Àáàäæèî (òåðèôëóíîìèä)



Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

ÀÁÀÄÆÈή

ÐÍ. ËÏ-002520 îò04.07.2014.

ÒÍ. Àáàäæèî®.

ÌÍÍ. Òåðèôëóíîìèä.

ËÔ. Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé.

Ñîñòàâ.

1 òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé*, ñîäåðæèò:

Èíãðåäèåíòû

Êîëè÷åñòâî ìã

Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî 

Òåðèôëóíîìèä

14,0

Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà 

Ëàêòîçû ìîíîãèäðàò

76,0

Êóêóðóçíûé êðàõìàë

38,0

Ãèäðîêñèïðîïèëöåëëþëîçà

3,5

Öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ

10,5

Êàðáîêñèìåòèëêðàõìàë íàòðèÿ

7,5

Ìàãíèÿ ñòåàðàò

0,5

Íîìèíàëüíàÿ ìàññà ÿäðà òàáëåòêè

150,0

Ïëåíî÷íîå ïîêðûòèå 1

Ãèïðîìåëëîçà 2

3,607

Òèòàíà äèîêñèä Å 171 2

0,902

Òàëüê

0,271

Ìàêðîãîë 2

0,158

Àëþìèíèåâûé ëàê èíäèãîêàðìèíà ÅI322

0,062

Íîìèíàëüíàÿ ìàññà îáîëî÷êè òàáëåòêè

5,00

 

Íîìèíàëüíàÿ ìàññà òàáëåòêè, ïîêðûòîé îáîëî÷êîé

155,0

 

*èñïîëüçóåòñÿ âîäà î÷èùåííàÿ (ÅÔ, Ô.ÑØÀ/ÍÔ), êîòîðàÿ óäàëÿåòñÿ â ïðîöåññå îáðàáîòêè.

1 ñèñòåìà ïëåíî÷íîãî ïîêðûòèÿ ãîòîâà ê èñïîëüçîâàíèþ ñìåñè è ïðîòåñòèðîâàíà ïî ÍÄ ôèðìû

2 Ýòè âåùåñòâà âõîäÿò â ñîñòàâ ãîòîâîé ê èñïîëüçîâàíèþ ñìåñè: Opadray® ñèñòåìà ïîêðûòèé ïëåíêîé 03F20651 ãîëóáîé.

Îïèñàíèå. Ïÿòèóãîëüíûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé áëåäíî- ãîëóáîãî öâåòà; íà îäíîé ñòîðîíå òàáëåòêè îòïå÷àòàíî «14», íà äðóãîé âûãðàâèðîâàí ëîãîòèï ôèðìû.

Íà ïîïåðå÷íîì ðàçðåçå ÿäðî áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.

ÔÃ. Ñåëåêòèâíûé èìóóíîäåïðåññàíò.

Êîä ÀÒÕ:L04AA.

Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà.

Ôàðìàêîäèíàìèêà.

Òåðèôëóíîìèä - èììóíîìîäóëèðóþùèé ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò ñ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ñâîéñòâàìè, ñåëåêòèâíî è îáðàòèìî èíãèáèðóþùèé ìèòîõîíäðèàëüíûé ôåðìåíò äèãèäðîîðîòàòäèãèäðîãåíàçó (ÄÃÎ-ÄÃ), êîòîðûé íåîáõîäèì äëÿ ñèíòåçà ïèðèìèäèíà de novo. Òàêèì îáðàçîì, òåðèôëóíîìèä áëîêèðóåò ïðîëèôåðàöèþ ñòèìóëèðîâàííûõ ëèìôîöèòîâ, äëÿ êîòîðûõ íåîáõîäèì ñèíòåç ïèðèìèäèíà de novo. Òî÷íûé ìåõàíèçì äåéñòâèÿ òåðèôëóíîìèäà ïðè ðàññåÿííîì ñêëåðîçå, äî êîíöà íå èçó÷åí, íî ìîæåò áûòü îáóñëîâëåí óìåíüøåíèåì êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ ëèìôîöèòîâ.

Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå ýôôåêòû.

Èììóííàÿ ñèñòåìà.Âëèÿíèå íà êîëè÷åñòâî èììóííûõ êëåòîê â êðîâè: â õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ïðèåì òåðèôëóíîìèäà â äîçå 14 ìã îäèí ðàç â äåíü â ñðåäíåì ïðèâîäèë ê íåçíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ, ìåíåå ÷åì íà 0,3 õ 109/ë, ÷òî áûëî îòìå÷åíî â òå÷åíèå ïåðâûõ 3-õ ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Äîñòèãíóòûå óðîâíè ñîõðàíÿëèñü äî îêîí÷àíèÿ ëå÷åíèÿ.

Âëèÿíèå íà èíòåðâàë QÒ.  õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîãî èññëåäîâàíèÿ, ïðîâåäåííîãî ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, òåðèôëóíîìèä ïðè ñðåäíèõ ðàâíîâåñíûõ êîíöåíòðàöèÿõ íå ïðîäåìîíñòðèðîâàë ïîòåíöèàëà ê óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QT c F ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî: ñàìîå áîëüøîå ñðåäíåå ðàçëè÷èå ìåæäó òåðèôëóíîìèäîì è ïëàöåáî ñîñòàâèëî 3,45 ìñ ñ âåðõíåé ãðàíèöåé 90%-äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà, ðàâíîé 6,45 ìñ.

Âîçäåéñòâèå íà êàíàëüöåâûå ôóíêöèè ïî÷åê.  õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé áûëî îòìå÷åíî áîëåå âûðàæåííîå ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâîé êèñëîòû â ñûâîðîòêå â äèàïàçîíå îò 20 äî 30% ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä, ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Ñðåäíåå ñíèæåíèå ñîäåðæàíèÿ ôîñôîðà â ñûâîðîòêå ñîñòàâèëî îêîëî 10% â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî òàêèå ýôôåêòû ñâÿçàíû ñ óâåëè÷åíèåì êàíàëüöåâîé ýêñêðåöèè è íå ñâÿçàíû ñ èçìåíåíèÿìè â êëóáî÷êîâûõ ôóíêöèÿõ.

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü.

Ýôôåêòèâíîñòü Àáàäæèî áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà â õîäå èññëåäîâàíèÿ EFC6049/TEMSO, êîòîðîå áûëî ïîñâÿùåíî îöåíêå åæåäíåâíîãî ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà â äîçå 7 ìã è 14 ìã ó ïàöèåíòîâ ñ ðåöèäèâèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (ÐÐÑ).

Îäíà òûñÿ÷à âîñåìüäåñÿò âîñåìü ïàöèåíòîâ ñ ÐÐÑ áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû äëÿ ïðèåìà 7 ìã (n= 366) èëè 14 ìã (n= 359) òåðèôëóíîìèäà èëè ïëàöåáî (n= 363) â òå÷åíèå 108 íåäåëü. Âñåì ïàöèåíòàì áûë ïîñòàâëåí äèàãíîç (íà îñíîâàíèè êðèòåðèåâ ÌàêÄîíàëüäà (2001)) ðàññåÿííûé ñêëåðîç, ðåöèäèâèðóþùåå òå÷åíèå, ñ èëè áåç ïðîãðåññèðîâàíèÿ; ó ïàöèåíòîâ áûë îòìå÷åí, êàê ìèíèìóì, 1 ðåöèäèâ â òå÷åíèå ãîäà, ïðåäøåñòâóþùåãî èññëåäîâàíèþ èëè, êàê ìèíèìóì, 2 ðåöèäèâà çà 2 ãîäà, ïðåäøåñòâóþùèõ èññëåäîâàíèþ. Ïðè âêëþ÷åíèè â èññëåäîâàíèå ñðåäíèé áàëë ïî ðàñøèðåííîé øêàëå èíâàëèäíîñòè (EDSS) ñîñòàâëÿë < 5,5. Ñðåäíèé âîçðàñò ïîïóëÿöèè èññëåäîâàíèÿ - 37,9 ëåò. Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 1.  öåëîì 1169 ïàöèåíòîâ ñ ÐÐÑ áûëè âêëþ÷åíû â èññëåäîâàíèå TOWER äëÿ ïðè¸ìà 7 ìã (n= 408) èëè 14 ìã (n= 372) òåðèôëóíîìèäà èëè ïëàöåáî (n= 389). Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ ñîñòàâèëà 48 íåäåëü ïîñëå âêëþ÷åíèÿ ïîñëåäíåãî ïàöèåíòà. Âñå ïàöèåíòû èìåëè óñòàíîâëåííûé äèàãíîç ðàññåÿííûé ñêëåðîç(îñíîâàííûé íà êðèòåðèè Ìàê Äîíàëüäà (2001)), ðåöèäèâèðóþùåå òå÷åíèå, ñ èëè áåç ïðîãðåññèè, è ïåðåíåñëè êàê ìèíèìóì îäèí ýïèçîä ðåöèäèâà çà ãîä ïåðåä èññëåäîâàíèåì èëè êàê ìèíèìóì 2 ðåöèäèâà çà äâà ãîäà ïåðåä èññëåäîâàíèåì. Ïðè âêëþ÷åíèè ïàöèåíòû èìåëè îöåíêó ïî Ðàñøèðåííîé øêàëå èíâàëèäèçàöèè EDSS (ExpandedDisabilityStatusScale) < 5,5.

Ñðåäíèé âîçðàñò èññëåäóåìûõ ïàöèåíòîâ áûë 37,9 ëåò. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ èìåëè ðåöèäèâèðóþùèé ðåìèòèðóþùèé ðàññåÿííûé ñêëåðîç (97,5%), íî áûëè ïîäãðóïïû ïàöèåíòîâ ñ âòîðè÷íûì ïðîãðåññèðóþùèì (0,8%) èëè ïðîãðåññèðóþùå-ðåöèäèâèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (1,7%). Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî ðåöèäèâîâ â òå÷åíèå ãîäà ïåðåä âêëþ÷åíèåì â èññëåäîâàíèå - 1,4. Ñðåäíèé èñõîäíûé áàëë EDSS- 2,50. Ñðåäíÿÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ ñ ìîìåíòà ïîÿâëåíèÿ ïåðâûõ ñèìïòîìîâ - 8 ëåò. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ (67,2%) íå ïðèíèìàëî ïðåïàðàòîâ, èçìåíÿþùèõ òå÷åíèå çàáîëåâàíèÿ, â òå÷åíèå 2-õ ëåò ïåðåä âêëþ÷åíèåì â èññëåäîâàíèå.

Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 1.

Òàáëèöà 1. Ãëàâíûå ðåçóëüòàòû (äëÿ óêàçàííîé äîçû, ïîïóëÿöèÿ ITT).

 

Èññëåäîâàíèå TEMSO

Èññëåäîâàíèå TOWER

Òåðèôëóíîìèä 14 ìã

n = 358

Ïëàöåáî

 n = 363

Òåðèôëóíîìèä 14 ìã

n = 370

Ïëàöåáî

 n = 388

Êëèíè÷åñêèå èñõîäû

Êîëè÷åñòâî ðåöèäèâîâ çà ãîä

0,37

0,54

0,32

0,50

Îòíîøåíèå øàíñîâ

(ÄÈ95%)

-0,17 (-0,26, -0,08)***

-0,18 (-0,27, -0,09)***

Áåç ðåöèäèâîâ íåäåëÿ 108

56,5 %

45,6 %

57,1 %

46,8 %

Îòíîøåíèå øàíñîâ

(ÄÈ95%)

0,72 (0,58, 0,89)**

0,63 (0,50, 0,79)***

Ïîäòâåðæäåííàÿ ïðîãðåññèÿ

èíâàëèäíîñòè çà 3 ìåñíåäåëÿ 108

20,2 %

27,3 %

15,8 %

19,7 %

Îòíîøåíèå øàíñîâ

(ÄÈ95%)

0,70 (0,51,0,97)*

0,68 (0,47, 1,00)*

Ïîäòâåðæäåííàÿ ïðîãðåññèÿ

èíâàëèäíîñòè çà 6 ìåñíåäåëÿ 108

13,8 %

18,7%

11,7%

11,9%

Îòíîøåíèå øàíñîâ

(ÄÎÌ

0,75 (0,50, 1,11)

0,84 (0,53, 1,33)

Êîíå÷íàÿ òî÷êà ÌÐÒ

Èçìåíåíèå ÂÎÂ íåäåëÿ 108

0,72

2,21

 

Èçìåíåíèÿ

îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî

67 % ***

 

Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî î÷àãîâ, íàêàïëèâàþùèõ Ãä íà ñêàíîãðàììó ê íåäåëå 108

0,38

1,18

 

Èçìåíåíèÿ îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî (ÄÈ95%)

-0,80 (-1,20, -0,39)****

Íå èçìåðÿëîñü

 

Êîëè÷åñòâî óíèôèöèðîâàííûõ àêòèâíûõ î÷àãîâ íà ñêàíîãðàììó

0,75

2,46

 

Èçìåíåíèÿ îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî (ÄÈ95%)

69 % (59 %, 77 %)****

 

 

 

****ð<0,0001 ***ð<0,001 **ð<0,01 *ð<0,05 â ñðàâíåíèè ñ ïëàöåáî 1. BOD: îáùèé îáú¸ì î÷àãîâ â ìë (Ò2 è ãèïîèíòåíñèâíûõ Ò1).

Ýôôåêòèâíîñòü òåðèôëóíîìèäà ñðàâíèâàëè ñ ýôôåêòèâíîñòüþ ïîäêîæíîé ôîðìû èíòåðôåðîíà áåòà-1à (â ðåêîìåíäîâàííîé äîçå, ñîñòàâëÿþùåé 44 ìêã, òðè ðàçà â íåäåëþ) â ðàìêàõ èññëåäîâàíèÿ ñ ó÷àñòèåì 324 ïàöèåíòîâ (TENERE). Ìèíèìàëüíàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ, ñîñòàâèëà 48 íåäåëü; ìàêñèìàëüíàÿ -114 íåäåëü. Ðèñê íåýôôåêòèâíîñòè òåðàïèè (ïîäòâåðæäåííûé ðåöèäèâ èëè ïîëíîå ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ, íåçàâèñèìî îò òîãî, ÷òî ïðîèçîøëî â ïåðâóþ î÷åðåäü) ñòàë ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êîé. Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, ïîñòîÿííî ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå, â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã - 22 èç 111 (19,8%). Ïðè÷èíàìè áûëè íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (10,8%), íåäîñòàòî÷íàÿ ýôôåêòèâíîñòü (3,6%), äðóãèå ïðè÷èíû (4,5%) è ïîòåðÿ äëÿ äàëüíåéøåãî íàáëþäåíèÿ (0,9%). Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, ïîñòîÿííî ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå, â ãðóïïå èíòåðôåðîíà áåòà-1à - 30 èç 104 (28,8%). Ïðè÷èíàìè áûëè íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (21,2%), íåäîñòàòî÷íàÿ ýôôåêòèâíîñòü (1,9%), äðóãèå ïðè÷èíû (4,8%) è íåâûïîëíåíèå óñëîâèé ïðîòîêîëà (1%). Òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã/äåíü íå ïðåâîñõîäèë èíòåðôåðîí-áåòà 1à ïî âëèÿíèþ íà ïåðâè÷íóþ êîíå÷íóþ òî÷êó. Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ ñ ïîäòâåðæäåííîé íåóäà÷åé òåðàïèè ê 96-îé íåäåëå ïî ìåòîäó Êàïëàíà-Ìåéåðà ñîñòàâèë 41,1% íà ôîíå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã ïî ñðàâíåíèþ ñ 44,4% íà ôîíå èíòåðôåðîíà áåòà-1à (ð=0,5953).

Êëèíè÷åñêèå äàííûå îá ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ó äåòåé â âîçðàñòå îò 0 äî 18 ëåò îòñóòñòâóþò.

Ôàðìàêîêèíåòèêà.

Âñàñûâàíèå.Ñðåäíèé ïåðèîä äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíûõ êîíöåíòðàöèé â ïëàçìå ñîñòàâëÿåò îò 1 äî 4 ÷àñîâ ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ââåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ïðè âûñîêîé áèîäîñòóïíîñòè (ïðèáëèçèòåëüíî 100%).

Ïèùà íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ýôôåêòà íà ôàðìàêîêèíåòèêó òåðèôëóíîìèäà. Íà îñíîâàíèè ñðåäíèõ ïðîãíîçèðîâàííûõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ, ðàññ÷èòàííûõ íà îñíîâàíèè àíàëèçà ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè (ÐîðÐÊ) ñ èñïîëüçîâàíèåì äàííûõ î çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ è ïàöèåíòàõ ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì, îòìå÷àåòñÿ ìåäëåííîå ïðèáëèæåíèå ê ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè (ò.å., ïðèáëèçèòåëüíî, 100 äíåé (3,5 ìåñÿöà) äî äîñòèæåíèÿ 95% ðàâíîâåñíûõ êîíöåíòðàöèé), à ïðåäïîëàãàåìàÿ íîðìà íàêîïëåíèÿ AUC ïðåâûøàþò èñõîäíóþ ïðèáëèçèòåëüíî â 34 ðàçà.

Ðàñïðåäåëåíèå.Òåðèôëóíîìèä àêòèâíî ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû (> 99%), âåðîÿòíî, ñ àëüáóìèíîì è, ïî áîëüøåé ÷àñòè, ðàñïðåäåëÿåòñÿ â ïëàçìå. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ïîñëå îäíîêðàòíîãî âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà íèçêèé (11 ë).

Áèîòðàíñôîðìàöèÿ.Òåðèôëóíîìèä óìåðåííî ìåòàáîëèçèðóåòñÿ è ÿâëÿåòñÿ åäèíñòâåííûì êîìïîíåíòîì, îïðåäåëÿåìûì â ïëàçìå.

Òåðèôëóíîìèä âûäåëÿåòñÿ â æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò, â îñíîâíîì, ñ æåë÷üþ â íåèçìåíåííîì âèäå. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà ñîñòàâëÿåò 19 äíåé. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ îáùèé êëèðåíñ òåðèôëóíîìèäà èç îðãàíèçìà ñîñòàâèë 30,5 ìë/÷.

Âûâåäåíèå òåðèôëóíîìèäà èç êðîâîòîêà ìîæíî óñêîðèòü ñ ïîìîùüþ íàçíà÷åíèÿ êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ, âåðîÿòíî, çà ñ÷åò ïðåðûâàíèÿ ïðîöåññà ðåàáñîðáöèè â êèøå÷íèêå. Êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà, èçìåðåííûå âî âðåìÿ 11-äíåâíîé ïðîöåäóðû, íàïðàâëåííîé íà óñêîðåíèå âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ñ ïîìîùüþ ïðèåìà êîëåñòèðàìèíà â äîçå 4 ã 3 ðàçà â äåíü; êîëåñòíðàìííà 8 ã 3 ðàçà â äåíü èëè 50 ã àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ äâà ðàçà â äåíü ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì, óêàçûâàþò íà òî, ÷òî ýòè ñõåìû ïðèâåëè ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå áîëåå ÷åì íà 98%. Ïðè ýòîì äåéñòâèå êîëåñòèðàìèíà áûëî áîëåå áûñòðûì, ÷åì äåéñòâèå àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ. Âûáîð ìåæäó òðåìÿ ïðîöåäóðàìè óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ äîëæåí çàâèñåòü îò ïåðåíîñèìîñòè ó ïàöèåíòà. Ïðè ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè êîëåñòèðàìèíà â äîçå 8 ã òðè ðàçà â äåíü, ìîæíî èñïîëüçîâàòü äîçó 4 ã òðè ðàçà â äåíü.  êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâû ìîæíî òàêæå èñïîëüçîâàòü àêòèâèðîâàííûé óãîëü (ïðåïàðàò íåîáÿçàòåëüíî ïðèíèìàòü 11 äíåé ïîäðÿä, åñëè òîëüêî íåò íåîáõîäèìîñòè â áûñòðîì ñíèæåíèè êîíöåíòðàöèé òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå).

Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ.

Àáàäæèî ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ ðåöèäèâèðóþùå-ðåìèòòèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì.

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ.

Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâóþùåìó âåùåñòâó èëè êàêîìó-ëèáî èç âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ.

Òÿæåëàÿ ôîðìà ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ). Áåðåìåííîñòü. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì íåîáõîäèìî èñêëþ÷èòü áåðåìåííîñòü. Êîðìëåíèå ãðóäüþ.

Æåíùèíû ñ ñîõðàíåííûì äåòîðîäíûì ïîòåíöèàëîì, íå èñïîëüçóþùèå íàäåæíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè è ïðè ïëàçìåííîé êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà âûøå 0,02 ìã/ë. Òÿæåëûé èììóíîäåôèöèò, íàïðèìåð ÑÏÈÄ. Òÿæåëîå íàðóøåíèå êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ, âêëþ÷àÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìóþ àíåìèþ, ëåéêîïåíèþ, íåéòðîïåíèþ èëè òðîìáîöèòîïåíèþ.

Òÿæåëàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, òðåáóþùàÿ ïðîâåäåíèÿ ãåìîäèàëèçà. Òÿæåëûå àêòèâíûå èíôåêöèè. Òÿæåëàÿ ãèïîïðîòåèíåìèÿ. Äåôèöèò ëàêòàçû, íåïåðåíîñèìîñòü ãàëàêòîçû, ãëþêîçî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ. Âîçðàñò äî 18 ëåò.

Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ëàêòàöèè.

Áåðåìåííîñòü.Äàííûå î ïðèìåíåíèè òåðèôëóíîìèäà áåðåìåííûìè æåíùèíàìè îãðàíè÷åíû. Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ðåïðîäóêòèâíóþ òîêñè÷íîñòü.

Òåðèôëóíîìèä íå ðåêîìåíäîâàí âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè. Áåðåìåííûì æåíùèíàì ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü âîñïîëüçîâàòüñÿ ïðîöåäóðîé óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ äëÿ áûñòðîãî ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå.

Æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî îöåíèòü âîçìîæíûé ñåðüåçíûé ïîòåíöèàëüíûé ðèñê äëÿ ïëîäà è èñïîëüçîâàòü ýôôåêòèâíûå ñðåäñòâà êîíòðàöåïöèè â ïåðèîä ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Àáàäæèî, à òàêæå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè äî äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â ïëàçìå íå áîëåå 0,02 ìã/ë (îáû÷íî ïåðèîä ñîñòàâëÿåò 8 ìåñÿöåâ).  ñëó÷àå çàäåðæêè ìåíñòðóàöèè íà ôîíå ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà íåîáõîäèìî ñðî÷íî èíôîðìèðîâàòü îá ýòîì âðà÷à è âûïîëíèòü òåñò íà áåðåìåííîñòü.  ñëó÷àå ïîëîæèòåëüíîãî ðåçóëüòàòà âðà÷ äîëæåí îáñóäèòü ñ ïàöèåíòêîé âñå ðèñêè, ñâÿçàííûå ñ áåðåìåííîñòüþ, ïðîâåðèòü îñòàòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ òåðèôëóíîìèäà.  ñëó÷àå, åñëè êîíöåíòðàöèÿ ïðåâûøàåò 0,02 ìã/ë, ðåêîìåíäóåòñÿ ïîâòîðèòü ïðîöåäóðó óñêîðåííîé ýëèìèíàöèè.

Æåíùèíàì, ñòðåìÿùèìñÿ ê áåðåìåííîñòè, ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü âîñïîëüçîâàòüñÿ ïðîöåäóðîé óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ äëÿ áûñòðîãî ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå.  ñâÿçè ñ èíäèâèäóàëüíûìè îòêëîíåíèÿìè â êëèðåíñå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîíòðîëü êîíöåíòðàöèé òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå â òå÷åíèå 2-õ ëåò ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè. Ïðîöåäóðó óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ ìîæíî òàêæå èñïîëüçîâàòü â ëþáîå âðåìÿ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè Àáàäæèî. Ïðîöåäóðà óñêîðåííîé ýëèìèíàöèè:

•  êîëåñòèðàìèí â äîçå 8 ã 3 ðàçà â äåíü íà ïðîòÿæåíèè 11 äíåé, èëè â ñëó÷àå ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè ýòîé äîçû ìîæíî èñïîëüçîâàòü äîçó 4 ã êîëåñòèðàìèíà 3 ðàçà â äåíü;

•  àëüòåðíàòèâíî ìîæíî ïðèíèìàòü ïî 50 ã àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ êàæäûå 12 ÷àñîâ íà ïðîòÿæåíèè 11 äíåé.

Ôåðòèëüíîñòü.Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé íà æèâîòíûõ íå ïðîäåìîíñòðèðîâàëè êàêîãî-ëèáî âîçäåéñòâèÿ íà ôåðòèëüíîñòü. Íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå äàííûõ äëÿ ëþäåé, âîçäåéñòâèå íà ìóæñêóþ è æåíñêóþ ôåðòèëüíîñòü ìàëîâåðîÿòíî.

Ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå. Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïðîäåìîíñòðèðîâàëè âûäåëåíèå òåðèôëóíîìèäà â ãðóäíîå ìîëîêî. Íåèçâåñòíî, ïîïàäàåò ëè ýòîò ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò â ãðóäíîå ìîëîêî ó æåíùèí.  ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ìíîãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû âûäåëÿþòñÿ â ãðóäíîå ìîëîêî, à òàêæå â ñâÿçè ñ âåðîÿòíîñòüþ ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ äåéñòâèåì Àáàäæèî®, ó ãðóäíûõ äåòåé, ñëåäóåò ïðèíÿòü ðåøåíèå î ïðåêðàùåíèè ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ èëè ïðåêðàùåíèè ïðèåìà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ñ ó÷åòîì ñòåïåíè íåîáõîäèìîñòè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà äëÿ ìàòåðè.

Ïðèìåíåíèå ó ìóæ÷èí. Ðèñê ýìáðèîôåòàëüíîé òîêñè÷íîñòè ñî ñòîðîíû ìóæ÷èí â ðåçóëüòàòå òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì ñ÷èòàåòñÿ íèçêèì.

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû.

Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ. Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà Àáàäæèî ñîñòàâëÿåò 14 ìã â äåíü. Òàáëåòêè ñëåäóåò ïðèíèìàòü öåëèêîì, çàïèâàÿ âîäîé, íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå.

Òåðèôëóíîìèä - îñíîâíîé ìåòàáîëèò ëåôëóíîìèäà. Èíôîðìàöèÿ î ïðîôèëå áåçîïàñíîñòè ëåôëóíîìèäà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì èëè ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà ïðè íàçíà÷åíèè òåðèôëóíîìèäà ïàöèåíòàì ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì. Ïî ðåçóëüòàòàì ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä 14 ìã, îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî- ãðóïïû áûëè ñëåäóþùèå: ãðèïï (11,8% ïðîòèâ 9,3%), èíôåêöèÿ âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé (10,8% ïðîòèâ 9,0%), èíôåêöèÿ ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé (10,6% ïðîòèâ 9,5%), ïàðåñòåçèÿ (10,6% ïðîòèâ 7,8%), äèàðåÿ (17.3% ïðîòèâ 8.3%), ïîâûøåííàÿ àêòèâíîñòü ÀËÒ (14,0% ïðîòèâ 7,1%), òîøíîòà (14,2% ïðîòèâ 6,9%) è àëîïåöèÿ (14.7% ïðîòèâ 4.3%).  öåëîì äèàðåÿ, òîøíîòà è àëîïåöèÿ íîñèëè ëåãêèé èëè óìåðåííûé õàðàêòåð, ïðîõîäèëè áûñòðî è èçðåäêà ïðèâîäèëè ê ïðåêðàùåíèþ òåðàïèè.

Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, îòìå÷åííûå ïðè ïðèåìå Àáàäæèî â äîçå 14 ìã â ñóòêè â õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé, ïðèâåäåíû íèæå. ×àñòîòó îïðåäåëÿëè ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòûå (> 1/10); ÷àñòûå (> 1/100, < 1/10); íå÷àñòûå (> 1/1000, < 1/100); ðåäêèå (> 1/10000, < 1/1000); î÷åíü ðåäêèå (< 1/10000); íåèçâåñòíûå (íåâîçìîæíî óñòàíîâèòü ïî èìåþùèìñÿ äàííûì).

Êëàññû è ñèñòåìû

îðãàíîâ

Î÷åíü ÷àñòî

×àñòî

Íå÷àñòî

Ðåäêî

Î÷åíü ðåäêî

Èíôåêöèè

Ãðèïï, èíôåêöèÿ âåðõíèõ

äûõàòåëüíûõ

ïóòåé, èíôåêöèÿ

ìî÷åïîëîâûõ

ïóòåé, ëàðèíãèò,

ìèêîç ñòîï

Áðîíõèò, ñèíóñèò,

ôàðèíãèò, öèñòèò,

âèðóñíûé ãàñòðîýíòåðèò,

ãåðïåñ ðîòîâîé

ïîëîñòè, èíôåêöèè ïàðîäîíòà

 

 

 

Êðîâü è çàáîëåâàíèÿ ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû

 

íåéòðîïåíèÿ

àíåìèÿ,

òðîìáîöèòîïåíèÿ

ëåãêîé

ñòåïåíè

(òðîìáîöèòû <100 õ 109/ë)

 

 

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû

 

Àëëåðãè÷åñêàÿ ðåàêöèÿ ëåãêîé ñòåïåíè

 

 

 

Ïñèõè÷åñêèå íàðóøåíèÿ

 

Òðåâîãà

 

 

 

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû

Ïàðåñòåçèÿ

Ïîÿñíè÷íî-

êðåñòöîâûé

ðàäèêóëèò,

çàáîëåâàíèÿ

çàïÿñòíîãî êàíàëà,

ãèïåðåñòåçèÿ,

íåâðàëãèÿ,

ïåðèôåðè÷åñêàÿ

íåéðîïàòèÿ

 

 

 

Ñîñóäèñòûå

íàðóøåíèÿ

 

 

Ãèïåðòåíçèÿ

 

 

 

 

 

 

 

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû

äûõàòåëüíîé

ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ

 

 

 

 

Èíòåðñòèöèàëüíûåçàáîëåâàíèÿ ë¸ãêèõ*

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ÆÊÒ

Äèàðåÿ, òîøíîòà

Ðâîòà, çóáíàÿ áîëü

 

 

Ïàíêðåàòèò*

Íàðóøåíèÿ êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé

Àëîïåöèÿ

Ñûïü, óãðåâàÿ ñûïü

 

 

 

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îïîðíî-äâèãàòåëüíîãî

àïïàðàòà è

ñîåäèíèòåëüíîé

òêàíè

 

Ìûøå÷íî-ñêåëåòíûå áîëè, ìèàëãèÿ

 

 

 

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è

ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé

 

Ïîëëàêèóðèÿ

 

 

 

Íàðóøåíèÿ

ðåïðîäóêòèâíîé

ñèñòåìû çàáîëåâàíèÿ

ìîëî÷íîé æåëåçû

 

Ìåíîððàãèÿ

 

 

 

Îáùèå íàðóøåíèÿ è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ

 

Áîëü

 

 

 

Èññëåäîâàíèÿ

Óâåëè÷åíèå óðîâíÿ

àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû

Óâåëè÷åíèå óðîâíÿ ãàììà- ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû, óâåëè÷åíèå óðîâíÿ àñïàðòàò àìèíîòðàíñôåðàçû, óìåíüøåíèå âåñà, óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ, óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ

 

 

 

Òðàâìû, îòðàâëåíèÿ è îñëîæíåíèå ïðîöåäóðû

 

Ïîñòòðàâìàòè÷åñêàÿ áîëü

 

 

 

 * Òîëüêî íà îñíîâàíèè èíôîðìàöèè î ïðîôèëå áåçîïàñíîñòè ëåôëóíîìèäà

Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé.

Àëîïåöèÿ.Àëîïåöèÿ áûëà îïèñàíà êàê èñòîí÷åíèå âîëîñ, ñíèæåíèå ïëîòíîñòè âîëîñÿíîãî ïîêðîâà, ïîòåðÿ âîëîñ, ñâÿçàííàÿ èëè íå ñâÿçàííàÿ ñ èçìåíåíèÿìè â òåêñòóðå âîëîñ ó 15,2 % ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã ïî ñðàâíåíèþ ñ 4,3 % ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ïëàöåáî. Áîëüøàÿ ÷àñòü ñëó÷àåâ áûëà îïèñàíà êàê äèôôóçíîå èëè ãåíåðàëèçîâàííîå ïîðàæåíèå âñåãî ñêàëüïà (áåç ïîëíîé ïîòåðè âîëîñ).  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ äàííàÿ íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ îòìå÷àëàñü â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ, ñî ñïîíòàííûì âûçäîðîâëåíèåì ó 57 èç 63 (90%) ïàöèåíòîâ. 1,5% ó÷àñòíèêîâ ïðåêðàòèëè òåðàïèþ â ñâÿçè ñ àëîïåöèåé â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà ïî ñðàâíåíèþ ñ 0% â ãðóïïå ïëàöåáî.

Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè.  ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî óñòàíîâëåíî:

Óâåëè÷åíèå óðîâíÿ ÀËÒ (íà îñíîâàíèè ëàáîðàòîðíûõ äàííûõ) â ñîîòâåòñòâèè ñ èñõîäíûì ñòàòóñîì - Ïîïóëÿöèÿ èçó÷åíèÿ áåçîïàñíîñòè â ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ

 

Ïëàöåáî (n=420)

Òåðèôëóíîìèä 14 ìã (n=413)

>1 - <3 ÂÃÍ

124/420 (29,5%)

205/413 (49,6%)

>3 - <5 ÂÃÍ

15/420 (3,6%)

16/413 (3,9%)

>3 ÂÃÍ

26/420 (6,2%)

25/413 (6,1%)

>5 ÂÃÍ

11/420 (2,6%)

9/413 (2,2%)

>10 ÂÃÍ

6/420 (1,4%)

4/413 (1,0%)

>5 - <20 ÂÃÍ

9/420 (2,1%)

7/413 (1,7%)

>20 ÂÃÍ

2/420 (0,5%)

2/413 (0,5%)

ÀËÒ >3 ÂÃÍ è îáù. áèëèðóáèí>2 ÂÃÍ

1

1

ÂÃÍ - âåðõíÿÿ ãðàíèöà íîðìû

 ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðèôëóíîìîä, ÷àùå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàçû ÀËÒ ìåíåå èëè ðàâíîå 3 ÂÃÍ. Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå AJIT âûøå 3-õ ÂÃÍ, áûë ñîïîñòàâèì âî âñåõ ãðóïïàõ. Ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÀËÒ îòìå÷àëîñü â îñíîâíîì â ïåðâûå øåñòü ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ÀËÒ âîçâðàùàëàñü ê íîðìå. Âðåìÿ äî íîðìàëèçàöèè àêòèâíîñòè ôåðìåíòà ÀËÒ âàðüèðîâàëî îò ìåñÿöåâ äî ëåò.

Âëèÿíèå íà àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå. Â ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî óñòàíîâëåíî ñëåäóþùåå:

•   ñèñòîëè÷åñêîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå áûëî âûøå 140 ìì ðò. ñò. ó 18,6% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã â äåíü â ñðàâíåíèè ñ 17,8% íà ôîíå ïëàöåáî;

•   ñèñòîëè÷åñêîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå áûëî âûøå 160 ìì ðò. ñò. ó 4,1% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã â äåíü â ñðàâíåíèè ñ 2,6% íà ôîíå ïëàöåáî;

•   äèàñòîëè÷åñêîå äàâëåíèå êðîâè áûëî âûøå 90 ìì ðò. ñò. ó 20,3% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã â äåíü â ñðàâíåíèè ñ 17,1% íà ôîíå ïëàöåáî.

Èíôåêöèè. ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã óâåëè÷åíèÿ êîëè÷åñòâà ñëó÷àåâ ñåðü¸çíûõ èíôåêöèé íå íàáëþäàëîñü (2,2% â ñðàâíåíèè ñ 2,1% â ïëàöåáî). Ñåðü¸çíûå îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè îòìå÷åíû â 0,2% ñëó÷àåâ â êàæäîé ãðóïïå.

Ãåìàòîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû. Ñðåäíåå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ (<15% îò èñõîäíîãî óðîâíÿ, â îñíîâíîì óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ è ëèìôîöèòîâ) íàáëþäàëîñü â ïëàöåáî- êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ Àáàäæèî.  òî æå âðåìÿ ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ îòìå÷àëîñü áîëåå âûðàæåííîå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ. Äàííàÿ íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ ïðîèñõîäèëà â õîäå ïåðâûõ 6 íåäåëü. Çàòåì íà ôîíå ïðîäîëæàþùåãîñÿ ëå÷åíèÿ ÷èñëî ëåéêîöèòîâ ñòàáèëèçèðîâàëîñü íà äîñòèãíóòîì óðîâíå (<15% óìåíüøåíèÿ îò èñõîäíîãî óðîâíÿ). Âëèÿíèå íà êîëè÷åñòâî ýðèòðîöèòîâ (< 2%) è òðîìáîöèòîâ (< 10%) áûëî ìåíåå âûðàæåííûì.

Ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ.  ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ â ãðóïïàõ òåðèôëóíîìèäà 14 ìã íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà ñëó÷àåâ ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè, âêëþ÷àÿ è ïîëèíåéðîïàòèþ, è ìîíîíåéðîïàòèþ (òàê íàçûâàåìûé ñèíäðîì çàïÿñòíîãî êàíàëà), â ñðàâíåíèè ñ ïëàöåáî.  îñíîâíûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ïåðèôåðè÷åñêàÿ ïîëèíåéðîïàòèÿ, ïîäòâåðæä¸ííàÿ èññëåäîâàíèÿìè íåðâíîé ïðîâîäèìîñòè, áûëà îòìå÷åíà ó 2,2% ïàöèåíòîâ (15 èç 685) â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã â ñðàâíåíèè ñ 0,6% (4 ïàöèåíòà èç 708) â ãðóïïå ïëàöåáî. Ëå÷åíèå áûëî ïðåðâàíî ó 7 ïàöèåíòîâ ñ ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèåé. Âûçäîðîâëåíèå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ áûëî çàôèêñèðîâàíî ó 2 èç íèõ.

Íîâîîáðàçîâàíèÿ äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåîïðåäåë¸ííûå (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû).  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íà ôîíå ïðè¸ìà òåðèôëóíîìèäà íå çàôèêñèðîâàíî ïîâûøåíèÿ ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé. Ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé, à èìåííî ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé, óâåëè÷èâàåòñÿ ïðè ïðèìåíåíèè íåêîòîðûõ äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, âëèÿþùèõ íà èììóííóþ ñèñòåìó.

Ïåðåäîçèðîâêà.

Ñèìïòîìû.Èíôîðìàöèè ïî ïåðåäîçèðîâêå èëè èíòîêñèêàöèè òåðèôëóíîìèäîì ó ÷åëîâåêà íåò. Òåðèôëóíîìèä â äîçå 70 ìã åæåäíåâíî ïðèíèìàëñÿ çäîðîâûìè ó÷àñòíèêàìè â òå÷åíèå 14 äíåé. Íàáëþäàåìûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñîîòâåòñòâîâàëè ïðîôèëþ áåçîïàñíîñòè òåðèôëóíîìèäà ïðè ïðè¸ìå ïàöèåíòàìè ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì.

Ëå÷åíèå. ñëó÷àå ñóùåñòâåííîé ïåðåäîçèðîâêè èëè òîêñè÷íîñòè äëÿ óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ êîëåñòèðàìèí èëè àêòèâèðîâàííûé óãîëü. Ðåêîìåíäîâàííîé ïðîöåäóðîé ÿâëÿåòñÿ ïðè¸ì êîëåñòèðàìèíà â äîçå 8 ã 3 ðàçà â äåíü â òå÷åíèå 11 äíåé, èëè â ñëó÷àå ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè ýòîé äîçû, ìîæíî ñíèçèòü äîçó êîëåñòèðàìèíà äî 4 ã. Àëüòåðíàòèâíî ìîæíî ïðèíèìàòü ïî 50 ã àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ êàæäûå 12 ÷àñîâ íà ïðîòÿæåíèè 11 äíåé. Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè è äðóãèå ôîðìû âçàèìîäåéñòâèé

Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè âåùåñòâàìè ïðè ïðèåìå òåðèôëóíîìèäà. Ïåðâè÷íûé ïóòü áèîòðàíñôîðìàöèè òåðèôëóíîìèäà - ãèäðîëèç; âòîðîñòåïåííûé ïóòü - îêèñëåíèå.

Îäíîâðåìåííîå äëèòåëüíîå ïðèìåíåíèå (600 ìã îäèí ðàç â äåíü â òå÷åíèå 22 äíåé) ðèôàìïèöèíà (èíäóêòîðà èçîôåðìåíòà CYP2B6, 2Ñ8, 2Ñ9, 2Ñ19, ÇÀ), à òàê æå èíäóêòîðà áåëêîâ-ïåðåíîñ÷èêîâ, Ð-ãëèêîïðîòåèíà [P-gp] è áåëêà ðåçèñòåíòñíîñòè ê ðàêó ìîëî÷íîé æåëåçû [BCRP], è òåðèôëóíîìèäà (ðàçîâàÿ äîçà, ñîñòàâëÿþùàÿ 70 ìã) ïðèâåëè ê ñíèæåíèþ âîçäåéñòâèÿ òåðèôëóíîìèäà ïðèáëèçèòåëüíî íà 40%. Ðèôàìïèöèí è äðóãèå èçâåñòíûå èíäóêòîðû CYPè áåëêîâ ïåðåíîñ÷èêîâ, òàêèå êàê êàðáàìàçåïèí, ôåíîáàðáèòàë, ôåíèòîèí è çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ íà ôîíå òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì.

Êîëåñòèðàìèí èëè àêòèâèðîâàííûé óãîëü. Íå ðåêîìåíäîâàí îäíîâðåìåííûé ïðèåì òåðèôëóíîìèäà è êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ, ïîñêîëüêó ýòî âåä¸ò ê áûñòðîìó è ñóùåñòâåííîìó óìåíüøåíèþ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà íåîáõîäèìî óñêîðåííîå âûâåäåíèå. Ìåõàíèçìîì óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ, âåðîÿòíî, ÿâëÿåòñÿ ïðåðûâàíèå ïå÷åíî÷íî-êèøå÷íûõ öèêëîâ è/èëè æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé äèàëèç òåðèôëóíîìèäà.

Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ òåðèôëóíîìèäà ñ äðóãèìè âåùåñòâàìè.

Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàò CYP2C8: ðåïàãëèíèä. Áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC äëÿ ðåïàãëèíèäà (1,7- è 2,4- êðàòíîå, ñîîòâåòñòâåííî) ïîñëå ïðèåìà ìíîãîêðàòíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî òåðèôëóíîìèä äåéñòâóåò êàê èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP2C8 in vivo. Ïîýòîìó íà ôîíå íàçíà÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäà ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ìåòàáîëèçèðóåìûå èçîôåðìåíòîì CYP2C8, òàêèå êàê ðåïàãëèíèä, ïàêëèòàêñåë, ïèîãëèòàçîí èëè ðîçèãëèòàçîí, ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ.

Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà îðàëüíûå êîíòðàöåïòèâíû: 0,03 ìã ýòèíèëåñòðàäèîëà è 0,15 ìã ëåâîíîðãåñòðåëà. Ïîñëå ïðèåìà ìíîãîêðàòíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC0-24 äëÿ ýòèíèëåñòðàäèîëà (1,58- è 1,54-êðàòíîå, ñîîòâåòñòâåííî) è Ñmàõ è AUC0-24 è ëåâîíîãðåñòðåëà (1,33- è 1,41-êðàòíîå, ñîîòâåòñòâåííî). Ïðè òîì, ÷òî òàêîå âçàèìîäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íå äîëæíî îêàçàòü íåáëàãîïðèÿòíîãî âîçäåéñòâèÿ íà ýôôåêòèâíîñòü îðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, ñëåäóåò ó÷èòûâàòü òèï èëè äîçó îðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, èñïîëüçóåìûõ â ñî÷åòàíèè ñ òåðèôëóíîìèäîì.

Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP1A2: êîôåèí. Ïîâòîðíûå äîçû òåðèôëóíîìèäà ñíèçèëè ñðåäíåå çíà÷åíèå Ñmàõ è AUC äëÿ êîôåèíà (ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP1A2) íà 18% è 55%, ñîîòâåòñòâåííî, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî òåðèôëóíîìèä â ìåíüøåé ñòåïåíè èíäóöèðóåò èçîôåðìåíò CYP1A2 in vivo. Ïîýòîìó ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, ìåòàáîëèçèðóþùèåñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà CYP1A2 (òàêèå, êàê äóëîêñåòèí, àëîñåòðîí, òåîôèëëèí è òèçàíèäèí) âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ñ ïðèìåíåíèåì òåðèôëóíîìèäà ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ, ïîñêîëüêó ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê ñíèæåíèþ ýôôåêòèâíîñòè ýòèõ ïðîäóêòîâ.

Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà âàðôàðèí. Ïîâòîðíûå äîçû òåðèôëóíîìèäà íå îêàçàëè âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó S-âàðôàðèíà, ÷òî ïîêàçûâàåò, ÷òî òåðèôëóíîìèä íå ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì èëè èíäóêòîðîì èçîôåðìåíòà CYP2C9. Òåì íå ìåíåå, áûëî îòìå÷åíî óìåíüøåíèå íà 25% ïèêîâîãî ìåæäóíàðîäíîãî íîðìàëèçîâàííîãî îòíîøåíèÿ (MHO) ïðè îäíîâðåìåííîì ââåäåíèè òåðèôëóíîìèäà è âàðôàðèíà, ïî ñðàâíåíèþ ñ ââåäåíèåì òîëüêî âàðôàðèíà. Ïîýòîìó ïðè îäíîâðåìåííîì ââåäåíèè âàðôàðèíà è òåðèôëóíîìèäà ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé ïîñëåäóþùèé è òåêóùèé êîíòðîëü MHO.

Âëèÿíèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàòû ïåðåíîñ÷èêîâ îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ 3 (ÏÎÀÇ). Íàáëþäàåòñÿ óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè Ñmàõ è AUC (1,43 è 1,54-êðàòíîå ñîîòâåòñòâåííî) öåôàêëîðà, ïîñëå ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà, ÷òî ãîâîðèò î òîì, ÷òî òåðèôëóíîìèä ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì ÏÎÀÇ in vivo. Ïîýòîìó ñëåäóåò ïðîÿâëÿòü ïðåäîñòîðîæíîñòü, åñëè òåðèôëóíîìèä íàçíà÷àåòñÿ ñîâìåñòíî ñ ñóáñòðàòàìè ÏÎÀÇ, òàêèìè êàê öåôàêëîð, áåíçèëïåíèöèëèí, öèïðîôëîêñàöèí, èíäîìåòàöèí, êåòîïðîôåí, ôóðîñåìèä, öèìåòèäèí, ìåòîòðåêñàò è çèäîâóäèí.

Âëèÿíèå òåðèôëóíîìèäà íà BCRP è/èëè îðãàíè÷åñêèå àíèîíû, òðàíñïîðòèðóþùèå ïîëèïåïòèäîâ Â1 è ÂÇ (ÎÀÒÐ1Â1/ÂÇ) ñóáñòðàòû. Íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC (2,64 è 2,51-êðàòíîå ñîîòâåòñòâåííî) ðîçóâàñòàòèíà, ïîñëå ââåäåíèÿ ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà. Îäíàêî íå íàáëþäàëîñü ÿâíîãî âëèÿíèÿ äàííîãî óâåëè÷åíèÿ ýêñïîçèöèè ðîçóâàñòàòèíà â ïëàçìå íà àêòèâíîñòü HMG-ÑîÀ ðåäóêòàçû. Äëÿ ðîçóâàñòàòèíà óìåíüøåíèå äîçû íà 50% ðåêîìåíäóåòñÿ äëÿ ñîâìåñòíîãî ïðè¸ìà ñ òåðèôëóíîìèäîì.

Äðóãèå ñóáñòàíöèè BCRP (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàò, òîïîòåêàí, ñóëüôàçàëèí, äàóíîðóáèöèí, äîêñîðóáèöèí) è ñåìåéñòâî ÎÀÒÐ, îñîáåííî èíãèáèòîðû HMG-ÑîÀ ðåäóêòàçû (íàïðèìåð, ñèìâàñòàòèí, àòîðâàñòàòèí, ïðàâàñòàòèí, ìåòîòðåêñàò, íàòåãëèíèä, ðåïàãëèíèä, ðèôàìïèöèí) îäíîâðåìåííî ñ òåðèôëóíîìèäîì ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ. Ó ïàöèåíòîâ íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã íà ïðèçíàêè è ñèìïòîìû èçáûòî÷íîãî âîçäåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ è ïðè íåîáõîäèìîñòè óìåíüøàòü äîçó.

Îñîáûå óêàçàíèÿ. Ëå÷åíèå äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à, èìåþùåãî îïûò ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì.

Ìîíèòîðèíã.Äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ñëåäóåò ïîâåñòè ñëåäóþùèå èññëåäîâàíèÿ:

•  Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå.

•  Àêòèâíîñòü àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ).

•  Îáùèé àíàëèç êðîâè, âêëþ÷àÿ ëåéêîöèòàðíóþ ôîðìóëó, è îïðåäåëåíèå êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ â êðîâè.

Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì ñëåäóåò ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü ñëåäóþùèå ïàðàìåòðû:

•  Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå.

•  Àêòèâíîñòü àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (AJIT).

•   ñëó÷àå ïîÿâëåíèÿ íîâûõ ñèìïòîìîâ è ïðèçíàêîâ (íàïðèìåð, èíôåêöèè) âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî âûïîëíèòü îáùèé àíàëèç êðîâè, âêëþ÷àÿ ëåéêîöèòàðíóþ ôîðìóëó, è îïðåäåëåíèå êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ â êðîâè.

Ïðîöåäóðà óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ.

Òåðèôëóíîìèä ìåäëåííî âûâîäèòñÿ èç ïëàçìû: êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå äîñòèãàþò çíà÷åíèé íèæå 0,02 ìã/ë â ñðåäíåì çà 8 ìåñÿöåâ, õîòÿ èç-çà èíäèâèäóàëüíûõ îòêëîíåíèé â ïðîöåññå âûâåäåíèÿ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ îíî ìîæåò ïðîäîëæàòüñÿ äî 2-õ ëåò.

Âûâåäåíèå ïðåïàðàòà ìîæíî óñêîðèòü ïîñðåäñòâîì ëþáîé èç îïèñàííûõ íèæå ïðîöåäóð, ïðèâîäÿùèõ ê ñíèæåíèþ áîëåå ÷åì íà 98% óðîâíÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå:

-   ïðèåì êîëåñòèðàìèíà â äîçå 8 ã êàæäûå 8 ÷àñîâ â òå÷åíèå 11 äíåé. Ïðè ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè êîëåñòèðàìèíà â äîçå 8 ã 3 ðàçà â äåíü ìîæíî óìåíüøèòü äîçó äî 4 ã òðè ðàçà â äåíü;

-  ïðèåì àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ (50 ã ïîðîøêà) êàæäûå 12 ÷àñîâ â òå÷åíèå 11 äíåé (ïðè ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè åæåäíåâíûé ïðèåì íå îáÿçàòåëåí).

Ïðîöåäóðà óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà â ëþáîå âðåìÿ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà òåðèôëóíîìèäà.

Ïàöèåíòû ñòàðøåé âîçðàñòíîé ãðóïïû. Àáàäæèî íåîáõîäèìî íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïàöèåíòàì â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå â ñâÿçè ñ íåäîñòàòî÷íûì êîëè÷åñòâîì äàííûõ îá ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè â äàííîé âîçðàñòíîé ãðóïïå.

Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé, ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè, íå íàõîäÿùèõñÿ íà ãåìîäèàëèçå, êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.

Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ òÿæåëîé ñòåïåíè, íàõîäÿùèåñÿ íà ãåìîäèàëèçå, íå ïðèíèìàëè ó÷àñòèÿ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Òåðèôëóíîìèä ýòîé ãðóïïå ïàöèåíòîâ ïðîòèâîïîêàçàí.

Äåòñêàÿ ïîïóëÿöèÿ. Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü Àáàäæèî ó äåòåé â âîçðàñòå îò 10 äî 18 ëåò íå óñòàíîâëåíà. Òåðèôëóíîìèä íå íàçíà÷àåòñÿ ó äåòåé â âîçðàñòå äî 10 ëåò äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà.

Âëèÿíèå íà ïå÷åíü. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷¸íî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé, ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.

Òåðèôëóíîìèä ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ ïå÷¸íî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ òÿæåëîé ñòåïåíè. Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä, íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè. Ýòè íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïðîèñõîäèëè â îñíîâíîì â ïåðâûå 6 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Àêòèâíîñòü ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ íåîáõîäèìî ïðîêîíòðîëèðîâàòü ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì, çàòåì êàæäûå äâå íåäåëè â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ, è êàæäûå 8 íåäåëü âïîñëåäñòâèè, èëè ïðè ñîîòâåòñòâóþùèõ êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêàõ è ñèìïòîìàõ, òàêèõ êàê òîøíîòà, ðâîòà, áîëü â áðþøíîé ïîëîñòè, óòîìëÿåìîñòü, ïîòåðÿ àïïåòèòà èëè æåëòóõà è/èëè ïîòåìíåíèå ìî÷è. Äëÿ AËT äîïóñòèìî ïîâûøåíèå, êðàòíîå 2-3 âåðõíèì ãðàíèöàì íîðìû, ïðè ýòîì ìîíèòîðèíã äîëæåí ïðîâîäèòñÿ åæåíåäåëüíî. Òåðàïèÿ òåðèôëóíîìèäîì äîëæíà ïðåêðàùàòüñÿ, åñëè åñòü ïîäîçðåíèå íà ïîðàæåíèå ïå÷åíè. Ðàññìàòðèâàéòå íåîáõîäèìîñòü ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì ïðè ïîäòâåðæä¸ííîì ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ (áîëåå ÷åì â 3 ðàçà îò ÂÃÍ). Ïàöèåíòû ñ çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè â àíàìíåçå âõîäÿò â ãðóïïó ðèñêà íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè íà ôîíå ïðè¸ìà òåðèôëóíîìèäà.  äàííîé ãðóïïå ïàöèåíòîâ ñèìïòîìû ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè äîëæíû òùàòåëüíî ìîíèòîðèðîâàòüñÿ.

Àáàäæèî íåîáõîäèìî íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïàöèåíòàì, çëîóïîòðåáëÿþùèì àëêîãîëåì.

Ïîñêîëüêó òåðèôëóíîìèä â âûñîêîé ñòåïåíè ñâÿçàí ñ áåëêîì, è ïîñêîëüêó ñâÿçûâàíèå çàâèñèò îò óðîâíÿ àëüáóìèíà, êîíöåíòðàöèÿ íåñâÿçàííîãî òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ãèïîïðîòåèíåìèåé, íàïðèìåð, ïðè íåôðîòè÷åñêîì ñèíäðîìå. Òåðèôëóíîìèä íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ïàöèåíòàì ñ âûðàæåííîé ãèïîïðîòåèíåìèåé.

Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå. Íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ìîæåò îòìå÷àòüñÿ ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ. Íåîáõîäèìî ïðîêîíòðîëèðîâàòü àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì, è ïåðèîäè÷åñêè âïîñëåäñòâèè.  ñëó÷àå ïîâûøåíèÿ àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ñîîòâåòñòâóþùóþ àíòèãèïåðòåíçèâíóþ òåðàïèþ äî è íà ôîíå ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì.

Èíôåêöèè.Íà÷àëî ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì íåîáõîäèìî îòêëàäûâàòü ó ïàöèåíòîâ, èìåþùèõ ñåðü¸çíûå àêòèâíûå èíôåêöèè äî ïîëíîãî âûçäîðîâëåíèÿ.

 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ïðè ïðè¸ìå òåðèôëóíîìèäà ïîâûøåíèÿ ÷àñòîòû ñåðü¸çíûõ èíôåêöèé íå îòìå÷åíî. Îäíàêî ñ ó÷åòîì èììóíîìîäóëèðóþùåãî ýôôåêòà Àáàäæèî, â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ó ïàöèåíòà ñåðü¸çíîé èíôåêöèè íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü íåîáõîäèìîñòü ïðèîñòàíîâêè ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì, è ïåðåä âîçîáíîâëåíèåì òåðàïèè íåîáõîäèìî îöåíèòü âîçìîæíûå ïðåèìóùåñòâà è ðèñêè.  ñâÿçè ñ äëèòåëüíûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü íåîáõîäèìîñòü â ïðîâåäåíèè óñêîðåííîé ýëèìèíàöèè ñ ïîìîùüþ êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ.

Ïàöèåíòû, ïðèíèìàþùèå ïðåïàðàò Àáàäæèî, äîëæíû íåìåäëåííî ñîîáùàòü î ñèìïòîìàõ èíôåêöèè âðà÷ó. Ïàöèåíòû ñ àêòèâíûìè îñòðûìè è õðîíè÷åñêèìè èíôåêöèÿìè íå äîëæíû íà÷èíàòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àáàäæèî äî ïîëíîãî èçëå÷åíèÿ.

Áåçîïàñíîñòü ïðåïàðàòà Àáàäæèî ó ëèö ñ ëàòåíòíîé òóáåðêóë¸çíîé èíôåêöèåé íåèçâåñòíà. Ñêðèíèíã íà òóáåðêóë¸ç â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñèñòåìàòè÷åñêè íå ïðîâîäèëñÿ. Ïàöèåíòàì, èìåþùèì ïîçèòèâíûé òåñò íà òóáåðêóë¸ç íà ñêðèíèíãå, ïåðåä íà÷àëîì ïðè¸ìà ïðåïàðàòà Àáàäæèî íåîáõîäèìî ïðîéòè ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå.

Ðåñïèðàòîðíûå ðåàêöèè.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåðèôëóíîìèäà ñëó÷àåâ èíòåðñòèöèàëüíûõ çàáîëåâàíèé ë¸ãêèõ íå çàôèêñèðîâàíî. Îäíàêî î òàêèõ çàáîëåâàíèÿõ, êîòîðûå ïîòåíöèàëüíî ÿâëÿþòñÿ ôàòàëüíûìè, ñîîáùàëîñü íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ëåôëóíîìèäà. Íà ôîíå òåðàïèè ìîãóò ðàçâèâàòüñÿ èíòåðñòèöèàëüíûå çàáîëåâàíèÿ ë¸ãêèõ. Ðèñê ïîâûøåí ó ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ðàçâèâàëàñü òàêèå çàáîëåâàíèÿ íà ôîíå ëå÷åíèè ëåôëóíîìèäîì.

˸ãî÷íûå ñèìïòîìû, òàêèå êàê ïîñòîÿííûé êàøåëü è îäûøêà, ìîãóò ñòàòü ïðè÷èíîé ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè è ïðîâåäåíèÿ äàëüíåéøåãî îáñëåäîâàíèÿ.

Ãåìàòîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû. Íàáëþäàåòñÿ ñðåäíåå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà áåëûõ êëåòîê êðîâè ìåíåå ÷åì íà 15% îò èñõîäíîãî óðîâíÿ.  êà÷åñòâå ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Àáàäæèî íåîáõîäèìî âûïîëíèòü îáùèé êëèíè÷åñêèé àíàëèç êðîâè ñ îïðåäåëåíèåì ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëû è êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ. Íà ôîíå òåðàïèè Àáàäæèî® íåîáõîäèìî âûïîëíÿòü îáùèé êëèíè÷åñêèé àíàëèç êðîâè ïðè ïîÿâëåíèè îïðåäåë¸ííûõ ñèìïòîìîâ è ïðèçíàêîâ (íàïðèìåð, ïðè èíôåêöèÿõ).

Ó ïàöèåíòîâ ñ ñóùåñòâóþùåé àíåìèåé, ëåéêîïåíèåé è/èëè òðîìáîöèòîïåíèåé, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåííîé ôóíêöèåé êîñòíîãî ìîçãà èëè èìåþùèõ ðèñê ñóïðåññèè êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ, ðèñê ãåìàòîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé íà ôîíå òåðàïèè

Àáàäæèî ïîâûøåí.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ óêàçàííûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ äëÿ óìåíüøåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëîíîìèäà â ïëàçìå.

 ñëó÷àÿõ âûðàæåííûõ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèé, âêëþ÷àÿ ïàíöèòîïåíèþ, ïðè¸ì Àáàäæèî è ëþáîé äðóãîé ìèåëîñóïðåññèðóþùåé òåðàïèè äîëæåí áûòü ïðåêðàù¸í, è íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü öåëåñîîáðàçíîñòü ïðîâåäåíèÿ ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ.

Êîæíûå ðåàêöèè.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåðèôëóíîìèäà ñëó÷àåâ òÿæåëûõ êîæíûõ ðåàêöèé íå çàôèêñèðîâàíî. Ó ïàöèåíòîâ, ïðîøåäøèõ ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì, ñîîáùàëîñü î ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ñèíäðîìà Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà èëè òîêñè÷íîãî ýïèäåðìàëüíîãî íåêðîçà.  ñëó÷àå ïîÿâëåíèÿ ÿçâåííîãî ñòîìàòèòà ïðè¸ì òåðèôëóíîìèäà ñëåäóåò ïðåêðàòèòü. Åñëè êîæíûå è/èëè ñëèçèñòûå ðåàêöèè íàáëþäàþòñÿ ïðè ðîñòå ïîäîçðåíèÿ î ñåðü¸çíîé ãåíåðàëèçèðîâàííîé êîæíîé ðåàêöèè (ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà èëè òîêñè÷íûé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîç - ñèíäðîì Ëàéåëëà), ïðè¸ì òåðèôëóíîìèäà è ëþáûõ äðóãèõ âîçìîæíî ñâÿçàííûõ ïðåïàðàòîâ íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü, à òàêæå ñëåäóåò íåìåäëåííî íà÷àòü ïðîöåäóðó óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ.  òàêèõ ñëó÷àÿõ ïàöèåíòàì íå ñëåäóåò âíîâü íàçíà÷àòü òåðèôëóíîìèä.

Ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ. Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ Àáàäæèî, áûëè çàôèêñèðîâàíû ñëó÷àè ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà ïðåïàðàòà âûðàæåííîñòü íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèè ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ óìåíüøèëàñü. Îäíàêî ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ èñ÷åçëà ïîëíîñòüþ, à ó íåêîòîðûõ ñèìïòîìû îñòàâàëèñü. Åñëè ïàöèåíò, ïðèíèìàâøèé Àáàäæèî, èìååò ïîäòâåðæä¸ííóþ ïåðèôåðè÷åñêóþ íåéðîïàòèþ, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà Àáàäæèî è ïðîâåäåíèå ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ.

Âàêöèíàöèÿ. êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïàöèåíòû, ïðèíèìàâøèå òåðèôëóíîìèä, èìåëè íîðìàëüíûé èììóííûé îòâåò íà ñåçîííûå âàêöèíû îò ãðèïïà, ñîîòâåòñòâóþùèé íîðìàëüíîìó îòâåòó íà áóñòåðíóþ âàêöèíàöèþ. Ó äàííûõ ïàöèåíòîâ áûë äîñòèãíóò òèòð àíòèòåë, äîñòàòî÷íûé äëÿ ñåðîïðîòåêöèè. Äàííûõ îá ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ïåðâè÷íîé âàêöèíàöèè ïðîòèâ íåîïàòîãåíîâ íåò. Ïðèìåíåíèå æèâûõ îñëàáëåííûõ âàêöèí ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñ ðèñêîì èíôèöèðîâàíèÿ è ïîýòîìó åãî ñëåäóåò èçáåãàòü.

Èììóíîñóïðåññèâíàÿ è èììóíîìîäóëèðóþùàÿ òåðàïèÿ. Ïîñêîëüêó ëåôëóíîìèä ÿâëÿåòñÿ èñõîäíûì ñîåäèíåíèåì äëÿ òåðèôëóíîìèäà, ñîâìåñòíûé ïðè¸ì òåðèôëóíîìèäà ñ ëåôëóíîìèäîì íå ðåêîìåíäîâàí.

Ñîâìåñòíûé ïðè¸ì ñ àíòèíåîïëàñòè÷åñêèìè èëè èììóíîñóïðåññèâíûìè ïðåïàðàòàìè, èñïîëüçóåìûìè äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà, íå èçó÷àëñÿ. Èññëåäîâàíèÿ áåçîïàñíîñòè, â êîòîðûõ òåðèôëóíîìèä îäíîâðåìåííî ââîäèëñÿ ñ èíòåðôåðîíîì áåòà èëè ñ ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì íà ïðîòÿæåíèè îäíîãî ãîäà, íå âûÿâèëè ïðîáëåì ñ áåçîïàñíîñòüþ, íî íàáëþäàëàñü áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, â ñðàâíåíèè ñ ìîíîòåðàïèåé òåðèôëóíîìèäîì. Áåçîïàñíîñòü ýòîé êîìáèíàöèè ïðè äëèòåëüíîì ïðè¸ìå äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà íå èññëåäîâàëàñü.

Ïåðåõîä íà èëè ñ Àáàäæèî.

Íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêèõ äàííûõ, îòíîñÿùèõñÿ ê îäíîâðåìåííîìó ïðè¸ìó òåðèôëóíîìèäà ñ èíòåðôåðîíîì áåòà èëè ñ ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì, ìîæíî ñêàçàòü, ÷òî íåò íèêàêîé íåîáõîäèìîñòè â ïåðèîäå îæèäàíèÿ ïðè íà÷àëå òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì ïîñëå èíòåðôåðîíà áåòà èëè ãëàòèðàìåðà àöåòàòà, èëè ïðè íà÷àëå òåðàïèè èíòåðôåðîíîì áåòà èëè ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì ïîñëå òåðèôëóíîìèäà.

 ñâÿçè ñ äëèòåëüíûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ íàòàëèçóìàáà îäíîâðåìåííàÿ ýêñïîçèöèÿ, è, ñëåäîâàòåëüíî, îäíîâðåìåííîå âîçäåéñòâèå íà èììóííóþ ñèñòåìó ìîæåò ïðîèçîéòè â ñëó÷àå íà÷àëà òåðàïèè Àáàäæèî â òå÷åíèå 2-3-õ ìåñÿöåâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà íàòàëèçóìàáà. Ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïðè ïåðåõîäå ñ òåðàïèè íàòàëèçóìàáîì íà Àáàäæèî.

Ñ ó÷åòîì ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ôèíãîëèìîäà íåîáõîäèì 6-íåäåëüíûé èíòåðâàë áåç òåðàïèè äëÿ ýëèìèíàöèè èç îðãàíèçìà öèðêóëèðóþùèõ âåùåñòâ. Îò 1 äî 2-õ ìåñÿöåâ íåîáõîäèìî äëÿ âîçâðàùåíèÿ êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ ê íîðìå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà ôèíãîëèìîäà. Ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê ñî÷åòàííîìó âîçäåéñòâèþ íà èììóííóþ ñèñòåìó. Ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïðè ïåðåõîäå ñ òåðàïèè ôèíãîëèìîäîì íà Àáàäæèî. Ëàêòîçà

Ïîñêîëüêó òàáëåòêè Àáàäæèî ñîäåðæàò ëàêòîçó, ïàöèåíòàì ñ ïðîáëåìàìè íåïåðåíîñèìîñòè ëàêòîçû, äåôèöèòîì ëàêòàçû Lapp èëè ãëþêîçî-ãàëàêòîçíîé ìàëüàáñîðáöèåé íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ýòîò ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò.

Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü àâòîìîáèëåì è ïîëüçîâàòüñÿ ìåõàíèçìàìè. Àáàäæèî íå îêàçûâàåò èëè îêàçûâàåò íåçíà÷èòåëüíîå âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü àâòîìîáèëåì èëè ïîëüçîâàòüñÿ ìåõàíèçìàìè. Îäíàêî ïðè âîçíèêíîâåíèè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû, íàïðèìåð ãîëîâîêðóæåíèÿ, ñëåäóåò âîçäåðæàòüñÿ îò óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è çàíÿòèé äðóãèìè ïîòåíöèàëüíî îïàñíûìè âèäàìè äåÿòåëüíîñòè.

ÔÂ.Ïî 14 òàáëåòîê, ïîêðûòûõ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, ïîìåùàþò â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé. Ïî 2 áëèñòåðà, çàïå÷àòàííûõ â êàðòîííûé «êàðìàí», ïîìåùàþò â óïàêîâêó òèïà «ðóêàâ». Ïî 1 èëè 3 óïàêîâêè òèïà «ðóêàâ» âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó êàðòîííóþ. Íà êàæäóþ îòêðûâàþùóþñÿ ñòîðîíó ïà÷êè êàðòîííîé íàêëåèâàþò àíòèêîíòðàôàêòíûé ñòèêåð (êîíòðîëü âñêðûòèÿ).

Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ. Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå îò 2äî 30°Ñ. Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè. 3 ãîäà. Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.

Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê. Ïî ðåöåïòó.

Ïðîèçâîäèòåëü. «Ñàíîôè Âèíòðîï Èíäóñòðèÿ», Ôðàíöèÿ. Âëàäåëåö ÐÓ: «Äæåíçàéì Åâðîïà Á.Â.», Íèäåðëàíäû.