(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

Рапамун (сиролимус) раствор

Инструкция по применению:

РАПАМУН®

раствор для приема внутрь

Регистрационный номер: П N013700/01-020409.

Торговое название препарата: Рапамун.

Международное непатентованное название: Сиролимус.

Лекарственная форма.Раствор для приема внутрь.

Состав. Активное вещество: сиролимус 1 мг/мл; вспомогательные вещества: полисорбат 80, фозал 50 ПГ (фосфатидилхолин,ропиленгликоль, моно- и диглицериды, этанол, жирные кислоты сои, аскорбил пальмитат).

Описание. Раствор от бледно-желтого до желтого цвета без видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессивное средство.

Код ATX: L04AA10.

Фармакологическое действие.
Фармакодинамика.
Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счёт блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольныи белком - иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента - киназы, который является мишенью для Рапамицина в организме млекопитающих (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиальное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммунодепрессии.
Фармакокинетика. После приема внутрь Рапамун (сиролимус) быстро всасывается; при этом пиковая концентрация достигается приблизительно через один час после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно через два часа после повторного приёма пациентами в стабильном клиническом состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность Рапамуна при одновременном приеме с циклоспорином равняется приблизительно 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза.

Период полувыведения при повторном пероральном приёме препарата больными в стабильном клиническом после пересадки почки составил 62± 16 часов, а средние равновесные концентрации достигались через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.
Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома Р450 IIIА4 (СYP3A4), так и для Р-гликопротеина. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие Рапамуна. После однократного приёма [14C]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2,2%) экскретировалась с мочой.
У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/час/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/час/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/час/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.
У пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести (степень А или В по шкале Child-Pugh) средние значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и t1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 61 и 43%, а среднее значение СL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с выраженным нарушением функции печени (степень С по классификации Child-Pugh) средние значения AUC и t1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210% и 170%, а среднее значение СL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный t1/2 препарата в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.
В группе пациентов с различной функцией почек – от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.
Начальная терапия (в течение 2 - 3 месяцев после трансплантации): Убольшинства пациентов, у которых лечение таблетками Рапамуна начинают с дозы насыщения (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг один раз в день, минимальные концентрации сиролимуса в крови быстро достигают равновесных концентраций, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).
По данным мониторинга всех пациентов в период получения циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла 8,6±3,0 нг/мл при величине суточной дозы 2,1±0,70 мг.
Поддерживающая терапия: через 3-12 месяцев после отмены циклоспорина показатели минимального уровня сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляли 19±4,1 нг/мл на фоне приема суточных доз 8,2±4,2 мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.
Показания к применению. Рапамун предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только, если циклоспорин будет постепенно отменен.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к сиролимусу или другим компонентам препарата.
Детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел «Фармакокинетика»).
Беременность и период лактации. Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. В период беременности Рапамун Б применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения Рапамуном и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.
Нет данных о поступлении сиролимуса в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения Рапамуном грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы. Рапамун предназначен только для приема внутрь.
Не рекомендуется нарушать целостность таблеток перед их проглатыванием в связи с тем, что биодоступность препарата после раздавливания, разжевывания или разламывания таблеток не изучалась.
Рапамун нужно постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приёмами пищи.
Терапия должна проводиться под наблюдением врача-трансплантолога.
Взрослые.
Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу Рапамуна, равную 6 мг, с последующим назначением дозы в 2 мг один раз в день. Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы глюкокортикостероидов и микроэмульсии циклоспорина.
В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).
Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с глюкокортикостероидами. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном не должна составлять более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим иммунодепрессии.
Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.
Пожилые пациенты (старше 65 лет): Опыт применения Рапамуна у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.
Применение у пациентов с нарушениями функций почек: нет необходимости в изменении дозы у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у пациентов с нарушениями функций печени: при выраженном нарушении функции печени поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в два раза в связи с замедленным клиренсом препарата. Ударную дозу изменять не следует.
Мониторинг терапевтической концентрации лекарственного средства: У большинства пациентов, получавших 2 мг Рапамуна через 4 часа после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).
Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации лекарственного средства у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема (см. раздел «Лекарственное и другие виды взаимодействий»); и/или (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.
Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 часа после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна должен быть основан на более, чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы. После начала лечения раствором Рапамуна пациент может продолжить терапию Рапамуном в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1- 2 недель.
После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза Рапамуна не будет увеличена, концентрации сиролимуса после отмены циклоспорина снизятся. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учётом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.
При необходимости корректировки дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза Рапамуна = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза Рапамуна = 3 х (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза). Максимальная дневная доза Рапамуна не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, ударную дозу следует принимать дольше 2 дней. Определение минимальной концентрации сиролимуса следует осуществлять, по крайней мере, через 3-4 дня после назначения ударной дозы.
После изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна у больных тяжелой печеночной недостаточностью в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль уровня препарата в крови необходимо проводить каждые 5-7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижения стабильного уровня.
Расчет 24-часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентраций сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены методами хроматографии или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой минимальной концентрации сиролимуса следует проводить корректировку в соответствии с используемыми методами.
Мониторинг терапевтических концентраций лекарственного средства не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Особое внимание следует уделять клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.
Побочное действие. Из побочных явлений наиболее часто (у > 10% пациентов) встречались: тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня лактатдегидрогеназы.
Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови.
В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления подразделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией Рапамуном.
Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты.

 

Система органов

очень частые
(>Ю%)

частые (>1/100 до <
1/10)

не частые
(>1/1000 до<
1/1000)

редкие (> 1/10000
до< 1/1000)

Инфекции и инвазии

Инфекции

мочевыводящих путей

Сепсис,

пневмония,

пиелонефрит,

Herpes simplex,

грибковые, вирусные и

бактериальные

инфекции (вызванные

микобактериями,

включая туберкулез,

вирусом Эпштейна-

Барр,

цитомегаловирусом и Herpes zoster)

 

 

Опухоли

доброкачественные, злокачественные и неспецифические
(включая кисты и
полипы)

 

Рак кожи

Лимфома/посттрансплантационные
лимфопролиферативные
нарушения

 

Кроветворная и
лимфатическая
система

Тромбоцитопения
анемия

Тромботическая

тромбоцитопеническая пурпура/

гемолитико-

уремический синдром,

лейкопения,

нейтропения

Панцитопения

 

Гепатобилиарные
расстройства

 

Нарушение печеночных
проб

 

 

Иммунная система

 

 

 

Аллергические реакции,
включая
анафилактоидные/анафилактические реакции,
ангионевротический отек,
эксфолиативный дерматит,
аллергический
васкулит

Обмен веществ

Гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия

(гиперлипидемия)
гипокалиемия,
гипофосфатемия, гипергликемия

 

 

 

Сердечные
расстройства

 

Тахикардия

Экссудативный перикардит

(включая

гемодинамически значимые выпоты

у детей и

взрослых)

 

Сосудистые
нарушения

Лимфоцеле

Тромбоз глубоких вен

Легочная эмболия

Застой лимфы

Дыхательная система

 

Пневмонит,
плевральный выпот, носовое кровотечение

Легочное
кровотечение

 

Желудочно-кишечные
расстройства

Боль в животе,
диарея

Стоматит

Панкреатит

 

Кожа и подкожная
клетчатка

Акне

Сыпь

 

 

Костно-мышечная
система

Артралгия

Остеонекроз

 

 

Почки и

мочевыводящая

система

 

Протеинурия

Нефротический синдром

 

Организм в целом

Периферические отеки

Замедленное
заживление ран, отеки, пирексия

 

 

Лабораторные тесты

Повышение

активности

лактатдегидрогеназы

повышение уровня АЛТ и ACT

 

 

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи (см. раздел «Особые указания»).
Опубликованы данные о гепатотоксичности Рапамуна. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена Рапамуна или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.
У некоторых больных на фоне лечения Рапамуном наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.
У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.
В подгруппе больных с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин) частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема Рапамуна была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и смерть).
Передозировка. В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна. У одного пациента, принявшего 150 мг Рапамуна, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом, проявления передозировки совпадают с побочными явлениями, перечисленными в разделе «Побочное действие». В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Учитывая малую растворимость Рапамуна в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что Рапамун не может быть в значимых количествах удален из организма с помощью диализа.
Лекарственное и другие виды взаимодействий. В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике Р-гликопротеина (P-gp), осуществляющего выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, могут влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особые указания»).
Циклоспорин (субстрат для CYP3A4):Циклоспорин А значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 часа и 10 мг через 4 часа  после назначения 300 мг микроэмульсии циклоспорина А приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183%, 141% и 80%, соответственно. Эффект действия циклоспорина А проявился и в увеличении  Cmax и Tmax сиролимуса. Если сиролимус принимался за 2 часа до назначения микроэмульсии циклоспорина А, не отмечалось никакого влияния на AUC и Cmax сиролимуса. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу сиролимуса одновременно с циклоспорином (микроэмульсией) или с 4 часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 часа после приема микроэмульсии циклоспорина.
Рифампицин (индуктор CYP3A4):Многократный приём рифампицина снижал концентрацию сиролимуса в крови после однократного приёма 10 мг Рапамуна, раствора для приема внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5,5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и Cmax, приблизительно на 82 и 71%, соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.
Кетоконазол (ингибитор CYP3A4):Повторный приём кетоконазола значительно изменял скорость, степень всасывания и воздействие сиролимуса: о чем свидетельствовало 4,4-, 1,4- и 10,9-кратное увеличение, соответственно, Cmax, Tmax и AUC. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.
Вориконазол (ингибитор CYP3A4): При совместном назначении здоровым добровольцам сиролимуса (2 мг однократно) и вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 100 мг каждые 12 часов в течение 8 дней) отмечалось в среднем 7-кратное повышение Cmax и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.
Дилтиазем (ингибитор CYP3A4): При одновременном приеме 10 мг Рапамуна в форме раствора для приема внутрь и 120 мг дилтиазема биодоступность сиролимуса значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса увеличивались, соответственно, в 1,4, 1,3 и 1,6 раз. Сиролимус  не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов - дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Верапамил (ингибитор CYP3A4): При назначении многократных доз верапамила и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 2,3, 1,1 и 2,2 раза. Значения Cmax, и AUC S-(-) верапамила в плазме увеличивались в 1,5 раза, а Tmax сокращалось на 24%. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.
Эритромицин (ингибитор CYP3A4): При назначении повторных доз эритромицина и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 4,4, 1,4 и 4,2 раза. Cmax, Tmax и AUC эритромицина в плазме увеличивались, соответственно, в 1,6, 1,3 и 1,7-раза. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих препаратов.
Пероральные контрацептивы: Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между сиролимусом и 0,3 мг норгестрела/0,03 мг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия однократной дозы Рапамуна и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.
Другие возможные взаимодействия: Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 могут снижать метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови (например, блокаторы кальциевых каналов: никардипин; противогрибковые средства: клотримазол, флуконазол; антибиотики: тролеандомицин; и другие вещества: бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз).
Индукторы CYP3A4 могут ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например, лекарственное растение Зверобой продырявленный – Hypericum perforatum; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-gp могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на CYP3А4 опосредованный метаболизм и, следовательно, его не следует употреблять во время приема Рапамуна.
Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/ сульфаметоксазолом.
При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/ тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

Особые указания.
К настоящему времени не получено достаточно данных о применении Рапамуна у больных с высоким иммунологическим риском.
Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: циклоспорином, азатиоприном, микофенолатом мофетила, глюкокортикостероидами и цитотоксическими антителами. Комбинации Рапамуна с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.
Назначение сиролимуса, микофенолата мофетила и глюкокортикостероидов в комбинации с антителами к интерлейкин (IL)-2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения Рапамуном следует избегать применения живых вакцин.
У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный t1/2 препарата у этой категории больных после изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня.
Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, в особенности кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы.
Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.
В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в том числе к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и летальный исход, отмечены в разделе «Побочное действие».
Поскольку безопасность и эффективность Рапамуна, в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, не установлена, препарат не рекомендуется использовать у данных групп пациентов.
В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или смерти.
Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема Рапамуна, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м² (лимфоцеле, расхождение краев раны).
Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo легкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.
У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).
При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие, как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.
В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.
Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробной профилактики. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.
В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.
Применение Рапамуна у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения Рапамуном пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.
Отмечена хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения Рапамуном в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.
При совместном назначении Рапамуна и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.
У пациентов, получавших терапию Рапамуном и циклоспорином больше 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и Рапамуна в качестве поддерживающей терапии.
Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче.
Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед назначением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например, галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и, при необходимости, заменить Рапамун таблетки на Рапамун раствор для приёма внутрь.
Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами.
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.
Форма выпуска.

Раствор для приема внутрь 1 мг/мл. По 60 или 150 мл препарата во флаконы темного стекла. По 1 флакону в комплекте с 1 адаптером для шприца помещают в картонную пачку, которую в комплекте с 30 желтыми пластиковыми шприцами-дозаторами и колпачками к шприцам, 1 футляром для шприца вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Срок годности.

2 года в оригинальной упаковке. 30 дней после вскрытия флакона. Не применять по истечении срока годности,
указанного на упаковке.

Условия хранения.

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. При хранении в холодильнике во флаконе с раствором может появиться незначительное помутнение. Если это произошло, необходимо оставить препарат на некоторое время при комнатной температуре, после чего осторожно взболтать. Наличие помутнения не влияет на качество препарата.

Условия отпуска из аптек.

По рецепту.

Производитель. «Вайет Фармасьютикалз, Инк.», США,   РУ: «Вайет Вайтхолл Экспорт ГмбХ», Австрия.