(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

Микофенолат Сандоз (микофенолата мофетил)

Инструкция по применению:

МИКОФЕНОЛАТ САНДОЗ®

Регистрационной номер: ЛП-001815 от 29.08.2012

Торговое название препарата: Микофенолат Сандоз®.

Международноенепатентованноеназвание/группировочное название: Микофенолата мофетил.

Лекарственная форма. Капсулы.

Состав.

Одна капсула содержит: действующее вещество:микофенолата мофетил 250 мг;

вспомогательные вещества:крахмал прежелатинизированный 29 мг, кроскармеллоза натрия 12 мг, повидон (K-90F) 6 мг, магния стеарат 3 мг; корпус капсулы: краситель железа оксид красный 0,2521 %, краситель железа оксид желтый 0,5611 %, титана диоксид 2,6412%, желатин до 100 %; крышечка капсулы: краситель FD&C синий 0,0333%, титана диоксид 2,2087 %, желатин до 100%.

Описание.

Твердые желатиновые капсулы с синей непрозрачной крышечкой и оранжевым непроз1жчным корпусом, содержащие белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессивное средство.

Код АТХ:L04AA06.

Фармакологические свойства.

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы Микофенолата мофетил (ММФ) является 2-морфолиноэтиловым эфиром микофенольной кислоты (МФК). МФК - это мощный селективный неконкурентный и об­ратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет начальный каскад реакций синтеза нуклеотида гуанозина без внедрения в ДНК. Пролиферация Т- и В-лимфоцитов критически зависит от синтеза пуринов denovo, в то время как клетки других типов могут использовать различные мета­болические пути. МФК имеет более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной пло­щади под кривой «концентрация - время» (AUC для МФК), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0,4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC для МФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем пост­трансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC для МФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение.

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колестирамин (4 г три раза в день) AUCдля МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значимом влиянии внутрипеченочной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм.

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронил-трансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ).

Выведение.

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

В рамках встречающихся в клинической практике концентраций, МФК и МФКГ не выводятся при помощи гемодиализа. Тем не менее, при высоких плазменных концентрациях МФКГ (> 100 микрограмм/мл) происходит выведение небольшого количества МФКГ.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

В исследовании с разовым приемом препарата (в группе 6 испытуемых) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) AUC для МФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC для МФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической по­чечной недостаточности не проводилось.

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Средняя АUС0-12 для МФКГ была в 2-3 раза выше, чем у пациентов после трансплантации без задержки функции почечного трансплантата. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы микофенолата мофетил у этих пациентов нет.

Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным поражением печени, наличие паренхиматозного заболевания печени относительно не влияло на процесс глюкуронизации МФК в печени. Влияние заболевания печени на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. Однако заболевания печени с преимущественным повреждением желчных протоков, такие как первичный билиарный цирроз, могут продемонстрировать другое влияние на метаболизм МФК.

У пациентов детского возраста (<18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

У больных пожилого и старческого возраста (>65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Показания к применению.

Профилактика острого отторжения трансплантата и лечение первого или рефрактерного к терапии отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Профилактика острого отторжения трансплантата и улучшение его выживаемости и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца. Профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Препарат Микофенолат Сандоз® назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофенольной кислоте и другим компонентам препарата Возраст младше 12 лет.

С осторожностью.

Заболевания ЖКТ (в фазе обострения), одновременный прием ММФ с такролимусом,сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, дефицит гапоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, одновременный прием с азатиоприном.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат категории D (по классификации FDA - U.S. FoodandDrugAdministration). Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, «волчья пасть», «заячья губа», дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек. Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать микофенолата мофетил до тех пор, пока эффективны другие иммунодепрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. ММФ можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начала терапии). До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после окончания терапии обязательно использование надежных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение уровня гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии микофенолата мофетил. У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на ММФ у грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

Способ применения и дозы.

Лечение микофенолата мофетилом должны начинать и проводить специалисты по трансплантации с соответствующей квалификацией.

Взрослые пациенты.

Профилактика отторжения трансплантата почки.

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения опера­ции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется при­ем по 1 г (4 капсулы по 250 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 2 г - 8 капсул по 250 мг).

Профилактика отторжения трансплантата сердца.

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г (6 капсул по 250 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 3 г - 12 капсул по 250 мг).

Профилактика отторжения трансплантата печени.

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения опера­ции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г (6 капсул по 250 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 3 г - 12 капсул по 250 мг).

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки.

Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г (6 капсул по 250 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 3 г - 12 капсул по 250 мг).

После пересадки почки, сердца или печени первую дозу микофенолата мофетил следует начать принимать как можно раньше.

Дозирование в особых случаях.

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного от­торжения следует избегать доз выше 1 г (4 капсулы по 250 мг) 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют. Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется. Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется.

Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (>65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет 1 г (4 капсулы по 250 мг) 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени -1,5 г (6 капсул по 250 мг) 2 раза в сутки.

Дети.

Профилактика отторжения трансплантата почки:пациентам детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1,25-1,50 м2возможно назначение капсул в разовой дозе 750 мг (3 капсулы по 250 мг) два раза в сутки (суточная доза 1,5 г - 6 капсул по 250 мг); при площади поверхности более 1,50 м2 возможно назначение капсул по 1 г (4 капсулы по 250 мг) два раза в сутки (суточная доза 2 г - 8 капсул по 250 мг);

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки:данные по эффективности и безопасности применения препарата для лечения первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки у больных детского возраста отсутствуют;

Данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Побочное действие.

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований микофенолата мофетила.

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических.

Злокачественные новообразования.

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи.

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, содержащую комбинацию лекарственных препаратов, включая микофенолата мофетил, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (в том числе немеланомный рак кожи у 1,6 - 3,2% пациентов). Чаше развивались лимфопролиферативные заболевания или лимфома (у 0,4 -1% пациентов).

Оппортунистические инфекции.

Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. При назначении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

Дети (3 месяца -18 лет).

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения при пероральном приеме 600 мг/м2ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (>10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (>65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфек­ции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Нежелательные явления, отмеченные у 10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами после пересадки почки, сердца и печени:

 

 

Нежелательные явления после пересадки почки

Нежелательные явления после пересадки сердца

Нежелательные явления после пересадки печени

Организм в целом

>10%

астения, лихорадка, головная боль, инфекции, боли (в животе, спине, грудной клетке), периферические отеки, сепсис

астения, лихорадка, озноб, головная боль, инфекции, боли (в животе, спине, грудной клетке), периферические отеки, сепсис

асцит, астения, лихорадка, озноб, вздутие живота, головная боль, инфекции, боли (в животе, спине, грудной клетке), периферические отеки, сепсис, грыжи, перитонит

3 - <10%

кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, грыжи, недомогание, боли в области таза, вздутие живота

воспаление подкожной клетчатки, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, грыжи, вздутие живота, недомогание, боли в области таза, боли в шее, бледность кожных покровов

абсцесс, воспаление подкожной клетчатки, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, кровотечения, недомогание, боли в шее

Система крови и лимфатическая система

>10%

анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения

анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы

анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения

3 - <10%

экхимозы, полицитемия

петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени

экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения

Мочеполовой тракт

>10%

гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей

нарушение функции почек, олигурия, инфекции мочевыводящих путей

нарушение функции почек, олигурия, инфекции мочевыводящих путей

3-<10%

альбуминурия, дизурия,    гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание

дизурия, гематурия, импотенция, никтурия, почечная недо­статочность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи

острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, отек мошонки, частое мочеиспускание, недержание мочи

Сердечно-сосудистая

система

>10%

Повышение артериального давления

аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, понижение и повышение артериального давления, перикардиальный выпот

понижение и повышение артериального давления, тахикардия

3-<10%

стенокардия, мерцание предсердий, понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, тромбоз, вазодилатация

стенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, легочная гипотензия, обмороки, вазоспазм, повышение венозного давления

артериальный тромбоз, мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, вазодилатация, обмороки

Обмен веществ

>10%

 

ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела

нарушение заживления ран

3 - <10%

ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела

нарушение заживления ран, алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание

ацидоз (метаболический или респираторный), дегидрата­ция, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание

Лабораторные показатели

>10%

гаперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия

гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ)) в сыворотке крови, гаперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия,  гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гапонатриемия

гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия,  гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия

3-<10%

повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гаммаглутамилтранспептидазы, ЛДГ, ACT и АКТ) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемиия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия

повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия

повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (ACT и АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гапонатриемия

Желудочно-кишечный тракт

>10%

запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта

запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта

анорексия, холангит, холестатическая желтуха, запор, диа­рея, диспепсия, метеоризм,     гепатит, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки    полости рта

3- < 10%

анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия  десен, гепатит, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит

анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, желтуха, мелена, стоматит, эзофагит

дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, желтуха, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение   прямой кишки, язва желудка

Органы дыхания

> 10%

усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит

астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит

усиление кашля, одышка,   фарингит, пневмония,     плевральный выпот, синусит, ателектаз

3-<10%

астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит

апноэ, ателектаз, бронхит,     носовое кровотечение, кро­вохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса

астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких,     кандидоз дыхательных путей, ринит

Кожа и ее

придатки

>10%

акне, простой герпес

акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь

сыпь, зуд, повышенная потливость

3-<10%

выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак ко­жи, гипертрофия кожи (в т.ч. актинический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь

доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы

акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло-буллезная сыпь

Нервная система

>10%

головокружение, бессонница, тремор

психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор

тревога, спутанность сознания, депрессия, головокру­жение, бессонница, паралгезии, тремор

3-<10%

тревога, депрессия, гипертонус, парестезия, сонливость

судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства    мышления, вертиго

психомоторное возбуждение, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипертезия, нейропатия, психоз, сонливость, снижение памяти

Костно-мышечная система

>10%

-

судорога в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость

-

3 -<10%

боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость

боли в суставах

боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз

Органы чувств

> 10%

-

амблиопия

-

3 -<10%

амблиопия, катаракта, конъюнктивит

нарушения зрения, конъюнктивит, глухота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, шум в ушах

нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит, глухота

Эндокринная

система

>10%

-

-

-

3 - <10%

сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона)

сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз

сахарный диабет

При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение микофенолата мофетила.

Со стороны органов пищеварения:колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

Со стороны иммунной системы:отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов допол­нительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавших микофенолата мофетил, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК viras-associatednephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.

Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития:зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении микофенолата мофетила, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях ММФ.

Передозировка.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. При передозировке нежелательных явлений дополнительно к вышеописанным не выявлено.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении прием микофенолата мофетил должен быть прекращен или снижена доза препарата. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами изучалось только у взрослых пациентов.

Ацикловир.При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид снижают всасывание ММФ.

Колестирамин.После назначения разовой дозы ММФ 1,5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC для МФК на 40%. Необходимо со­блюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Циклоспорин А. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. При одновременном назначении воздействие микофенольной кислоты снижается на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими микофенолата мофетил в комбинации с сиролимусом.

Ганцикловир.По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ и ган­цикловир, существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэто­му корректировать дозу микофенолата мофетила не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы.ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. При одновременном приеме с комбинированными плюральными контрацептивами, содержащими этинилэстртдиол (0,02-0,04 мг) и левоноргесгрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,1 мг), микофенолата мофетил (1 г 2 раза в сутки) не оказывает клинически значимого воздействия на уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)- Таким образом, микофенолата мофетил не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Однако во время приема микофенолата мофетила дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксащн, метротдазол.Не влияют на системную экспозицию МФК при назначении с одним из антибактериальных препаратов. Но одновременное применение микофенолата мофетила в комбинации с норфлоксацином и метронндазолом снижает AUC0-48для МФК на 30% после однократного приема ММФ.

Такролимус. При одновременном применении не выявлено влияния на AUCи максимальную концентрацию (Сmах) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение микофенолата мофетила не влияло на концентрацию такролимуса У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUCтакролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус.У пациентов после трансплантации почек одновременный прием микофенолата мофетила и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и микофенолата мофетил.

Рифампицин.После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) У пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы микофенолата мофе­тила для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно, по­скольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать введение суммарной экспозиции МФК

Ингибиторы протонного насоса. Сопутствующее применение микофенолата мофетила и ингибиторов протонного насоса может вызывать значительное снижение плазменных концентраций МФК.

Лекарственные средства, препятствующие печеночно-кишечной рециркуляции.Следует с осторожностью применять средства, предшествующие печеночнокишечной рециркуляции, по причине потенциального снижения ими эффективности микофенолата мофетила

Другие взаимодействия. При одновременном применении пробенецида и ММФ отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме.

Севеламер.Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Сmах и AUC0-12для МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 часа после приема микофенолата мофетила, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые ослабленные вакцины. Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Особые указания.

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе комбинированную терапию с микофенолатом мофетилом, входят в группу повышенного риска возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. По всей видимости, риск этот связан не с применением какого-либо конкретного препарата, а с интенсивностью и продолжительностью терапии. Есть общие рекомендации по минимизации риска возникновения рака кожи: необходимо ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей с помощью соответствующей закрытой одежды и использования солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Пациенты, принимающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости срочно сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровотечения, неожиданном появлении гематом или других признаках угнетения костного мозга. Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистических, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом.

Случаи развития ПМЛ, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога У пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, отмечались случаи развития ГОЖА. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат, поэтому изменение лечения таких пациентов должно осуществляться под пристальным контролем.

Поскольку микофенолата мофетил является ингибитором ИМФДГ, то, с точки зрения теории, его не следует назначать пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксашингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Пациентов необходимо информировать, что во время лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективна и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. В случае необходимости противогриппозной вакцинации следует руководствоваться национальными рекомендациями.

Поскольку применение препарата может быть ассоциировано с повышенным риском нежелательных явлений со стороны ЖКТ, ММФ должен назначаться с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в стадии обострения.

ММФ не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить его эффективность.

У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать назначения доз более 1 г 2 раза в сутки. Коррекция дозы ММФ пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако необходим тща­тельный контроль. По пациентам, перенесшим пересадку сердца или печени, или имеющим тяжелую почечную недостаточность, данные отсутствуют.

Лабораторный контроль.

Пациентов, получающих ММФ, необходимо контролировать в отношении появления нейтропении, которая может быть следствием применения самого ММФ, сопутствующих лекарственных средств, вирусных инфекций или какой-либо комби­нации этих причин. Пациентам, принимающим микофенолата мофетил, необходимо проводить полный анализ крови еженедельно в течение первого месяца, дважды в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, затем ежемесячно до конца первого года лечения. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу при тщательном наблюдении.

У пациентов старческого возраста риск возникновения нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Специальные меры предосторожности при обращении с препаратом и при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата.

Поскольку микофенолата мофетил в экспериментах на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолат Сандоз®. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в кап­сулах препарата, а также его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок кожи водой с мы­лом, а глаза - просто чистой водой. При уничтожении капсул неиспользованного препарата Микофенолат Сандоз® следует соблюдать осторожность в соответствии с вышеизложенной информацией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В период лечения микофенолатом мофетилом необходимо соблюдать осторож­ность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации вни­мания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска.

Капсулы 250 мг. По 10 капсул в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/А1 блистер. По 5 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Срок годности.

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном дня детей месте.

Условия отпуска.

По рецепту.

Производитель.  "

Сандоз д.д.", Словения.