‘армакодинамическое обоснование применени€ √латиона при COVID-19

‘армакодинамическое обоснование применени€  √латиона  при COVID-19

 

√лутатион представл€ет собой линейный трипептид с сульфгидрильной группой, в состав которого вход€т L-глутамин, L-цистеин и глицин. ќн играет важную функцию в защите клеток организма, €вл€€сь сильным антиоксидантом. ¬ организме человека нехватка глутатиона ведет к возникновению многих болезней, таких как болезнь ѕаркинсона, тирозинеми€ I типа, отравление алкоголем и другие. Ёксперименты in vivo и in vitro показали, что нехватка глутатиона может привести к повреждению митохондрий и гибели клеток, вызванных увеличением числа токсичных форм кислорода, привод€щих к повышению количества свободных радикалов.(1)

√лутатион способен предотвращать повреждени€ клеток посредством соединени€ с токсическими веществами и/или их метаболитами. ќбезвреживание ксенобиотиков глутатионом может осуществл€тьс€ трем€ различными способами: путем конъюгации субстрата с глутатионом, в результате нуклеофильного замещени€ и в результате восстановлени€ органических пероксидов до спиртов.(1)

—истема обезвреживани€ с участием глутатиона играет уникальную роль в формировании резистентности организма к самым различным воздействи€м и €вл€етс€ наиболее важным защитным механизмом клетки. ¬ ходе биотрансформации некоторых ксенобиотиков при участии глутатиона образуютс€ тиоэфиры, которые затем превращаютс€ в меркаптаны, среди которых обнаружены токсичные продукты. Ќо конъюгаты глутатиона с большинством ксенобиотиков менее реакционноспособны и более гидрофильны, чем исходные вещества, а поэтому менее токсичны и легче вывод€тс€ из организма.(1)

√лутатион св€зывает огромное количество липофильных соединений (физическое обезвреживание), предотвраща€ их внедрение в липидный слой мембран и нарушение функций клетки.“аким образом, глутатион улучшает стабильность клеточной мембраны, защищает мембрану клеток печени, увеличивает активность ферментов и печени и способствует детоксикации и восстановительной активности печени путем уничтожени€ свободных радикалов.(1)

 ак показывает имеющийс€ опыт - введение препарата √латион в комплексную терапию т€желых форм COVID-19 позвол€ет минимизировать риск развити€ угрожающих жизни осложнений, восстанавлива€ эффективную работу внутренних систем защиты организма (иммунной, детоксицирующей, выделительной и других систем сохранени€ и устранени€ нарушений гомеостаза), полноценна€ работа которых предопредел€ет быстрейшее выздоровление  и относительно легкое течение COVID-19. (19)

Ѕолее высокий уровень серьезных заболеваний и смертей от коронавируса SARS-CoV-2 (COVID-19) среди пожилых людей и лиц с сопутствующими заболевани€ми свидетельствует о том, что биологические процессы, св€занные с возрастом и заболеванием, делают таких людей более чувствительными к факторам стресса окружающей среды, включа€ инфекционные агенты как коронавирус SARS-CoV-2.(3) ¬ частности, нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза и св€занный с ним окислительный стресс(4,6,8), по-видимому, €вл€ютс€ важными биологическими процессами, которые могут объ€снить повышенную индивидуальную восприимчивость к различным воздействи€м окружающей среды. Ќеспособность внутренних систем защиты реализовать свой потенциал приводит к развитию т€желой формы COVID-19 и €вл€етс€ следствием сочетани€ целого р€да негативных составл€ющих, взаимно усиливающих друг друга.(7) “ак, вызванна€ вирусом высока€ токсическа€ нагрузка суммируетс€ и усиливает негативные изменени€ внутренних систем защиты, обусловленных заболеванием (ожирение, гипертоническа€ болезнь, сахарный диабет, онкологи€ и др.) и побочными эффектами средств фармакотерапии пациента. (10) —ледствием такого сочетани€ станов€тс€ органные и системные функциональные нарушени€, иммуноэндокринные дизрегул€торные расстройства, клеточные дисфункции, привод€щие к изменени€м метаболизма, сопр€женными с негативным вли€нием на регулируемость клеточных, органных и системных процессов, что в итоге предопредел€ет формирование множества порочных кругов, создающих среду, извращающую действие естественных биорегул€торов, фармакологическую активность Ћ—.(2)(22)

Ќесколько исследований показывают, что более высокие уровни глутатиона могут улучшить индивидуальную реакцию на вирусные инфекции.(19)¬ частности, известно, что глутатион защищает иммунные клетки хоз€ина благодар€ своему антиоксидантному механизму, а также отвечает за оптимальное функционирование множества клеток, которые €вл€ютс€ частью иммунной системы.(9) ¬ажно отметить, что существуют доказательства того, что глутатион подавл€ет репликацию различных вирусов на разных этапах жизненного цикла вируса и это противовирусное свойство GSH, по-видимому, предотвращает увеличение вирусной нагрузки и последующее массовое высвобождение воспалительных клеток. в легкое (Ђцитокиновый штормї).(2)

ѕротивовирусна€ активность глутатиона была продемонстрирована в исследовании De Flora et al.(18), которые показали, что профилактическое введение N-ацетилцистеина (NAC, предшественник глутатиона) в течение 6 мес€цев значительно снижает частоту клинически очевидных гриппа и гриппоподобных эпизодов, особенно у пожилых людей из группы высокого риска.  роме того, патофизиологические состо€ни€, такие как повреждение клеток легких и воспаление у пациентов с т€желым ќ–ƒ—, были определены как цели лечени€ N-ацетилцистеина. ¬ частности, было обнаружено, что дефицит восстановленного глутатиона в альвеол€рной жидкости у пациентов с ќ–ƒ— усиливает повреждение клеток легких из-за ROS / окислительного стресса и воспалени€, и это повреждение можно эффективно предотвратить и лечить с помощью введени€ N-ацетилцистеина.(19) ƒефицит глутатиона также может способствовать повышенной активации фактора фон ¬иллебранда, вызывающего коагулопатию у пациентов с COVID-19.(3,9,13)

Ёндогенный дефицит глутатиона, по-видимому, €вл€етс€ решающим фактором, усиливающим окислительное повреждение легких, вызванное SARS-CoV-2, и, как следствие, приводит к серьезным про€влени€м, таким как острый респираторный дистресс-синдром, полиорганна€ недостаточность и смерть пациентов с COVID-19.  огда принимаетс€ во внимание противовирусна€ активность GSH, люди с дефицитом глутатиона, имеют более высокую восприимчивость к неконтролируемой репликации вируса SARS-CoV-2 и, таким образом, страдают от возрастающей вирусной нагрузки.(10) ¬ыраженность клинических про€влений у пациентов с COVID-19, по-видимому, определ€етс€ степенью нарушени€ окислительно-восстановительного гомеостаза, св€занного с дефицитом восстановленного глутатиона и повышением продукции ј‘ . ¬ частности, пациенты с COVID-19 с умеренным и т€желым заболеванием имели более низкий уровень глутатиона, более высокие уровни ROS и более высокий окислительно-восстановительный статус (соотношение ROS / GSH), чем пациенты с COVID-19 с легким заболеванием.(22) ƒлительные и т€желые про€влени€ инфекции COVID-19 у одного из наших пациентов с выраженным дефицитом глутатиона предполагают, что степень снижени€ глутатиона отрицательно коррелирует со скоростью репликации вируса и что увеличение вирусной нагрузки усугубл€ет окислительное повреждение легких. Ёто открытие предполагает, что вирус не может активно реплицироватьс€ при более высоких уровн€х клеточного глутатиона, и, следовательно, более легкие клинические симптомы наблюдаютс€ при более низких вирусных нагрузках.(2)

ƒефицит глутатиона - это приобретенное состо€ние, св€занное со снижением биосинтеза и / или повышенным истощением эндогенного пула GSH под вли€нием таких факторов риска, как старение, мужской пол, коморбидность и курение отдельно или в сочетании.(10,12,15) ƒефицит глутатиона у пациентов с COVID-19 с серьезными заболевани€ми также может быть результатом снижени€ потреблени€ свежих овощей и фруктов (особенно в зимний и весенний сезоны), что составл€ет более 50% потреблени€ глутатиона с пищей. √ипотеза предполагает, что SARS-CoV -2 представл€ет опасность только дл€ людей с эндогенным дефицитом глутатиона, независимо от того, какие из факторов старени€, сопутствующие хронические заболевани€, курение или некоторые другие были причиной этого дефицита.(10) √ипотеза дает новое понимание этиологии и механизмов, ответственных за серьезные про€влени€ инфекции COVID-19, и оправдывает многообещающие возможности дл€ эффективного лечени€ и профилактики болезни за счет восстановлени€ глутатиона с помощью N-ацетилцистеина и восстановленного глутатиона.

ѕоскольку противовирусный эффект глутатиона неспецифический, есть основани€ полагать, что глутатион также активен против SARS-CoV-2.(3,11,18) “аким образом, восстановление уровн€ глутатиона у пациентов с COVID-19 было бы многообещающим подходом к лечению нового коронавируса SARS-CoV-2. ѕримечательно, что длительное пероральное введение N-ацетилцистеина уже было протестировано как эффективна€ профилактическа€ мера против респираторных вирусных инфекций.(18) N-ацетилцистеин широко доступен, безопасен и дешев и может использоватьс€ Ђне по назначениюї. Ѕолее того, парентеральна€ инъекци€ восстановленного глутатиона (GSH более биодоступен, чем NAC) может быть эффективной терапией дл€ пациентов с COVID-19 с серьезным заболеванием. (19)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

¬от список клинических исследований, которые были организованы в различных странах мира дл€ лечени€ COVID-19 путем увеличени€ синтеза глутатиона:

 

Study title

Country

Link

 


Antioxidant therapy for COVID-19

Nigeria

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04466657?term=acetylcysteine&cond=%22Coronavirus+Infections%22&draw=2&rank=4 

 


Efficacy of NAC in Preventing COVID-19 From Progressing to Severe Disease

US

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04419025?term=acetylcysteine&cond=%22Coronavirus+Infections%22&draw=2&rank=1 

 


COVID-19 Algae Treatment Trial (CATT) Spirulina and N-acetylcysteine in COVID-19 Infection

Iran

https://ethics.research.ac.ir 

 




NAC in treatment and recovery of patients with COVID-19 admitted in Hospital

Iran

https://www.irct.ir/trial/49277





High dose IV NAC in Covid-19 Patients

US

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04374461?term=acetylcysteine&recrs=abd&map_cntry=US&draw=2&rank=4 



Effect of N-acetylcysteine on COVID-19 treatment

Saudi Arabia

https://doi.org/10.1186/ISRCTN60069084 



IV NAC/Methylene Blue for Treatment of Covid-19 Patients

Iran

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04370288?term=acetylcysteine&cond=%22Coronavirus+Infections%22&draw=2&rank=3 



Comparison of the administration of Vit D3 and NAC tablets in COVID-19 patients and their effect on recovery

Iran

https://www.irct.ir/trial/46732 





IV NAC for Treatment of Severe COVID

Brazil

http://www.ensaiosclinicos.gov.br/rg/RBR-8969zg/





nebulized Heparin-N-acetylcysteine in COVID-19 Patients by Evaluation of pulmonary function (HOPE))

US

https://atossatherapeutics.com/atossa-therapeutics-announces-availability-of-manuscript-on-results-from-in-vitro-testing-of-covid-19-drug-at-h201/



Treatment of Pulmonary Fibrosis Due to 2019-nCoV Pneumonia 

China

https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04279197






Study to demonstrate evaluation of dendrimer NAC in COVID-19 patients

US

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04458298?term=acetylcysteine&recrs=abd&map_cntry=US&draw=3&rank=40 



Trial of Famotidine & N-Acetyl Cysteine for Outpatients With COVID-19

US

https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT04545008 



Efficacy of Inhaled NAC in COVID-19

Iran

https://www.irct.ir/trial/48061 





 

 

—писок литературы

 

1.        »нструкци€ по применению лекарственного препарата √Ћј“»ќЌ (–” єЋѕ-001337 от 08.12.2011)

2.        Alexey Polonikov. Endogenous Deficiency of Glutathione as the Most Likely Cause of Serious Manifestations and Death in COVID-19 Patients PMID: 32463221 PMCID: PMC7263077DOI: 10.1021/acsinfecdis.0c00288

3.        Wu Z.; McGoogan J. M. (2020) Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 323, 1239.10.1001/jama.2020.2648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4.        Betteridge D. J. (2000) What is oxidative stress?. Metab., Clin. Exp. 49 (2 Suppl 1), 3Ц8. 10.1016/S0026-0495(00)80077-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5.        Hekimi S.; Lapointe J.; Wen Y. (2011) Taking a ″good″ look at free radicals in the aging process. Trends Cell Biol. 21, 569Ц576. 10.1016/j.tcb.2011.06.008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6.        Pisoschi A. M.; Pop A. (2015) The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress: A review. Eur. J. Med. Chem. 97, 55Ц74. 10.1016/j.ejmech.2015.04.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7.        Yang J.; Zheng Y.; Gou X.; Pu K.; Chen Z.; Guo Q.; Ji R.; Wang H.; Wang Y.; Zhou Y. (2020) Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis. 94, 91Ц95. 10.1016/j.ijid.2020.03.017. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8.        Lee C. (2018) Therapeutic Modulation of Virus-Induced Oxidative Stress via the Nrf2-Dependent Antioxidative Pathway. Oxid. Med. Cell. Longevity 2018, 6208067.10.1155/2018/6208067. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9.        Forman H. J.; Zhang H.; Rinna A. (2009) Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Mol. Aspects Med. 30, 1Ц12. 10.1016/j.mam.2008.08.006. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10.     Zhou F.; Yu T.; Du R.; Fan G.; Liu Y.; Liu Z.; Xiang J.; Wang Y.; Song B.; Gu X.; Guan L.; Wei Y.; Li H.; Wu X.; Xu J.; Tu S.; Zhang Y.; Chen H.; Cao B. (2020) Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet395, 1054Ц1062. 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11.     Borges do Nascimento I. J.; Cacic N.; Abdulazeem H. M.; von Groote T. C.; Jayarajah U.; Weerasekara I.; Esfahani M. A.; Civile V. T.; Marusic A.; Jeroncic A.; Carvas Junior N.; Pericic T. P.; Zakarija-Grkovic I.; Meirelles Guimarães S. M.; Luigi Bragazzi N.; Bjorklund M.; Sofi-Mahmudi A.; Altujjar M.; Tian M.; Arcani D. M. C.; OТMathúna D. P.; Marcolino M. S. (2020) Novel Coronavirus Infection (COVID-19) in Humans: A Scoping Review and Meta-Analysis. J. Clin. Med. 9, 941.10.3390/jcm9040941. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12.     Vardavas C. I.; Nikitara K. (2020) COVID-19 and smoking: A systematic review of the evidence. Tob. Induced Dis. 18, 20.10.18332/tid/119324. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13.     Alvarez J. A.; Chowdhury R.; Jones D. P.; Martin G. S.; Brigham K. L.; Binongo J. N.; Ziegler T. R.; Tangpricha V. (2014) Vitamin D status is independently associated with plasma glutathione and cysteine thiol/disulphide redox status in adults. Clin. Endocrinol. (Oxford, U. K.) 81, 458Ц466. 10.1111/cen.12449. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14.     Jain S. K.; Micinski D.; Huning L.; Kahlon G.; Bass P. F.; Levine S. N. (2014) Vitamin D and L-cysteine levels correlate positively with GSH and negatively with insulin resistance levels in the blood of type 2 diabetic patients. Eur. J. Clin. Nutr. 68, 1148Ц1153. 10.1038/ejcn.2014.114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15.     Jain S. K.; Kahlon G.; Bass P.; Levine S. N.; Warden C. (2015) Can L-Cysteine and Vitamin D Rescue Vitamin D and Vitamin D Binding Protein Levels in Blood Plasma of African American Type 2 Diabetic Patients?. Antioxid. Redox Signaling 23, 688Ц693. 10.1089/ars.2015.6320. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16.     Jain S. K.; Kanikarla-Marie P.; Warden C.; Micinski D. (2016) L-cysteine supplementation upregulates glutathione (GSH) and vitamin D binding protein (VDBP) in hepatocytes cultured in high glucose and in vivo in liver, and increases blood levels of GSH, VDBP, and 25-hydroxy-vitamin D in Zucker diabetic fatty rats. Mol. Nutr. Food Res. 60, 1090Ц1098. 10.1002/mnfr.201500667. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17.     Parsanathan R.; Jain S. K. (2019) Glutathione deficiency induces epigenetic alterations of vitamin D metabolism genes in the livers of high-fat diet-fed obese mice. Sci. Rep. 9, 14784.10.1038/s41598-019-51377-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18.     De Flora S.; Grassi C.; Carati L. (1997) Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement of cell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment. Eur. Respir. J.10, 1535Ц1541. 10.1183/09031936.97.10071535. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19.     Horowitz R. I.; Freeman P. R.; Bruzzese J. (2020) Efficacy of glutathione therapy in relieving dyspnea associated with COVID-19 pneumonia: A report of 2 cases. Respir Med. Case Rep 30, 101063.10.1016/j.rmcr.2020.101063. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20.     Filomeni G., Rotilio G., Ciriolo M.R. 2002. Cell signalling and the glutathione redox system. Biochem. Pharmacol. 64: 1057-1064.

21.     Filomeni G., Aquilano K., Civitareale P., Rotilio G., Ciriolo M.R. Activation of c-jun-N-termainal kinase is required for apoptosis triggered by glutathione disulfide in neuroblastoma cells//Free Rad. Biol. Med. 2005.39: 345-354.

22.     Piero Seetili and Carmela Fimognari. Paracetamol-Induced Glutathione Consumption: Is There a Link With Severe COVID-19 Illness?  Front. Pharmacol., 07 October 2020https://doi.org/10.3389/fphar.2020.579944

 


Ќазад
%core.include_templ(footer)%