ÀÁÀÄÆÈή
ÐÍ. ËÏ-002520 îò04.07.2014.
ÒÍ. Àáàäæèî®.
ÌÍÍ. Òåðèôëóíîìèä.
ËÔ. Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé.
Ñîñòàâ.
1 òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé*, ñîäåðæèò:
Èíãðåäèåíòû |
Êîëè÷åñòâî ìã |
|
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî |
||
Òåðèôëóíîìèä |
14,0 |
|
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà |
||
Ëàêòîçû ìîíîãèäðàò |
76,0 |
|
Êóêóðóçíûé êðàõìàë |
38,0 |
|
Ãèäðîêñèïðîïèëöåëëþëîçà |
3,5 |
|
Öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ |
10,5 |
|
Êàðáîêñèìåòèëêðàõìàë íàòðèÿ |
7,5 |
|
Ìàãíèÿ ñòåàðàò |
0,5 |
|
Íîìèíàëüíàÿ ìàññà ÿäðà òàáëåòêè |
150,0 |
|
Ïëåíî÷íîå ïîêðûòèå 1 |
||
Ãèïðîìåëëîçà 2 |
3,607 |
|
Òèòàíà äèîêñèä Å 171 2 |
0,902 |
|
Òàëüê |
0,271 |
|
Ìàêðîãîë 2 |
0,158 |
|
Àëþìèíèåâûé ëàê èíäèãîêàðìèíà ÅI322 |
0,062 |
|
Íîìèíàëüíàÿ ìàññà îáîëî÷êè òàáëåòêè |
5,00 |
|
Íîìèíàëüíàÿ ìàññà òàáëåòêè, ïîêðûòîé îáîëî÷êîé |
155,0 |
|
*èñïîëüçóåòñÿ âîäà î÷èùåííàÿ (ÅÔ, Ô.ÑØÀ/ÍÔ), êîòîðàÿ óäàëÿåòñÿ â ïðîöåññå îáðàáîòêè.
1 ñèñòåìà ïëåíî÷íîãî ïîêðûòèÿ ãîòîâà ê èñïîëüçîâàíèþ ñìåñè è ïðîòåñòèðîâàíà ïî ÍÄ ôèðìû
2 Ýòè âåùåñòâà âõîäÿò â ñîñòàâ ãîòîâîé ê èñïîëüçîâàíèþ ñìåñè: Opadray® ñèñòåìà ïîêðûòèé ïëåíêîé 03F20651 ãîëóáîé.
Îïèñàíèå. Ïÿòèóãîëüíûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé áëåäíî- ãîëóáîãî öâåòà; íà îäíîé ñòîðîíå òàáëåòêè îòïå÷àòàíî «14», íà äðóãîé âûãðàâèðîâàí ëîãîòèï ôèðìû.
Íà ïîïåðå÷íîì ðàçðåçå ÿäðî áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
ÔÃ. Ñåëåêòèâíûé èìóóíîäåïðåññàíò.
Êîä ÀÒÕ:L04AA.
Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà.
Ôàðìàêîäèíàìèêà.
Òåðèôëóíîìèä - èììóíîìîäóëèðóþùèé ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò ñ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ñâîéñòâàìè, ñåëåêòèâíî è îáðàòèìî èíãèáèðóþùèé ìèòîõîíäðèàëüíûé ôåðìåíò äèãèäðîîðîòàòäèãèäðîãåíàçó (ÄÃÎ-ÄÃ), êîòîðûé íåîáõîäèì äëÿ ñèíòåçà ïèðèìèäèíà de novo. Òàêèì îáðàçîì, òåðèôëóíîìèä áëîêèðóåò ïðîëèôåðàöèþ ñòèìóëèðîâàííûõ ëèìôîöèòîâ, äëÿ êîòîðûõ íåîáõîäèì ñèíòåç ïèðèìèäèíà de novo. Òî÷íûé ìåõàíèçì äåéñòâèÿ òåðèôëóíîìèäà ïðè ðàññåÿííîì ñêëåðîçå, äî êîíöà íå èçó÷åí, íî ìîæåò áûòü îáóñëîâëåí óìåíüøåíèåì êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ ëèìôîöèòîâ.
Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå ýôôåêòû.
Èììóííàÿ ñèñòåìà.Âëèÿíèå íà êîëè÷åñòâî èììóííûõ êëåòîê â êðîâè: â õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ïðèåì òåðèôëóíîìèäà â äîçå 14 ìã îäèí ðàç â äåíü â ñðåäíåì ïðèâîäèë ê íåçíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ, ìåíåå ÷åì íà 0,3 õ 109/ë, ÷òî áûëî îòìå÷åíî â òå÷åíèå ïåðâûõ 3-õ ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Äîñòèãíóòûå óðîâíè ñîõðàíÿëèñü äî îêîí÷àíèÿ ëå÷åíèÿ.
Âëèÿíèå íà èíòåðâàë QÒ.  õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîãî èññëåäîâàíèÿ, ïðîâåäåííîãî ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, òåðèôëóíîìèä ïðè ñðåäíèõ ðàâíîâåñíûõ êîíöåíòðàöèÿõ íå ïðîäåìîíñòðèðîâàë ïîòåíöèàëà ê óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QT c F ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî: ñàìîå áîëüøîå ñðåäíåå ðàçëè÷èå ìåæäó òåðèôëóíîìèäîì è ïëàöåáî ñîñòàâèëî 3,45 ìñ ñ âåðõíåé ãðàíèöåé 90%-äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà, ðàâíîé 6,45 ìñ.
Âîçäåéñòâèå íà êàíàëüöåâûå ôóíêöèè ïî÷åê.  õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé áûëî îòìå÷åíî áîëåå âûðàæåííîå ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâîé êèñëîòû â ñûâîðîòêå â äèàïàçîíå îò 20 äî 30% ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä, ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Ñðåäíåå ñíèæåíèå ñîäåðæàíèÿ ôîñôîðà â ñûâîðîòêå ñîñòàâèëî îêîëî 10% â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî òàêèå ýôôåêòû ñâÿçàíû ñ óâåëè÷åíèåì êàíàëüöåâîé ýêñêðåöèè è íå ñâÿçàíû ñ èçìåíåíèÿìè â êëóáî÷êîâûõ ôóíêöèÿõ.
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü.
Ýôôåêòèâíîñòü Àáàäæèî áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà â õîäå èññëåäîâàíèÿ EFC6049/TEMSO, êîòîðîå áûëî ïîñâÿùåíî îöåíêå åæåäíåâíîãî ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà â äîçå 7 ìã è 14 ìã ó ïàöèåíòîâ ñ ðåöèäèâèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (ÐÐÑ).
Îäíà òûñÿ÷à âîñåìüäåñÿò âîñåìü ïàöèåíòîâ ñ ÐÐÑ áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû äëÿ ïðèåìà 7 ìã (n= 366) èëè 14 ìã (n= 359) òåðèôëóíîìèäà èëè ïëàöåáî (n= 363) â òå÷åíèå 108 íåäåëü. Âñåì ïàöèåíòàì áûë ïîñòàâëåí äèàãíîç (íà îñíîâàíèè êðèòåðèåâ ÌàêÄîíàëüäà (2001)) ðàññåÿííûé ñêëåðîç, ðåöèäèâèðóþùåå òå÷åíèå, ñ èëè áåç ïðîãðåññèðîâàíèÿ; ó ïàöèåíòîâ áûë îòìå÷åí, êàê ìèíèìóì, 1 ðåöèäèâ â òå÷åíèå ãîäà, ïðåäøåñòâóþùåãî èññëåäîâàíèþ èëè, êàê ìèíèìóì, 2 ðåöèäèâà çà 2 ãîäà, ïðåäøåñòâóþùèõ èññëåäîâàíèþ. Ïðè âêëþ÷åíèè â èññëåäîâàíèå ñðåäíèé áàëë ïî ðàñøèðåííîé øêàëå èíâàëèäíîñòè (EDSS) ñîñòàâëÿë < 5,5. Ñðåäíèé âîçðàñò ïîïóëÿöèè èññëåäîâàíèÿ - 37,9 ëåò. Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 1.  öåëîì 1169 ïàöèåíòîâ ñ ÐÐÑ áûëè âêëþ÷åíû â èññëåäîâàíèå TOWER äëÿ ïðè¸ìà 7 ìã (n= 408) èëè 14 ìã (n= 372) òåðèôëóíîìèäà èëè ïëàöåáî (n= 389). Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ ñîñòàâèëà 48 íåäåëü ïîñëå âêëþ÷åíèÿ ïîñëåäíåãî ïàöèåíòà. Âñå ïàöèåíòû èìåëè óñòàíîâëåííûé äèàãíîç ðàññåÿííûé ñêëåðîç(îñíîâàííûé íà êðèòåðèè Ìàê Äîíàëüäà (2001)), ðåöèäèâèðóþùåå òå÷åíèå, ñ èëè áåç ïðîãðåññèè, è ïåðåíåñëè êàê ìèíèìóì îäèí ýïèçîä ðåöèäèâà çà ãîä ïåðåä èññëåäîâàíèåì èëè êàê ìèíèìóì 2 ðåöèäèâà çà äâà ãîäà ïåðåä èññëåäîâàíèåì. Ïðè âêëþ÷åíèè ïàöèåíòû èìåëè îöåíêó ïî Ðàñøèðåííîé øêàëå èíâàëèäèçàöèè EDSS (ExpandedDisabilityStatusScale) < 5,5.
Ñðåäíèé âîçðàñò èññëåäóåìûõ ïàöèåíòîâ áûë 37,9 ëåò. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ èìåëè ðåöèäèâèðóþùèé ðåìèòèðóþùèé ðàññåÿííûé ñêëåðîç (97,5%), íî áûëè ïîäãðóïïû ïàöèåíòîâ ñ âòîðè÷íûì ïðîãðåññèðóþùèì (0,8%) èëè ïðîãðåññèðóþùå-ðåöèäèâèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (1,7%). Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî ðåöèäèâîâ â òå÷åíèå ãîäà ïåðåä âêëþ÷åíèåì â èññëåäîâàíèå - 1,4. Ñðåäíèé èñõîäíûé áàëë EDSS- 2,50. Ñðåäíÿÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ ñ ìîìåíòà ïîÿâëåíèÿ ïåðâûõ ñèìïòîìîâ - 8 ëåò. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ (67,2%) íå ïðèíèìàëî ïðåïàðàòîâ, èçìåíÿþùèõ òå÷åíèå çàáîëåâàíèÿ, â òå÷åíèå 2-õ ëåò ïåðåä âêëþ÷åíèåì â èññëåäîâàíèå.
Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 1.
Òàáëèöà 1. Ãëàâíûå ðåçóëüòàòû (äëÿ óêàçàííîé äîçû, ïîïóëÿöèÿ ITT).
|
Èññëåäîâàíèå TEMSO |
Èññëåäîâàíèå TOWER |
||
Òåðèôëóíîìèä 14 ìã n = 358 |
Ïëàöåáî n = 363 |
Òåðèôëóíîìèä 14 ìã n = 370 |
Ïëàöåáî n = 388 |
|
Êëèíè÷åñêèå èñõîäû |
||||
Êîëè÷åñòâî ðåöèäèâîâ çà ãîä |
0,37 |
0,54 |
0,32 |
0,50 |
Îòíîøåíèå øàíñîâ (ÄÈ95%) |
-0,17 (-0,26, -0,08)*** |
-0,18 (-0,27, -0,09)*** |
||
Áåç ðåöèäèâîâ íåäåëÿ 108 |
56,5 % |
45,6 % |
57,1 % |
46,8 % |
Îòíîøåíèå øàíñîâ (ÄÈ95%) |
0,72 (0,58, 0,89)** |
0,63 (0,50, 0,79)*** |
||
Ïîäòâåðæäåííàÿ ïðîãðåññèÿ èíâàëèäíîñòè çà 3 ìåñíåäåëÿ 108 |
20,2 % |
27,3 % |
15,8 % |
19,7 % |
Îòíîøåíèå øàíñîâ (ÄÈ95%) |
0,70 (0,51,0,97)* |
0,68 (0,47, 1,00)* |
||
Ïîäòâåðæäåííàÿ ïðîãðåññèÿ èíâàëèäíîñòè çà 6 ìåñíåäåëÿ 108 |
13,8 % |
18,7% |
11,7% |
11,9% |
Îòíîøåíèå øàíñîâ (ÄÎÌ |
0,75 (0,50, 1,11) |
0,84 (0,53, 1,33) |
||
Êîíå÷íàÿ òî÷êà ÌÐÒ |
||||
Èçìåíåíèå ÂÎÂ íåäåëÿ 108 |
0,72 |
2,21 |
|
|
Èçìåíåíèÿ îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî |
67 % *** |
|
||
Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî î÷àãîâ, íàêàïëèâàþùèõ Ãä íà ñêàíîãðàììó ê íåäåëå 108 |
0,38 |
1,18 |
|
|
Èçìåíåíèÿ îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî (ÄÈ95%) |
-0,80 (-1,20, -0,39)**** |
Íå èçìåðÿëîñü |
|
|
Êîëè÷åñòâî óíèôèöèðîâàííûõ àêòèâíûõ î÷àãîâ íà ñêàíîãðàììó |
0,75 |
2,46 |
|
|
Èçìåíåíèÿ îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî (ÄÈ95%) |
69 % (59 %, 77 %)**** |
|
****ð<0,0001 ***ð<0,001 **ð<0,01 *ð<0,05 â ñðàâíåíèè ñ ïëàöåáî 1. BOD: îáùèé îáú¸ì î÷àãîâ â ìë (Ò2 è ãèïîèíòåíñèâíûõ Ò1).
Ýôôåêòèâíîñòü òåðèôëóíîìèäà ñðàâíèâàëè ñ ýôôåêòèâíîñòüþ ïîäêîæíîé ôîðìû èíòåðôåðîíà áåòà-1à (â ðåêîìåíäîâàííîé äîçå, ñîñòàâëÿþùåé 44 ìêã, òðè ðàçà â íåäåëþ) â ðàìêàõ èññëåäîâàíèÿ ñ ó÷àñòèåì 324 ïàöèåíòîâ (TENERE). Ìèíèìàëüíàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ, ñîñòàâèëà 48 íåäåëü; ìàêñèìàëüíàÿ -114 íåäåëü. Ðèñê íåýôôåêòèâíîñòè òåðàïèè (ïîäòâåðæäåííûé ðåöèäèâ èëè ïîëíîå ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ, íåçàâèñèìî îò òîãî, ÷òî ïðîèçîøëî â ïåðâóþ î÷åðåäü) ñòàë ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êîé. Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, ïîñòîÿííî ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå, â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã - 22 èç 111 (19,8%). Ïðè÷èíàìè áûëè íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (10,8%), íåäîñòàòî÷íàÿ ýôôåêòèâíîñòü (3,6%), äðóãèå ïðè÷èíû (4,5%) è ïîòåðÿ äëÿ äàëüíåéøåãî íàáëþäåíèÿ (0,9%). Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, ïîñòîÿííî ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå, â ãðóïïå èíòåðôåðîíà áåòà-1à - 30 èç 104 (28,8%). Ïðè÷èíàìè áûëè íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (21,2%), íåäîñòàòî÷íàÿ ýôôåêòèâíîñòü (1,9%), äðóãèå ïðè÷èíû (4,8%) è íåâûïîëíåíèå óñëîâèé ïðîòîêîëà (1%). Òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã/äåíü íå ïðåâîñõîäèë èíòåðôåðîí-áåòà 1à ïî âëèÿíèþ íà ïåðâè÷íóþ êîíå÷íóþ òî÷êó. Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ ñ ïîäòâåðæäåííîé íåóäà÷åé òåðàïèè ê 96-îé íåäåëå ïî ìåòîäó Êàïëàíà-Ìåéåðà ñîñòàâèë 41,1% íà ôîíå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã ïî ñðàâíåíèþ ñ 44,4% íà ôîíå èíòåðôåðîíà áåòà-1à (ð=0,5953).
Êëèíè÷åñêèå äàííûå îá ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ó äåòåé â âîçðàñòå îò 0 äî 18 ëåò îòñóòñòâóþò.
Âñàñûâàíèå.Ñðåäíèé ïåðèîä äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíûõ êîíöåíòðàöèé â ïëàçìå ñîñòàâëÿåò îò 1 äî 4 ÷àñîâ ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ââåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ïðè âûñîêîé áèîäîñòóïíîñòè (ïðèáëèçèòåëüíî 100%).
Ïèùà íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ýôôåêòà íà ôàðìàêîêèíåòèêó òåðèôëóíîìèäà. Íà îñíîâàíèè ñðåäíèõ ïðîãíîçèðîâàííûõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ, ðàññ÷èòàííûõ íà îñíîâàíèè àíàëèçà ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè (ÐîðÐÊ) ñ èñïîëüçîâàíèåì äàííûõ î çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ è ïàöèåíòàõ ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì, îòìå÷àåòñÿ ìåäëåííîå ïðèáëèæåíèå ê ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè (ò.å., ïðèáëèçèòåëüíî, 100 äíåé (3,5 ìåñÿöà) äî äîñòèæåíèÿ 95% ðàâíîâåñíûõ êîíöåíòðàöèé), à ïðåäïîëàãàåìàÿ íîðìà íàêîïëåíèÿ AUC ïðåâûøàþò èñõîäíóþ ïðèáëèçèòåëüíî â 34 ðàçà.
Ðàñïðåäåëåíèå.Òåðèôëóíîìèä àêòèâíî ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû (> 99%), âåðîÿòíî, ñ àëüáóìèíîì è, ïî áîëüøåé ÷àñòè, ðàñïðåäåëÿåòñÿ â ïëàçìå. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ïîñëå îäíîêðàòíîãî âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà íèçêèé (11 ë).
Áèîòðàíñôîðìàöèÿ.Òåðèôëóíîìèä óìåðåííî ìåòàáîëèçèðóåòñÿ è ÿâëÿåòñÿ åäèíñòâåííûì êîìïîíåíòîì, îïðåäåëÿåìûì â ïëàçìå.
Òåðèôëóíîìèä âûäåëÿåòñÿ â æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò, â îñíîâíîì, ñ æåë÷üþ â íåèçìåíåííîì âèäå. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà ñîñòàâëÿåò 19 äíåé. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ îáùèé êëèðåíñ òåðèôëóíîìèäà èç îðãàíèçìà ñîñòàâèë 30,5 ìë/÷.
Âûâåäåíèå òåðèôëóíîìèäà èç êðîâîòîêà ìîæíî óñêîðèòü ñ ïîìîùüþ íàçíà÷åíèÿ êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ, âåðîÿòíî, çà ñ÷åò ïðåðûâàíèÿ ïðîöåññà ðåàáñîðáöèè â êèøå÷íèêå. Êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà, èçìåðåííûå âî âðåìÿ 11-äíåâíîé ïðîöåäóðû, íàïðàâëåííîé íà óñêîðåíèå âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ñ ïîìîùüþ ïðèåìà êîëåñòèðàìèíà â äîçå 4 ã 3 ðàçà â äåíü; êîëåñòíðàìííà 8 ã 3 ðàçà â äåíü èëè 50 ã àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ äâà ðàçà â äåíü ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì, óêàçûâàþò íà òî, ÷òî ýòè ñõåìû ïðèâåëè ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå áîëåå ÷åì íà 98%. Ïðè ýòîì äåéñòâèå êîëåñòèðàìèíà áûëî áîëåå áûñòðûì, ÷åì äåéñòâèå àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ. Âûáîð ìåæäó òðåìÿ ïðîöåäóðàìè óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ äîëæåí çàâèñåòü îò ïåðåíîñèìîñòè ó ïàöèåíòà. Ïðè ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè êîëåñòèðàìèíà â äîçå 8 ã òðè ðàçà â äåíü, ìîæíî èñïîëüçîâàòü äîçó 4 ã òðè ðàçà â äåíü.  êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâû ìîæíî òàêæå èñïîëüçîâàòü àêòèâèðîâàííûé óãîëü (ïðåïàðàò íåîáÿçàòåëüíî ïðèíèìàòü 11 äíåé ïîäðÿä, åñëè òîëüêî íåò íåîáõîäèìîñòè â áûñòðîì ñíèæåíèè êîíöåíòðàöèé òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå).
Àáàäæèî ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ ðåöèäèâèðóþùå-ðåìèòòèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì.
Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâóþùåìó âåùåñòâó èëè êàêîìó-ëèáî èç âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ.
Òÿæåëàÿ ôîðìà ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ). Áåðåìåííîñòü. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì íåîáõîäèìî èñêëþ÷èòü áåðåìåííîñòü. Êîðìëåíèå ãðóäüþ.
Æåíùèíû ñ ñîõðàíåííûì äåòîðîäíûì ïîòåíöèàëîì, íå èñïîëüçóþùèå íàäåæíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè è ïðè ïëàçìåííîé êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà âûøå 0,02 ìã/ë. Òÿæåëûé èììóíîäåôèöèò, íàïðèìåð ÑÏÈÄ. Òÿæåëîå íàðóøåíèå êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ, âêëþ÷àÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìóþ àíåìèþ, ëåéêîïåíèþ, íåéòðîïåíèþ èëè òðîìáîöèòîïåíèþ.
Òÿæåëàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, òðåáóþùàÿ ïðîâåäåíèÿ ãåìîäèàëèçà. Òÿæåëûå àêòèâíûå èíôåêöèè. Òÿæåëàÿ ãèïîïðîòåèíåìèÿ. Äåôèöèò ëàêòàçû, íåïåðåíîñèìîñòü ãàëàêòîçû, ãëþêîçî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ. Âîçðàñò äî 18 ëåò.
Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ëàêòàöèè.
Áåðåìåííîñòü.Äàííûå î ïðèìåíåíèè òåðèôëóíîìèäà áåðåìåííûìè æåíùèíàìè îãðàíè÷åíû. Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ðåïðîäóêòèâíóþ òîêñè÷íîñòü.
Òåðèôëóíîìèä íå ðåêîìåíäîâàí âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè. Áåðåìåííûì æåíùèíàì ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü âîñïîëüçîâàòüñÿ ïðîöåäóðîé óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ äëÿ áûñòðîãî ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå.
Æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî îöåíèòü âîçìîæíûé ñåðüåçíûé ïîòåíöèàëüíûé ðèñê äëÿ ïëîäà è èñïîëüçîâàòü ýôôåêòèâíûå ñðåäñòâà êîíòðàöåïöèè â ïåðèîä ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Àáàäæèî, à òàêæå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè äî äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â ïëàçìå íå áîëåå 0,02 ìã/ë (îáû÷íî ïåðèîä ñîñòàâëÿåò 8 ìåñÿöåâ).  ñëó÷àå çàäåðæêè ìåíñòðóàöèè íà ôîíå ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà íåîáõîäèìî ñðî÷íî èíôîðìèðîâàòü îá ýòîì âðà÷à è âûïîëíèòü òåñò íà áåðåìåííîñòü.  ñëó÷àå ïîëîæèòåëüíîãî ðåçóëüòàòà âðà÷ äîëæåí îáñóäèòü ñ ïàöèåíòêîé âñå ðèñêè, ñâÿçàííûå ñ áåðåìåííîñòüþ, ïðîâåðèòü îñòàòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ òåðèôëóíîìèäà.  ñëó÷àå, åñëè êîíöåíòðàöèÿ ïðåâûøàåò 0,02 ìã/ë, ðåêîìåíäóåòñÿ ïîâòîðèòü ïðîöåäóðó óñêîðåííîé ýëèìèíàöèè.
Æåíùèíàì, ñòðåìÿùèìñÿ ê áåðåìåííîñòè, ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü âîñïîëüçîâàòüñÿ ïðîöåäóðîé óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ äëÿ áûñòðîãî ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå.  ñâÿçè ñ èíäèâèäóàëüíûìè îòêëîíåíèÿìè â êëèðåíñå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîíòðîëü êîíöåíòðàöèé òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå â òå÷åíèå 2-õ ëåò ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè. Ïðîöåäóðó óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ ìîæíî òàêæå èñïîëüçîâàòü â ëþáîå âðåìÿ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè Àáàäæèî. Ïðîöåäóðà óñêîðåííîé ýëèìèíàöèè:
• êîëåñòèðàìèí â äîçå 8 ã 3 ðàçà â äåíü íà ïðîòÿæåíèè 11 äíåé, èëè â ñëó÷àå ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè ýòîé äîçû ìîæíî èñïîëüçîâàòü äîçó 4 ã êîëåñòèðàìèíà 3 ðàçà â äåíü;
• àëüòåðíàòèâíî ìîæíî ïðèíèìàòü ïî 50 ã àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ êàæäûå 12 ÷àñîâ íà ïðîòÿæåíèè 11 äíåé.
Ôåðòèëüíîñòü.Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé íà æèâîòíûõ íå ïðîäåìîíñòðèðîâàëè êàêîãî-ëèáî âîçäåéñòâèÿ íà ôåðòèëüíîñòü. Íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå äàííûõ äëÿ ëþäåé, âîçäåéñòâèå íà ìóæñêóþ è æåíñêóþ ôåðòèëüíîñòü ìàëîâåðîÿòíî.
Ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå. Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïðîäåìîíñòðèðîâàëè âûäåëåíèå òåðèôëóíîìèäà â ãðóäíîå ìîëîêî. Íåèçâåñòíî, ïîïàäàåò ëè ýòîò ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò â ãðóäíîå ìîëîêî ó æåíùèí.  ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ìíîãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû âûäåëÿþòñÿ â ãðóäíîå ìîëîêî, à òàêæå â ñâÿçè ñ âåðîÿòíîñòüþ ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ äåéñòâèåì Àáàäæèî®, ó ãðóäíûõ äåòåé, ñëåäóåò ïðèíÿòü ðåøåíèå î ïðåêðàùåíèè ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ èëè ïðåêðàùåíèè ïðèåìà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ñ ó÷åòîì ñòåïåíè íåîáõîäèìîñòè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà äëÿ ìàòåðè.
Ïðèìåíåíèå ó ìóæ÷èí. Ðèñê ýìáðèîôåòàëüíîé òîêñè÷íîñòè ñî ñòîðîíû ìóæ÷èí â ðåçóëüòàòå òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì ñ÷èòàåòñÿ íèçêèì.
Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ. Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà Àáàäæèî ñîñòàâëÿåò 14 ìã â äåíü. Òàáëåòêè ñëåäóåò ïðèíèìàòü öåëèêîì, çàïèâàÿ âîäîé, íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå.
Òåðèôëóíîìèä - îñíîâíîé ìåòàáîëèò ëåôëóíîìèäà. Èíôîðìàöèÿ î ïðîôèëå áåçîïàñíîñòè ëåôëóíîìèäà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì èëè ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà ïðè íàçíà÷åíèè òåðèôëóíîìèäà ïàöèåíòàì ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì. Ïî ðåçóëüòàòàì ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä 14 ìã, îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî- ãðóïïû áûëè ñëåäóþùèå: ãðèïï (11,8% ïðîòèâ 9,3%), èíôåêöèÿ âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé (10,8% ïðîòèâ 9,0%), èíôåêöèÿ ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé (10,6% ïðîòèâ 9,5%), ïàðåñòåçèÿ (10,6% ïðîòèâ 7,8%), äèàðåÿ (17.3% ïðîòèâ 8.3%), ïîâûøåííàÿ àêòèâíîñòü ÀËÒ (14,0% ïðîòèâ 7,1%), òîøíîòà (14,2% ïðîòèâ 6,9%) è àëîïåöèÿ (14.7% ïðîòèâ 4.3%).  öåëîì äèàðåÿ, òîøíîòà è àëîïåöèÿ íîñèëè ëåãêèé èëè óìåðåííûé õàðàêòåð, ïðîõîäèëè áûñòðî è èçðåäêà ïðèâîäèëè ê ïðåêðàùåíèþ òåðàïèè.
Íåæåëàòåëüíûå
ðåàêöèè, îòìå÷åííûå ïðè ïðèåìå Àáàäæèî â äîçå 14 ìã â ñóòêè â õîäå
ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé, ïðèâåäåíû íèæå. ×àñòîòó îïðåäåëÿëè
ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòûå (> 1/10); ÷àñòûå (> 1/100, < 1/10);
íå÷àñòûå (> 1/1000, < 1/100); ðåäêèå (> 1/10000, < 1/1000); î÷åíü
ðåäêèå (< 1/10000); íåèçâåñòíûå (íåâîçìîæíî óñòàíîâèòü ïî èìåþùèìñÿ äàííûì).
Êëàññû è ñèñòåìû îðãàíîâ |
Î÷åíü ÷àñòî |
×àñòî |
Íå÷àñòî |
Ðåäêî |
Î÷åíü ðåäêî |
Èíôåêöèè |
Ãðèïï, èíôåêöèÿ âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, èíôåêöèÿ ìî÷åïîëîâûõ ïóòåé, ëàðèíãèò, ìèêîç ñòîï |
Áðîíõèò, ñèíóñèò, ôàðèíãèò, öèñòèò, âèðóñíûé ãàñòðîýíòåðèò, ãåðïåñ ðîòîâîé ïîëîñòè, èíôåêöèè ïàðîäîíòà |
|
|
|
Êðîâü è çàáîëåâàíèÿ ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû |
|
íåéòðîïåíèÿ |
àíåìèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ ëåãêîé ñòåïåíè (òðîìáîöèòû <100 õ 109/ë) |
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû |
|
Àëëåðãè÷åñêàÿ ðåàêöèÿ ëåãêîé ñòåïåíè |
|
|
|
Ïñèõè÷åñêèå íàðóøåíèÿ |
|
Òðåâîãà |
|
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû |
Ïàðåñòåçèÿ |
Ïîÿñíè÷íî- êðåñòöîâûé ðàäèêóëèò, çàáîëåâàíèÿ çàïÿñòíîãî êàíàëà, ãèïåðåñòåçèÿ, íåâðàëãèÿ, ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ |
|
|
|
Ñîñóäèñòûå íàðóøåíèÿ |
|
Ãèïåðòåíçèÿ
|
|
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ |
|
|
|
|
Èíòåðñòèöèàëüíûåçàáîëåâàíèÿ ë¸ãêèõ* |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ÆÊÒ |
Äèàðåÿ, òîøíîòà |
Ðâîòà, çóáíàÿ áîëü |
|
|
Ïàíêðåàòèò* |
Íàðóøåíèÿ êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé |
Àëîïåöèÿ |
Ñûïü, óãðåâàÿ ñûïü |
|
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îïîðíî-äâèãàòåëüíîãî àïïàðàòà è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè |
|
Ìûøå÷íî-ñêåëåòíûå áîëè, ìèàëãèÿ |
|
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé |
|
Ïîëëàêèóðèÿ |
|
|
|
Íàðóøåíèÿ ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû çàáîëåâàíèÿ ìîëî÷íîé æåëåçû |
|
Ìåíîððàãèÿ |
|
|
|
Îáùèå íàðóøåíèÿ è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ |
|
Áîëü |
|
|
|
Èññëåäîâàíèÿ |
Óâåëè÷åíèå óðîâíÿ àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû |
Óâåëè÷åíèå óðîâíÿ ãàììà- ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû, óâåëè÷åíèå óðîâíÿ àñïàðòàò àìèíîòðàíñôåðàçû, óìåíüøåíèå âåñà, óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ, óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ |
|
|
|
Òðàâìû, îòðàâëåíèÿ è îñëîæíåíèå ïðîöåäóðû |
|
Ïîñòòðàâìàòè÷åñêàÿ áîëü |
|
|
|
* Òîëüêî íà îñíîâàíèè èíôîðìàöèè î ïðîôèëå áåçîïàñíîñòè ëåôëóíîìèäà
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé.
Àëîïåöèÿ.Àëîïåöèÿ áûëà îïèñàíà êàê èñòîí÷åíèå âîëîñ, ñíèæåíèå ïëîòíîñòè âîëîñÿíîãî ïîêðîâà, ïîòåðÿ âîëîñ, ñâÿçàííàÿ èëè íå ñâÿçàííàÿ ñ èçìåíåíèÿìè â òåêñòóðå âîëîñ ó 15,2 % ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã ïî ñðàâíåíèþ ñ 4,3 % ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ïëàöåáî. Áîëüøàÿ ÷àñòü ñëó÷àåâ áûëà îïèñàíà êàê äèôôóçíîå èëè ãåíåðàëèçîâàííîå ïîðàæåíèå âñåãî ñêàëüïà (áåç ïîëíîé ïîòåðè âîëîñ).  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ äàííàÿ íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ îòìå÷àëàñü â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ, ñî ñïîíòàííûì âûçäîðîâëåíèåì ó 57 èç 63 (90%) ïàöèåíòîâ. 1,5% ó÷àñòíèêîâ ïðåêðàòèëè òåðàïèþ â ñâÿçè ñ àëîïåöèåé â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà ïî ñðàâíåíèþ ñ 0% â ãðóïïå ïëàöåáî.
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè.  ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî óñòàíîâëåíî:
Óâåëè÷åíèå óðîâíÿ ÀËÒ (íà îñíîâàíèè ëàáîðàòîðíûõ äàííûõ) â ñîîòâåòñòâèè ñ èñõîäíûì ñòàòóñîì - Ïîïóëÿöèÿ èçó÷åíèÿ áåçîïàñíîñòè â ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ |
||
|
Ïëàöåáî (n=420) |
Òåðèôëóíîìèä 14 ìã (n=413) |
>1 - <3 ÂÃÍ |
124/420 (29,5%) |
205/413 (49,6%) |
>3 - <5 ÂÃÍ |
15/420 (3,6%) |
16/413 (3,9%) |
>3 ÂÃÍ |
26/420 (6,2%) |
25/413 (6,1%) |
>5 ÂÃÍ |
11/420 (2,6%) |
9/413 (2,2%) |
>10 ÂÃÍ |
6/420 (1,4%) |
4/413 (1,0%) |
>5 - <20 ÂÃÍ |
9/420 (2,1%) |
7/413 (1,7%) |
>20 ÂÃÍ |
2/420 (0,5%) |
2/413 (0,5%) |
ÀËÒ >3 ÂÃÍ è îáù. áèëèðóáèí>2 ÂÃÍ |
1 |
1 |
ÂÃÍ - âåðõíÿÿ ãðàíèöà íîðìû
 ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðèôëóíîìîä, ÷àùå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàçû ÀËÒ ìåíåå èëè ðàâíîå 3 ÂÃÍ. Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå AJIT âûøå 3-õ ÂÃÍ, áûë ñîïîñòàâèì âî âñåõ ãðóïïàõ. Ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÀËÒ îòìå÷àëîñü â îñíîâíîì â ïåðâûå øåñòü ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ÀËÒ âîçâðàùàëàñü ê íîðìå. Âðåìÿ äî íîðìàëèçàöèè àêòèâíîñòè ôåðìåíòà ÀËÒ âàðüèðîâàëî îò ìåñÿöåâ äî ëåò.
Âëèÿíèå íà àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå. Â ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî óñòàíîâëåíî ñëåäóþùåå:
• ñèñòîëè÷åñêîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå áûëî âûøå 140 ìì ðò. ñò. ó 18,6% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã â äåíü â ñðàâíåíèè ñ 17,8% íà ôîíå ïëàöåáî;
• ñèñòîëè÷åñêîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå áûëî âûøå 160 ìì ðò. ñò. ó 4,1% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã â äåíü â ñðàâíåíèè ñ 2,6% íà ôîíå ïëàöåáî;
• äèàñòîëè÷åñêîå äàâëåíèå êðîâè áûëî âûøå 90 ìì ðò. ñò. ó 20,3% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã â äåíü â ñðàâíåíèè ñ 17,1% íà ôîíå ïëàöåáî.
Èíôåêöèè. ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã óâåëè÷åíèÿ êîëè÷åñòâà ñëó÷àåâ ñåðü¸çíûõ èíôåêöèé íå íàáëþäàëîñü (2,2% â ñðàâíåíèè ñ 2,1% â ïëàöåáî). Ñåðü¸çíûå îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè îòìå÷åíû â 0,2% ñëó÷àåâ â êàæäîé ãðóïïå.
Ãåìàòîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû. Ñðåäíåå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ (<15% îò èñõîäíîãî óðîâíÿ, â îñíîâíîì óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ è ëèìôîöèòîâ) íàáëþäàëîñü â ïëàöåáî- êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ Àáàäæèî.  òî æå âðåìÿ ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ îòìå÷àëîñü áîëåå âûðàæåííîå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ. Äàííàÿ íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ ïðîèñõîäèëà â õîäå ïåðâûõ 6 íåäåëü. Çàòåì íà ôîíå ïðîäîëæàþùåãîñÿ ëå÷åíèÿ ÷èñëî ëåéêîöèòîâ ñòàáèëèçèðîâàëîñü íà äîñòèãíóòîì óðîâíå (<15% óìåíüøåíèÿ îò èñõîäíîãî óðîâíÿ). Âëèÿíèå íà êîëè÷åñòâî ýðèòðîöèòîâ (< 2%) è òðîìáîöèòîâ (< 10%) áûëî ìåíåå âûðàæåííûì.
Ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ.  ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ â ãðóïïàõ òåðèôëóíîìèäà 14 ìã íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà ñëó÷àåâ ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè, âêëþ÷àÿ è ïîëèíåéðîïàòèþ, è ìîíîíåéðîïàòèþ (òàê íàçûâàåìûé ñèíäðîì çàïÿñòíîãî êàíàëà), â ñðàâíåíèè ñ ïëàöåáî.  îñíîâíûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ïåðèôåðè÷åñêàÿ ïîëèíåéðîïàòèÿ, ïîäòâåðæä¸ííàÿ èññëåäîâàíèÿìè íåðâíîé ïðîâîäèìîñòè, áûëà îòìå÷åíà ó 2,2% ïàöèåíòîâ (15 èç 685) â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã â ñðàâíåíèè ñ 0,6% (4 ïàöèåíòà èç 708) â ãðóïïå ïëàöåáî. Ëå÷åíèå áûëî ïðåðâàíî ó 7 ïàöèåíòîâ ñ ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèåé. Âûçäîðîâëåíèå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ áûëî çàôèêñèðîâàíî ó 2 èç íèõ.
Íîâîîáðàçîâàíèÿ äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåîïðåäåë¸ííûå (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû).  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íà ôîíå ïðè¸ìà òåðèôëóíîìèäà íå çàôèêñèðîâàíî ïîâûøåíèÿ ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé. Ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé, à èìåííî ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé, óâåëè÷èâàåòñÿ ïðè ïðèìåíåíèè íåêîòîðûõ äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, âëèÿþùèõ íà èììóííóþ ñèñòåìó.
Ïåðåäîçèðîâêà.
Ñèìïòîìû.Èíôîðìàöèè ïî ïåðåäîçèðîâêå èëè èíòîêñèêàöèè òåðèôëóíîìèäîì ó ÷åëîâåêà íåò. Òåðèôëóíîìèä â äîçå 70 ìã åæåäíåâíî ïðèíèìàëñÿ çäîðîâûìè ó÷àñòíèêàìè â òå÷åíèå 14 äíåé. Íàáëþäàåìûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñîîòâåòñòâîâàëè ïðîôèëþ áåçîïàñíîñòè òåðèôëóíîìèäà ïðè ïðè¸ìå ïàöèåíòàìè ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì.
Ëå÷åíèå. ñëó÷àå ñóùåñòâåííîé ïåðåäîçèðîâêè èëè òîêñè÷íîñòè äëÿ óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ êîëåñòèðàìèí èëè àêòèâèðîâàííûé óãîëü. Ðåêîìåíäîâàííîé ïðîöåäóðîé ÿâëÿåòñÿ ïðè¸ì êîëåñòèðàìèíà â äîçå 8 ã 3 ðàçà â äåíü â òå÷åíèå 11 äíåé, èëè â ñëó÷àå ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè ýòîé äîçû, ìîæíî ñíèçèòü äîçó êîëåñòèðàìèíà äî 4 ã. Àëüòåðíàòèâíî ìîæíî ïðèíèìàòü ïî 50 ã àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ êàæäûå 12 ÷àñîâ íà ïðîòÿæåíèè 11 äíåé. Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè è äðóãèå ôîðìû âçàèìîäåéñòâèé
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè âåùåñòâàìè ïðè ïðèåìå òåðèôëóíîìèäà. Ïåðâè÷íûé ïóòü áèîòðàíñôîðìàöèè òåðèôëóíîìèäà - ãèäðîëèç; âòîðîñòåïåííûé ïóòü - îêèñëåíèå.
Îäíîâðåìåííîå äëèòåëüíîå ïðèìåíåíèå (600 ìã îäèí ðàç â äåíü â òå÷åíèå 22 äíåé) ðèôàìïèöèíà (èíäóêòîðà èçîôåðìåíòà CYP2B6, 2Ñ8, 2Ñ9, 2Ñ19, ÇÀ), à òàê æå èíäóêòîðà áåëêîâ-ïåðåíîñ÷èêîâ, Ð-ãëèêîïðîòåèíà [P-gp] è áåëêà ðåçèñòåíòñíîñòè ê ðàêó ìîëî÷íîé æåëåçû [BCRP], è òåðèôëóíîìèäà (ðàçîâàÿ äîçà, ñîñòàâëÿþùàÿ 70 ìã) ïðèâåëè ê ñíèæåíèþ âîçäåéñòâèÿ òåðèôëóíîìèäà ïðèáëèçèòåëüíî íà 40%. Ðèôàìïèöèí è äðóãèå èçâåñòíûå èíäóêòîðû CYPè áåëêîâ ïåðåíîñ÷èêîâ, òàêèå êàê êàðáàìàçåïèí, ôåíîáàðáèòàë, ôåíèòîèí è çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ íà ôîíå òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì.
Êîëåñòèðàìèí èëè àêòèâèðîâàííûé óãîëü. Íå ðåêîìåíäîâàí îäíîâðåìåííûé ïðèåì òåðèôëóíîìèäà è êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ, ïîñêîëüêó ýòî âåä¸ò ê áûñòðîìó è ñóùåñòâåííîìó óìåíüøåíèþ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà íåîáõîäèìî óñêîðåííîå âûâåäåíèå. Ìåõàíèçìîì óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ, âåðîÿòíî, ÿâëÿåòñÿ ïðåðûâàíèå ïå÷åíî÷íî-êèøå÷íûõ öèêëîâ è/èëè æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé äèàëèç òåðèôëóíîìèäà.
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ òåðèôëóíîìèäà ñ äðóãèìè âåùåñòâàìè.
Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàò CYP2C8: ðåïàãëèíèä. Áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC äëÿ ðåïàãëèíèäà (1,7- è 2,4- êðàòíîå, ñîîòâåòñòâåííî) ïîñëå ïðèåìà ìíîãîêðàòíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî òåðèôëóíîìèä äåéñòâóåò êàê èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP2C8 in vivo. Ïîýòîìó íà ôîíå íàçíà÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäà ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ìåòàáîëèçèðóåìûå èçîôåðìåíòîì CYP2C8, òàêèå êàê ðåïàãëèíèä, ïàêëèòàêñåë, ïèîãëèòàçîí èëè ðîçèãëèòàçîí, ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ.
Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà îðàëüíûå êîíòðàöåïòèâíû: 0,03 ìã ýòèíèëåñòðàäèîëà è 0,15 ìã ëåâîíîðãåñòðåëà. Ïîñëå ïðèåìà ìíîãîêðàòíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC0-24 äëÿ ýòèíèëåñòðàäèîëà (1,58- è 1,54-êðàòíîå, ñîîòâåòñòâåííî) è Ñmàõ è AUC0-24 è ëåâîíîãðåñòðåëà (1,33- è 1,41-êðàòíîå, ñîîòâåòñòâåííî). Ïðè òîì, ÷òî òàêîå âçàèìîäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íå äîëæíî îêàçàòü íåáëàãîïðèÿòíîãî âîçäåéñòâèÿ íà ýôôåêòèâíîñòü îðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, ñëåäóåò ó÷èòûâàòü òèï èëè äîçó îðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, èñïîëüçóåìûõ â ñî÷åòàíèè ñ òåðèôëóíîìèäîì.
Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP1A2: êîôåèí. Ïîâòîðíûå äîçû òåðèôëóíîìèäà ñíèçèëè ñðåäíåå çíà÷åíèå Ñmàõ è AUC äëÿ êîôåèíà (ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP1A2) íà 18% è 55%, ñîîòâåòñòâåííî, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî òåðèôëóíîìèä â ìåíüøåé ñòåïåíè èíäóöèðóåò èçîôåðìåíò CYP1A2 in vivo. Ïîýòîìó ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, ìåòàáîëèçèðóþùèåñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà CYP1A2 (òàêèå, êàê äóëîêñåòèí, àëîñåòðîí, òåîôèëëèí è òèçàíèäèí) âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ñ ïðèìåíåíèåì òåðèôëóíîìèäà ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ, ïîñêîëüêó ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê ñíèæåíèþ ýôôåêòèâíîñòè ýòèõ ïðîäóêòîâ.
Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà âàðôàðèí. Ïîâòîðíûå äîçû òåðèôëóíîìèäà íå îêàçàëè âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó S-âàðôàðèíà, ÷òî ïîêàçûâàåò, ÷òî òåðèôëóíîìèä íå ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì èëè èíäóêòîðîì èçîôåðìåíòà CYP2C9. Òåì íå ìåíåå, áûëî îòìå÷åíî óìåíüøåíèå íà 25% ïèêîâîãî ìåæäóíàðîäíîãî íîðìàëèçîâàííîãî îòíîøåíèÿ (MHO) ïðè îäíîâðåìåííîì ââåäåíèè òåðèôëóíîìèäà è âàðôàðèíà, ïî ñðàâíåíèþ ñ ââåäåíèåì òîëüêî âàðôàðèíà. Ïîýòîìó ïðè îäíîâðåìåííîì ââåäåíèè âàðôàðèíà è òåðèôëóíîìèäà ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé ïîñëåäóþùèé è òåêóùèé êîíòðîëü MHO.
Âëèÿíèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàòû ïåðåíîñ÷èêîâ îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ 3 (ÏÎÀÇ). Íàáëþäàåòñÿ óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè Ñmàõ è AUC (1,43 è 1,54-êðàòíîå ñîîòâåòñòâåííî) öåôàêëîðà, ïîñëå ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà, ÷òî ãîâîðèò î òîì, ÷òî òåðèôëóíîìèä ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì ÏÎÀÇ in vivo. Ïîýòîìó ñëåäóåò ïðîÿâëÿòü ïðåäîñòîðîæíîñòü, åñëè òåðèôëóíîìèä íàçíà÷àåòñÿ ñîâìåñòíî ñ ñóáñòðàòàìè ÏÎÀÇ, òàêèìè êàê öåôàêëîð, áåíçèëïåíèöèëèí, öèïðîôëîêñàöèí, èíäîìåòàöèí, êåòîïðîôåí, ôóðîñåìèä, öèìåòèäèí, ìåòîòðåêñàò è çèäîâóäèí.
Âëèÿíèå òåðèôëóíîìèäà íà BCRP è/èëè îðãàíè÷åñêèå àíèîíû, òðàíñïîðòèðóþùèå ïîëèïåïòèäîâ Â1 è ÂÇ (ÎÀÒÐ1Â1/ÂÇ) ñóáñòðàòû. Íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC (2,64 è 2,51-êðàòíîå ñîîòâåòñòâåííî) ðîçóâàñòàòèíà, ïîñëå ââåäåíèÿ ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà. Îäíàêî íå íàáëþäàëîñü ÿâíîãî âëèÿíèÿ äàííîãî óâåëè÷åíèÿ ýêñïîçèöèè ðîçóâàñòàòèíà â ïëàçìå íà àêòèâíîñòü HMG-ÑîÀ ðåäóêòàçû. Äëÿ ðîçóâàñòàòèíà óìåíüøåíèå äîçû íà 50% ðåêîìåíäóåòñÿ äëÿ ñîâìåñòíîãî ïðè¸ìà ñ òåðèôëóíîìèäîì.
Äðóãèå ñóáñòàíöèè BCRP (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàò, òîïîòåêàí, ñóëüôàçàëèí, äàóíîðóáèöèí, äîêñîðóáèöèí) è ñåìåéñòâî ÎÀÒÐ, îñîáåííî èíãèáèòîðû HMG-ÑîÀ ðåäóêòàçû (íàïðèìåð, ñèìâàñòàòèí, àòîðâàñòàòèí, ïðàâàñòàòèí, ìåòîòðåêñàò, íàòåãëèíèä, ðåïàãëèíèä, ðèôàìïèöèí) îäíîâðåìåííî ñ òåðèôëóíîìèäîì ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ. Ó ïàöèåíòîâ íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã íà ïðèçíàêè è ñèìïòîìû èçáûòî÷íîãî âîçäåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ è ïðè íåîáõîäèìîñòè óìåíüøàòü äîçó.
Îñîáûå óêàçàíèÿ. Ëå÷åíèå äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à, èìåþùåãî îïûò ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì.
Ìîíèòîðèíã.Äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ñëåäóåò ïîâåñòè ñëåäóþùèå èññëåäîâàíèÿ:
• Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå.
• Àêòèâíîñòü àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ).
• Îáùèé àíàëèç êðîâè, âêëþ÷àÿ ëåéêîöèòàðíóþ ôîðìóëó, è îïðåäåëåíèå êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ â êðîâè.
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì ñëåäóåò ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü ñëåäóþùèå ïàðàìåòðû:
• Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå.
• Àêòèâíîñòü àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (AJIT).
•  ñëó÷àå ïîÿâëåíèÿ íîâûõ ñèìïòîìîâ è ïðèçíàêîâ (íàïðèìåð, èíôåêöèè) âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî âûïîëíèòü îáùèé àíàëèç êðîâè, âêëþ÷àÿ ëåéêîöèòàðíóþ ôîðìóëó, è îïðåäåëåíèå êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ â êðîâè.
Ïðîöåäóðà óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ.
Òåðèôëóíîìèä ìåäëåííî âûâîäèòñÿ èç ïëàçìû: êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå äîñòèãàþò çíà÷åíèé íèæå 0,02 ìã/ë â ñðåäíåì çà 8 ìåñÿöåâ, õîòÿ èç-çà èíäèâèäóàëüíûõ îòêëîíåíèé â ïðîöåññå âûâåäåíèÿ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ îíî ìîæåò ïðîäîëæàòüñÿ äî 2-õ ëåò.
Âûâåäåíèå ïðåïàðàòà ìîæíî óñêîðèòü ïîñðåäñòâîì ëþáîé èç îïèñàííûõ íèæå ïðîöåäóð, ïðèâîäÿùèõ ê ñíèæåíèþ áîëåå ÷åì íà 98% óðîâíÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå:
- ïðèåì êîëåñòèðàìèíà â äîçå 8 ã êàæäûå 8 ÷àñîâ â òå÷åíèå 11 äíåé. Ïðè ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè êîëåñòèðàìèíà â äîçå 8 ã 3 ðàçà â äåíü ìîæíî óìåíüøèòü äîçó äî 4 ã òðè ðàçà â äåíü;
- ïðèåì àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ (50 ã ïîðîøêà) êàæäûå 12 ÷àñîâ â òå÷åíèå 11 äíåé (ïðè ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè åæåäíåâíûé ïðèåì íå îáÿçàòåëåí).
Ïðîöåäóðà óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà â ëþáîå âðåìÿ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà òåðèôëóíîìèäà.
Ïàöèåíòû ñòàðøåé âîçðàñòíîé ãðóïïû. Àáàäæèî íåîáõîäèìî íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïàöèåíòàì â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå â ñâÿçè ñ íåäîñòàòî÷íûì êîëè÷åñòâîì äàííûõ îá ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè â äàííîé âîçðàñòíîé ãðóïïå.
Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé, ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè, íå íàõîäÿùèõñÿ íà ãåìîäèàëèçå, êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ òÿæåëîé ñòåïåíè, íàõîäÿùèåñÿ íà ãåìîäèàëèçå, íå ïðèíèìàëè ó÷àñòèÿ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Òåðèôëóíîìèä ýòîé ãðóïïå ïàöèåíòîâ ïðîòèâîïîêàçàí.
Äåòñêàÿ ïîïóëÿöèÿ. Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü Àáàäæèî ó äåòåé â âîçðàñòå îò 10 äî 18 ëåò íå óñòàíîâëåíà. Òåðèôëóíîìèä íå íàçíà÷àåòñÿ ó äåòåé â âîçðàñòå äî 10 ëåò äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà.
Âëèÿíèå íà ïå÷åíü. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷¸íî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé, ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Òåðèôëóíîìèä ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ ïå÷¸íî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ òÿæåëîé ñòåïåíè. Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä, íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè. Ýòè íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïðîèñõîäèëè â îñíîâíîì â ïåðâûå 6 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Àêòèâíîñòü ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ íåîáõîäèìî ïðîêîíòðîëèðîâàòü ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì, çàòåì êàæäûå äâå íåäåëè â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ, è êàæäûå 8 íåäåëü âïîñëåäñòâèè, èëè ïðè ñîîòâåòñòâóþùèõ êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêàõ è ñèìïòîìàõ, òàêèõ êàê òîøíîòà, ðâîòà, áîëü â áðþøíîé ïîëîñòè, óòîìëÿåìîñòü, ïîòåðÿ àïïåòèòà èëè æåëòóõà è/èëè ïîòåìíåíèå ìî÷è. Äëÿ AËT äîïóñòèìî ïîâûøåíèå, êðàòíîå 2-3 âåðõíèì ãðàíèöàì íîðìû, ïðè ýòîì ìîíèòîðèíã äîëæåí ïðîâîäèòñÿ åæåíåäåëüíî. Òåðàïèÿ òåðèôëóíîìèäîì äîëæíà ïðåêðàùàòüñÿ, åñëè åñòü ïîäîçðåíèå íà ïîðàæåíèå ïå÷åíè. Ðàññìàòðèâàéòå íåîáõîäèìîñòü ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì ïðè ïîäòâåðæä¸ííîì ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ (áîëåå ÷åì â 3 ðàçà îò ÂÃÍ). Ïàöèåíòû ñ çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè â àíàìíåçå âõîäÿò â ãðóïïó ðèñêà íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè íà ôîíå ïðè¸ìà òåðèôëóíîìèäà.  äàííîé ãðóïïå ïàöèåíòîâ ñèìïòîìû ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè äîëæíû òùàòåëüíî ìîíèòîðèðîâàòüñÿ.
Àáàäæèî íåîáõîäèìî íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïàöèåíòàì, çëîóïîòðåáëÿþùèì àëêîãîëåì.
Ïîñêîëüêó òåðèôëóíîìèä â âûñîêîé ñòåïåíè ñâÿçàí ñ áåëêîì, è ïîñêîëüêó ñâÿçûâàíèå çàâèñèò îò óðîâíÿ àëüáóìèíà, êîíöåíòðàöèÿ íåñâÿçàííîãî òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ãèïîïðîòåèíåìèåé, íàïðèìåð, ïðè íåôðîòè÷åñêîì ñèíäðîìå. Òåðèôëóíîìèä íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ïàöèåíòàì ñ âûðàæåííîé ãèïîïðîòåèíåìèåé.
Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå. Íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ìîæåò îòìå÷àòüñÿ ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ. Íåîáõîäèìî ïðîêîíòðîëèðîâàòü àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì, è ïåðèîäè÷åñêè âïîñëåäñòâèè.  ñëó÷àå ïîâûøåíèÿ àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ñîîòâåòñòâóþùóþ àíòèãèïåðòåíçèâíóþ òåðàïèþ äî è íà ôîíå ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì.
Èíôåêöèè.Íà÷àëî ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì íåîáõîäèìî îòêëàäûâàòü ó ïàöèåíòîâ, èìåþùèõ ñåðü¸çíûå àêòèâíûå èíôåêöèè äî ïîëíîãî âûçäîðîâëåíèÿ.
 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ïðè ïðè¸ìå òåðèôëóíîìèäà ïîâûøåíèÿ ÷àñòîòû ñåðü¸çíûõ èíôåêöèé íå îòìå÷åíî. Îäíàêî ñ ó÷åòîì èììóíîìîäóëèðóþùåãî ýôôåêòà Àáàäæèî, â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ó ïàöèåíòà ñåðü¸çíîé èíôåêöèè íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü íåîáõîäèìîñòü ïðèîñòàíîâêè ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì, è ïåðåä âîçîáíîâëåíèåì òåðàïèè íåîáõîäèìî îöåíèòü âîçìîæíûå ïðåèìóùåñòâà è ðèñêè.  ñâÿçè ñ äëèòåëüíûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü íåîáõîäèìîñòü â ïðîâåäåíèè óñêîðåííîé ýëèìèíàöèè ñ ïîìîùüþ êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ.
Ïàöèåíòû, ïðèíèìàþùèå ïðåïàðàò Àáàäæèî, äîëæíû íåìåäëåííî ñîîáùàòü î ñèìïòîìàõ èíôåêöèè âðà÷ó. Ïàöèåíòû ñ àêòèâíûìè îñòðûìè è õðîíè÷åñêèìè èíôåêöèÿìè íå äîëæíû íà÷èíàòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àáàäæèî äî ïîëíîãî èçëå÷åíèÿ.
Áåçîïàñíîñòü ïðåïàðàòà Àáàäæèî ó ëèö ñ ëàòåíòíîé òóáåðêóë¸çíîé èíôåêöèåé íåèçâåñòíà. Ñêðèíèíã íà òóáåðêóë¸ç â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñèñòåìàòè÷åñêè íå ïðîâîäèëñÿ. Ïàöèåíòàì, èìåþùèì ïîçèòèâíûé òåñò íà òóáåðêóë¸ç íà ñêðèíèíãå, ïåðåä íà÷àëîì ïðè¸ìà ïðåïàðàòà Àáàäæèî íåîáõîäèìî ïðîéòè ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå.
Ðåñïèðàòîðíûå ðåàêöèè.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåðèôëóíîìèäà ñëó÷àåâ èíòåðñòèöèàëüíûõ çàáîëåâàíèé ë¸ãêèõ íå çàôèêñèðîâàíî. Îäíàêî î òàêèõ çàáîëåâàíèÿõ, êîòîðûå ïîòåíöèàëüíî ÿâëÿþòñÿ ôàòàëüíûìè, ñîîáùàëîñü íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ëåôëóíîìèäà. Íà ôîíå òåðàïèè ìîãóò ðàçâèâàòüñÿ èíòåðñòèöèàëüíûå çàáîëåâàíèÿ ë¸ãêèõ. Ðèñê ïîâûøåí ó ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ðàçâèâàëàñü òàêèå çàáîëåâàíèÿ íà ôîíå ëå÷åíèè ëåôëóíîìèäîì.
˸ãî÷íûå ñèìïòîìû, òàêèå êàê ïîñòîÿííûé êàøåëü è îäûøêà, ìîãóò ñòàòü ïðè÷èíîé ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè è ïðîâåäåíèÿ äàëüíåéøåãî îáñëåäîâàíèÿ.
Ãåìàòîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû. Íàáëþäàåòñÿ ñðåäíåå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà áåëûõ êëåòîê êðîâè ìåíåå ÷åì íà 15% îò èñõîäíîãî óðîâíÿ.  êà÷åñòâå ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Àáàäæèî íåîáõîäèìî âûïîëíèòü îáùèé êëèíè÷åñêèé àíàëèç êðîâè ñ îïðåäåëåíèåì ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëû è êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ. Íà ôîíå òåðàïèè Àáàäæèî® íåîáõîäèìî âûïîëíÿòü îáùèé êëèíè÷åñêèé àíàëèç êðîâè ïðè ïîÿâëåíèè îïðåäåë¸ííûõ ñèìïòîìîâ è ïðèçíàêîâ (íàïðèìåð, ïðè èíôåêöèÿõ).
Ó ïàöèåíòîâ ñ ñóùåñòâóþùåé àíåìèåé, ëåéêîïåíèåé è/èëè òðîìáîöèòîïåíèåé, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåííîé ôóíêöèåé êîñòíîãî ìîçãà èëè èìåþùèõ ðèñê ñóïðåññèè êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ, ðèñê ãåìàòîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé íà ôîíå òåðàïèè
Àáàäæèî ïîâûøåí.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ óêàçàííûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ äëÿ óìåíüøåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëîíîìèäà â ïëàçìå.
 ñëó÷àÿõ âûðàæåííûõ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèé, âêëþ÷àÿ ïàíöèòîïåíèþ, ïðè¸ì Àáàäæèî è ëþáîé äðóãîé ìèåëîñóïðåññèðóþùåé òåðàïèè äîëæåí áûòü ïðåêðàù¸í, è íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü öåëåñîîáðàçíîñòü ïðîâåäåíèÿ ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ.
Êîæíûå ðåàêöèè.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåðèôëóíîìèäà ñëó÷àåâ òÿæåëûõ êîæíûõ ðåàêöèé íå çàôèêñèðîâàíî. Ó ïàöèåíòîâ, ïðîøåäøèõ ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì, ñîîáùàëîñü î ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ñèíäðîìà Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà èëè òîêñè÷íîãî ýïèäåðìàëüíîãî íåêðîçà.  ñëó÷àå ïîÿâëåíèÿ ÿçâåííîãî ñòîìàòèòà ïðè¸ì òåðèôëóíîìèäà ñëåäóåò ïðåêðàòèòü. Åñëè êîæíûå è/èëè ñëèçèñòûå ðåàêöèè íàáëþäàþòñÿ ïðè ðîñòå ïîäîçðåíèÿ î ñåðü¸çíîé ãåíåðàëèçèðîâàííîé êîæíîé ðåàêöèè (ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà èëè òîêñè÷íûé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîç - ñèíäðîì Ëàéåëëà), ïðè¸ì òåðèôëóíîìèäà è ëþáûõ äðóãèõ âîçìîæíî ñâÿçàííûõ ïðåïàðàòîâ íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü, à òàêæå ñëåäóåò íåìåäëåííî íà÷àòü ïðîöåäóðó óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ.  òàêèõ ñëó÷àÿõ ïàöèåíòàì íå ñëåäóåò âíîâü íàçíà÷àòü òåðèôëóíîìèä.
Ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ. Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ Àáàäæèî, áûëè çàôèêñèðîâàíû ñëó÷àè ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà ïðåïàðàòà âûðàæåííîñòü íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèè ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ óìåíüøèëàñü. Îäíàêî ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ èñ÷åçëà ïîëíîñòüþ, à ó íåêîòîðûõ ñèìïòîìû îñòàâàëèñü. Åñëè ïàöèåíò, ïðèíèìàâøèé Àáàäæèî, èìååò ïîäòâåðæä¸ííóþ ïåðèôåðè÷åñêóþ íåéðîïàòèþ, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà Àáàäæèî è ïðîâåäåíèå ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ.
Âàêöèíàöèÿ. êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïàöèåíòû, ïðèíèìàâøèå òåðèôëóíîìèä, èìåëè íîðìàëüíûé èììóííûé îòâåò íà ñåçîííûå âàêöèíû îò ãðèïïà, ñîîòâåòñòâóþùèé íîðìàëüíîìó îòâåòó íà áóñòåðíóþ âàêöèíàöèþ. Ó äàííûõ ïàöèåíòîâ áûë äîñòèãíóò òèòð àíòèòåë, äîñòàòî÷íûé äëÿ ñåðîïðîòåêöèè. Äàííûõ îá ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ïåðâè÷íîé âàêöèíàöèè ïðîòèâ íåîïàòîãåíîâ íåò. Ïðèìåíåíèå æèâûõ îñëàáëåííûõ âàêöèí ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñ ðèñêîì èíôèöèðîâàíèÿ è ïîýòîìó åãî ñëåäóåò èçáåãàòü.
Èììóíîñóïðåññèâíàÿ è èììóíîìîäóëèðóþùàÿ òåðàïèÿ. Ïîñêîëüêó ëåôëóíîìèä ÿâëÿåòñÿ èñõîäíûì ñîåäèíåíèåì äëÿ òåðèôëóíîìèäà, ñîâìåñòíûé ïðè¸ì òåðèôëóíîìèäà ñ ëåôëóíîìèäîì íå ðåêîìåíäîâàí.
Ñîâìåñòíûé ïðè¸ì ñ àíòèíåîïëàñòè÷åñêèìè èëè èììóíîñóïðåññèâíûìè ïðåïàðàòàìè, èñïîëüçóåìûìè äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà, íå èçó÷àëñÿ. Èññëåäîâàíèÿ áåçîïàñíîñòè, â êîòîðûõ òåðèôëóíîìèä îäíîâðåìåííî ââîäèëñÿ ñ èíòåðôåðîíîì áåòà èëè ñ ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì íà ïðîòÿæåíèè îäíîãî ãîäà, íå âûÿâèëè ïðîáëåì ñ áåçîïàñíîñòüþ, íî íàáëþäàëàñü áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, â ñðàâíåíèè ñ ìîíîòåðàïèåé òåðèôëóíîìèäîì. Áåçîïàñíîñòü ýòîé êîìáèíàöèè ïðè äëèòåëüíîì ïðè¸ìå äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà íå èññëåäîâàëàñü.
Ïåðåõîä íà èëè ñ Àáàäæèî.
Íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêèõ äàííûõ, îòíîñÿùèõñÿ ê îäíîâðåìåííîìó ïðè¸ìó òåðèôëóíîìèäà ñ èíòåðôåðîíîì áåòà èëè ñ ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì, ìîæíî ñêàçàòü, ÷òî íåò íèêàêîé íåîáõîäèìîñòè â ïåðèîäå îæèäàíèÿ ïðè íà÷àëå òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì ïîñëå èíòåðôåðîíà áåòà èëè ãëàòèðàìåðà àöåòàòà, èëè ïðè íà÷àëå òåðàïèè èíòåðôåðîíîì áåòà èëè ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì ïîñëå òåðèôëóíîìèäà.
 ñâÿçè ñ äëèòåëüíûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ íàòàëèçóìàáà îäíîâðåìåííàÿ ýêñïîçèöèÿ, è, ñëåäîâàòåëüíî, îäíîâðåìåííîå âîçäåéñòâèå íà èììóííóþ ñèñòåìó ìîæåò ïðîèçîéòè â ñëó÷àå íà÷àëà òåðàïèè Àáàäæèî â òå÷åíèå 2-3-õ ìåñÿöåâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà íàòàëèçóìàáà. Ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïðè ïåðåõîäå ñ òåðàïèè íàòàëèçóìàáîì íà Àáàäæèî.
Ñ ó÷åòîì ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ôèíãîëèìîäà íåîáõîäèì 6-íåäåëüíûé èíòåðâàë áåç òåðàïèè äëÿ ýëèìèíàöèè èç îðãàíèçìà öèðêóëèðóþùèõ âåùåñòâ. Îò 1 äî 2-õ ìåñÿöåâ íåîáõîäèìî äëÿ âîçâðàùåíèÿ êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ ê íîðìå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà ôèíãîëèìîäà. Ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê ñî÷åòàííîìó âîçäåéñòâèþ íà èììóííóþ ñèñòåìó. Ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïðè ïåðåõîäå ñ òåðàïèè ôèíãîëèìîäîì íà Àáàäæèî. Ëàêòîçà
Ïîñêîëüêó òàáëåòêè Àáàäæèî ñîäåðæàò ëàêòîçó, ïàöèåíòàì ñ ïðîáëåìàìè íåïåðåíîñèìîñòè ëàêòîçû, äåôèöèòîì ëàêòàçû Lapp èëè ãëþêîçî-ãàëàêòîçíîé ìàëüàáñîðáöèåé íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ýòîò ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü àâòîìîáèëåì è ïîëüçîâàòüñÿ ìåõàíèçìàìè. Àáàäæèî íå îêàçûâàåò èëè îêàçûâàåò íåçíà÷èòåëüíîå âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü àâòîìîáèëåì èëè ïîëüçîâàòüñÿ ìåõàíèçìàìè. Îäíàêî ïðè âîçíèêíîâåíèè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû, íàïðèìåð ãîëîâîêðóæåíèÿ, ñëåäóåò âîçäåðæàòüñÿ îò óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è çàíÿòèé äðóãèìè ïîòåíöèàëüíî îïàñíûìè âèäàìè äåÿòåëüíîñòè.
ÔÂ.Ïî 14 òàáëåòîê, ïîêðûòûõ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, ïîìåùàþò â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé. Ïî 2 áëèñòåðà, çàïå÷àòàííûõ â êàðòîííûé «êàðìàí», ïîìåùàþò â óïàêîâêó òèïà «ðóêàâ». Ïî 1 èëè 3 óïàêîâêè òèïà «ðóêàâ» âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó êàðòîííóþ. Íà êàæäóþ îòêðûâàþùóþñÿ ñòîðîíó ïà÷êè êàðòîííîé íàêëåèâàþò àíòèêîíòðàôàêòíûé ñòèêåð (êîíòðîëü âñêðûòèÿ).
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ. Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå îò 2äî 30°Ñ. Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Ñðîê ãîäíîñòè. 3 ãîäà. Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.
Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê. Ïî ðåöåïòó.
Ïðîèçâîäèòåëü. «Ñàíîôè
Âèíòðîï Èíäóñòðèÿ», Ôðàíöèÿ. Âëàäåëåö ÐÓ: «Äæåíçàéì Åâðîïà Á.Â.», Íèäåðëàíäû.