(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

Ревлимид (леналидомид)

Инструкция по применению:

РЕВЛИМИД

Регистрационный номер: ЛСР-003870/09 от 22.05.2009  (редакция от 13.06.2012).

Торговое название препарата: Ревлимид.

МНН: Леналидомид (Lenalidomide).

Лекарственная форма. Капсулы.

Состав. 1 капсула 5 мг содержит:

активное вещество: леналидомид 5,0 мг; вспомогательные вещества:лактоза 147,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6,0 мг, магния стеарат 2,0 мг; капсула (корпус / крышечка): титана диоксид 2,9079 % / 2,9079 %, желатин qsp100 % / qsp 100 %; чернила черные (TekPrintTM SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

1 капсула 10 мг содержит:

активное вещество: леналидомид 10,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза 294,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 80,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг; капсула (корпус / крышечка): краситель индиго кармин FD&c Синий 2 0,0000 % / 0,0468 %, краситель железа оксид желтый 0,1294 % / 0,2113 %, титана диоксид 2,1816 % / 1,6371 %, желатин qsp100 % / qsp100 %; чернила черные (TekPrint™ SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

1 капсула 15 мг содержит:

активное вещество: леналидомид 15,0 мг; вспомогательные вещества:лактоза 289,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 80,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг; капсула (корпус / крышечка): краситель индиго кармин FD&c Синий 2 0,0000 % / 0,0427 %, титана диоксид 2,9079 % / 1,9565 %, желатин qsp100 % / qsp100 %; чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

1 капсула 25 м г содержит:

активное вещество: леналидомид 25,0 мг; вспомогательные вещества:лактоза 200,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 159,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг; капсула (корпус / крышечка):титана диоксид 2,9079 % / 2,9079 %, желатин qsp100 % / qsp100 %; чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

Описание.

Капсулы 5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Капсулы 10 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Капсулы 15 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Капсулы 25 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Иммуномодулирующее средство.

Код ATX: L04AX04.

Фармакологическое действие.

Фармакодинамика. Ревлимид (леналидомид) является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию про-воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α (ФНО- α), интерлейкин-lp (ИЛ-lp), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона- γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических одухолей, главным образом тех которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве второй линии терапии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

Фармакокинетика. Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция. После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5 - 2,0 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Сmах и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Сmах и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение. In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%, соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0.01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

Сmах не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КХ) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Период полувыведения леналидомида повышается примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК

менее 50 мл/мин).Коррекция дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведена в разделе «Способ применения и дозы». Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась. Показания к применению.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

• Беременность и период кормления грудью.

• Сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

• Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе: «Особые указания».

• Детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

• Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, так как капсулы Ревлимида содержат лактозу.

С осторожностью.

У пожилых, у больных с почечной недостаточностью (см. также «Дозы и способприменения»).

У больных множественной миеломой, принимающих леналидомид вместе с дексаметазоном, так как препараты, обладающие эритропоетической активностью, а также гормонозаместительная терапия, могут повышать риск тромбозов (см. также «Побочное действие» и «Особые указания»).

Способ применения и дозы.

Ревлимид предназначен только для приема внутрь.

Капсулы Ревлимида, которые нельзя открывать, разламывать или разжевывать; рекомендуется принимать каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Модификация дозы должна производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 часов - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов < 1.0 х 109/л, и/или количество тромбоцитов < 75 х 109/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 109/л.

Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления.

Ниже представлены возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.

  

•   Пошаговое снижение дозы

 

Начальная доза

25 мг

Доза 1 уровня

15 мг

Доза 2 уровня

10 мг

Доза 3 уровня

5 мг 


Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов

Рекомендации

Снизилось < 30 х 109

Остановить лечение Ревлимидом

Восстановилось > 30 х 109

 

Возобновить лечение Ревлимидом в дозе 1 уровня 1 раз в день

Каждое последующее снижение < 30 х 109

Остановить лечение Ревлимидом

 

Восстановилось > 30 х 109

 

 

 

Возобновить лечение Ревлимидом

в меньшей дозе (доза 2 или 3

уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в деньНейтропения


Нейтропения.

Количество нейтрофилов

Рекомендации

Снизилось <0.5 х 109

 

Остановить лечение леналидомидом

Восстановилось > 0.5 х 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности

Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день

Восстановилось > 0.5 х 109/л и есть

другие проявления токсичности

Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1 уровня 1 раз в день

Для каждого последующего снижения менее < 0.5 х 109

Остановить лечение леналидомидом

Восстановилось > 0.5 х 109

 

 

 

 

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе

(доза 2 или 3 уровня) 1 раз в день.

Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В случае нейтропении, врач должен рассмотреть возможность назначение пациенту фактора роста.

Дети и подростки.

Безопасность и эффективность леналидомида у пациентов младше 18 лет не изучалась. Пожилые пациенты (старше 65 лет).

Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным множественной миеломой в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбира-тьуочень осторожно, при этом, во время^.лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени.

Фармакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому   не   представляется   возможным   представить   рекомендации   относительно коррекции дозы у этой категории больных.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек.

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек, не требуется изменения дозы Ревлимида. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек.

Умеренное нарушение функции почек, 30 мл/мин < КК <50 мл/мин - 10 мг 1 раз в день (доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости).

Тяжелое нарушение функции почек, КК < 30 мл/мин, не требуется диализ - 15 мг через день (доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости).

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН),  КК < 30 мл/мин, требуется диализ - 5 мг 1 раз в день, в день диализа, дозу препарата нужно принимать после сеанса диализа.

Побочное действие.

У больных, ползающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39,4%), мышечная слабость (27,2%), астения (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопения (18,4%), анемия (17,0%), диарея (14,2%) и сыпь (10,2%).

К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:

•  Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

•  Нейтропения 4 степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто: (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), редко 1 /10000, < 1 /1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид.

Системно-opганный класс 

Побочные реакции (суммарно),

частота

Побочные реакции 3-4 степени тяжести, частота

Инфекционные и

паразитарные заболевания 

 

 

 

Очень часто- пневмония, инфекции верхних дыхательных путей.

Часто: сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит

Часто: пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)

Доброкачественные,

злокачественные и неуточненные новообразования

Нечасто: базалиома,

плоскоклеточный рак кожи

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, геморрагические нарушения, лейкопения.

Часто: панцитопения.

Нечасто: гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Часто: фебрильная нейтропения, анемия.

Нечасто: гиперкоагуляция, коагулопатия

 

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности

 

 

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: гипотиреоз

 

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: гипокалиемия, снижение аппетита.

Часто: гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание

Часто: гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия

Нарушения психики

Нечасто: потеря либидо

Часто: депрессия

 

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль.

Часто: атаксия, нарушение равновесия

Часто: инсульт, головокружение, обморок. Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга

 

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто: нечеткость зрения

Часто: снижение остроты зрения, катаракта

Часто: катаракта.

Нечасто: слепота

 

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: глухота (в том числе тугоухость), шум в ушах

 

 

Нарушения со стороны сердца

 

Часто: мерцательная аритмия, брадикардия.

Нечасто: аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия

 

 

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: тромбоэмболические нарушения

(преимущественно тромбоз

глубоких вен и тромбоэмболия

легочной артерии).

Часто: артериальная гипотензия,

артериальная гипертензия, экхимозы

Очень часто: тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии).

Нечасто: ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение

Часто: респираторный дистресс-синдром

Нарушения со стороны желудочно-кишечного

тракта

Очень часто: запор, диарея, тошнота, рвота.

Часто: желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве), боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия. Нечасто: колит, тифлит

Часто: диарея, запор, тошнота

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы

Часто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь.

Часто: крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема. Нечасто: нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации

Часто: сыпь

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто: мышечные

судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительно ткани.

Часто: припухание суставов

Часто: мышечная слабость,

боль в костях.

Нечасто: припухание суставов.

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящнх путей

Часто: гематурия, задержка мочи, недержание мочи. Нечасто: приобретенный синдром Фанкони

Часто: почечная недостаточность.

Нечасто: тубулярный почечный некроз

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: эректильная дисфункция.

 

 

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб).

Часто: боль в груди, летаргия

Часто: повышенная утомляемость

 

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции

Часто: ушиб

 

 

 

Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид. 

Системно-органный класс

Побочные реакции, частота

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Редко: синдром распада опухоли

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: интерстициальный пневмонит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна: панкреатит

Нарушения со стороны кожи и

Нечасто: ангионевротический отек

 

Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нейтропения и тромбоцитопения. Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% у пациентов, принимавших леналидомид .с дексаметазоном по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (соответственно, 9,9% и 1,4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия. Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда. У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения. Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы). Аллергические реакции.Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции. Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации. *Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточным рак кожи.

Передозировка.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другимй лекарственными препаратами.

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Дигоксин. Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Стих дигоксина составляла 114%, aAUCo-m108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется монитерировать концентрацию дигоксина.

Пероральные контрацептивы. Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

Варфарин. Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Особые указания.

Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов

очень высок, если Ревлимид применяется во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Период лактации.

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности, должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин, недетородного возраста:

 Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

- возраст >50 лет и длительность естественной аменореи > 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала),

- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом,

- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе,

- генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

 Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случаях, если не верно одно из следующих утверждений:

- женщина должна знать о возможном тератогенном действии Ревлимида на нерожденного ребенка

- женщина должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после лечения Ревлимидом.

- женщина, даже в случае аменореи, должна соблюдать все правила эффективной контрацепции,

- женщинадолжна быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции.

- женщина должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность,

 - женщина должна понимать необходимость незамедлительного приема Ревлимида после получения отрицательных результатов теста на беременность,

- женщина должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели,

- женщина должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения Ревлимидом.

Применение у мужчин.

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакологическое действие, Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), у всех пациентов-мужчин принимающих Ревлимид, должны быть верны следующие утверждения:

- мужчина должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста,

- мужчина должен понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 недели после завершения лечения.

Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам детородного возраста, должен быть уверен в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию, получить информированное согласие пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции.

Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относят:

Подкожные гормональные импланты.

Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел.

Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата.

Перевязка маточных труб.

Вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости).

Прогестерон-содержашие    таблетки,    ингибирующие    овуляцию    (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный рйфс-развития тромбоэмболии сохраняется влечение 4-6-недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом, в течение 1 недели после перерыва или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Дополнительные меры предосторожности.

Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения Ревлимидом и в течение 1 недели после его окончания.

Обучающие материалы.

Для повышения безопасности терапии Ревлимидом и снижения риска тератогенного эффекта в помощь пациентам предоставляются обучающие материалы, которые включают всю необходимую информацию о препарате, а также программу предохранения от беременности.

Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов материалами. Подробную информацию о тератогенном риске Ревлимида и мерах по предохранению от беременности врач передает пациенткам детородного возраста и сексуально активным мужчинам.

Другие особые указания и меры предосторожности.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Инфаркт миокарда. Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии) (см. также «Побочное действие»).

Венозная и артериальная тромбоэмболия. На фоне комбинированной терапии Ревлимидом. и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболии (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболии (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных множественной миеломой - см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Побочное действие»). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболии, в том числе и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия; Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

Для профилактики венозных тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии устранены; можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0,6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0,6% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0,0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38° С). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста.

Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона

(9,9% и 1,4%, соответственно, у больнъотна фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном и 2,3% и 0,0% - на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. «Венозная и артериальная тромбоэмболия» и «Побочное действие, геморрагические осложнения»). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»).

В течение первых 2-х месяцев лечения Ревлимидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.

К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении Ревлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Почечная недостаточность.

Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида (см. «Способ применения и дозы»).

Функция щитовидной железы.

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью Ревлимида вызывать гипотиреоз.

Периферическая нейропатия.

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия Ревлимида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул Ревлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли.

В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение, и применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции.

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности (см. «Побочное действие»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрения на развитие ССД или ТЭН, следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновляют и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в. анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы.

В состав капсул Ревлимида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями -непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсоробции не рекомендуется применение препарата (см. «Противопоказания»).

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ).

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получающих лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет), Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих Ревлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1,8%).

Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной

трансплантации стволовых клеток отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, МДС- (синдром миелоидной дисплазии) и солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после трансплантации стволовых клеток.

Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Ревлимид. Врачи должны внимательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов как перед принятием решения о назначении Ревлимида, так и в течение всего периода лечения Ревлимидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами.

Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Форма выпуска.

Капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг.

По 7 капсул в контурной ячейковой упаковке (блистере) [ламинированная пленка (ПВХ / Aclar® /фольга алюминиевая].

По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения.

В сухом месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности.

3 года. Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.

Условия отпуска из аптек.

По рецепту.

Производитель. Селджеж Интернешнл Сарл., Швейцария, упаковка ОАО «Фармстандарт-Лексредства».