(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru
Группа "ВКонтакте" - Аптека Биомедсервис

Терапевтическая эффективность препарата Глутоксим при лечении вирусных гепатитов

А.Д. Сафонов, С.А. Руденко, В.Д. Конвай, В.Е. Высогорский
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА "ГЛУТОКСИМ" ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ


Кафедра инфекционных болезней, кафедра биохимии ОГМА (Омск)

 

Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии // Приложение к журналу "Омский научный вестник" - 2002, №18. С. 131-133.

 

При вирусном поражении печени, занимающей центральное место в метаболизме многих веществ, происходит нарушение обмена белков и аминокислот, липидов, углеводов, пигментов, гормонов и биогенных аминов, витаминов и микроэлементов. Важную роль в защите клетки от продуктов чрезмерной липопероксидации играет глутатион (G-SH), являющийся трипептидом g-глутамилцистеинилглицином. Он содержит в своем составе активную -SH- группу, способную отщеплять атом водорода. Эффект G-SH может быть опосредован восстановлением некоторых "тушителей" активных форм кислорода, в частности аскорбата и токоферола. Данный трипептид способен также с высокой скоростью реагировать со свободными радикалами, превращаясь при этом в присутствии кислорода в соединения, содержащие серу в более окисленной форме. Глутатион играет важную роль в детоксикационных механизмах, происходящих в печени. Изменение его уровня в эритроцитах обладает высокой информативностью при оценке активности патологического процесса и может служить критерием эффективности фармакотерапии. "Глутатионовая антипероксидная система" защищает клетки от "пероксидного стресса" и обычно только при ее недостаточности или истощении возникают серьезные повреждения биомембран [5].
Лекарственный препарат "Глутоксим" - химически синтезированное биологически активное соединение - гексапептид со стабилизированной дисульфидной связью (бис- (гамма-L-глутамил)-L-цистенил-бис-глицин динатриевая соль). Являясь производным окисленного глутатиона, участвует в регуляции редокс-комплекса, от которого зависит состояние антиоксидантных и прооксидантных систем клеток организма человека.
Целью работы явилось изучение терапевтической эффективности препарата "Глутоксим" и его влияния на систему антиперекисной защиты (АПЗ) клеток у больных вирусными гепатитами (ВГ).
Обследованы 191 взрослый больной ОВГ (ГА - 14, ГВ - 88, ГС - 32, ГВ+ГС - 43, ГВ+ГD - 14; легкая форма - 32, среднетяжелая - 135, тяжелая - 24) и 36 больных ХВГ: 1-я группа (25) - больные ХВГ с минимальной и слабо выраженной активностью; 2-я группа (11) - больные ХГ с умеренной и выраженной активностью хронизации. Диагноз подтвержден ИФА и ПЦР. Исследовались клинические показатели, активность АлАТ, маркеры вирусной репликации, содержание G-SH, малонового диальдегида (МДА), активность супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, глутатионредуктазы (ГР) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) в эритроцитах и интенсивность перекисной хемилюминесценции (ПХЛ) в сыворотке крови. Препарат "Глутоксим" вводился 24 пациентам (ОВГ - 14, ХВГ - 10 больных) по схеме: 3%-1,0 мл (30 мг) в/в в течение 30 дней - при ОВГ, с поддерживающим курсом по 30 мг через день до 3 мес - при ХВГ. Контрольную группу составили 30 доноров.
Известно, что развивающийся при ВГ цитолиз гепатоцитов может быть обусловлен преимущественно прямым цитопатическим действием вируса (ГА, ГЕ, ГD, ГС) или явиться результатом иммуноопосредованных процессов, как при ГВ [3, 7]. Независимо от механизма повреждения гепатоцитов, его следствием является распад нуклеиновых кислот с усилением в тканях катаболизма АТФ до АДФ и АМФ с последующим расщеплением АМФ до инозинмонофосфата [4]. Кроме того, в результате активной репликации вирусов в клетках развивается дефицит пластического материала, аминокислот, коферментов, пиримидиновых и пуриновых мононуклеотидов [2]. Увеличение содержания АМФ, вследствие торможения генерации митохондриями АТФ, приводит к нарушению регуляции аденозином базального кровотока с развитием гипоксии ткани [1]. В этих условиях увеличение степени восстановленности коферментов дыхательной цепи митохондрий приводит к генерации активных форм кислорода [6].
Нами установлено, что активность Г-6-ФДГ в эритроцитах больных ВГ достоверно снижается пропорционально тяжести заболевания (на 20-28% ниже контрольного уровня). Торможение активности данного фермента связано, на наш взгляд, как с нарушением его биосинтеза, обусловленного дефицитом аминокислот, никотинамида, нуклеотидов вследствие "обкрадывания" гепатоцитов вновь образующимися вирусами, так и с повреждающим воздействием на него перекисных соединений [9].
При легких формах ВГ в разгар заболевания происходит достоверное нарастание содержания G-SH в эритроцитах в среднем на 17,1-18,0% (P<0,05) по отношению к контролю. Среднетяжелые формы заболевания характеризовались менее значительным увеличением G-SH (на 13,1-14,0%; P>0,05), в то время как при тяжелых формах наблюдалось существенное (на 14,6-14,8%; P<0,05) снижение уровня его содержания в сравнении с донорским показателем. Снижение концентрации данного трипептида может быть связано как с торможением его биосинтеза, обусловленного дефицитом глутамата, цистеина и глицина, вызванного усиленным их использованием размножающимися вирусами, так и чрезмерным его потреблением в реакциях инактивации перекисных соединений. Именно с нарастанием дефицита глутатиона связано, по нашим данным, развитие тяжелых форм ВГ. В период обострения уровень G-SH у больных ХВГ 1-й группы достоверно превышает его содержание, как у доноров, так и у больных 2-й группы.
Усиленная продукция активных форм кислорода приводит к необходимости активации ферментов АПЗ. Тем не менее, по нашим данным, активируется только второй энзим АПЗ - каталаза. Активность СОД при легкой и среднетяжелой формах ВГ не увеличивается, а при тяжелом течении наступает даже ее торможение. Это может быть связано как с недостаточно эффективным ее биосинтезом, обусловленным дефицитом аминокислот, ионов цинка, меди, входящих в структуру энзима, так и с повреждающим воздействием на него активных форм кислорода, с которыми СОД находится в непосредственном контакте [8].
Увеличение в силу вышеуказанных факторов продукции активных форм кислорода в условиях отсутствия активации СОД приводит, на наш взгляд, к чрезмерному образованию гидроперекисей липидов. Свидетельством этого является достоверное усиление ПХЛ в сыворотке крови, повышенное содержание в эритроцитах больных МДА, одного из продуктов расщепления гидроперекисей липидов, а также увеличение содержания у больных легкими и среднетяжелыми формами ВГ глутатиона. Последний усиленно вовлекается в реакции инактивации перекисных соединений. Однако по мере утяжеления заболевания организм не может обеспечить повышенный уровень данного трипептида из-за усиленного потребления, торможения его биосинтеза, а также недостаточно эффективного восстановления глутатиондисульфида в глутатионредуктазной реакции. Эффективность последней лимитируется дефицитом НАДФoН2, связанным со снижением активности Г-6-ФДГ и функции пентозного цикла в целом. Данное явление, на наш взгляд, играет важную роль в развитии тяжелых форм ВГ.
После месячного курса введения препарата "Глутоксим" субъективные признаки заболевания отсутствовали у всех 24 пролеченных пациентов; гепатомегалия сохранялась у 7, спленомегалия - у 6, умеренная ферментемия - у 6 больных. К концу 3-го мес от начала заболевания нормализация активности АлАТ произошла у всех пациентов, маркеры репликации определялись у 7 больных. Через 20 дней терапии содержание G-SH повышалось до нормы, в то время как у больных, не получавших препарат, уровень G-SH оставался ниже контроля. Отмечено, что на 1-м мес заболевания светосумма вспышек ПХЛ в контрольной группе снижалась постепенно, тогда, как у получавших "Глутоксим" наблюдалась более быстрая динамика снижения интенсивности ПХЛ.
Таким образом, проведенные исследования механизма функционирования системы антиперекисной защиты клеток у больных ВГ показали, что снижение обеспеченности клеток глутатионом - важнейшего компонента системы АПЗ - способствует усилению липопероксидации клеточных биомембран и, как следствие, сопутствующего цитолиза гепатоцитов, что в значительной мере определяет механизм формирования тяжелых форм ВГ. Препарат "Глутоксим" является эффективным терапевтическим средством, положительно влияющим на антиоксидантный потенциал при ВГ. Восполняя пул аминокислот, необходимых для синтеза глутатиона, и активируя ферменты, поддерживающие глутатиондисульфидное равновесие, "Глутоксим" компенсирует дефицит G-SH, что обеспечивает более эффективную инактивацию образующихся в клеточных биомембранах гидроперекисей липидов. С позиций выявленных нарушений обмена G-SH препарат "Глутоксим" наиболее показан в комплексной терапии тяжелых форм ОВГ и ХВГ с умеренной и выраженной степенью активности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Берн Р.М., Рубио Р. // Метаболизм миокарда: Материалы 1-го сов.-амер. симп. 4-6 ноября 1973. - М., 1975. - С.224-259.
2. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я., Залцмане В.К. // Биомембраны: Структура, функции, медицинские аспекты. - Рига, 1981. - С.185-195.
3. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты. - Рига: Звайгзне, 1988. - 412 с.
4. Дэгли С., Никольсон Д. Метаболические пути.- М.: Мир, 1973. - 310 с.
5. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. // Успехи современной биологии. - 1990. - Т. 110,№ 1(4). - С. 20-23.
6. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородозависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. - М.: Наука, 1982. - 302 с.
7. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. - С.-Петербург: Теза, 1996. - 306 с.
8. Фридович И. // Свободные радикалы в биологии. - М., 1979. - Т.1. - С. 272-314.
9. Zimmer H.G., Bunder R., Koschine H. // J. l. Cell. Cardiol. - 1981. - V. 13, №5. - P. 531-535.


Назад