Ýíòèâèî (âåäîëèçóìàá -ÌÀ ê α4β7-èíòåãðèíó, ëå÷åíèå íåñïåöèôè÷åñêîãîî ÿçâåííîãî êîëèòà è áîëåçíè Êðîíà)



Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

Ýíòèâèî® (Entyvio®)

Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: Âåäîëèçóìàá* (Vedolizumab*)Ñîñòàâ
 
Ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé 1 ôë.
àêòèâíîå âåùåñòâî:  
âåäîëèçóìàá 300 ìã#
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: L-ãèñòèäèí — 22,95 ìã; L-ãèñòèäèíà ãèäðîõëîðèäà ìîíîãèäðàò — 21,40 ìã; L-àðãèíèíà ãèäðîõëîðèä — 131,65 ìã; ñàõàðîçà — 500 ìã; ïîëèñîðáàò 80 — 3 ìã#  
êàæäûé ìë âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà ñîäåðæèò 60 ìã âåäîëèçóìàáà  
# Êîëè÷åñòâî äåéñòâóþùåãî è âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ óêàçàíî áåç 10,4-ïðîöåíòíîãî èçáûòêà  

Îïèñàíèå ëåêàðñòâåííîé ôîðìû

Ïîðîøîê èëè ïîðèñòàÿ ìàññà áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.

Âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð — îò áåñöâåòíîãî äî êîðè÷íåâàòî-æåëòîãî öâåòà, ïðîçðà÷íûé èëè îïàëåñöèðóþùèé.

Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå

Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå — èììóíîäåïðåññèâíîå.

Ôàðìàêîäèíàìèêà

Âåäîëèçóìàá ÿâëÿåòñÿ èììóíîñóïðåññèâíûì áèîëîãè÷åñêèì ïðåïàðàòîì ñ ñåëåêòèâíûì âîçäåéñòâèåì íà êèøå÷íèê. Îí ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ãóìàíèçèðîâàííûå ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà IgG1, êîòîðûå ñïåöèôè÷åñêè ñâÿçûâàþòñÿ ñ α4β7-èíòåãðèíîì è ñåëåêòèâíî áëîêèðóþò âçàèìîäåéñòâèå α4β7-èíòåãðèíà ñ ìîëåêóëàìè êëåòî÷íîé àäãåçèè ñëèçèñòîé îáîëî÷êè àäðåññèíîì-1 (MAdCAM-1), íî íå ñ ìîëåêóëàìè êëåòî÷íîé àäãåçèè ñîñóäîâ-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 ïðåèìóùåñòâåííî ýêñïðåññèðóåòñÿ, ãëàâíûì îáðàçîì íà êëåòêàõ ýíäîòåëèÿ êèøå÷íèêà, è èãðàåò âåäóùóþ ðîëü â ìèãðàöèè Ò-õåëïåðíûõ ëèìôîöèòîâ, âûçûâàþùèõ õðîíè÷åñêèé âîñïàëèòåëüíûé ïðîöåññ, õàðàêòåðíûé äëÿ ÿçâåííîãî êîëèòà è áîëåçíè Êðîíà, ïðè êîòîðîì ïîðàæàþòñÿ òêàíè ÆÊÒ.

Íàðóøåíèå äàííîãî ìîëåêóëÿðíîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ïðåïÿòñòâóåò òðàíñìèãðàöèè êèøå÷íûõ Ò-ëèìôîöèòîâ ÷åðåç ñîñóäèñòûé ýíäîòåëèé â ïàðåíõèìíóþ òêàíü ó íå÷åëîâåêîîáðàçíûõ ïðèìàòîâ è èíäóöèðóåò îáðàòèìîå òðåõêðàòíîå ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ ýòèõ êëåòîê â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Ìûøèíûé ïðåêóðñîð âåäîëèçóìàáà óìåíüøàë âîñïàëåíèå ÆÊÒ ïðè êîëèòå ó ýäèïîâûõ òàìàðèíîâ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëüþ ÿçâåííîãî êîëèòà. Âåäîëèçóìàá íå ñâÿçûâàåòñÿ ñ α4β1- è αÅβ7-èíòåãðèíàìè, à òàêæå íå ïîäàâëÿåò èõ ôóíêöèþ.

Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì èëè ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà âåäîëèçóìàá íå âûçûâàë ïîâûøåíèÿ ñîäåðæàíèÿ íåéòðîôèëîâ, áàçîôèëîâ, ýîçèíîôèëîâ, Â-êëåòîê è öèòîòîêñè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ, îáùåãî êîëè÷åñòâà õåëïåðíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ ïàìÿòè, ìîíîöèòîâ èëè íàòóðàëüíûõ êëåòîê-êèëëåðîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïðè îòñóòñòâèè ëåéêîöèòîçà.

Âåäîëèçóìàá íå âëèÿë íà èììóííûé êîíòðîëü è âîñïàëåíèå ÖÍÑ ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîì àóòîèììóííîì ýíöåôàëîìèåëèòå ó íå÷åëîâåêîîáðàçíûõ ïðèìàòîâ, ñëóæàùèõ ìîäåëüþ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà, à òàêæå íà èììóííûå îòâåòû ïðè àíòèãåííîé ñòèìóëÿöèè êîæè è ìûøö. Íàïðîòèâ, âåäîëèçóìàá ïîäàâëÿë èììóííûé îòâåò íà æåëóäî÷íî-êèøå÷íóþ ñòèìóëÿöèþ àíòèãåíîì ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïàöèåíòàì ââîäèëè âåäîëèçóìàá â äîçàõ îò 2 äî 10 ìã/êã è íàáëþäàëè áîëåå ÷åì 95% ñàòóðàöèþ ðåöåïòîðîâ α4β7 íà ïîäòèïàõ öèðêóëèðóþùèõ ëèìôîöèòîâ, ó÷àñòâóþùèõ â èììóííîì íàäçîðå â êèøå÷íèêå.

Âåäîëèçóìàá íå âëèÿë íà íàïðàâëåííóþ ìèãðàöèþ CD4+- è CD8+- ëèìôîöèòîâ â ÖÍÑ, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóåò îòñóòñòâèå èçìåíåíèé â îòíîøåíèè ñîäåðæàíèÿ CD4+/CD8+ â ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ äî è ïîñëå ââåäåíèÿ âåäîëèçóìàáà. Ýòè äàííûå ñîãëàñóþòñÿ ñ ðåçóëüòàòàìè èññëåäîâàíèé ó íå÷åëîâåêîîáðàçíûõ ïðèìàòîâ, êîòîðûå óêàçûâàþò íà îòñóòñòâèå âîçäåéñòâèÿ íà èììóííûé êîíòðîëü ÖÍÑ.

Äàííûå äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïî áåçîïàñíîñòè

Äàííûå äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íå âûÿâèëè îñîáûõ ôàêòîðîâ îïàñíîñòè äëÿ ÷åëîâåêà â ðåçóëüòàòå ïðîâåäåíèÿ òðàäèöèîííûõ èññëåäîâàíèé ïî ôàðìàêîëîãè÷åñêîé áåçîïàñíîñòè, òîêñè÷íîñòè ìíîãîêðàòíûõ äîç, à òàêæå èññëåäîâàíèé òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ è ðàçâèòèå ïëîäà.

Äîëãîñðî÷íûå èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ äëÿ èçó÷åíèÿ êàíöåðîãåííîãî ïîòåíöèàëà âåäîëèçóìàáà íå ïðîâîäèëèñü ââèäó òîãî, ÷òî ìîäåëåé ñ ôàðìàêîëîãè÷åñêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê ìîíîêëîíàëüíûì àíòèòåëàì íå ñóùåñòâóåò. Ó âèäîâ ñ ôàðìàêîëîãè÷åñêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ (ìàêàê-êðàáîåäîâ) â 13- è 26-íåäåëüíûõ òîêñèêîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå íàáëþäàëè ïðèçíàêîâ êëåòî÷íîé ãèïåðïëàçèè èëè ñèñòåìíîé èììóíîìîäóëÿöèè, êîòîðûå ìîãëè ïîòåíöèàëüíî àññîöèèðîâàòüñÿ ñ îíêîãåíåçîì. Áîëåå òîãî, íå áûëî âûÿâëåíî ïðèçíàêîâ âîçäåéñòâèÿ âåäîëèçóìàáà íà ñêîðîñòü ïðîëèôåðàöèè èëè öèòîòîêñè÷íîñòü ÷åëîâå÷åñêèõ îïóõîëåâûõ êëåòî÷íûõ ëèíèé, ýêñïðåññèðóþùèõ α4β7-èíòåãðèí in vitro.

Ñïåöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ âåäîëèçóìàáà íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ ó æèâîòíûõ íå ïðîâîäèëîñü. Äàííûõ ïî èññëåäîâàíèþ òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ ìíîãîêðàòíûõ äîç ó ìàêàê-êðàáîåäîâ íåäîñòàòî÷íî äëÿ òîãî, ÷òîáû ñäåëàòü êàêèå-ëèáî îïðåäåëåííûå âûâîäû î âëèÿíèè ïðåïàðàòà íà ðåïðîäóêòèâíûå îðãàíû ñàìöîâ. Ïðèíèìàÿ âî âíèìàíèå òîò ôàêò, ÷òî âåäîëèçóìàá íå ñâÿçûâàåòñÿ ñ òêàíüþ ðåïðîäóêòèâíûõ îðãàíîâ ó îáåçüÿíû è ÷åëîâåêà, à òàêæå íåïîâðåæäåííóþ ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ, êîòîðóþ íàáëþäàëè ó ñàìöîâ ìûøåé ñ âûêëþ÷åííûì β7-èíòåãðèíîì, ìîæíî ïîëàãàòü, ÷òî âåäîëèçóìàá íå îêàçûâàåò íåãàòèâíîãî âîçäåéñòâèÿ íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ ó ñàìöîâ. Ïðè ââåäåíèè âåäîëèçóìàáà áåðåìåííûì ñàìêàì ìàêàê-êðàáîåäîâ íà ïðîòÿæåíèè áîëüøåé ÷àñòè ïåðèîäà áåðåìåííîñòè ïðèçíàêîâ òåðàòîãåííîãî âîçäåéñòâèÿ íà ïðå- è ïîñòíàòàëüíîå ðàçâèòèå ó äåòåíûøåé äî 6 ìåñ íå íàáëþäàëè. Íèçêèé óðîâåíü (<300 ìêã/ë) âåäîëèçóìàáà áûë âûÿâëåí íà 28-é äåíü ïîñëå ðîäîâ â ìîëîêå ó 3 èç 11 ñàìîê ìàêàê-êðàáîåäîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá â äîçàõ 100 ìã/êã êàæäûå 2 íåä, íî íå îáíàðóæåí â ìîëîêå íè ó îäíîé èç ñàìîê, ïîëó÷àâøèõ äîçû 10 ìã/êã. Íà íàñòîÿùèé ìîìåíò íå óñòàíîâëåíî, ïðîíèêàåò ëè âåäîëèçóìàá â ãðóäíîå ìîëîêî ó æåíùèí.

Ôàðìàêîêèíåòèêà

Èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè âåäîëèçóìàáà ñ îäíîêðàòíûì è ìíîãîêðàòíûì ââåäåíèåì ïðîâîäèëèñü ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èëè ñðåäíåòÿæåëûì àêòèâíûì ÿçâåííûì êîëèòîì èëè áîëåçíüþ Êðîíà.

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ 300 ìã âåäîëèçóìàáà ïóòåì 30-ìèíóòíîé â/â èíôóçèè â 0- è 2-þ íåä, ñðåäíÿÿ ñûâîðîòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ íà 6-é íåä ñîñòàâëÿëà 27,9 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±15,51) ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì è 26,8 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±17,45) ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà. Íà÷èíàÿ ñ 6-é íåä ïàöèåíòàì ââîäèëè âåäîëèçóìàá â äîçàõ 300 ìã êàæäûå 8 íåä èëè êàæäûå 4 íåä. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì ñðåäíÿÿ ñòàöèîíàðíàÿ ñûâîðîòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ ñîñòàâëÿëà 11,2 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±7,24) è 38,3 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±24,43) ñîîòâåòñòâåííî. Ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà ñðåäíÿÿ ñòàöèîíàðíàÿ ñûâîðîòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ ñîñòàâëÿëà 13 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±9,08) è 34,8 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå  ±22,55) ñîîòâåòñòâåííî.

Ðàñïðåäåëåíèå. Vd âåäîëèçóìàáà ñîñòàâëÿåò îêîëî 5 ë. Ïðåïàðàò ïðåèìóùåñòâåííî íàõîäèòñÿ â ñûâîðîòêå è íå ðàñïðåäåëÿåòñÿ â ïåðèôåðè÷åñêèå òêàíè. Ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ âåäîëèçóìàáà ñ áåëêàìè ïëàçìû íå èçó÷àëàñü. Âåäîëèçóìàá ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà è, êàê îæèäàåòñÿ, íå äîëæåí ñâÿçûâàòüñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû. Âåäîëèçóìàá íå ïðîíèêàåò ÷åðåç ÃÝÁ ïîñëå â/â ââåäåíèÿ. Ïðè â/â ââåäåíèè â äîçå 450 ìã âåäîëèçóìàá íå îïðåäåëÿëñÿ â öåðåáðîñïèíàëüíîé æèäêîñòè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.

Âûâåäåíèå. Îáùèé êëèðåíñ âåäîëèçóìàáà ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 0,157 ë/ñóò, à T1/2 èç ñûâîðîòêè ñîñòàâëÿåò 25 ñóò. Òî÷íûé ïóòü âûâåäåíèÿ âåäîëèçóìàáà íå óñòàíîâëåí. Ðåçóëüòàòû ïîïóëÿöèîííûõ àíàëèçîâ ôàðìàêîêèíåòèêè äàþò îñíîâàíèå ïîëàãàòü, ÷òî íèçêèé óðîâåíü àëüáóìèíà, ïîâûøåííàÿ ìàññà òåëà, àíàìíåç ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòàìè-èíãèáèòîðàìè ÔÍÎ è íàëè÷èå àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó ìîãóò ñïîñîáñòâîâàòü ïîâûøåíèþ êëèðåíñà âåäîëèçóìàáà, íî ñòåïåíü âîçäåéñòâèÿ ýòèõ ôàêòîðîâ íå ðàññìàòðèâàåòñÿ êàê êëèíè÷åñêè ðåëåâàíòíàÿ. Äîçèðîâàíèå âåäîëèçóìàáà èç ðàñ÷åòà ïî ìàññå òåëà íå ÿâëÿåòñÿ îáîñíîâàííûì.

Ëèíåéíîñòü. Âåäîëèçóìàá ïðîÿâëÿë ëèíåéíûå ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ñâîéñòâà ïðè ñûâîðîòî÷íîé êîíöåíòðàöèè áîëåå 1 ìêã/ìë.

Îñîáûå ïîïóëÿöèè. Ðåçóëüòàòû ïîïóëÿöèîííûõ àíàëèçîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì èëè áîëåçíüþ Êðîíà óêàçûâàþò íà òî, ÷òî âîçðàñò ïàöèåíòà íå âëèÿåò íà êëèðåíñ âåäîëèçóìàáà. Îôèöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ âîçäåéñòâèÿ ïî÷å÷íîé èëè ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè íà ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè âåäîëèçóìàáà íå ïðîâîäèëîñü.

Ïîêàçàíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®

ßçâåííûé êîëèò

Ïàöèåíòû ñî ñðåäíåòÿæåëûì èëè òÿæåëûì àêòèâíûì ÿçâåííûì êîëèòîì:

- ñ íåàäåêâàòíûì îòâåòîì, íåýôôåêòèâíîñòüþ ëå÷åíèÿ (èëè ñíèæåíèåì ýôôåêòèâíîñòè) èëè íåïåðåíîñèìîñòüþ îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ ïðåïàðàòîâ ñòàíäàðòíîé òåðàïèè;

- ñ íåóäîâëåòâîðèòåëüíûì îòâåòîì, óòðàòîé îòâåòà èëè íåïåðåíîñèìîñòüþ îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ èíãèáèòîðîâ ÔÍÎ-α.

Áîëåçíü Êðîíà

Ïàöèåíòû ñî ñðåäíåòÿæåëîé èëè òÿæåëîé àêòèâíîé áîëåçíüþ Êðîíà:

- ñ íåàäåêâàòíûì îòâåòîì, íåýôôåêòèâíîñòüþ ëå÷åíèÿ (èëè ñíèæåíèåì ýôôåêòèâíîñòè) èëè íåïåðåíîñèìîñòüþ îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ ïðåïàðàòîâ ñòàíäàðòíîé òåðàïèè;

- ñ íåóäîâëåòâîðèòåëüíûì îòâåòîì, óòðàòîé îòâåòà èëè íåïåðåíîñèìîñòüþ îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ èíãèáèòîðîâ ÔÍÎ-α.

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ

ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê âåäîëèçóìàáó èëè äðóãèì êîìïîíåíòàì ïðåïàðàòà (ñì. «Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ»);

àêòèâíàÿ ôîðìà òÿæåëûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé, òàêèõ êàê òóáåðêóëåç, ñåïñèñ, ÖÌÂ-èíôåêöèÿ, ëèñòåðèîç è îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè, òàêèå êàê ïðîãðåññèðóþùàÿ ìóëüòèôîêàëüíàÿ ëåéêîýíöåôàëîïàòèÿ (ÏÌË);

äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò.

Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è êîðìëåíèè ãðóäüþ

Èññëåäîâàíèé ïî ïðèìåíåíèþ âåäîëèçóìàáà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëîñü.

Ïðèìåíåíèå âåäîëèçóìàáà â ïåðèîä áåðåìåííîñòè äîïóñòèìî òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè ïîòåíöèàëüíàÿ ïîëüçà ÿâíî ïðåâîñõîäèò ïðåäïîëàãàåìûé ðèñê, êàê äëÿ ìàòåðè, òàê è äëÿ ïëîäà.

Íàðóøåíèå ôåðòèëüíîñòè èëè âðåäíîå âîçäåéñòâèå íà ïëîä îòñóòñòâîâàëî ïðè ïðîâåäåíèè èññëåäîâàíèé ðåïðîäóêòèâíîé ôóíêöèè ó æèâîòíûõ (êðîëèêîâ è îáåçüÿí) ïðè â/â ââåäåíèè âåäîëèçóìàáà.

Íåò äàííûõ â îòíîøåíèè ýêñêðåöèè âåäîëèçóìàáà âìåñòå ñ ãðóäíûì ìîëîêîì ó ÷åëîâåêà. Âåäîëèçóìàá îáíàðóæèâàëñÿ â ìîëîêå ëàêòèðóþùèõ îáåçüÿí. Òðåáóåòñÿ ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè âåäîëèçóìàáà ó æåíùèí â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.

Ðåïðîäóêòèâíàÿ ôóíêöèÿ. Äàííûå ïî âîçäåéñòâèþ âåäîëèçóìàáà íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ ÷åëîâåêà îòñóòñòâóþò. Æåíùèíàì ðåïðîäóêòèâíîãî âîçðàñòà íàñòîÿòåëüíî ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü ñîîòâåòñòâóþùèå ñðåäñòâà êîíòðàöåïöèè äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ áåðåìåííîñòè ïðè ëå÷åíèè âåäîëèçóìàáîì. Ïðèìåíåíèå ñðåäñòâ êîíòðàöåïöèè ñëåäóåò ïðîäîëæàòü ïî êðàéíåé ìåðå â òå÷åíèå 18 íåä ïîñëå ïîñëåäíåãî ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®.

Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ

Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè

Âåäîëèçóìàá èçó÷àëè â 3 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì (I) èëè áîëåçíüþ Êðîíà (II è III).  äâóõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ (I è II) ó÷àñòâîâàëî 1434 ïàöèåíòà, êîòîðûå ïîëó÷àëè âåäîëèçóìàá â äîçàõ 300 ìã â 0- è 2-þ íåä, à çàòåì êàæäóþ 8-þ èëè êàæäóþ 4-þ íåä â ïåðèîä äî 52 íåä, à òàêæå 297 ïàöèåíòîâ, êîòîðûì â òå÷åíèå 52 íåä ââîäèëè ïëàöåáî.

Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ áûëè îòìå÷åíû ó 84% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è ó 78%, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. ×åðåç 52 íåä ñåðüåçíûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ íàáëþäàëè ó 19% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è ó 13% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. Àíàëîãè÷íóþ ÷àñòîòó íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé îòìå÷àëè â êàæäîé èç ãðóïï, ïîëó÷àâøåé âåäîëèçóìàá ñ èíòåðâàëîì â 8 íåä è 4 íåä, â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû.

Äîëÿ ïàöèåíòîâ, ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå ïî ïðè÷èíå íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ñîñòàâëÿëà 9% â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé âåäîëèçóìàá, è 10% â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé ïëàöåáî.  îáúåäèíåííûõ èññëåäîâàíèÿõ, âêëþ÷àâøèõ I è II, íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, êîòîðûå íàáëþäàëè ó >5% ïàöèåíòîâ, âêëþ÷àëè òîøíîòó, íàçîôàðèíãèò, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, àðòðàëãèþ, ïèðåêñèþ, óòîìëÿåìîñòü, ãîëîâíóþ áîëü è êàøåëü. Èíôóçèîííûå ðåàêöèè îòìå÷àëè ó 4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá.

 ìåíåå ïðîäîëæèòåëüíîì (10-íåäåëüíîì) ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîì èññëåäîâàíèè III âñå îòìå÷åííûå âèäû íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé áûëè àíàëîãè÷íû çàôèêñèðîâàííûì â 52-íåäåëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ, íî óñòóïàëè ïîñëåäíèì ïî ÷àñòîòå ðàçâèòèÿ. Åùå 279 ïàöèåíòàì â 0- è 2-þ íåä ââîäèëè âåäîëèçóìàá, à çàòåì ïëàöåáî â ïåðèîä äî 52 íåä. Èç ýòèõ ïàöèåíòîâ ó 84% îòìå÷àëèñü íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, è ó 15% — ñåðüåçíûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ.

Ïàöèåíòû (n=1822), ðàíåå âêëþ÷åííûå âî II è III ôàçû èññëåäîâàíèÿ âåäîëèçóìàáà, ìîãëè ïðèíèìàòü ó÷àñòèå â òåêóùåì îòêðûòîì èññëåäîâàíèè è ïîëó÷àòü âåäîëèçóìàá â äîçå 300 ìã êàæäûå 4 íåä.

×àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïðåïàðàòà ðàñöåíèâàåòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòî ≥1/10; ÷àñòî ≥1/100, <1/10; íå÷àñòî ≥1/1000, <1/100; ðåäêî 1/10000, <1/1000; î÷åíü ðåäêî <1/10000; ÷àñòîòà íåèçâåñòíà (íå ìîæåò áûòü ðàññ÷èòàíà íà îñíîâå èìåþùèõñÿ äàííûõ).

Âíóòðè êàæäîé êàòåãîðèè ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïðèâåäåíû â ïîðÿäêå óáûâàíèÿ ñåðüåçíîñòè.

Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ: î÷åíü ÷àñòî — íàçîôàðèíãèò; ÷àñòî — áðîíõèò, ãàñòðîýíòåðèò, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ãðèïï, ñèíóñèò, ôàðèíãèò; íå÷àñòî — èíôåêöèè äûõàòåëüíûõ ïóòåé, âóëüâîâàãèíàëüíûé êàíäèäîç, êàíäèäîç ðîòîâîé ïîëîñòè.

Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: î÷åíü ÷àñòî — ãîëîâíàÿ áîëü; ÷àñòî — ïàðåñòåçèÿ.

Ñî ñòîðîíû ñîñóäèñòîé ñèñòåìû: ÷àñòî — ãèïåðòåíçèÿ.

Ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ: ÷àñòî — áîëü â îáëàñòè ðîòîãëîòêè, çàëîæåííîñòü íîñà, êàøåëü.

Ñî ñòîðîíû ÆÊÒ: ÷àñòî — àíàëüíûé àáñöåññ, àíàëüíàÿ òðåùèíà, òîøíîòà, äèñïåïñèÿ, çàïîð, âçäóòèå æèâîòà, ìåòåîðèçì, ãåìîððîé.

Ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé: ÷àñòî — ñûïü, çóä, ýêçåìà, ýðèòåìà, íî÷íàÿ ïîòëèâîñòü, àêíå; íå÷àñòî — ôîëëèêóëèò.

Ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé ñèñòåìû è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: î÷åíü ÷àñòî — àðòðàëãèÿ; ÷àñòî — ìûøå÷íûå ñïàçìû, áîëü â ñïèíå, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü, óòîìëÿåìîñòü, áîëü â êîíå÷íîñòÿõ.

Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ: ÷àñòî — ïèðåêñèÿ; íå÷àñòî — èíôóçèîííàÿ ðåàêöèÿ (ÈÐ) (âêëþ÷àÿ áîëü è ðàçäðàæåíèå â ìåñòå èíôóçèè), ñâÿçàííûé ñ ÈÐ îçíîá, çÿáêîñòü.

ÈÐ.  êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ó 4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è 3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, íàáëþäàëè íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, êîòîðûå áûëè îïðåäåëåíû èññëåäîâàòåëåì êàê ÈÐ (ñì. «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Áîëüøèíñòâî ÈÐ áûëè ëåãêèìè èëè óìåðåííûìè ïî èíòåíñèâíîñòè è ïðèâîäèëè ê äîñðî÷íîìó ïðåêðàùåíèþ ëå÷åíèÿ ìåíåå ÷åì â 1% ñëó÷àåâ. Íàáëþäàâøèåñÿ ÈÐ, êàê ïðàâèëî, êóïèðîâàëèñü ñàìîñòîÿòåëüíî èëè â ðåçóëüòàòå ìèíèìàëüíîãî âìåøàòåëüñòâà ïîñëå èíôóçèè. Áîëüøèíñòâî ÈÐ ðàçâèâàëîñü â òå÷åíèå ïåðâûõ 2 ÷.

Îäèí ñëó÷àé ñåðüåçíîãî íåæåëàòåëüíîãî ÿâëåíèÿ â âèäå ÈÐ áûë îòìå÷åí ó ïàöèåíòà ñ áîëåçíüþ Êðîíà â ïðîöåññå âòîðîé èíôóçèè (íàáëþäàëèñü òàêèå ñèìïòîìû, êàê çàòðóäíåíèå äûõàíèÿ, áðîíõîñïàçì, êðàïèâíèöà, ïðèëèâ êðîâè ê ëèöó, ñûïü, à òàêæå ïîâûøåííîå êðîâÿíîå äàâëåíèå è óâåëè÷åíèå ×ÑÑ). Äàííàÿ ÈÐ áûëà óñïåøíî êóïèðîâàíà â ðåçóëüòàòå ïðåêðàùåíèÿ èíôóçèè è ëå÷åíèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì àíòèãèñòàìèíîãî ïðåïàðàòà è, ãèäðîêîðòèçîíà â/â. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá â 0- è 2-þ íåä, à çàòåì ïëàöåáî, íå îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ÈÐ ïðè âîçîáíîâëåíèè ëå÷åíèÿ âåäîëèçóìàáîì ïîñëå ïîòåðè îòâåòà.

Èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ.  êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ èíôåêöèé ñîñòàâëÿëà 0,85 íà ïàöèåíòî-ãîä ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è 0,7 íà ïàöèåíòî-ãîä ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.

Èíôåêöèè, â îñíîâíîì, âêëþ÷àëè íàçîôàðèíãèò, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ñèíóñèò è èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ ïðîäîëæèëî ëå÷åíèå âåäîëèçóìàáîì ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ èíôåêöèè.

 êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ èíôåêöèé ñîñòàâëÿëà 0,07 íà ïàöèåíòî-ãîä ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è 0,06 íà ïàöèåíòî-ãîä ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.

 êîíòðîëèðóåìûõ è îòêðûòûõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, îòìå÷àëèñü ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ èíôåêöèé, êîòîðûå âêëþ÷àëè òóáåðêóëåç, ñåïñèñ (èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì), ñàëüìîíåëëåçíûé ñåïñèñ, ëèñòåðèîçíûé ìåíèíãèò è öèòîìåãàëîâèðóñíûé êîëèò.

Èììóíîãåííîñòü.  êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ÷àñòîòà èììóíîãåííîñòè âåäîëèçóìàáà ñîñòàâëÿëà 4% (56 èç 1434 ïàöèåíòîâ, äëèòåëüíî ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, áûëè ñåðîïîçèòèâíûìè ê âåäîëèçóìàáó â êàêîå-ëèáî âðåìÿ íà ïðîòÿæåíèè ëå÷åíèÿ). Ó äåâÿòè èç ýòèõ 56 ïàöèåíòîâ îòìå÷àëè óñòîé÷èâûé ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò (ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò íà íàëè÷èå àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó ïðè äâóõ èëè áîëåå âèçèòàõ èññëåäîâàíèÿ), à ó 33 ïàöèåíòîâ ïðîèçîøëî ôîðìèðîâàíèå íåéòðàëèçóþùèõ àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó.

 êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ÷àñòîòà îáíàðóæåíèÿ àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó ó ïàöèåíòîâ ÷åðåç 16 íåä ïîñëå ââåäåíèÿ ïîñëåäíåé äîçû âåäîëèçóìàáà ñîñòàâëÿëà îêîëî 10%. Óñòîé÷èâûé ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò íà íàëè÷èå àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó èìåëè 5% (3 èç 61) ïàöèåíòîâ ñ íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè, êîòîðûå áûëè îïðåäåëåíû êàê ÈÐ.  öåëîì î÷åâèäíîé âçàèìîñâÿçè ìåæäó ôîðìèðîâàíèåì àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó è êëèíè÷åñêèì îòâåòîì èëè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè íå îòìå÷àëîñü. Îäíàêî êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ïðîèçîøëî ôîðìèðîâàíèå àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó, áûëî ñëèøêîì ìàëî äëÿ òîãî, ÷òîáû äåëàòü êàêèå-ëèáî îïðåäåëåííûå âûâîäû.

Çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ.  öåëîì, èìåþùèåñÿ íà íàñòîÿùåå âðåìÿ ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íå óêàçûâàþò íà íàëè÷èå ïîâûøåííîãî ðèñêà çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé â ðåçóëüòàòå ëå÷åíèÿ âåäîëèçóìàáîì. Ñâåäåíèÿ î ðåçóëüòàòàõ äëèòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ äàííîãî ïðåïàðàòà îãðàíè÷åíû.

Âçàèìîäåéñòâèå

Èññëåäîâàíèé ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ âåäîëèçóìàáà ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, âêëþ÷àÿ áèîëîãè÷åñêèå èììóíîñóïðåññàíòû, íå ïðîâîäèëîñü.

Òàêèì îáðàçîì, íå ðåêîìåíäóåòñÿ ñìåøèâàòü ïðèãîòîâëåííûé èíôóçèîííûé ðàñòâîð âåäîëèçóìàáà ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè èëè ââîäèòü èõ â èíôóçèîííóþ ñèñòåìó.

Äàííûå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé âåäîëèçóìàáà ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå ïðîõîäèâøèõ ëå÷åíèå ñ èñïîëüçîâàíèåì íàòàëèçóìàáà èëè ðèòóêñèìàáà, îòñóòñòâóþò. Ïðè ðàññìîòðåíèè âîçìîæíîñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ó ýòèõ ïàöèåíòîâ íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü.

Ïàöèåíòû, ðàíåå ïîëó÷àâøèå íàòàëèçóìàá, äîëæíû, êàê ïðàâèëî, âûæèäàòü íå ìåíåå 12 íåä, ïðåæäå ÷åì íà÷àòü ëå÷åíèå ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®, åñëè êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà íå óêàçûâàåò èíîå.

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû

Â/â, â âèäå èíôóçèè.

Ñõåìà ëå÷åíèÿ îäèíàêîâà äëÿ ÿçâåííîãî êîëèòà è áîëåçíè Êðîíà.

Ïðåïàðàò Ýíòèâèî®, 300 ìã ââîäèòñÿ ïàöèåíòàì â òå÷åíèå 30 ìèí, çàòåì â òîé æå äîçå ÷åðåç 2 íåä è ÷åðåç 6 íåä ïîñëå ïåðâîãî ââåäåíèÿ è äàëåå êàæäûå 8 íåä.

Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ

 ñëó÷àå îòñóòñòâèÿ òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà ê 14-é íåä ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î öåëåñîîáðàçíîñòè äàëüíåéøåãî ëå÷åíèÿ.

Ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà ñ îòñóòñòâèåì êëèíè÷åñêîãî îòâåòà íà òåðàïèþ, òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ìîæåò áûòü äîñòèãíóò ñ ïîìîùüþ ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®, 300 ìã íà 10-é íåä. Ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ îòìå÷àåòñÿ êëèíè÷åñêèé îòâåò íà ëå÷åíèå, ïîñëå 14-é íåä ïðîäîëæàþò ââîäèòü ïðåïàðàò ñ èíòåðâàëîì â 8 íåä. Ïðè îòñóòñòâèè ïðèçíàêîâ êëèíè÷åñêîãî îòâåòà ê 14-é íåä ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà, êóðñ ëå÷åíèÿ ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì è áîëåçíüþ Êðîíà, ó êîòîðûõ îòìå÷àåòñÿ ñíèæåíèå êëèíè÷åñêîãî îòâåòà íà ëå÷åíèå, òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ìîæåò áûòü äîñòèãíóò ñ ïîìîùüþ ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®, 300 ìã êàæäóþ 4-þ íåä. Ñëåäóåò òùàòåëüíî îöåíèòü öåëåñîîáðàçíîñòü ïðîäîëæåíèÿ ëå÷åíèÿ ó ïàöèåíòîâ áåç ïðèçíàêîâ óëó÷øåíèÿ ïîñëå êîððåêöèè äîçû.

Ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ íàáëþäàåòñÿ êëèíè÷åñêèé îòâåò, ìîæíî óìåíüøèòü äîçó è/èëè îòìåíèòü êîðòèêîñòåðîèäû â ñîîòâåòñòâèè ñî ñòàíäàðòàìè ëå÷åíèÿ.

Ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå

Åñëè ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ ïðåðâàíà è âîçíèêàåò íåîáõîäèìîñòü âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå, ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ðåæèì äîçèðîâàíèÿ ñ èíòåðâàëîì â 4 íåä.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðè ïîâòîðíîì êóðñå ëå÷åíèÿ âåäîëèçóìàáîì âîññòàíîâëåíèå ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà äîñòèãàëîñü áåç âûðàæåííîãî óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé èëè èíôóçèîííûõ ðåàêöèé (ÈÐ).

Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ

Äåòè. Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ó äåòåé ìëàäøå 18 ëåò íå óñòàíîâëåíû. Äàííûå îòñóòñòâóþò.

Ëèöà ïîæèëîãî âîçðàñòà (65 ëåò è ñòàðøå). Íåò íåîáõîäèìîñòè â êîððåêöèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà. Ðåçóëüòàòû ïîïóëÿöèîííîãî àíàëèçà ôàðìàêîêèíåòèêè ïîêàçàëè, ÷òî âîçðàñò íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà êëèðåíñ âåäîëèçóìàáà.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê è ïå÷åíè.  ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèé ïî÷åê è ïå÷åíè èññëåäîâàíèå ïðåïàðàòà íå ïðîâîäèëîñü, ðåêîìåíäàöèè îòíîñèòåëüíî äîç îòñóòñòâóþò.

Ïðàâèëà ïðèãîòîâëåíèÿ âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà

Ðàñòâîð ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® äîëæåí áûòü ïðèãîòîâëåí ìåäèöèíñêèì ðàáîòíèêîì â àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ.

1. Ïðåïàðàò ïåðåä èñïîëüçîâàíèåì ñëåäóåò äîâåñòè äî òåìïåðàòóðû 20–25 °C.

2. Ñíÿòü ñ ôëàêîíà êîëïà÷îê è ïðîòåðåòü ïîâåðõíîñòü ïðîáêè ñïèðòîâûì òàìïîíîì.

Ðàñòâîðèòü ïðåïàðàò â 4,8 ìë ñòåðèëüíîé âîäû äëÿ èíúåêöèé, èñïîëüçóÿ øïðèö ñ èãëîé 21–25-ãî êàëèáðà. Ïðîêîëîòü ïðîáêó â öåíòðå èãëîé è íàïðàâèòü ñòðóþ æèäêîñòè ïî ñòåíêå ôëàêîíà âî èçáåæàíèå èçáûòî÷íîãî âñïåíèâàíèÿ.

3. Îñòîðîæíî âðàùàòü ôëàêîí â òå÷åíèå íå ìåíåå 15 ñ. Íå ñëåäóåò ñèëüíî âñòðÿõèâàòü èëè ïåðåâîðà÷èâàòü ôëàêîí.

4. Îñòàâèòü ôëàêîí íà 20 ìèí äëÿ ïîëíîãî ðàñòâîðåíèÿ è îñàæäåíèÿ ëþáîé îáðàçîâàâøåéñÿ ïåíû.  òå÷åíèå ýòîãî ïåðèîäà ñîäåðæèìîå ôëàêîíà ìîæíî ïîêà÷àòü âðàùàòåëüíûìè äâèæåíèÿìè è ïðîâåðèòü ñòåïåíü åãî ðàñòâîðåíèÿ. Åñëè çà 20 ìèí íå ïðîèçîøëî ïîëíîãî ðàñòâîðåíèÿ, ôëàêîí îñòàâëÿþò åùå íà 10 ìèí. Íå èñïîëüçîâàòü ôëàêîí, åñëè ïðåïàðàò íå ðàñòâîðèëñÿ â òå÷åíèå 30 ìèí.

5. Îñìîòðåòü âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð ïåðåä ïðèìåíåíèåì. Ðàñòâîð äîëæåí áûòü ïðîçðà÷íûì èëè îïàëåñöèðóþùèì, îò áåñöâåòíîãî äî êîðè÷íåâàòî-æåëòîãî öâåòà, è íå äîëæåí ñîäåðæàòü âèäèìûõ ÷àñòèö. Íå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð, åñëè îí íå ñîîòâåòñòâóåò îïèñàíèþ âûøå èëè ñîäåðæèò âèäèìûå ÷àñòèöû.

Ïðàâèëà ïðèãîòîâëåíèÿ è ââåäåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ â/â èíôóçèè

Êàæäûé ôëàêîí ïðåäíàçíà÷åí òîëüêî äëÿ îäíîêðàòíîãî èñïîëüçîâàíèÿ.

Ïðåïàðàò Ýíòèâèî® ñëåäóåò ââîäèòü òîëüêî â âèäå â/â èíôóçèè.

Áîëþñíîå èëè â/â ñòðóéíîå ââåäåíèå íå äîïóñêàåòñÿ.

1. Ïåðåä çàáîðîì âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® îñòîðîæíî ïåðåâåðíóòü ôëàêîí 3 ðàçà.

2. Íàáðàòü 5 ìë (300 ìã âåäîëèçóìàáà) âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®, èñïîëüçóÿ øïðèö ñ èãëîé 21–25-ãî êàëèáðà.

3. Äîáàâèòü 5 ìë (300 ìã âåäîëèçóìàáà) âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ê 250 ìë ñòåðèëüíîãî 0,9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà è îñòîðîæíî ïåðåìåøàòü â èíôóçèîííîì ïàêåòå (ïåðåä äîáàâëåíèåì âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà íåîáÿçàòåëüíî óäàëÿòü èç èíôóçèîííîãî ïàêåòà 5 ìë 0,9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà). Íå äîïóñêàåòñÿ äîáàâëÿòü äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû ê ïðèãîòîâëåííîìó èíôóçèîííîìó ðàñòâîðó èëè â/â èíôóçèîííîé ñèñòåìå.

4. Ðåêîìåíäóåìàÿ äëèòåëüíîñòü èíôóçèè ñîñòàâëÿåò 30 ìèí. Ïîñëå çàâåðøåíèÿ èíôóçèè èíôóçèîííóþ ñèñòåìó ñëåäóåò ïðîìûòü 30 ìë ñòåðèëüíîãî 0,9% íàòðèÿ õëîðèäà äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ââåäåíèÿ ïîëíîé äîçû ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®.

Ïðàâèëà õðàíåíèÿ âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà è ðàñòâîðà äëÿ â/â èíôóçèè

 ñâÿçè ñ îòñóòñòâèåì â ïðåïàðàòå êîíñåðâàíòîâ âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð è ðàñòâîð äëÿ â/â èíôóçèè ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñðàçó ïîñëå ïðèãîòîâëåíèÿ.

Âðåìÿ õðàíåíèÿ ðàñòâîðîâ — 12 ÷ ïðè òåìïåðàòóðå 20–25 °C èëè 24 ÷ ïðè òåìïåðàòóðå 2–8 °C. Îáùåå âðåìÿ õðàíåíèÿ ðàñòâîðîâ íå äîëæíî ïðåâûøàòü 24 ÷.  òå÷åíèå ýòîãî 24-÷àñîâîãî ïåðèîäà äîïóñêàåòñÿ 12-÷àñîâîå õðàíåíèå ïðè òåìïåðàòóðå 20–25 °C; â ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè áîëåå äëèòåëüíîãî õðàíåíèÿ — ïðè òåìïåðàòóðå 2–8 °C. Íå çàìîðàæèâàòü.

Îñòàòêè íåèñïîëüçîâàííîãî ïðåïàðàòà è ìåäèöèíñêèå îòõîäû äîëæíû áûòü óòèëèçèðîâàíû â ñîîòâåòñòâèè ñ óñòàíîâëåííûìè òðåáîâàíèÿìè.

Ïåðåäîçèðîâêà

Ïðè ïðîâåäåíèè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ââîäèëè äîçû äî 10 ìã/êã (÷òî ïðèìåðíî â 2,5 ðàçà ïðåâûøàåò ðåêîìåíäóåìóþ äîçó).  êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèÿõ ñëó÷àåâ äîçîëèìèòèðóþùåé òîêñè÷íîñòè íå îòìå÷àëîñü.

Îñîáûå óêàçàíèÿ

Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ýíòèâèî® ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâåäåíèå âàêöèíàöèè âñåõ ïàöèåíòîâ â ñîîòâåòñòâèè ñ äåéñòâóþùèìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî èììóíèçàöèè. Ïðåïàðàò ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïîä ñòðîãèì íàáëþäåíèåì êâàëèôèöèðîâàííîãî ìåäèöèíñêîãî ïåðñîíàëà, ñïîñîáíîãî îñóùåñòâèòü êîíòðîëü ðåàêöèé ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, âêëþ÷àÿ àíàôèëàêòè÷åñêóþ ðåàêöèþ. Ïðè ïðîâåäåíèè èíôóçèè äîëæíû áûòü äîñòóïíû ñðåäñòâà íåîòëîæíîé ïîìîùè. Ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä ñòðîãèì íàáëþäåíèåì âî âðåìÿ èíôóçèè è ïîñëå åå çàâåðøåíèÿ â òå÷åíèå 2 ÷ äëÿ ïåðâûõ 2 èíôóçèé è ïðèìåðíî 1 ÷ äëÿ ïîñëåäóþùèõ èíôóçèé.

ÈÐ. Ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé âêëþ÷àþò ñîîáùåíèÿ îá ÈÐ è ðåàêöèÿõ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, â îñíîâíîì ëåãêîé è óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè (ñì. «Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ»).

 ñëó÷àå ðàçâèòèÿ òÿæåëîé ÈÐ, àíàôèëàêòè÷åñêîé ðåàêöèè èëè äðóãèõ òÿæåëûõ ðåàêöèé ñëåäóåò íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ââåäåíèå ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® è ïðèíÿòü ñîîòâåòñòâóþùèå òåðàïåâòè÷åñêèå ìåðû äëÿ êóïèðîâàíèÿ ðåàêöèè (íàïðèìåð ñ èñïîëüçîâàíèåì àäðåíàëèíà è àíòèãèñòàìèííûõ ïðåïàðàòîâ).

 ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ëåãêîé èëè óìåðåííîé ÈÐ ñíèæàþò ñêîðîñòü èíôóçèè èëè ïðåðûâàþò ïðîöåäóðó è íà÷èíàþò ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå (íàïðèìåð ñ èñïîëüçîâàíèåì àäðåíàëèíà è àíòèãèñòàìèííûõ ïðåïàðàòîâ).

Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ÈÐ ïðîäîëæàþò èíôóçèþ. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðåìåäèêàöèè (íàïðèìåð ñ èñïîëüçîâàíèåì àíòèãèñòàìèííûõ ïðåïàðàòîâ, ãèäðîêîðòèçîíà è/èëè ïàðàöåòàìîëà) ïåðåä ïðîâåäåíèåì ñëåäóþùåé èíôóçèè ó ïàöèåíòîâ ñ àíàìíåçîì ëåãêèõ èëè óìåðåííûõ ÈÐ íà âåäîëèçóìàá ñ öåëüþ ìèíèìèçàöèè âîçìîæíîãî ðèñêà.

Èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ. Âåäîëèçóìàá ÿâëÿåòñÿ àíòàãîíèñòîì èíòåãðèíà ñ ñåëåêòèâíûì âîçäåéñòâèåì íà êèøå÷íèê, íå îáëàäàþùèì óñòàíîâëåííîé ñèñòåìíîé èììóíîñóïðåññîðíîé àêòèâíîñòüþ. Ñóùåñòâóåò ïîòåíöèàëüíûé ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé èëè èíôåêöèé, äëÿ êîòîðûõ êèøå÷íèê ÿâëÿåòñÿ çàùèòíûì áàðüåðîì. Ëå÷åíèå ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ïàöèåíòàì ñ àêòèâíûìè ôîðìàìè òÿæåëûõ èíôåêöèé äî òåõ ïîð, ïîêà èíôåêöèè íå áóäóò âçÿòû ïîä êîíòðîëü. Òàêæå ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðåêðàùåíèÿ êóðñà ëå÷åíèÿ ó ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ðàçâèòèå òÿæåëîé èíôåêöèè ïðîèçîøëî â òå÷åíèå äëèòåëüíîãî êóðñà ëå÷åíèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®.

Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ïàöèåíòàì ñ êîíòðîëèðóåìûìè òÿæåëûìè õðîíè÷åñêèìè èíôåêöèÿìè èëè àíàìíåçîì ðåöèäèâèðóþùèõ òÿæåëûõ èíôåêöèé. Ïàöèåíòû äîëæíû ïðîõîäèòü òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã íà íàëè÷èå èíôåêöèé äî, â òå÷åíèå è ïîñëå çàâåðøåíèÿ êóðñà ëå÷åíèÿ.

Òàê êàê ïðåïàðàò Ýíòèâèî® ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ àêòèâíîé ôîðìîé òóáåðêóëåçà, òî ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ïàöèåíòû äîëæíû ïðîõîäèòü ñêðèíèíã íà òóáåðêóëåç â ñîîòâåòñòâèè ñ óñòàíîâëåííûìè íîðìàìè.  ñëó÷àå âûÿâëåíèÿ ëàòåíòíîãî òóáåðêóëåçà ïåðåä íàçíà÷åíèåì ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® îáÿçàòåëüíî ïðîâîäÿò ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà â ñîîòâåòñòâèè ñ ëîêàëüíûìè ðåêîìåíäàöèÿìè.  ñëó÷àå âûÿâëåíèÿ òóáåðêóëåçà ó ïàöèåíòîâ, óæå ïðîõîäÿùèõ êóðñ ëå÷åíèÿ, ââåäåíèå ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ïðåêðàùàþò âïëîòü äî èçëå÷åíèÿ òóáåðêóëåçíîé èíôåêöèè.

ÏÌË. Ïðèìåíåíèå íåêîòîðûõ àíòàãîíèñòîâ èíòåãðèíà è íåêîòîðûõ ñèñòåìíûõ èììóíîñóïðåññîðíûõ ïðåïàðàòîâ àññîöèèðóþòñÿ ñ ÏÌË, îïïîðòóíèñòè÷åñêîé èíôåêöèåé, âûçûâàåìîé âèðóñîì Äæîíà Êàííèíãåìà (JC). Ñèíäðîì ÏÌË — ýòî ðåäêîå äåìèåëèíèçèðóþùåå çàáîëåâàíèå ÖÍÑ, âîçíèêàþùåå â ðåçóëüòàòå ðåàêòèâàöèè ëàòåíòíîãî JC-âèðóñà, ÷àñòî çàêàí÷èâàåòñÿ ëåòàëüíûì èñõîäîì. Ñâÿçûâàÿñü ñ α4β7-èíòåãðèíîì, ýêñïðåññèðîâàííûì íà ìèãðèðóþùèõ â êèøå÷íèê ëèìôîöèòàõ, âåäîëèçóìàá îêàçûâàåò èììóíîñóïðåññîðíîå äåéñòâèå íà ÆÊÒ. Ðàçâèòèå ÏÌË îáû÷íî ïðîèñõîäèò ó ïàöèåíòîâ ñ îñëàáëåííîé èììóííîé ñèñòåìîé.

Ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ÏÌË â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ âåäîëèçóìàáà îòñóòñòâóþò, íî ìåäèöèíñêèì ðàáîòíèêàì ñëåäóåò ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ âåäîëèçóìàá, íà ñëó÷àé âîçíèêíîâåíèÿ íîâûõ èëè óõóäøåíèÿ èìåþùèõñÿ íåâðîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ è ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü íàïðàâëåíèÿ ïàöèåíòà ê ñïåöèàëèñòó-íåâðîëîãó.  ñëó÷àå ïîäîçðåíèÿ íà ÏÌË ëå÷åíèå âåäîëèçóìàáîì äîëæíî áûòü ïðèîñòàíîâëåíî, à â ñëó÷àå ïîäòâåðæäåíèÿ äèàãíîçà ëå÷åíèå âåäîëèçóìàáîì ïîëíîñòüþ ïðåêðàùàþò.

Òèïè÷íûå ïðèçíàêè è ñèìïòîìû, ñâÿçàííûå ñ ÏÌË, ðàçíîîáðàçíû, ïðîãðåññèðóþò â òå÷åíèå îò íåñêîëüêèõ äíåé äî íåñêîëüêèõ íåäåëü è âêëþ÷àþò â ñåáÿ ãåìèïàðåç, àôàçèþ, èçìåíåíèÿ â ïîâåäåíèè è ëè÷íîñòè, ðåòðîõèàçìàëüíûé çðèòåëüíûé äåôèöèò, ñóäîðîãè. Ïðîãðåññèðîâàíèå íàðóøåíèé îáû÷íî ïðèâîäèò ê ëåòàëüíîìó èñõîäó èëè òÿæåëîé èíâàëèäíîñòè â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ íåäåëü èëè ìåñÿöåâ.

Çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì è áîëåçíüþ Êðîíà îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé (ñì. «Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ»).

Æèâûå è ïåðîðàëüíûå âàêöèíû. Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ýíòèâèî® ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâåäåíèå âàêöèíàöèè âñåõ ïàöèåíòîâ â ñîîòâåòñòâèè ñ äåéñòâóþùèìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî èììóíèçàöèè. Ââåäåíèå æèâûõ è íåæèâûõ âàêöèí îäíîâðåìåííî ñ âåäîëèçóìàáîì äîïóñêàåòñÿ òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè ïîëüçà ïðèìåíåíèÿ çíà÷èòåëüíî ïðåâîñõîäèò ðèñê.

 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ðàçîâàÿ äîçà âåäîëèçóìàáà 750 ìã íå ïðèâîäèëà ê ñíèæåíèþ ïîêàçàòåëåé çàùèòíîé èììóííîé ðåàêöèè íà âèðóñ ãåïàòèòà  ó ëèö, ïðîøåäøèõ â/ì âàêöèíàöèþ òðåìÿ äîçàìè ðåêîìáèíàíòíîãî ïîâåðõíîñòíîãî àíòèãåíà âèðóñà ãåïàòèòà Â. Îäíàêî ïàöèåíòû, êîòîðûì ââåëè âåäîëèçóìàá ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ââåäåíèÿ 2-êðàòíîé äîçû íåæèâîé õîëåðíîé âàêöèíû, õàðàêòåðèçîâàëèñü ïîíèæåííûìè óðîâíÿìè ñåðîêîíâåðñèè è òèòðàìè àíòèòåë ê âîçáóäèòåëþ õîëåðû ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷èâøèìè ïëàöåáî.

Âëèÿíèå íà äðóãèå ïåðîðàëüíûå è íàçàëüíûå âàêöèíû íåèçâåñòíî.

Èíäóêöèÿ ðåìèññèè ïðè áîëåçíè Êðîíà. Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ èíäóêöèÿ ðåìèññèè ïðè áîëåçíè Êðîíà ìîæåò çàíèìàòü äî 14 íåä. Ïðè÷èíû ýòîãî ÿâëåíèÿ èçó÷åíû ïîêà íå ïîëíîñòüþ è, âîçìîæíî, ñâÿçàíû ñ ìåõàíèçìîì äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà. Ýòî ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé àêòèâíîé ôîðìîé çàáîëåâàíèÿ íà èñõîäíîì óðîâíå, êîãäà ëå÷åíèå èíãèáèòîðàìè ÔÍÎ-α åùå íå ïðîâîäèëîñü.

Àíàëèçû èññëåäîâàòåëüñêîé ïîäãðóïïû, ïðîâîäèâøèåñÿ â ðàìêàõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïðè áîëåçíè Êðîíà, ïîêàçàëè, ÷òî íàçíà÷åíèå ïàöèåíòàì âåäîëèçóìàáà áåç ñîïóòñòâóþùåãî ëå÷åíèÿ êîðòèêîñòåðîèäàìè ìîæåò áûòü ìåíåå ýôôåêòèâíî äëÿ äîñòèæåíèÿ èíäóêöèè ðåìèññèè áîëåçíè Êðîíà ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, óæå ïîëó÷àþùèìè ñîïóòñòâóþùóþ òåðàïèþ êîðòèêîñòåðîèäàìè (íåçàâèñèìî îò ñîïóòñòâóþùåãî ïðèìåíåíèÿ èììóíîìîäóëÿòîðîâ).

Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè. Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè óïðàâëåíèè òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ðàáîòå ñ ìåõàíèçìàìè, òðåáóþùèìè ïîâûøåííîãî âíèìàíèÿ è áûñòðîòû ðåàêöèè, ò.ê. ó íåáîëüøîãî ÷èñëà ïàöèåíòîâ ïðåïàðàò âûçûâàë ãîëîâîêðóæåíèå.

Ôîðìà âûïóñêà

Ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé, 300 ìã. Ïî 300 ìã âåäîëèçóìàáà â ñòåêëÿííîì ôëàêîíå (I òèïà) îáúåìîì 20 ìë, óêóïîðåííîì ðåçèíîâîé ïðîáêîé è îáæàòîì àëþìèíèåâûì êîëïà÷êîì ïîä îáêàòêó, çàêðûòîì ñâåðõó ïëàñòèêîâîé êðûøêîé.

Ïî 1 ôë. â êàðòîííîé ïîäñòàâêå ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó. Äëÿ êîíòðîëÿ ïåðâîãî âñêðûòèÿ íà ïà÷êó íàêëåèâàþò 2 çàùèòíûå íàêëåéêè ïðÿìîóãîëüíîé ôîðìû ñ ëîãîòèïîì êîìïàíèè-âëàäåëüöà ÐÓ (íà àíãëèéñêîì ÿçûêå).

Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê

Ïî ðåöåïòó.

Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®

Ïðè òåìïåðàòóðå 2–8 °C â îðèãèíàëüíîé êàðòîííîé óïàêîâêå (íå çàìîðàæèâàòü). Âîññòàíîâëåííûé/èíôóçèîííûé ðàñòâîð õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå 20–25 °C íå áîëåå 12 ÷; ïðè òåìïåðàòóðå 2–8 °C íå áîëåå 24 ÷. Ïðåïàðàò ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñðàçó ïîñëå ïðèãîòîâëåíèÿ. Íå çàìîðàæèâàòü. Íå âñòðÿõèâàòü.

Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®

3 ãîäà.

Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.

Ïðîèçâîäèòåëü

Ïðîèçâîäèòåëü/ôàñîâùèê. Õîñïèðà, Èíê., 1776 Íîðñ Ñåíòåííèàë Äðàéâ, ÌàêÔåðñîí, 67460, ÑØÀ.

Óïàêîâùèê/âûïóñêàþùèé êîíòðîëü êà÷åñòâà. Òàêåäà Èòàëèà Ñ.ï.À., Âèà Êðîñà, 86 - 28065 ×åðàíî (Íîâàðà), Èòàëèÿ èëè Òàêåäà Àâñòðèÿ ÃìáÕ, Ñò. Ïåòåð-Øòðàññå 25, 4020 Ëèíö, Àâñòðèÿ.

Âëàäåëåö ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ. Òàêåäà Ôàðìà À/Ñ, Äþáåíäàëü Àëëå, 10, 2630, Òààñòðóï, Äàíèÿ.

Ïðåòåíçèè ïîòðåáèòåëåé íàïðàâëÿòü ïî àäðåñó ÎÎÎ «Òàêåäà Ôàðìàñüþòèêàëñ». 119048, Ìîñêâà, óë. Óñà÷åâà, 2, ñòð. 1.

Òåë.: (495) 933-55-11; ôàêñ: (495) 502-16-25.

e-mail: russia@takeda.com

www.takeda.com.ru