- альфа-2b.
1. Реаферон-ЕС
2. Интераль
3. Виферон (суппозитории и мазь)
4. Кипферон
5. Гиаферон
6. Генферон
7. Гриппферон
8. Офтальмоферон
9. Герпферон
10. Инфагель
11. Реаферон-ЕС-Липинт

Первый отечественный альфа-2b-интерферона был получен путем химического синтеза гена интерферона в Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина (г. Москва) и в Институте молекулярной вирусологии (Новосибирская область) в настоящее время он под торговым названием Реаферон-ЕС выпускается в НПО "Вектор" на его фармацевтическом подразделении ЗАО "Вектор-Медика". Реаферон-ЕС применяются для лечения вирусных инфекций, главным образом хронических вирусных гепатитов, а также лечения некоторых онкологических заболеваний у взрослых и детей.

Аналогичный препарат но на основе собственной субстанции альфа-2b-интерферона под названием Интераль с 2002 года выпасается в ГосНИИ ОСБ.

В феврале 2005 ООО "Фармапарк" получила разрешение Минздравсоцразвития РФ на проведение клинических испытаний инъекционного препарата альфа-2b-интерферона Альтевир. Препарат выпускается в жидком виде и не содержит альбумин.

Россия не была первой страной разработавшей технологию получения и начавшей клиническое применение рекомбинантных интефероновых препаратов. Однако уникальной отечественной разработкой являются ректальные и вагинальны суппозитории на основе рекомбинантного интерферона. В НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи создан препарат Виферон (ООО "Ферон"), включающий в свой состав интерферон- ?2b,а также антиоксиданты витамин Е и аскорбиновую кислоту. Виферон выпускается в форме ректальных свечей в трех дозах: по 150.000 МЕ, 500.000 МЕ и 1 млн. МЕ в свече, а также в форме мази содержащей в 1 г 200.000 МЕ активности интерферона. Комплексный состав Виферона по утверждению разработчиков обусловливает ряд новых эффектов: в сочетании с мембраностабилизирующими агентами противовирусная активность рекомбинантного интерферона возрастает в 10-14 раз, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е, отсутствуют побочные эффекты (гриппоподобные явления, головные боли, артралгия), возникающие при парентеральном ведении препаратов интерферона.

У Виферона значительно расширены показания к применению по сравнению с другими препаратами интерферона. Он может применяться практически при любой инфекционной патологии в любых возрастных группах. Виферон оказывает наиболее щадящее действие на иммунную систему у ослабленных больных, новорожденных и недоношенных детей с незрелыми и несовершенными механизмами противовирусной и противомикробной защиты. Поэтому Виферон единственный из препаратов интерферона рекомендован для лечения не только взрослых, но и новорожденных детей и беременных женщин. Особенно актуально это для лечения вирусной, бактериальной и хламидийной инфекции у беременных и новорожденных, когда использование других препаратов ограничено.

Через несколько лет после появления Виферона был зарегистрирован Кипферон (ООО "Алфарм") - комбинированный препарат, содержащий рекомбинантный интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат (смесь человеческих лейкоцитарных иммуноглобулинов классов М, А, G). Кипферон применяется ректально или вагинально в комплексной терапии ЗППП и иммунодефицитных состояний. Вслед за Кипфероном на рынок вышел Гиаферон (ЗАО "Компания "Витафарма") и самой последней разработкой является Генферон (ООО "ФК "Биокад"). При всем многообразии торговых названий область применения этих препаратов существенно не различается.

Гриппферон (ЗАО "Фирн-М") - лекарственная форма интерферона- ?2B, предназначенного для использования в виде капель в нос. Препарат обладает противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным и противомикробным действием. Гриппферон используется для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (риновирусы; вирусы Коксаки; ЕСНО; коронавирусы; аденовирусы и др.).

Офтальмоферон (ЗАО "Фирн-М") - содержит альфа- 2b-интерферон и димедрол.

Герпефрон (ЗАО "Фирн-М") - мазь с интерфероном- альфа-2b , ацикловиром и лидокаином.

Инфагель (ЗАО "Вектор-Медика) - мазь интерферона на гидрогелевой основе.

Виферон мазь (ООО "Ферон") - мазь аналогичного состава с суппозиториями Виферон.

Реаферон-ЕС-Липинт (ЗАО "Вектор-Медика) - пероральная форма липосомального интерферона- ?2b, получаемая путем заключения интерферона- альфа-2b в липосомы. Ее преимуществом по сравнению с инъекционной формой является отсутствие побочных эффектов и простата использования.
Все отечественные интерфероновые препараты в качестве основного действующего вещества содержат субстанцию рекомбинантного интерферона-альфа-2b; получаемую на одном из двух отечественных производств: ДГП ПП "Вектор-Фарм" (главный производитель данной субстанции в России) и ООО "Фармапарк" с 2004 г.

Препараты бета-интерферона представлены Авонексом, Бетафероном и Ребифом. Все они в настоящее время применяются по одному показанию - лечение рассеянного склероза. Российского бета-интерферона нет, хотя Санкт-Петербургская фирма ООО "Биотех" (производитель Ронколейкина) неоднократно заявляла о готовности выпустить отечественный препарат бета-интерферона при наличии соответствующего госзаказа.

Препараты гамма-интерферона на нашем рынке отсутствуют. Единственным препаратом в России некогда был препарат рекомбинантного интерферона- гамма-lb Имукин производства Boehinger Ingelheim, который и в настоящее время явялется ведущим брэндом в Западной Европе и США.

Отечественный рекомбинантный гамма-интерферон под названием "Ингарон" обещает выпустить ООО НПП "Фармаклон" (http://pharmaclon.ru). В настоящее время препарат проходит вторую фазу клинических испытаний. Предполагается использование препарата ля лечения инфекционных, вирусных заболеваний: хронических вирусных гепатитов В и С, генитального герпеса, опоясывающего лишая, цитомегаловирусной инфекции, хламидиоза и для иммунотерапии онкологических заболеваний.

ИНТЕРЛЕЙКИНЫ

Интерлейкины - биологически активные вещества, вырабатывающиеся лейкоцитами и являющиеся посредниками в межклеточных взаимодействиях. Интерлейкины являются главными участниками развития иммунного ответа на внедрение микроорганизмов, формирования воспалительной реакции, осуществления противоопухолевого иммунитета и др. Цитокины, называющиеся интерлейкинами и имеющие номера с 1 по 25, не составляют единую подгруппу цитокинов, а носят общее название "интерлейкины" сложившееся исторически. Интерлейкины могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, хемокины, отдельные регуляторные цитокины. В области синтеза интерлейкинов у России есть существенные достижения. Освоен выпуск двух рекомбинантных препаратов: Беталейкина и Ронколейкина.

Беталейкин - рекомбинантный интерлейкин-1-бета человека (ИЛ-1), выпускается в ГНЦ "ГосНИИ особо чистых биопрепаратов". Продукция ИЛ-1 в организме осуществляется преимущественно моноцитами и макрофагами. Синтез ИЛ-1 начинается в ответ на внедрение микроорганизмов или повреждение тканей и запускает комплекс защитных реакций, составляющих первую линию обороны организма. Одно из главных свойств ИЛ-1, заключается в его способности одновременно стимулировать функции и увеличивать число лейкоцитов. Это свойство ИЛ-1, связанное с необходимостью восполнения пула лейкоцитов для борьбы с внедрившимися возбудителями, послужило отправной точкой для обоснования использования ИЛ-1 как лекарственного средства. Основным показанием к применению Беталейкина является токсическая лейкопения II-IV степени, возникающая на фоне химио- и радиотерапии злокачественных опухолей. В качестве иммуностимулятора Беталейкин используется для устранения иммунодепрессии после тяжелых травм, обширных хирургических вмешательств, а также при гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессах, хронических септических состояниях.

Ронколейкин - рекомбинантый интерлейкин-2 человека (ИЛ-2), выпускается в ООО "Биотех", г. Санкт-Петербург. ИЛ-2 продуцируется в организме Т-лимфоцитами хелперами и выполняет ключевую роль в процессе инициации и развития иммунного ответа. Препарат стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует их, в результате чего они становятся цитотоксическими, киллерными клетками. При этом простимулированныеИЛ-2 лимфоциты становятся способными уничтожать разнообразные патогенные микроорганизмы и малигнизированные клетки. ИЛ-2 усиливает образование иммуноглобулинов В-клетками, активизирует функцию моноцитов и тканевых макрофагов. В целом, ИЛ-2 обладает иммуномодулирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунного ответа.

Ронколейкин применяется в первую очередь в комплексном лечении сепсиса и тяжелых инфекционно-воспалительных процессов различной локализации (перитонитов, эндометритов, абсцессов, менингитов, медиастенитов, остеомиелитов, панкреатитов, паранефритов, пиелонефритов, пневмоний, плевритов, сальпингитов, флегмон мягких тканей) а также, ожоговой болезни, туберкулеза, хронического гепатита С, микозов, хламидиоза, хронического рецидивирующего герпеса. Ронколейкин в качестве противоопухолевого средства применяется для лечения рака почки и меланомы. Продолжает изучаться эффективность препарата в лечении рака мочевого пузыря, колоректального рака III-IV стадии, опухолей головного мозга, злокачественной диссеминированной меланомы кожи, злокачественных новообразований молочных желез, рака предстательной железы, яичников. В России в 1993 голу был зарегистрирован аналогичный Ронколейкину американский препарат Пролейкин, маркетинг и продажу которого в нашей стране осуществляла итальянская фирма CSC. Стоимость этого препарата была в 20 раз выше стоимости отечественного Ронколейкина, при этом он давал тяжелые побочные эффекты и имел только одно показание - метастазирующий рак почки. Данный препарат был снят с продвижения в России в 2000 году. Проводятся доклинические испытания рецепторного антагониста интерлейкина 1 ("Арил", ГНЦ "ГосНИИ особо чистых биопрепаратов") и рекомбинантного интерлейкина 8 (препарат "Окталейкин") [1].

ФАКТОРЫ РОСТА КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА

Ежедневно в организме человека образуется более 200 миллиардов клеток крови. Этот процесс находится по тонким контролем различных механизмов, одним из которых является система факторов роста клеток костного мозга. Факторы роста миелоидных клеток костного мозга в организме продуцируются различными типами клеток: фибробластами, эндотелиальными клетками, макрофагами, Т-лимфоцитами. Четыре ростовых факторов в настоящее время производятся генно-инженерным методом:
1. Колниестимулирующие факторы - факторы роста лейкоцитарного ростка костного мозга (грамостим, филграстим, ленограстим)
2. Фактор роста эритроидного ростка костного мозга (эритропоэтин или эпотин).

В России зарегистрированы рекомбинантные колониестимулирующие факторы для гранулоцитов - филграстим (препарат Нейпоген) и ленограстим (препарат Граноцит). Главным показанием к применению Граноцита и Нейпогена является стимуляция лейкопоэза для восстановления нормального числа лейкоцитов, сниженного в результате применения цитостатиков при химиотерапии опухолей.

Рекомбинантный колониестимулирующий фактор для гранулоцитов и макрофагов молграмостим (препарат Лейкомакс) с 2003 года в Россию не поставляется.

В России готовятся к выпуску собственные рекомбинантные аналоги гранулоцитарного колониестимулирующего фактора: препарат Нейтростим (ГНЦ Вирусологии и Биотехнологии "Вектор") и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор производства ООО "Фармапарк" (группа компаний "Биопроцесс").

Эритропоэтин - вещество, вырабатываемое почками и избирательно стимулирущее размножение и дифференцировку в костном мозге клеток-предшественников эритроцитов. Эритропоэтин применяется в первую очередь для лечения анемии у больных с хронической почечной недостаточностью, а также для лечения анемии у онкологических больных, больных СПИДом, у больных системными заболеваниями соединительной ткани, анемии недоношенных детей, анемии, возникающей при лучевой болезни и при пересадке костного мозга. Препарат может сокращать объемы гемотрансфузий при больших хирургических или посттрамавтических кровопотерях.

В России зарегистрированы два зарубежных рекомбинантных эритропоэтина - Эпрекс (эпоэтин альфа) и Рекормон (эпоэтин бета), а также два отечественных препарата - Эритростим (эпоэтин альфа, производитель ФГУП НПО "Микроген", филиал Московский завод по производству бактерийных препаратов) и Эпокрин (эпоэтин бета, производитель ГНЦ "ГосНИИ особо чистых биопрепаратов").

ФАКТОРЫ НЕКОРОЗА ОПУХОЛИ И ДРУГИЕ ЦИТОКИНЫ

Зарегистрированных фармацевтических препаратов данной группы в России нет.Ожидается выход на рынок двух новых отечественных рекомбинантных препаратов фактора некроза опухоли-альфа (Альнорин) и фактора некроза опухоли-бета (Бефнорин) производства ГНЦ Вирусологии и Биотехнологии "Вектор".

Клинические испытания комбинированного препарата Рефонт анонсирует ООО НПП "Фармаклон" (http://pharmaclon.ru). Рефонт - генно-инженерный слитый белок на основе фактора некроза опухолей-альфа и тимозина-альфа-1. Препарат обладает прямым (апоптоз опухолевых клеток) противоопухолевым действием in vitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей-альфа (ФНО) человека, однако, имеет в 10-100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО. После 1 фазы клинических испытаний выдано разрешение Росздравнадзора использовать Рефонт для лечения пациентов с рецидивами плоскоклеточного рака головы и шеи после хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения, исчерпавших все возможности стандартных методов терапии при наличии добровольного письменного согласия пациента.

В данном разделе уместно также назвать препарат Задаксин(производитель SciClone Pharmaceuticals, США) , в настоящее время проходящий государственную регистрацию в России как средство для лечения хронических гепатитов В и C в комбинации с пегилированным альфа-интерфероном (http://www.zadaxin.ru/information.htm). По своим свойствам Задаксин аналогичен человеческому тимическому пептиду тимозину-альфа-1, однако получают его не генно-инженерным способом, а синтезируют химическим методом.

ГОРМОНЫ

Гормональные рекомбинантные препараты в представлены в первую очередь рекомбинантными человеческими инсулинами. В России зарегистрировано около сорока рекомбинантных инсулинов. В настоящее время российский рынок рекомбинантных инсулинов практически полностью принадлежит фирмам Novo Nordisk, Eli Lilly, Aventis.

В 1999 году разрешался разовый выпуск двух генно-инженерный инсулинов ЗАО "Брынцалов А" по лицензии фирмы Novo Nordisk.

Российская технология производства генно-инженерного инсулина разработана в РАО "Биопрепарат". С 2004 года ОАО "Национальные биотехнологии" (Оболенск, Московская обл.) выпускает по этой технологии два препарата отечественного рекомбинантного инсулина человека Ринсулин Р и Ринсулин НПХ, не уступающие по своим характеристикам наиболее известным мировым брэндам [6]. Справедливости ради надо отметить, что данная российская технология впервые была реализована до стадии промышленного получения препаратов не в России, а в Египте, где еще в 2002 году по нашей лицензии фирмой Седико была смонтирована линия и налажен выпуск 3 видов генно-инженерного инсулина, предназначенного для местного рынка. (http://www.sedico.ru).

Из других рекомбинантных гормональных препаратов на российском рынке присутствуют человеческий гормон роста - соматотропин, зарегистрированный под торговыми названиями Биосома, Генотропин, Хуматроп, Нордитропин, Сайзен пятью зарубежными фирмами. Соматотропин используется при задержке роста у детей, связанным с наследственным дефицитом гормона роста.

Фолликулостимулирующий гормон представлен рекомбинантными препаратами Гонал-Ф (фоллитропин альфа, производитель Serono Pharma) и Пурегон (фоллитропин бета, производитель Organon) . Данные препараты применяются при женском бесплодии для стимуляции овуляции.

Российских аналогов рекомбинантных соматотропина и фолликулостимулирующего гормона в настоящее время нет.
.

ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

Гемофилия - это генетически заболевание системы свертывания крови. Имеется 2 типа гемофилии: при гемофилия А имеется дефицит фактора VIII, при гемофилии В - дефицит фактора IX. Частота распространения гемофилии А составляет 1 случай на каждые 10 тысяч мужского населения. Гемофилия В встречается в 5 раз реже гемофилии А. Основным методом лечения является внутривенное введение этим больным соответствующих факторов свертывания крови. Это может быть достигнуто путем введения цельной крови, плазмы, криопреципитата или чистых концентратов факторов VIII и IX.

Проблема заражения препаратов крови различными вирусами высветилась в 1984 году, когда большинство больных гемофилией в некоторых странах (в первую очередь в США) оказалось ВИЧ инфицированными из-за использования зараженных плазматических концентратов факторов свертывания. Через несколько лет после начала эпидемии СПИДа был идентифицирован и вирус гепатита С. Выяснялось, что им инфицированы 90% больных гемофилией. Помимо тщательной проработки вопроса безопасности препаратов крови проблема вирусной контаминации продвинула создание рекомбинантных препаратов факторов свертывания крови. Однако в настоящее время их применение даже в развитых странах ограничивается высокой стоимостью.

В России зарегистрированы два импортных препарата рекомбинантного фактора VIII - Рекомбинат и Когенэйт ФС, а также активированный рекомбинантный фактор коагуляции VIIа - НовоСэвен. Отечественного рекомбинантного фактора VIII нет. Плазматический (не рекомбинантный) фактор VIII представлен импортными препаратами Иммунат, Коэйт ДВИ, Октанат, Монарк-Ф, Гемофил-М и отечественным криопреципитатом.

Рекомбинантный фактор IX создан в США в 1998 г и в России до настоящего времени не зарегистрирован. В нашей стране могут быть использованы только концентраты фактора IX, получаемых из крови доноров импортного (Конайн 80, Иммунин, Октанайн, Уман Комплекс Д.И.) и отечественного (Агемфил В) производства.

ФЕРМЕНТЫ

Тканевые активаторы плазминогена относится к числу наиболее перспективных лекарственных средств для предотвращения и лечения ишемических поражений - инфаркта миокарда и инсульта коры головного мозга. Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена представлены препаратом - Метализе (тенектеплаза, Boehringer Ingelheim Pharma ) и двумя российскими препаратами - Пуролаза и Гемаза (рекомбинантная проурокиназа, Экспериментальное производство медико-биологических препаратов, ГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс). Проурокиназа человека катализирует превращение плазминогена в плазмин - сериновую протеазу, способную лизировать фибриновые сгустки, и обладает высокой специфичностью действия, так как активизирует плазминоген преимущественно в области тромба, что снижает риск возникновения возможных кровотечений и геморрагий. Пуролаза применяется в кардиологии для лечения острого инфаркта миокарда в первые 4-8 часов от начала болезни. Аналогичный, но меньшей дозировки препарат Гемаза используется в офтальмологии для повышения эффективности лечения гемофтальмов, гифемы, реактивного фибриноидного синдрома после экстракции катаракты и др.

Препарат рекомбинантной альфа-ДНК-азы Пульмозим (Hoffman-La-Roche), применяемый в виде ингаляций, расщепляет внеклеточную ДНК, содержащуюся в вязком бронхиальном секрете, и используется как муколитическое средство у больных муковисцидозом.

В "ГосНИИ особо чистых биопрепаратов" разработана технология производства рекомбинантной супероксиддисмутазы. В свое время с этим действующим веществом регистрировались глазные капли Эрисод. В настоявшее время Эрисод не выпускается, разработчик ищет инвесторов, но рекомбинантная супероксиддисмутаза нарабатывается и находит место в качестве компонента лечебной косметики (ООО "Рэсбио" Санкт Петербург) , помогающей устранять болезненные симптомы солнечных и термических ожогов, снимать аллергический зуд и воспалительные кожные реакции.

ВАКЦИНЫ

Гепатит В в силу своей широкой распространенности Российской Федерации, как и в большинстве стран мира, давно стал общегосударственной проблемой. Снизить заболеваемость гепатитом В можно главным образом с помощью вакцинации. В настоящее время, как у нас в стране, так и за рубежом получена эффективная рекомбинантная вакцина против гепатита В.
Ниже перечислены, зарегистрированные В России рекомбинантные вакцины против гепатита В. Все они содержат рекомбинантный поверхностный антиген вируса гепатита В - Hbs-Ag.
1. Энджерикс В (GlaxoSmithKline) - первая в мире рекомбинантная вакцина, производство которой было освоено в 1987 году
2. Эувакс (Aventis Paster),
3. HB Вакс II (Merck Sharp & Dohmе),
4. Биовак-В, Wokhard Ltd, Индия

5. Шанвак, (Shanta), Индия
6. Рекомбинантная дрожжевая вакцина против гепатита В, НПК "Комбиотех" ,Россия.

7. Вакцина против гепатита В ДНК-рекомбинантная, ФГУП НПО "Микроген", филиал "Вирион" г. Томск
8. Регевак В, Медико-технологический холдинг "МТХ", Россия.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

Близко к рекомбинантным препаратам стоят препараты моноклональных антител. Моноклональные антитела - это антитела строго заданной специфичности, которые синтезируются одним клоном, т. е. отдельной линией лимфоидных клеток. Моноклональные антитела получают путем слияния В-лимфоцита, вырабатывающего антитела заданной специфичности и опухолевой клетки, лимфоидной ткани - плазмоцитомы, обеспечивающей непрерывной рост образующегося гибрида. Слившиеся гибридомные клетки могут бесконечно размножаться и синтезируемые ими моноклональные антитела могут быть получены в неограниченном количестве. Таким образом, получают моноклональные антитела к определенным антигенам бактерий или вирусов, опухолевых клеток, лимфоцитов, гормонов, ферментов, медиаторов и т.д. С появлением моноклональных антител в биологии и медицине связана современная эпоха исследований высокой точности. Их использование в повседневных исследованиях в клинической и лабораторной диагностике сегодня стало уже рутинным методом.

Препараты на основе моноклональных антител, направленных на цитокиновые рецепторы, действуют как антагонисты тех или иных цитокинов. В мире зарегистрировано и применяется около тридцати препаратов на основе моноклональных антител, явялющихся по механизму дейсвия как антицитокинами, так и цитотоксинами (т.е. несущими радиоактивные изотопы или противоопухолевые вещества к клеткам-мишеням с определенным наборам поверхностных антигенов). В России используется шесть импортных фармацевтических препаратов моноклональных антител с антицитокиновым характером действия, краткая характеристика которых приведена в таблице.
Отечественные препараты моноклональных антител на нашем фармацевтическом рынке отсутствуют. В конце 90-х годов г было зарегистрировано первое отечественное лекарственное средство на основе моноклональных антител - Резоклон - человеческий моноклональный иммуноглобулин анти-резус. Была выпущена одна серия препарата, но его промышленное производство наладить не удалось. В 2004 году препарат прошел повторную регистрацию.

Таблица.

Зарегистрированные в России препараты моноклональных антител

Наименование препарата, действующее вещество, форма выпуска	Производитель	Основные показания к применению
Симулект (базиликсимаб), моноклональные антитела против альфа-цепи рецептора интерлейкина 2 Т-лимфоцитов человека, 20 мг в амп.	Novartis Pharma, Швейцария	Профилактика острого отторжения трансплантата у больных с пересаженной почкой
Зенапакс (дакликсимаб), моноклональные антитела против альфа-цепи рецептора интерлейкина 2 Т-лимфоцитов человека, концентрат для инфузий, фл. 5 мл/125 мг	Hoffman-La-Roche, Швейцария
Ремикейд (инфликсимаб), моноклональные антитела против фактора некроза опухоли альфа, фл. 100 мг	Centocor/Schering-Plough, Нидерланды/США	Ревматоидный артрит, болезнь Крона
Мабтера (ритуксимаб), моноклональные антитела против CD20 рецептора B-лимфоцитов человека, концентрат д/ для инфузий, фл.10мл/100 мг	Genentech Inc. /Hoffman-La-Roche, Швейцария /США	B-клеточные неходжкинские лимфомы
Герцептин (трастузумаб), моноклональные антитела против рецептора эпидермального ростового фактора человека (HER2), фл. 440 мг	Genentech Inc. /Hoffman-La-Roche, Швейцария /США	Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Реопро (абциксимаб), моноклональные антитела против рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов	Centocor B.V. / Eli Lilly, Нидерланды/США	Антиагрегантая терапия

В целом, Россия обладает достаточным потенциалом для создания современных биотехнологических лекарственных средств. Это видно из того, что в большинстве групп рекомбинантных препаратов наряду с препаратами ведущих зарубежных фирм имеются и отечественные аналоги. Все отечественные рекомбинантные препараты являются высокоэффективными и конкурентно-способными. Однако в большинстве случаев это рекомбинантные препараты, созданные и прошедшие основные этапы внедрения еще в советский период. Государственная политика 70-80 годов, нацеленная на развитие биотехнологии, привела к созданию научно-технической базы для современных исследований и возникновению научных школ, не уступающих по уровню исследований лучшим зарубежным коллективам. В 80-х годах советским ученым удалось сконструировать рекомбинантные продуценты десятков генно-инженерных белков, продвинуться в технике ведения культур клеток и разработать технологии производства многих препаратов.
Потенциал развития биотехнологии в России все еще достаточно велик [ 3 ]. Сегодня в России существует достаточное количество штаммов-продуцентов аминокислот, ферментов и антигенов, которые являются основой создания рекомбинантных продуктов. В стране сохранились лаборатории и специалисты, способные профессионально и квалифицированно разработать практически любой продукт, в т.ч. лекарственный препарат, используя генно-инженерную технологию и клеточную инженерию.

Однако каждым годом по числу создаваемых препаратов Россия с стремительно отстает от мирного рынка, уступая позиции зарубежным производителям даже на собственном внутреннем рынке. Объем продаж генно-инженерных и, в частности цитокиновых, препаратов в России составляет 0.02% от мирового рынка [ 4 ]. Для улучшения ситуации и появлении в обозримом будущем достаточного числа новых отечественных инновационных продуктов необходимо выполнение нескольких очевидных, на наш взгляд, условий:

1. Государственная поддержка отечественных производителей на различных этапах создания (научные разработки, технология производства, клинические испытания, регистрация) и выведения на рынок лекарственных препаратов. Поскольку именно государство выступает главным покупателем данного вида продукции, необходим "отраслевой заказ" на последующее приобретение отчевенной продукции при условии соответствия качества лучшим зарубежным образцам. Между тем именно этот пункт является наиболее труднопреодолимым, поскольку (цитируем слова руководителя одного из отечественных предприятий, производящих генно-инженерные препараты): заинтересованность "в поиске и поддержке друг друга (высокопоставленных чиновников и мощных межнациональных фармпроизводителей с неграничными ресурсами) не оставляет ни малейшего шанса небольшому российскому производителю" [ 2 ]. Можно привести собственное небольшое наблюдение. В приказе №296 Минздравсоцразвития РФ от 2.1.22004 "Об утверждении перечня лекарственных средств" в целях обеспечения граждан на получение государственной социальной помощи в разделе противовирусные средства названинтерферон альфа-2а, что является международным непатентованным названием только для Роферона-А. При этом интерферон альфа-2b, позволяющий использовать отечественные препараты интерферона, в частности Реаферон-ЕС или Интераль, действующим веществом которых является именно интерферон альфа-2b помещен в разделе "Средства, применяемые по решению врачебной комиссии, утвержденному главным врачом ЛПУ". Это явно служит определенным барьером при выписывании отечественных препаратов, хотя сравнение эффективности и выраженности побочных эффектов отечественного и зарубежного рекомбинантных интерферонов не проводилось, а в литературе по этому поводу можно найти только выражение субъективного мнения экспертов, причем с самыми различными заключениями.

2. Ориентация маркетинга производителей биотехнологических продуктов на реальные потребности здравоохранения, связанные с лечением наиболее распространенных и в то же время проблемных заболеваний, позволяющих охватить достаточно большой сегмент фармацевтического рынка. В качестве удачного примера можно привести внедрение препарата Виферон, занимающего в России лидирующее место по абсолютному объему аптечных продаж среди всех интефероновых препаратов.

3. Возможность копирования опыта ведущих зарубежных и отечественных научных центров по использованию современных биотехнологических препаратов не только в 2-3 мегаполисах страны, но и в любом регионе России.

4. Профессиональная компетентность и заинтересованность практических врачей во внедрении современных лечебных технологий.

Цитированная литература:

1. Авдеева Ж.И., Алпатова И.А., Медуницын Н.В. Препараты системы цитокинов (Доклад на Международной научно-практической школе-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет", Санкт-Петербург, 23-26 июня, 2002) // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №2.- С.33.

2. Кулиш Д.М. Случится ли у нас "Биодженериковая революция"? // Фармацевтический вестник. - 2005. - №16 (375). С.27.

3. Красильников И.В. Перспективы развития рынка рекомбинантных препаратов // Фармацевтический вестник. - 2005. - №16 (375). С.26.

4. Писарев В.В. Есть ли шанс у России внедрить современные достижения биотехнологии в медицинскую промышленность? // Интернет ресурс "Новости медицинской биотехнологии": http://www.bionews.ru/news/Bio.htm

5. Симбирцев А.С. Цитокины - медиаторы защитных реакций организма (Доклад на Международной научно-практической школе-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет", Санкт-Петербург, 23-26 июня, 2002) // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №2. - С.38-39.

6. Степанов А.В., Родионов П.П., Байдусь А.Н. и др. Отечественный инсулин - препарат мирового качества // Terra Medica Nova. - 2005. - №1(37). - С.48-49.

Back