(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

Возможности иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении онкологических заболеваний

Возможности иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении онкологических больных

Мирошник О.А.

Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы /Сб. научн. тр. - Омск: Омская медицинская академия, 2002. - С. 21-32.

В большинстве случаев для эффективного лечения онкологических заболеваний необходим комплексный подход, подразумевающий комбинацию оперативного вмешательства, лучевой терапии, химиотерапии, гормонотерапии, иммунотерапии и биотерапии. Зачастую, в связи ограниченными возможностями основных методов лечения - хирургического, химио- и радиотерапевтического, надежды врачей и пациентов возлагаются на альтернативные методы лечения, в частности на иммунотерапию. В настоящей работе сделана попытка анализа реальных возможностей иммунотерапии (комплексного лечения с использованием иммуномодуляторов) в онкологической практике на примере г. Омска в 2002 году.

Активное использование иммуномодуляторов началось в 70-х гг. XX века, когда получила признание иммунологическая теория происхождения опухолей и была продемонстрирована возможность восстановлению иммунологических показателей у онкологических больных при использование ряда препаратов. Спустя 30 лет иммунотерапия опухолей включает следующие основные направления:

1. Использование истинных иммуномодуляторов, с целью воздействия на определенные параметры иммунитета. Более подробно об этом направлении иммунотерапии будет сказано ниже.

2. Терапия препаратами на основе моноклональных антител (МА):
а) Мабтера (ритуксимаб, производитель Roche, Швейцария, стоимость 1 фл. 0,5 г - 2400 $) - моноклональные антитела к рецептору CD20 В-лимфоцитов человека. Препарат применяется для лечения химиоустойчивых В-клеточных неходжкинских лимфом,
б) Герцептин (трастузумаб, производитель Roche, Швейцария, стоимость 1 фл. 0,44 мг - 3000 $) - моноклональные антитела к эпидермальному ростовому фактору HER2-neo, который экспрессируется на поверхности опухолевых клеток молочной железы, яичников и предстательной железы. Герцептин используется в комбинации с химиотерапией для лечения диссеминированного рака молочной железы.
Данные препараты без труда можно заказать у специализированных дистрибьюторов. Однако, чрезвычайно высокая стоимость препаратов этой группы предопределяет, то, что они используются в исключительно редких случаях, и их роль в лечении онкологических больных "на местах" сегодня не существенна.
В настоящее время за рубежом на стадии клинических испытаний находится около 30 препаратов моноклональных антител. Большинство из них используются в составе комплексных лекарств для того, чтобы доставить активные химиотерапевтические или радиоактивные компоненты препарата к опухоли.

3. Клеточная иммунотерапия:
а) LAK-терапия, использование аутологичных лимфоцитов-киллеров, активированных путем экстракорпоральной инкубации в присутствии интерлейкина-2,
б) Терапия сенсибилизированными лимфоцитами (аутологичные лимфоциты экстракорпорально подвергаются ультрафиолетовому, ионизирующему облучению или воздействию других физических факторов, вызывающих их активацию),
в) TIL-терапия (использование полученных от больного и экстракорпорально активированных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль),
г) Терапия дендритными клетками (использование полученных от больного и культивируемых вне организма дендритных клеток).
Первые из двух методов клеточной терапии используются в ряде отечественных клиник.

4. Противоопухолевые вакцины.
Клинические исследования по изучению активной специфической иммунотерапии больных с опухолями различных локализаций проводятся в настоящее время во всех онкологических центрах мира. Объектами исследования являются вакцины на основе аутологичных или аллогенных не модифицированных и модифицированных опухолевых клеток, синтетические поливалентные вакцины, вакцины на основе дендритных клеток и др. Препараты противомеланомной вакцины поступили на фармацевтический рынок Канады и Австралии
Проводятся исследования по созданию противоопухолевых вакцин и в России.
а) В НИИ клинической иммунологии СО РАМН, (лаборатория регуляции иммунопоэза, заведующий д. м. н. В. И. Селедцов) к настоящему времени имеется успешный опыт вакцинотерапии при меланоме, колоректальном раке, раке пищевода, тела матки, легкого, яичника, слюной железы, гортани [9].
б) В Институте биологии гена РАН разработана противоопухолевая вакцина на основе генетически модифицированных опухолевых клеток. Клинические испытания вакцины при меланоме и раке яичника проводятся в Онкологическом центре.
в) Аутологичные вакцины используются в Спб МАПО (каф. торакальной хирургии, зав. проф. В.А.Тарасов) для лечения злокачественных новообразований органов грудной клетки и брюшной полости [8].
В Белоруссии создана вакцина Ресан, в состав которой входят 40 разновидностей имитаторов опухолевых антигенов, что, по мнению разработчиков, обеспечивает широкий спектр ее противоопухолевой активности. Между тем, ни одной научной публикации отнсительно этой вакцины нам найти не удалось, что настравает на скептическое к ней отношение.

5. Генно-инженерные методы модификации иммунных реакций.
а) Введение в лимфоидные клетки больного генов, кодирующих синтез цитокинов (IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, фактора некроза опухоли, гамма-интерферона), которые ответственны за поддержание противоопухолевого иммунитета.
б) Введение в опухолевые клетки генов, ответственных за синтез поверхностных антигенов и таким образом облегчающих их распознавание иммунной системой с последующей вакцинацией больных такими генетически измененными опухолевыми клетками.

Для практического отечественного здравоохранения, большинство из перечисленных методов представляют больше познавательный, чем прикладной интерес. Несмотря, на то, что они часто упоминаются и в докладах, и в научных публикациях ведущих российских ученых, а в некоторых клиниках даже внедрены в практику, следует признать, что для большинства онкологических больных они недоступны.

Можно было бы предполагать, что широкие возможности для специфиической противоопухолевой иммунотерапии открываются в случае использования истинных иммуномодуляторов (первое направление из пяти вышеназванных). Россия занимает лидирующее место в мире по числу разработанных и внедренных в практику иммуномодулятов. Большинство иммуномодуляторов относительно доступны по цене и фактически присутствуют на рынке. Мы попытались кратко суммировать имеющиеся сведения относительно иммуномодуляторов, применяемых в онкологической практике.
В таблице приведены, зарегистрированные в России иммуноактивные препараты, которые по тем или иным показаниям используются в лечении онкологических заболеваний, о чем, как правило, есть соответствующие указания в инструкциях по их применению. В таблице дана также ценовая характеристика препаратов, поскольку в большинстве регионов России это является важным фактором, ограничивающим широкую возможность применения препарата на практике. В таблице указаны средние розничные цены на иммуноактивные препараты в г. Омске (по данным аптеки ЗАО "Биомедсервис" во 2 квартале 2002 года).

Таблица

Иммуномодуляторы, применяемые в комплексном лечении онкологических заболеваний


Иммуномодуляторы Показания в отношении онкологических заболеваний  Стоимость препарата  Количество на курс
Тимические и костномозговые пептиды и их синтетические аналоги
Тималин Профилактика инфекционных осложнений при химио-лучевой терапии 10 амп. - 1,8 $ 5 амп.
Тимоген То же

10 - амп. - 1 $ 10 амп.
Тимусамин Состояние после химио-лучевой терапии 20 таб. - 4,7 $ 60-80 табл.
Тактивин Лимфопролиферативные заболевания (лимфогранулематоз, лимфолейкоз), в качестве иммунокорректора в раннем послеоперационном периоде 10 амп. - 4,0 $ 5 - 6 амп. между курсами
Имунофан

а) химио-лучевая терапия
б) в качестве иммунокорректора перед радикальной операцией и в раннем послеоперационном периоде
в) при распространенным опухолевом процессе (III, IV стадии) в плане комплексной или симптоматической терапии
Препарат оказывает детоксикационный и антиоксиданитный эффект

5 амп - 7.4 $.

а) 5 -10 амп.


б) 5 -10 амп.

в) несколько курсов по 5-7 инъекций

Миелопид а) Состояние после химио-лучевой терапии
б) в качестве иммунокорректора в раннем послеоперационном периоде
10 амп. - 19,3 $. 5 -10 амп.
Интерлейкины
Беталейкин

а) стимуляция лейкопоэза при токсической лейкопении II-IV степени, осложняющей химио-лучевую терапию,
б) увеличение продукции тромбоцитов и лимфоцитов, повышение активности фагоцитов на фоне химио-лучевой терапии

1 фл. - 42,0 $ 5 фл.
Ронколейкин а) в качестве противоопухолевого средства при лечении рака почки
б) в качестве иммунокорректора в раннем послеоперационном периоде
в) отрабатываются схемы лечения при меланоме, раке мочевого пузыря и толстой кишки .
1 амп. 500 тыс. МЕ - 13,5 $

а) от 16 до 80 амп.


б) 2 -3 амп.

Пролейкин только в качестве противоопухолевого средства при лечении рака почки 1 амп. 400$

до 80 амп.

Лейкинферон

а) в процессе радио-химеотерапии
б) в качестве иммунокорректора в раннем послеоперационном периоде
в) профилактика поздних рецидивов при опухолях молочных желез и яичников

10 амп.- 50,0 $

а) 10-15 амп.

б)5 амп.
в) до 150 амп. на годичный курс

Колониестимулирующие факторы
Граноцит Профилактика и лечение нейтропении у больных, получающих химеотерапию 5 фл. -920$ Не менее 5 фл.
Нейпоген 5 фл. -1430$
Лейкомакс 5 фл. -780$
Интерфероны
Лейкоцитарный интерферон для инъекций Рак почки, меланома, папилломатоз гортани, саркома Капоши.
В гематологии: волосатоклеточный лейкоз, миеломная болезнь, хронический миелолейкоз, Т-клеточная лимфома, неходжкинская лимфома, тромбоцитоз при миелопролиферативных заболеваниях, истинная полицитемия
амп. 1 млн. МЕ - 15,5 $ Количество на курс варьирует от 10 до 360 амп.
Веллферон фл. 3 млн. МЕ - 27$
Роферон амп. 3 млн. МЕ - 32$
Реаферон ЕС амп. 3 млн. МЕ - 3,3 $
Интрон-А амп. 3 млн. МЕ - 32$.
Иммуномодуляторы бактериального происхождения
Вакцина БЖЦ "Имурон" Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после операции, а также лечение поверхностного и in situ рака мочевого пузыря 1 амп 20 мг - 1,0$ 72 амп.
Ликопид а) профилактика и лечение инфекционных осложнений при
распространенным опухолевом процессе [1, 2]
б) в качестве иммунокорректора в раннем послеоперационном периоде
табл. 1 мг №10 - 5,0 $,
табл. 10 мг №10 - 24,2 $
а) 14 табл. по 10 мг

б) 10-60 табл. по 1 мг

Иммуномодуляторы животного происхождения
Деринат а) лечение лейкопении, тромбоцитопении и анемии у больных, получающих химио- лучевую терапию
б) профилактика токсических эффектов и доксорубицина, при использовании в виде коньюгата деринат-доксорубицин
5 амп. - 34,0 $

5 -10 амп.

Дезоксинат лечение лейкопении, у больных, получающих химио- лучевую терапию. 1 амп. - 3,0 $ 3 амп.
Полидан Лечение и профилактика лейкопении у больных, получающих химио- лучевую терапию 1 фл. - 58,0 $ 3- 5 фл.
Иммуномодуляторы грибкового происхождения
Милайф а) Уменьшение интоксикации и восстановление гематологических показателей после химио-лучевой терапии
б) нейроэндокринные гинекологические нарушения (миома матки, мастопатия)
табл. 0,2 №30 -5,0 $

а) до 150 табл.


б) 90 и более табл.

Синтетические (химически чистые) иммуномодуляторы
Полиоксидоний а) в процессе и после химио- и лучевой терапии опухолей
б) в качестве иммунокорректора в раннем послеоперационном периоде
в) пожизненная коррекция иммунитета у онкологических больных [5]
Оказывает детоксицирущий эффект
5 амп по 6 мг - 26,7 $

а) 10-20 амп.

б) 10 амп.

в) до 50 амп. на годичный курс

Глутоксим а) профилактика лейкопении,
иммунодепрессии и цитотоксичности
у больных, получающих химео- лучевую терапию
б) коррекция лейкопении, анемии и иммуносупрессии после химио- лучевой терапии
в) торможение опухолевого роста при распространенным опухолевом процессе
Оказывает цитопротекторный, детоксицирующий и противоопухолевый эффект (в эксперименте)
5 амп 1% - 1 мл - 25,5 $
5 амп 1% - 2 мл - 36,0 $.
5 амп 3% - 1 мл - 40,0 $
5 амп 3% - 2 мл - 57,2 $

а) 10 амп 3%-1мл и 5 амп 3%-2 мл

б) 30 амп. 1%-1 мл

в) 1%-1мл через день пожизненно

Галавит и Тамерит Иммунокоррекция в комплексе с химио- и лучевой терапией
Оказывает противовоспалительный эффект
1 фл. - 7,7 $ 25 фл.
Неовир а) в составе комбинированной терапии как иммунокоррегирующее средство
б) как монотерапевтическое средство
при распространенным опухолевом процессе
в) возможно применение при почечноклеточном раке, распространенной меланоме, распространенном раке молочной железы с приобретенной резистентностью к ранее эффективному тамоксифену, распространенном раке толстой кишки [6]
5 амп. - 5,6 $

а) 16 -24 амп.


б) 5-8 амп. в месяц пожизненно

Декарис и Левамизол а) адъювантная терапия опухолей бронхов, толстой кишки, молочных желез на фоне химио- и лучевого или
хирургического лечения,
б) лимфогранулематоз и лейкозы (в период ремиссии или в интервалах между курсами химиотерапии).
2 таб. 50 мг - 0,8$ до 200 табл.

 

Из приведенных в таблице данных видно, что среди иммуномодуляторов препараты с собственно противоопухолевой активностью представлены природным или рекомбинантным альфа-интерфероном, ронколейкином, вакциной БЦЖ-Имурон. Препарат с возможным противоопухолевым действием - Глутоксим.
Препараты альфа-интерферона применяются при гемобластозах, раке почки и меланоме. Лейкинферон при длительном применении позволяет уменьшать число поздних метастазов при опухолях молочной железы и яичника [4, 5]. Ронколейкин (зарубежный аналог препарат Пролейкин) применяется при раке почки, меланоме и раке мочевого пузыря, использование его при опухолях другой локализации находится на стадии клинических испытаний [8]. Вакцина БЦЖ-Имурон применятся только для лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
Глутоксим в эксперименте демонстрирует способность усиливать апоптоз опухолевых клеток, в клинике потенцирует действие противоопухолевых препаратов, одновременно снижая их токсические эффекты. Глутоксим в режиме монотерапии при опухолях III-IY стадии тормозит прогрессирование опухолевого роста, одновременно улучшая гематологические параметры и общее состояние больных [3 ].
Показана эффективность Неовира у больных распространенным раком молочной железы (Т 1-4 N 1-Х М 1-Х) в менопаузе с приобретенной резистентностью к ранее эффективному тамоксифену. Месячный курс лечения Неовиром на фоне продолжающегося приема тамоксифена приводил к клинической стабилизации или частичной ремиссии в 70% случаев. Эффект Неовира при этом связан с усилением эндогенными интерферонами экспрессии рецепторов прогестинов и эстрогенов в рецептор-позитивных клетках рака молочной железы и элиминацией рецептор-негативного пула. Предполагается, что с усиленной выработкой под действием Неовира эндогенного альфа-интерферона связана хорошая чувствительность к терапии данным препаратом таких опухолей как почечноклеточный рак и распространенная меланома [7 ].
Хотя в показаниях у Декариса (Левамизола) все еще указываются злокачественные опухоли бронхов, толстой кишки, молочных желез, в настоящее время этот препарат не рассматривается ни как иммуномодулятор, ни как как средство комплексного лечения опухолевых заболеваний.
Данных о клинических испытаниях Галавита в отношении торможения роста опухолей и снижения частоты метастазирования не опубликовано. Между тем, его применяют нескольких частных клиниках Германии и США для лечения терминальных онкологических больных что, впрочем, странно для развитых стран со стандартами лечения основанных на принципах доказательной медицины [10]. (Примечание. Уже через год после написания статьи все зароубежные клиники отказались от использования Галавита для лечения онкологических больных и нижеприведенные сайты в Интернете были закрыты).


В целом, несмотря на более чем тридцатилетний период использования иммуномодуляторов в онкологии, они (за исключением препаратов альфа-интерферона и интерлейкина-2) являются средствами, предназначенными не для специфической противоопухолевой терапии, а вспомогательными компонентами лечения для улучшения качества жизни онкологических больных и лучшей переносимости химио- и радиотерапии. Большая часть иммуномодуляторов используются для профилактики и коррекции нарушений иммунитета и лейкопении на фоне проведения химиолучевой терапии или в послеоперационном периоде.

 

Однако, недооценивать значение иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных также было бы неверно. Применение этих препаратов способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов, сокращению сроков восстановления уровня лейкоцитов в периферической крови, в результате чего только на фоне применения иммуномодуляторов возможно выполнение полной программы намеченного лечения.
Важность профилактики послеоперационных инфекционных осложнений также не вызывает сомнений. Предупреждение интеркуррентных инфекций и устранение интоксикации на фоне применения иммуномодуляторов ведет к повышению качества жизни онкологических больных.


Вероятно, иммунологическое обследование и первичную коррекцию необходимо проводить у каждого онкологического больного, подвергнувшегося оперативному вмешательству, лечению цитостатиками или облучению. Все эти воздействия подавляют иммунитет больного. В последующем онкологическим больным необходим мониторинг состояния иммунной системы и его соответствующая коррекция пожизненно.


Критериями для выбора иммуномодуляторов помимо вида опухоли, должен быть как характер лечебного воздействия (что в отношении иммунной системы почти всегда служит ятрогенным, иммунодепрессивным воздействием), так и особенности фармакологических эффектов отдельных иммуноактивных препаратов.
Например, в раннем послеоперационном периоде предпочтение следует отдавать иммуномодуляторам, повышающим функциональную активность макрофагов - Полиоксидонию, Лейкинферону, Галавиту, Миелопиду, Ликопиду, а также Имунофану и Ронколейкину.

Во время химиотерапии - препаратам, способным предупреждать развитие лейкопении и обладающим антитоксическим действием - Глутоксиму, Беталейкину, Полиоксидонию, Деринату, Полидану.

После химиотерапии - препаратам, восстанавливающим лейкопоэз: колониестимулирующим факторам (Нейпогену, Граноциту, Лейкомаксу), Деринату, Дезоксинату, Полидану, Глутоксиму, Ликопиду, Галавиту.

Для коррекции осложнений, вызванных облучением, предпочтительно назначать препараты, обладающие антиоксидантным действием - Имунофан, Полиоксидоний, Глутоксим.

Для пожизненной коррекции иммунитета у онкологических больных III - IV стадии - препаратам, безопасным в применения при широком спектре иммуномодулирующей активности - Полиоксидонию, Глутоксиму, Лейкинферону, Имунофану.


В заключение следует отметить, что данные предположения во многом носят умозрительный характер. До тех пор пока не будет предприняты попытки разработки стандартов иммунологического сопровождения онкологических больных, иммунотерапия в онкологии будет основываться на субъективных данных: знании, опыте и интуиции практического врача-иммунолога, онколога или хирурга.


Литература:
1. Венедиктова М.Г., Демидова М.А., Галимская Н.В. // 8 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. М, 2001. С. 294

2. Зотов П.Б., Чернецова Л.Ф. // там же. С. 301.

3. Кожемякин Л.А., БелохвостовА.С., Антонов В.Г. и др. // Глутоксим. Новая идеология сопровождения антибактериальной, противовирусной и противоопухолевой терапии. Методические матералы для врачей.

4. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабянц А.А. и др. // 8 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. М, 2001. С. 271.

5. Лейкинферон. Теоретические и практические аспекты применения в онкологии и гематологии (рефератиный обзор), выпуск №1. М., НИИЭМ им Н.Ф. Гамалеи, НМЦ "ИНТЕКОР".- 44 с.

6. Механизм действия и клиническое применение иммуномодулятора полиоксидония. Сб.научн. работ под ред. Б.В.Пинегина и А.С.Сарафа. - ГНЦ Институт Имунологии, ООО "Иммафарма" .- М. 2001. - 110 с.

7. Неовир. Научно-методические рекомендации. СПб.: ЗАО "Фармавит", 2000. - 16 с.

8. Современные тенденции иммунотерапии злокачесвенных опухолей / О.Е.Молчанов, И.А. Попова, В.А.Козлов и др. - СПб.: Изд-во С.Петерб. ун-та, 2001 - 88 с.

9. Сайт Новосибирского Центра Иммунотерапии и Трансплантологии: http://www.transplantation.ru

10. Зарубежные сайты, посвященные Галавиту: http://www.institut-harz.com/cancertherapytotal.htm, http://www.dr-kroiss.at/Galavit, http://www.galavitum.de, http://www.vrzverlag.com/esoterik/legalavi.htm, http://www.hospitalsantamonica.com/id41.htm


Назад