(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

Микофенолат-Тева (микофенолата мофетил)

Инструкция по применению:

Регистрационный номер: ЛП-001492 от 10.02.2012.

Торговое название: Микофенолат-Тева.

МНИ или группировочное название: микофенолата мофетил.

Лекарственная форма:капсулы.

Состав.

В 1 капсуле содержится:

активное вещество: микофенолата мофетил 250,0 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 30,0 мг, повидон 7,0 мг, кроскармеллоза натрия 10,0 мг, магния стеарат 3,0 мг; желатиновая капсула: крышка (индигокармин (Е132) 0,011 мг, титана диоксид (Е171) 0,671 мг, желатин q.s. 30,4 мг), корпус (краситель железа оксид красный (Е172) 0,169 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,068 мг, титана диоксид (Е171) 0,608 мг, желатин q.s. 45,6 мг), чернила (шеллак 24-27 %, краситель железа оксид черный (Е172) 24-28 %, пропиленгликоль 51,95-44,9 %, калия гидроксид 0,05-0,1 %).

Описание.

Твердые желатиновые капсулы № 1 с непрозрачными крышкой светло-голубого цвета и корпусом кремового цвета, на крышке черными чернилами нанесено «М», на корпусе - «250». Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессивное средство.

Код АТХ: L04A А06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и (обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет de novo синтез гуанозиновых нуклеотидов, не встраиваясь в ДНК. Поскольку пролиферация Г- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов denovo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути, МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение. После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием МФК - активного метаболита. Биодоступность ММФ при приеме внутрь в соответствии с площадью под кривой "концентрация - время" МФК (АUСМФК) составляет в среднем 94%от таковой при его внутривенном (в/в) введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ при его применении по 1,5 г 2раза в сутки у пациентов после аллотрансплантации (AT) почки. Однако максимальная концентрация (Сmах)МФК при приеме внутрь во время еды снижается на 40%.После приема внутрь ММФ в плазме не определяется.

Как результат кишечно-печеночной рециркуляции примерно через 6-12ч после приема ММФ наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме. Уменьшение АUСМФКпримерно на 40%при одновременном применении колестирамина (4г в сутки) свидетельствует о количественно значимой кишечно-печеночной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97%связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм. МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ).

Выведение. После приема внутрь радиоактивно меченного ММФ 93%полученной дозы выделяется с мочой, а 6%- с калом. Большая часть (около 87%)введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества ММФ (менее 1%дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически значимые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа,

Однако при высоких концентрациях МФКГ (более 100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена.

B раннем периоде (до 40 дней) после AT почки, сердца или печени средние величины АUСМФК были примерно на 30%ниже, а Сmах МФК - примерно на 40%ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6месяцев) после AT.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (ХПН)(скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73м2) при приеме внутрь одной разовой дозы ММФ АUСМФКбыла на 28-75%больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек, а АUСМФК в 3-6раз больше у пациентов с тяжелой ХПН, чем у пациентов с ХПН средней тяжести и пациентов с нормальной функцией почек, что согласуется с известными данными о выведении МФКГ почками. Исследований при многократном приеме разовых доз ММФ при тяжелой ХПН не проводилось.

У пациентов с задержкой восстановления функции почечного трансплантата в течение 12 ч после AT среднее значение AUC mok сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать сразу же после пересадки, а среднее значение АUСМФКГбыло в 2-3 раза больше.

Пациенты с заболеваниями печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после приема внутрь ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для применения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) фармакокинетика не изучена.

Показания к применению.

Профилактика и лечение реакции острого отторжения аллогенного трансплантата после аллотрансплантации почки, сердца или печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами (ГКС).а

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислоте или другим компонентам препарата; тяжелая хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) после AT сердца и печени (данных по безопасности и эффективности нет); тяжелая печеночная недостаточность после AT сердца (данных по безопасности и эффективности нет); детский возраст до 2 лет (с площадью поверхности тела менее 1,25 м2) после AT почки (недостаточно данных по безопасности и эффективности); детский возраст после AT сердца и печени (недостаточно данных по безопасности и эффективности); дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы; одновременный прием с азатиоприном; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения; одновременное применение с такролимусом, сиролимусом, с лекарственными средствами, влияющими на кишечно-печеночную рециркуляцию.

Применение при беременности и в период грудного вскармливании.

Применение препарата Микофенолат-Тева во время беременности противопоказано. Данные по применению ММФ у беременных женщин ограничены.

Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, волчью пасть, заячью губу, аномалии развития дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

Терапию препаратом Микофенолат-Тева не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность не позднее 1 недели до начала терапии. До начала терапии, в ходе лечения и в течение 6 недель после окончания терапии обязательно использование эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать 2 эффективных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолат-Тева.

Нет данных о выделении ММФ с грудным молоком. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакции у грудных детей применение препарата Микофенолат-Тева кормящим матерям противопоказано.

Способ применения и дозы.

После аллотрансплантации почки. Внутрь, не позднее 72 ч после AT.

Взрослые. по 1 г 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза 2 г.

Дети старше 2 лет с площадью поверхности тела не менее 1.25м2.

Рекомендуемая доза составляет 600 мг/м2 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза 2 г/сут.

Дети старше 2 лет с площадью поверхности тела 1,25-1,5 м2.

По 750 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза 1,5 г/сут. Дети старше 2 лет с площадью поверхности тела более 1,5 м2. По 1 г 2 раза в сутки, суточная доза 2 г/сут.

В связи с более высокой частотой развития побочных эффектов у детей старше 2 лет может потребоваться временное снижение дозы или прекращение лечения.

Пожилые пациенты. по 1 г 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза 2 г/сут.

Пациенты с тяжелой ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2)

По 1 г 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза 2 г/сут.

Пациенты с задержкой функции почечного трансплантата: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с тяжелым поражением паренхимы печени: коррекция дозы не требуется.

После аллотрансплантации сердца.

Внутрь, не позднее 5 дней после AT.

Взрослые: по 1,5 г 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза 3 г/сут.

Пожилые пациенты:коррекция дозы не требуется.

После аллотрансплантации печени.

Внутрь, спустя 4 дня после AT, во время которой в/в вводят ММФ.

Взрослые: по 1,5 г 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза 3 г/сут.

Пожилые пациенты:коррекция дозы не требуется.

Лечение во время эпизодов отторжения.

Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики МФК,  поэтому снижение дозы или прерывание лечения препаратом Микофенолат-Тева не требуется. Также нет оснований для коррекции дозы при отторжении сердечных  трансплантатов. Фармакокинетические данные при отторжении трансплантата печени  отсутствуют.

Побочное действие.

Данные клинических исследований.

Основные неблагоприятные реакции, связанные с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и ГКС: диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты появления некоторых инфекций. Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен таковому при профилактике отторжения почки при применении ММФ в дозе 3 г/сут. Диарея, лейкопения, анемия, тошнота, рвота, боль в животе, сепсис встречались чаще у пациентов, принимающих  ММФ, чем у пациентов, которым в/в вводились ГКС.

При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г/сут был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г/сут.

Злокачественные новообразования.

Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4-1% пациентов, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, получавших ММФ (2-3 г/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (кроме меланомы) выявлен у 1,6-4,2% пациентов, злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1% пациентов. Данные трехлетних наблюдений безопасности применения ММФ у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте развития злокачественных новообразований по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет. При лечении рефрактерного отторжения почки частота развития лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 месяцев составила 3,9%.

Оппортунистические инфекции.

Риск оппортунистических инфекций повышен у всех; пациентов, перенесших трансплантацию, и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. При применении ММФ (2-3 г/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических исследованиях у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (данные по применению дозы 2 г/сут), сердца и печени, самыми частыми оппортунистическими инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдром и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. Процент пациентов с ЦМВ виремией/ЦМВ синдромом составлял 13,5%.

IУ детей (от 2 до 18 лет) частота связанных с приемом ММФ неблагоприятных явлений (диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекция) была выше по сравнению со взрослыми, особенно у детей младше 6 лет.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) из-за иммуносупрессии риск развития неблагоприятных реакций в целом может быть повышен. У пациентов пожилого возраста, получающих ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии, риск некоторых инфекций (в том числе инвазивной тканевой ЦМВ инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у более молодых пациентов.

Другие нежелательные реакции. Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения; очень часто - не менее: 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%), но менее 1%; редко – не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%), включая единичные случаи.

Нежелательные явления после пересадки почки.

Со стороны крови и органов кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения; часто - полицитемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне, простой герпес; часто - рак кожи, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, гипертрофия кожи (в том числе актинический дерматит), гирсутизм, алопеция, кожные язвы, экхимозы.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гематурия, некроз почечных канальцев, инфекция мочевыводящих путей; часто - альбуминурия, дизурия, гидронефроз, Пиелонефрит, учащенное мочеиспускание.

Со стороны мочеполовой системы: часто - импотенция, лимфоцеле и гидроцеле.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления (АД); часто - тахикардия, мерцание предсердий, выраженное снижение АД, в том числе ортостатическая гипотензия, стенокардия, тромбоз, вазодилатация.

Лабораторные показатели: очень часто - гиперкалиемия, гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия; часто - повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилгранспептидазы (ГТТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение концентрации креатинина, гипогликемия, гипокальциемия, гиперлипидемия, гипопротеинемия, гиперурикемия, гиперкальциемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, запор, диспепсия, тошнота, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки ЖКТ; часто - метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, гингивит, боль в животе, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто -усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит, инфекция дыхательных путей; часто - астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит, респираторный ацидоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль, головокружение, бессонница; часто - тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость, анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгия, судороги в ногах, миалгия, мышечная слабость, боль в поясничной области, боль в области таза, боль в грудной клетке.

Со стороны органов чувств: часто - амблиопия, катаракта, конъюнктивит.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение концентрации паратиреоидного гормона).

Прочие: очень часто - астения, лихорадка, периферические отеки, сепсис; часто - повышенная потливость, кисты, отек лица, гриппоподобный синдром, кровотечение, грыжа, недомогание, метаболический ацидоз, гиперволемия, дегидратация, увеличение массы тела.

Нежелательные явления после пересадки сердца.

Со стороны крови и органов кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения; часто - увеличение протромбинового и - тромбопластинового времени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне, простой герпес, опоясывающий лишай, экхимозы, часто - рак кожи, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, гипертрофия кожи, кожные язвы, петехии, воспалительное заболевание подкожно-жировой клетчатки, бледность кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек, олигурия, инфекция мочевыводящих путей; часто - дизурия, гематурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, недержание мочи.

Со стороны мочеполовой системы: часто - импотенция, лимфоцеле и гидроцеле.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД, перикардиальный выпот; часто - стенокардия, аритмия (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентрикулярная и желудочковая тахикардия), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, вазоспазм, повышение венозного давления.

Лабораторные показатели: очень часто - гипербилирубинемия, азотемия, повышение концентрации креатинина, повышение активности ЛДГ, ACT, АЛТ, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гипомагниемия, гапонатриемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто - повышение активности ЩФ, гипогликемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, гипохлоремия, гипофосфатемия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки ЖКТ; часто - дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, желтуха, мелена, стоматит, эзофагит, боль в животе.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит,  синусит, инфекция дыхательных путей; часто - апноэ, ателектаз, бронхит, новообразование, пневмоторакс, легочная гипертензия, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса.

Со стороны нервной системы: очень часто - психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознания, головная боль, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор; часто - судороги в ногах, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, снижение памяти, обморок, анорексия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - судороги в ногах, миалгия, мышечная слабость; часто - артралгия, боль в поясничной области, боль в области таза, боль в грудной клетке.

Со стороны органов чувств: очень часто - амблиопия; часто - нарушение зрения, конъюнктивит, глухота, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, шум в ушах, вертиго.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет, поражение паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.

Прочие: очень часто - астения, лихорадка, озноб, сепсис, периферические отеки; часто - повышенная потливость, кисты, носовое кровотечение, икота, отек лица, гриппоподобный синдром, кровотечение, грыжа, недомогание, вздутие живота.

Нежелательные явления после пересадки печени.

Со стороны крови и органов кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения; часто - увеличение протромбинового времени, панцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь, кожный зуд, экхимозы; часто - акне, геморрагии, гирсутизм, рак кожи, доброкачественные новообразования кожи, кандидоз кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы, везикуло-буллезная сыпь, абсцесс, воспалительное заболевание подкожно-жировой клетчатки.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек, олигурия, инфекция мочевыводящих путей; часто - острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, недержание мочи.

Со стороны мочеполовой системы: часто - импотенция, отек мошонки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение или понижение АД, тахикардия; часто - артериальный тромбоз, мерцание предсердий, аритмия, брадикардия, вазодилатация.

Лабораторные показатели: очень часто - гипербилирубинемия, азотемия, повышение концентрации креатинина, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия; часто - повышение активности ЩФ, ACT, АЛТ, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, холангит, холестатическая желтуха, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, гепатит, тошнота, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боль в животе, перитонит; часто - дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, вздутие живота, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, эзофагит, проктит, язвенная болезнь желудка, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, синусит, ателектаз; часто - астма, бронхит, кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей.

Со стороны нервной системы: очень часто - тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, головная боль, бессонница, парестезии, тремор; часто – психомоторное возбуждение, судороги, делирий, гипертонус, гипестезии, нейропатия, сонливость, I снижение памяти, обморок.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - боль в поясничной области, боль в грудной клетке; часто - артралгия, судороги в ногах, миалгия, мышечная слабость, остеопороз, боль в области шеи.

Со стороны органов чувств: часто - амблиопия, нарушение зрения, глухота.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет.

Прочие: очень часто - асцит, астения, лихорадка, озноб, периферические отеки, грыжа; часто – повышенная потливость, киста, носовое кровотечение, икота, гриппоподобный синдром, кровотечение, грыжа, общее недомогание.

Постмаркетинговое применение.

По мере накопления опыта клинического применения ММФ получены сообщения о дополнительных нежелательных реакциях.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гиперплазия десен, колит (в том числе ЦМВ этиологии), панкреатит; единичные случаи - атрофия кишечных ворсинок.

Инфекционные заболевания: единичные случаи - менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальная инфекция, нефропатия трансплантата,  ассоциированная с вирусом ВК, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) (часто с летальным исходом), ассоциированная с вирусом JC.

Со стороны крови и органов кроветворения: нечасто - агранулоцитоз, нейтропения; : единичные случаи - парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) (иногда с летальным исходом),изменения морфологии нейтрофилов (включая приобретенную аномалию Пельгера-Хюэта).

Аномалии развития: единичные случаи - аномалии развития плода (включая пороки развития уха) у женщин, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливании»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: единичные случаи - интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз у пациентов, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами (иногда с летальным исходом).

Передозировка.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Развившиеся при передозировке нежелательные явления[совпадали с известным профилем безопасности ММФ.

Можно ожидать, что передозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышенной восприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга.

Лечение. При развитии нейтропении прием ММФ должен быть прекращен или снижена его доза. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (более 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

При одновременном применении ММФ и ацикловира повышается концентрация обоих  лекарственных средств в плазме при почечной недостаточности, что происходит за счет конкуренции в отношении канальцевой секреции.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, снижают всасывание ММФ. После применения одноразовой дозы 1,5  г ММФ здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на кишечно-печеночную рециркуляцию.

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако при прекращении приема циклоспорина можно ожидать увеличение AUCМФК примерно на 30%. У пациентов после трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению воздействия МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.

По результатам исследования с разовым приемом внутрь рекомендованных доз ММФ и в/в введением ганцикловира существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ нет необходимости. При одновременном применении ММФ и ганцикловира у пациентов с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль.

ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов и на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол не влияют на системное воздействие МФК при применении с одним из антибактериальных препаратов. Но применение ММФ в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC0-48  МФК на 30% после однократного приема ММФ.

При одновременном применении с такролимусом AUCМФК увеличивается на 30%, AUCМФКГуменьшается примерно на 20%, Cmах МФК не изменяется, Cmах МФКГ снижается на 20%, что может быть частично обусловлено усилением билиарной секреции МФКГ в сочетании с усилением кишечно-печеночной рециркуляции МФК. Повышение концентрации МФК после применении такролимуса было более выражено через 4-12 ч после приема. У пациентов, принимающих такролимус, доза ММФ не должна превышать 1 г 2 раза в сутки.

При одновременном применении с рифампицином отмечено снижение воздействия МФК на 70% (AUC0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких. Рекомендуется регулярный контроль концентрации МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клинического эффекта при одновременном применении.

При одновременном применении севеламера и ММФ у взрослых и детей Cmах и AUC0-12 МФК снижались на 30% и 25% соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после приема внутрь ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%). При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии I исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно. Изменение минимальной ! концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК. Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию МФКГ. Живые ослабленные вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Особые указания.

На фоне комбинированной иммуносупрессии при применении препарата Микофенолат-Тева как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. "Побочные действия"). Повышение риска появления новообразований связано не с применением какого-либо препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Как и у всех пациентов с повышенным риском развития рака кожи, следует ограничить время воздействия солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей из других источников. Необходимо носить закрытую одежду и наносить на открытые участки тела солнцезащитные кремы с высоким значением защитного фактора.

Пациенты, получающие препарат Микофенолат-Тева, должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках инфекционного заболевания, кровотечениях и других признаках угнетения функции костного мозга. Чрезмерное подавление иммунной системы может повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, имеющим генерализованный характер, вплоть до летального исхода.

В сообщениях о случаях развития ПМЛ (часто с летальным исходом) имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует проводить дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультацию невропатолога.

Механизм развития ПККА при применении ММФ, равно как и других иммуносупрессантов и их комбинации, неизвестен. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или его отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат. Вакцинация в процессе лечения препаратом Микофенолат-Тева может быть менее эффективной, поэтому необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин; Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Поскольку прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Микофенолат-Тева пациентам с заболеваниями ЖКТ в фазе обострения.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, препарат не следует применять у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Препарат Микофенолат-Тева не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают функцию костного мозга, и их одновременное 1 применение не изучено.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность ММФ.

У пациентов с тяжелой ХПН следует избегать применения дозы более 1 г 2 раза в сутки.

Коррекция дозы у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата не требуется. Данные о применении ММФ у пациентов, перенесших пересадку сердца или печени и имеющих тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

При лечении препаратом Микофенолат-Тева необходимо контролировать показатели крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Нейтропения может быть обусловлена как применением ММФ, так и применением других препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1,3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу.

Единичные случаи изменения морфологии нейтрофилов (включая приобретенную аномалию Пельгера-Хюэта) не имеют связи с нарушением функции нейтрофилов и могут сопровождаться сдвигом влево в гемограмме, который следует дифференцировать со сдвигом влево в гемограмме при развитии инфекционного воспаления у пациентов с иммунодефицитом.

Не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолат-Тева. Следует избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимо тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами

Во время применения препарата Микофенолат-Тева следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку возможно развитие головокружения.

Форма выпуска.

Капсулы 250 мг.

По 10 капсул в блистеры из алюминиевой фольги/ПВХ/ПВДХ. 10 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности.

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек.

По рецепту.

Производитель. «Фармацевтический завод Тева Прайют Ко. Лтд.», Венгрия.