Ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé | 1 ôë. |
àêòèâíîå âåùåñòâî: | |
âåäîëèçóìàá | 300 ìã# |
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: L-ãèñòèäèí — 22,95 ìã; L-ãèñòèäèíà ãèäðîõëîðèäà ìîíîãèäðàò — 21,40 ìã; L-àðãèíèíà ãèäðîõëîðèä — 131,65 ìã; ñàõàðîçà — 500 ìã; ïîëèñîðáàò 80 — 3 ìã# | |
êàæäûé ìë âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà ñîäåðæèò 60 ìã âåäîëèçóìàáà | |
# Êîëè÷åñòâî äåéñòâóþùåãî è âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ óêàçàíî áåç 10,4-ïðîöåíòíîãî èçáûòêà |
Ïîðîøîê èëè ïîðèñòàÿ ìàññà áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð — îò áåñöâåòíîãî äî êîðè÷íåâàòî-æåëòîãî öâåòà, ïðîçðà÷íûé èëè îïàëåñöèðóþùèé.
Âåäîëèçóìàá ÿâëÿåòñÿ èììóíîñóïðåññèâíûì áèîëîãè÷åñêèì ïðåïàðàòîì ñ ñåëåêòèâíûì âîçäåéñòâèåì íà êèøå÷íèê. Îí ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ãóìàíèçèðîâàííûå ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà IgG1, êîòîðûå ñïåöèôè÷åñêè ñâÿçûâàþòñÿ ñ α4β7-èíòåãðèíîì è ñåëåêòèâíî áëîêèðóþò âçàèìîäåéñòâèå α4β7-èíòåãðèíà ñ ìîëåêóëàìè êëåòî÷íîé àäãåçèè ñëèçèñòîé îáîëî÷êè àäðåññèíîì-1 (MAdCAM-1), íî íå ñ ìîëåêóëàìè êëåòî÷íîé àäãåçèè ñîñóäîâ-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 ïðåèìóùåñòâåííî ýêñïðåññèðóåòñÿ, ãëàâíûì îáðàçîì íà êëåòêàõ ýíäîòåëèÿ êèøå÷íèêà, è èãðàåò âåäóùóþ ðîëü â ìèãðàöèè Ò-õåëïåðíûõ ëèìôîöèòîâ, âûçûâàþùèõ õðîíè÷åñêèé âîñïàëèòåëüíûé ïðîöåññ, õàðàêòåðíûé äëÿ ÿçâåííîãî êîëèòà è áîëåçíè Êðîíà, ïðè êîòîðîì ïîðàæàþòñÿ òêàíè ÆÊÒ.
Íàðóøåíèå äàííîãî ìîëåêóëÿðíîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ïðåïÿòñòâóåò òðàíñìèãðàöèè êèøå÷íûõ Ò-ëèìôîöèòîâ ÷åðåç ñîñóäèñòûé ýíäîòåëèé â ïàðåíõèìíóþ òêàíü ó íå÷åëîâåêîîáðàçíûõ ïðèìàòîâ è èíäóöèðóåò îáðàòèìîå òðåõêðàòíîå ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ ýòèõ êëåòîê â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Ìûøèíûé ïðåêóðñîð âåäîëèçóìàáà óìåíüøàë âîñïàëåíèå ÆÊÒ ïðè êîëèòå ó ýäèïîâûõ òàìàðèíîâ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëüþ ÿçâåííîãî êîëèòà. Âåäîëèçóìàá íå ñâÿçûâàåòñÿ ñ α4β1- è αÅβ7-èíòåãðèíàìè, à òàêæå íå ïîäàâëÿåò èõ ôóíêöèþ.
Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì èëè ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà âåäîëèçóìàá íå âûçûâàë ïîâûøåíèÿ ñîäåðæàíèÿ íåéòðîôèëîâ, áàçîôèëîâ, ýîçèíîôèëîâ, Â-êëåòîê è öèòîòîêñè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ, îáùåãî êîëè÷åñòâà õåëïåðíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ ïàìÿòè, ìîíîöèòîâ èëè íàòóðàëüíûõ êëåòîê-êèëëåðîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïðè îòñóòñòâèè ëåéêîöèòîçà.
Âåäîëèçóìàá íå âëèÿë íà èììóííûé êîíòðîëü è âîñïàëåíèå ÖÍÑ ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîì àóòîèììóííîì ýíöåôàëîìèåëèòå ó íå÷åëîâåêîîáðàçíûõ ïðèìàòîâ, ñëóæàùèõ ìîäåëüþ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà, à òàêæå íà èììóííûå îòâåòû ïðè àíòèãåííîé ñòèìóëÿöèè êîæè è ìûøö. Íàïðîòèâ, âåäîëèçóìàá ïîäàâëÿë èììóííûé îòâåò íà æåëóäî÷íî-êèøå÷íóþ ñòèìóëÿöèþ àíòèãåíîì ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïàöèåíòàì ââîäèëè âåäîëèçóìàá â äîçàõ îò 2 äî 10 ìã/êã è íàáëþäàëè áîëåå ÷åì 95% ñàòóðàöèþ ðåöåïòîðîâ α4β7 íà ïîäòèïàõ öèðêóëèðóþùèõ ëèìôîöèòîâ, ó÷àñòâóþùèõ â èììóííîì íàäçîðå â êèøå÷íèêå.
Âåäîëèçóìàá íå âëèÿë íà íàïðàâëåííóþ ìèãðàöèþ CD4+- è CD8+- ëèìôîöèòîâ â ÖÍÑ, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóåò îòñóòñòâèå èçìåíåíèé â îòíîøåíèè ñîäåðæàíèÿ CD4+/CD8+ â ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ äî è ïîñëå ââåäåíèÿ âåäîëèçóìàáà. Ýòè äàííûå ñîãëàñóþòñÿ ñ ðåçóëüòàòàìè èññëåäîâàíèé ó íå÷åëîâåêîîáðàçíûõ ïðèìàòîâ, êîòîðûå óêàçûâàþò íà îòñóòñòâèå âîçäåéñòâèÿ íà èììóííûé êîíòðîëü ÖÍÑ.
Äàííûå äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïî áåçîïàñíîñòè
Äàííûå äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íå âûÿâèëè îñîáûõ ôàêòîðîâ îïàñíîñòè äëÿ ÷åëîâåêà â ðåçóëüòàòå ïðîâåäåíèÿ òðàäèöèîííûõ èññëåäîâàíèé ïî ôàðìàêîëîãè÷åñêîé áåçîïàñíîñòè, òîêñè÷íîñòè ìíîãîêðàòíûõ äîç, à òàêæå èññëåäîâàíèé òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ è ðàçâèòèå ïëîäà.
Äîëãîñðî÷íûå èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ äëÿ èçó÷åíèÿ êàíöåðîãåííîãî ïîòåíöèàëà âåäîëèçóìàáà íå ïðîâîäèëèñü ââèäó òîãî, ÷òî ìîäåëåé ñ ôàðìàêîëîãè÷åñêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê ìîíîêëîíàëüíûì àíòèòåëàì íå ñóùåñòâóåò. Ó âèäîâ ñ ôàðìàêîëîãè÷åñêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ (ìàêàê-êðàáîåäîâ) â 13- è 26-íåäåëüíûõ òîêñèêîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå íàáëþäàëè ïðèçíàêîâ êëåòî÷íîé ãèïåðïëàçèè èëè ñèñòåìíîé èììóíîìîäóëÿöèè, êîòîðûå ìîãëè ïîòåíöèàëüíî àññîöèèðîâàòüñÿ ñ îíêîãåíåçîì. Áîëåå òîãî, íå áûëî âûÿâëåíî ïðèçíàêîâ âîçäåéñòâèÿ âåäîëèçóìàáà íà ñêîðîñòü ïðîëèôåðàöèè èëè öèòîòîêñè÷íîñòü ÷åëîâå÷åñêèõ îïóõîëåâûõ êëåòî÷íûõ ëèíèé, ýêñïðåññèðóþùèõ α4β7-èíòåãðèí in vitro.
Ñïåöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ âåäîëèçóìàáà íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ ó æèâîòíûõ íå ïðîâîäèëîñü. Äàííûõ ïî èññëåäîâàíèþ òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ ìíîãîêðàòíûõ äîç ó ìàêàê-êðàáîåäîâ íåäîñòàòî÷íî äëÿ òîãî, ÷òîáû ñäåëàòü êàêèå-ëèáî îïðåäåëåííûå âûâîäû î âëèÿíèè ïðåïàðàòà íà ðåïðîäóêòèâíûå îðãàíû ñàìöîâ. Ïðèíèìàÿ âî âíèìàíèå òîò ôàêò, ÷òî âåäîëèçóìàá íå ñâÿçûâàåòñÿ ñ òêàíüþ ðåïðîäóêòèâíûõ îðãàíîâ ó îáåçüÿíû è ÷åëîâåêà, à òàêæå íåïîâðåæäåííóþ ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ, êîòîðóþ íàáëþäàëè ó ñàìöîâ ìûøåé ñ âûêëþ÷åííûì β7-èíòåãðèíîì, ìîæíî ïîëàãàòü, ÷òî âåäîëèçóìàá íå îêàçûâàåò íåãàòèâíîãî âîçäåéñòâèÿ íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ ó ñàìöîâ. Ïðè ââåäåíèè âåäîëèçóìàáà áåðåìåííûì ñàìêàì ìàêàê-êðàáîåäîâ íà ïðîòÿæåíèè áîëüøåé ÷àñòè ïåðèîäà áåðåìåííîñòè ïðèçíàêîâ òåðàòîãåííîãî âîçäåéñòâèÿ íà ïðå- è ïîñòíàòàëüíîå ðàçâèòèå ó äåòåíûøåé äî 6 ìåñ íå íàáëþäàëè. Íèçêèé óðîâåíü (<300 ìêã/ë) âåäîëèçóìàáà áûë âûÿâëåí íà 28-é äåíü ïîñëå ðîäîâ â ìîëîêå ó 3 èç 11 ñàìîê ìàêàê-êðàáîåäîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá â äîçàõ 100 ìã/êã êàæäûå 2 íåä, íî íå îáíàðóæåí â ìîëîêå íè ó îäíîé èç ñàìîê, ïîëó÷àâøèõ äîçû 10 ìã/êã. Íà íàñòîÿùèé ìîìåíò íå óñòàíîâëåíî, ïðîíèêàåò ëè âåäîëèçóìàá â ãðóäíîå ìîëîêî ó æåíùèí.
Èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè âåäîëèçóìàáà ñ îäíîêðàòíûì è ìíîãîêðàòíûì ââåäåíèåì ïðîâîäèëèñü ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èëè ñðåäíåòÿæåëûì àêòèâíûì ÿçâåííûì êîëèòîì èëè áîëåçíüþ Êðîíà.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ 300 ìã âåäîëèçóìàáà ïóòåì 30-ìèíóòíîé â/â èíôóçèè â 0- è 2-þ íåä, ñðåäíÿÿ ñûâîðîòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ íà 6-é íåä ñîñòàâëÿëà 27,9 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±15,51) ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì è 26,8 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±17,45) ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà. Íà÷èíàÿ ñ 6-é íåä ïàöèåíòàì ââîäèëè âåäîëèçóìàá â äîçàõ 300 ìã êàæäûå 8 íåä èëè êàæäûå 4 íåä. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì ñðåäíÿÿ ñòàöèîíàðíàÿ ñûâîðîòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ ñîñòàâëÿëà 11,2 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±7,24) è 38,3 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±24,43) ñîîòâåòñòâåííî. Ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà ñðåäíÿÿ ñòàöèîíàðíàÿ ñûâîðîòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ ñîñòàâëÿëà 13 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±9,08) è 34,8 ìêã/ìë (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ±22,55) ñîîòâåòñòâåííî.
Ðàñïðåäåëåíèå. Vd âåäîëèçóìàáà ñîñòàâëÿåò îêîëî 5 ë. Ïðåïàðàò ïðåèìóùåñòâåííî íàõîäèòñÿ â ñûâîðîòêå è íå ðàñïðåäåëÿåòñÿ â ïåðèôåðè÷åñêèå òêàíè. Ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ âåäîëèçóìàáà ñ áåëêàìè ïëàçìû íå èçó÷àëàñü. Âåäîëèçóìàá ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà è, êàê îæèäàåòñÿ, íå äîëæåí ñâÿçûâàòüñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû. Âåäîëèçóìàá íå ïðîíèêàåò ÷åðåç ÃÝÁ ïîñëå â/â ââåäåíèÿ. Ïðè â/â ââåäåíèè â äîçå 450 ìã âåäîëèçóìàá íå îïðåäåëÿëñÿ â öåðåáðîñïèíàëüíîé æèäêîñòè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.
Âûâåäåíèå. Îáùèé êëèðåíñ âåäîëèçóìàáà ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 0,157 ë/ñóò, à T1/2 èç ñûâîðîòêè ñîñòàâëÿåò 25 ñóò. Òî÷íûé ïóòü âûâåäåíèÿ âåäîëèçóìàáà íå óñòàíîâëåí. Ðåçóëüòàòû ïîïóëÿöèîííûõ àíàëèçîâ ôàðìàêîêèíåòèêè äàþò îñíîâàíèå ïîëàãàòü, ÷òî íèçêèé óðîâåíü àëüáóìèíà, ïîâûøåííàÿ ìàññà òåëà, àíàìíåç ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòàìè-èíãèáèòîðàìè ÔÍÎ è íàëè÷èå àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó ìîãóò ñïîñîáñòâîâàòü ïîâûøåíèþ êëèðåíñà âåäîëèçóìàáà, íî ñòåïåíü âîçäåéñòâèÿ ýòèõ ôàêòîðîâ íå ðàññìàòðèâàåòñÿ êàê êëèíè÷åñêè ðåëåâàíòíàÿ. Äîçèðîâàíèå âåäîëèçóìàáà èç ðàñ÷åòà ïî ìàññå òåëà íå ÿâëÿåòñÿ îáîñíîâàííûì.
Ëèíåéíîñòü. Âåäîëèçóìàá ïðîÿâëÿë ëèíåéíûå ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ñâîéñòâà ïðè ñûâîðîòî÷íîé êîíöåíòðàöèè áîëåå 1 ìêã/ìë.
Îñîáûå ïîïóëÿöèè. Ðåçóëüòàòû ïîïóëÿöèîííûõ àíàëèçîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì èëè áîëåçíüþ Êðîíà óêàçûâàþò íà òî, ÷òî âîçðàñò ïàöèåíòà íå âëèÿåò íà êëèðåíñ âåäîëèçóìàáà. Îôèöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ âîçäåéñòâèÿ ïî÷å÷íîé èëè ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè íà ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè âåäîëèçóìàáà íå ïðîâîäèëîñü.
ßçâåííûé êîëèò
Ïàöèåíòû ñî ñðåäíåòÿæåëûì èëè òÿæåëûì àêòèâíûì ÿçâåííûì êîëèòîì:
- ñ íåàäåêâàòíûì îòâåòîì, íåýôôåêòèâíîñòüþ ëå÷åíèÿ (èëè ñíèæåíèåì ýôôåêòèâíîñòè) èëè íåïåðåíîñèìîñòüþ îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ ïðåïàðàòîâ ñòàíäàðòíîé òåðàïèè;
- ñ íåóäîâëåòâîðèòåëüíûì îòâåòîì, óòðàòîé îòâåòà èëè íåïåðåíîñèìîñòüþ îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ èíãèáèòîðîâ ÔÍÎ-α.
Áîëåçíü Êðîíà
Ïàöèåíòû ñî ñðåäíåòÿæåëîé èëè òÿæåëîé àêòèâíîé áîëåçíüþ Êðîíà:
- ñ íåàäåêâàòíûì îòâåòîì, íåýôôåêòèâíîñòüþ ëå÷åíèÿ (èëè ñíèæåíèåì ýôôåêòèâíîñòè) èëè íåïåðåíîñèìîñòüþ îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ ïðåïàðàòîâ ñòàíäàðòíîé òåðàïèè;
- ñ íåóäîâëåòâîðèòåëüíûì îòâåòîì, óòðàòîé îòâåòà èëè íåïåðåíîñèìîñòüþ îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ èíãèáèòîðîâ ÔÍÎ-α.
ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê âåäîëèçóìàáó èëè äðóãèì êîìïîíåíòàì ïðåïàðàòà (ñì. «Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ»);
àêòèâíàÿ ôîðìà òÿæåëûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé, òàêèõ êàê òóáåðêóëåç, ñåïñèñ, ÖÌÂ-èíôåêöèÿ, ëèñòåðèîç è îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè, òàêèå êàê ïðîãðåññèðóþùàÿ ìóëüòèôîêàëüíàÿ ëåéêîýíöåôàëîïàòèÿ (ÏÌË);
äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò.
Èññëåäîâàíèé ïî ïðèìåíåíèþ âåäîëèçóìàáà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëîñü.
Ïðèìåíåíèå âåäîëèçóìàáà â ïåðèîä áåðåìåííîñòè äîïóñòèìî òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè ïîòåíöèàëüíàÿ ïîëüçà ÿâíî ïðåâîñõîäèò ïðåäïîëàãàåìûé ðèñê, êàê äëÿ ìàòåðè, òàê è äëÿ ïëîäà.
Íàðóøåíèå ôåðòèëüíîñòè èëè âðåäíîå âîçäåéñòâèå íà ïëîä îòñóòñòâîâàëî ïðè ïðîâåäåíèè èññëåäîâàíèé ðåïðîäóêòèâíîé ôóíêöèè ó æèâîòíûõ (êðîëèêîâ è îáåçüÿí) ïðè â/â ââåäåíèè âåäîëèçóìàáà.
Íåò äàííûõ â îòíîøåíèè ýêñêðåöèè âåäîëèçóìàáà âìåñòå ñ ãðóäíûì ìîëîêîì ó ÷åëîâåêà. Âåäîëèçóìàá îáíàðóæèâàëñÿ â ìîëîêå ëàêòèðóþùèõ îáåçüÿí. Òðåáóåòñÿ ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè âåäîëèçóìàáà ó æåíùèí â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
Ðåïðîäóêòèâíàÿ ôóíêöèÿ. Äàííûå ïî âîçäåéñòâèþ âåäîëèçóìàáà íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ ÷åëîâåêà îòñóòñòâóþò. Æåíùèíàì ðåïðîäóêòèâíîãî âîçðàñòà íàñòîÿòåëüíî ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü ñîîòâåòñòâóþùèå ñðåäñòâà êîíòðàöåïöèè äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ áåðåìåííîñòè ïðè ëå÷åíèè âåäîëèçóìàáîì. Ïðèìåíåíèå ñðåäñòâ êîíòðàöåïöèè ñëåäóåò ïðîäîëæàòü ïî êðàéíåé ìåðå â òå÷åíèå 18 íåä ïîñëå ïîñëåäíåãî ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®.
Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè
Âåäîëèçóìàá èçó÷àëè â 3 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì (I) èëè áîëåçíüþ Êðîíà (II è III).  äâóõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ (I è II) ó÷àñòâîâàëî 1434 ïàöèåíòà, êîòîðûå ïîëó÷àëè âåäîëèçóìàá â äîçàõ 300 ìã â 0- è 2-þ íåä, à çàòåì êàæäóþ 8-þ èëè êàæäóþ 4-þ íåä â ïåðèîä äî 52 íåä, à òàêæå 297 ïàöèåíòîâ, êîòîðûì â òå÷åíèå 52 íåä ââîäèëè ïëàöåáî.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ áûëè îòìå÷åíû ó 84% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è ó 78%, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. ×åðåç 52 íåä ñåðüåçíûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ íàáëþäàëè ó 19% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è ó 13% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. Àíàëîãè÷íóþ ÷àñòîòó íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé îòìå÷àëè â êàæäîé èç ãðóïï, ïîëó÷àâøåé âåäîëèçóìàá ñ èíòåðâàëîì â 8 íåä è 4 íåä, â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû.
Äîëÿ ïàöèåíòîâ, ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå ïî ïðè÷èíå íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ñîñòàâëÿëà 9% â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé âåäîëèçóìàá, è 10% â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé ïëàöåáî.  îáúåäèíåííûõ èññëåäîâàíèÿõ, âêëþ÷àâøèõ I è II, íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, êîòîðûå íàáëþäàëè ó >5% ïàöèåíòîâ, âêëþ÷àëè òîøíîòó, íàçîôàðèíãèò, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, àðòðàëãèþ, ïèðåêñèþ, óòîìëÿåìîñòü, ãîëîâíóþ áîëü è êàøåëü. Èíôóçèîííûå ðåàêöèè îòìå÷àëè ó 4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá.
 ìåíåå ïðîäîëæèòåëüíîì (10-íåäåëüíîì) ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîì èññëåäîâàíèè III âñå îòìå÷åííûå âèäû íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé áûëè àíàëîãè÷íû çàôèêñèðîâàííûì â 52-íåäåëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ, íî óñòóïàëè ïîñëåäíèì ïî ÷àñòîòå ðàçâèòèÿ. Åùå 279 ïàöèåíòàì â 0- è 2-þ íåä ââîäèëè âåäîëèçóìàá, à çàòåì ïëàöåáî â ïåðèîä äî 52 íåä. Èç ýòèõ ïàöèåíòîâ ó 84% îòìå÷àëèñü íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, è ó 15% — ñåðüåçíûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ.
Ïàöèåíòû (n=1822), ðàíåå âêëþ÷åííûå âî II è III ôàçû èññëåäîâàíèÿ âåäîëèçóìàáà, ìîãëè ïðèíèìàòü ó÷àñòèå â òåêóùåì îòêðûòîì èññëåäîâàíèè è ïîëó÷àòü âåäîëèçóìàá â äîçå 300 ìã êàæäûå 4 íåä.
×àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïðåïàðàòà ðàñöåíèâàåòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòî ≥1/10; ÷àñòî ≥1/100, <1/10; íå÷àñòî ≥1/1000, <1/100; ðåäêî 1/10000, <1/1000; î÷åíü ðåäêî <1/10000; ÷àñòîòà íåèçâåñòíà (íå ìîæåò áûòü ðàññ÷èòàíà íà îñíîâå èìåþùèõñÿ äàííûõ).
Âíóòðè êàæäîé êàòåãîðèè ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïðèâåäåíû â ïîðÿäêå óáûâàíèÿ ñåðüåçíîñòè.
Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ: î÷åíü ÷àñòî — íàçîôàðèíãèò; ÷àñòî — áðîíõèò, ãàñòðîýíòåðèò, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ãðèïï, ñèíóñèò, ôàðèíãèò; íå÷àñòî — èíôåêöèè äûõàòåëüíûõ ïóòåé, âóëüâîâàãèíàëüíûé êàíäèäîç, êàíäèäîç ðîòîâîé ïîëîñòè.
Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: î÷åíü ÷àñòî — ãîëîâíàÿ áîëü; ÷àñòî — ïàðåñòåçèÿ.
Ñî ñòîðîíû ñîñóäèñòîé ñèñòåìû: ÷àñòî — ãèïåðòåíçèÿ.
Ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ: ÷àñòî — áîëü â îáëàñòè ðîòîãëîòêè, çàëîæåííîñòü íîñà, êàøåëü.
Ñî ñòîðîíû ÆÊÒ: ÷àñòî — àíàëüíûé àáñöåññ, àíàëüíàÿ òðåùèíà, òîøíîòà, äèñïåïñèÿ, çàïîð, âçäóòèå æèâîòà, ìåòåîðèçì, ãåìîððîé.
Ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé: ÷àñòî — ñûïü, çóä, ýêçåìà, ýðèòåìà, íî÷íàÿ ïîòëèâîñòü, àêíå; íå÷àñòî — ôîëëèêóëèò.
Ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé ñèñòåìû è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: î÷åíü ÷àñòî — àðòðàëãèÿ; ÷àñòî — ìûøå÷íûå ñïàçìû, áîëü â ñïèíå, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü, óòîìëÿåìîñòü, áîëü â êîíå÷íîñòÿõ.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ: ÷àñòî — ïèðåêñèÿ; íå÷àñòî — èíôóçèîííàÿ ðåàêöèÿ (ÈÐ) (âêëþ÷àÿ áîëü è ðàçäðàæåíèå â ìåñòå èíôóçèè), ñâÿçàííûé ñ ÈÐ îçíîá, çÿáêîñòü.
ÈÐ.  êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ó 4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è 3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, íàáëþäàëè íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, êîòîðûå áûëè îïðåäåëåíû èññëåäîâàòåëåì êàê ÈÐ (ñì. «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Áîëüøèíñòâî ÈÐ áûëè ëåãêèìè èëè óìåðåííûìè ïî èíòåíñèâíîñòè è ïðèâîäèëè ê äîñðî÷íîìó ïðåêðàùåíèþ ëå÷åíèÿ ìåíåå ÷åì â 1% ñëó÷àåâ. Íàáëþäàâøèåñÿ ÈÐ, êàê ïðàâèëî, êóïèðîâàëèñü ñàìîñòîÿòåëüíî èëè â ðåçóëüòàòå ìèíèìàëüíîãî âìåøàòåëüñòâà ïîñëå èíôóçèè. Áîëüøèíñòâî ÈÐ ðàçâèâàëîñü â òå÷åíèå ïåðâûõ 2 ÷.
Îäèí ñëó÷àé ñåðüåçíîãî íåæåëàòåëüíîãî ÿâëåíèÿ â âèäå ÈÐ áûë îòìå÷åí ó ïàöèåíòà ñ áîëåçíüþ Êðîíà â ïðîöåññå âòîðîé èíôóçèè (íàáëþäàëèñü òàêèå ñèìïòîìû, êàê çàòðóäíåíèå äûõàíèÿ, áðîíõîñïàçì, êðàïèâíèöà, ïðèëèâ êðîâè ê ëèöó, ñûïü, à òàêæå ïîâûøåííîå êðîâÿíîå äàâëåíèå è óâåëè÷åíèå ×ÑÑ). Äàííàÿ ÈÐ áûëà óñïåøíî êóïèðîâàíà â ðåçóëüòàòå ïðåêðàùåíèÿ èíôóçèè è ëå÷åíèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì àíòèãèñòàìèíîãî ïðåïàðàòà è, ãèäðîêîðòèçîíà â/â. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá â 0- è 2-þ íåä, à çàòåì ïëàöåáî, íå îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ÈÐ ïðè âîçîáíîâëåíèè ëå÷åíèÿ âåäîëèçóìàáîì ïîñëå ïîòåðè îòâåòà.
Èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ.  êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ èíôåêöèé ñîñòàâëÿëà 0,85 íà ïàöèåíòî-ãîä ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è 0,7 íà ïàöèåíòî-ãîä ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.
Èíôåêöèè, â îñíîâíîì, âêëþ÷àëè íàçîôàðèíãèò, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ñèíóñèò è èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ ïðîäîëæèëî ëå÷åíèå âåäîëèçóìàáîì ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ èíôåêöèè.
 êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ èíôåêöèé ñîñòàâëÿëà 0,07 íà ïàöèåíòî-ãîä ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, è 0,06 íà ïàöèåíòî-ãîä ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.
 êîíòðîëèðóåìûõ è îòêðûòûõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, îòìå÷àëèñü ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ èíôåêöèé, êîòîðûå âêëþ÷àëè òóáåðêóëåç, ñåïñèñ (èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì), ñàëüìîíåëëåçíûé ñåïñèñ, ëèñòåðèîçíûé ìåíèíãèò è öèòîìåãàëîâèðóñíûé êîëèò.
Èììóíîãåííîñòü.  êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ÷àñòîòà èììóíîãåííîñòè âåäîëèçóìàáà ñîñòàâëÿëà 4% (56 èç 1434 ïàöèåíòîâ, äëèòåëüíî ïîëó÷àâøèõ âåäîëèçóìàá, áûëè ñåðîïîçèòèâíûìè ê âåäîëèçóìàáó â êàêîå-ëèáî âðåìÿ íà ïðîòÿæåíèè ëå÷åíèÿ). Ó äåâÿòè èç ýòèõ 56 ïàöèåíòîâ îòìå÷àëè óñòîé÷èâûé ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò (ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò íà íàëè÷èå àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó ïðè äâóõ èëè áîëåå âèçèòàõ èññëåäîâàíèÿ), à ó 33 ïàöèåíòîâ ïðîèçîøëî ôîðìèðîâàíèå íåéòðàëèçóþùèõ àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó.
 êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ I è II ÷àñòîòà îáíàðóæåíèÿ àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó ó ïàöèåíòîâ ÷åðåç 16 íåä ïîñëå ââåäåíèÿ ïîñëåäíåé äîçû âåäîëèçóìàáà ñîñòàâëÿëà îêîëî 10%. Óñòîé÷èâûé ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò íà íàëè÷èå àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó èìåëè 5% (3 èç 61) ïàöèåíòîâ ñ íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè, êîòîðûå áûëè îïðåäåëåíû êàê ÈÐ.  öåëîì î÷åâèäíîé âçàèìîñâÿçè ìåæäó ôîðìèðîâàíèåì àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó è êëèíè÷åñêèì îòâåòîì èëè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè íå îòìå÷àëîñü. Îäíàêî êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ïðîèçîøëî ôîðìèðîâàíèå àíòèòåë ê âåäîëèçóìàáó, áûëî ñëèøêîì ìàëî äëÿ òîãî, ÷òîáû äåëàòü êàêèå-ëèáî îïðåäåëåííûå âûâîäû.
Çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ.  öåëîì, èìåþùèåñÿ íà íàñòîÿùåå âðåìÿ ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íå óêàçûâàþò íà íàëè÷èå ïîâûøåííîãî ðèñêà çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé â ðåçóëüòàòå ëå÷åíèÿ âåäîëèçóìàáîì. Ñâåäåíèÿ î ðåçóëüòàòàõ äëèòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ äàííîãî ïðåïàðàòà îãðàíè÷åíû.
Èññëåäîâàíèé ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ âåäîëèçóìàáà ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, âêëþ÷àÿ áèîëîãè÷åñêèå èììóíîñóïðåññàíòû, íå ïðîâîäèëîñü.
Òàêèì îáðàçîì, íå ðåêîìåíäóåòñÿ ñìåøèâàòü ïðèãîòîâëåííûé èíôóçèîííûé ðàñòâîð âåäîëèçóìàáà ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè èëè ââîäèòü èõ â èíôóçèîííóþ ñèñòåìó.
Äàííûå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé âåäîëèçóìàáà ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå ïðîõîäèâøèõ ëå÷åíèå ñ èñïîëüçîâàíèåì íàòàëèçóìàáà èëè ðèòóêñèìàáà, îòñóòñòâóþò. Ïðè ðàññìîòðåíèè âîçìîæíîñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ó ýòèõ ïàöèåíòîâ íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü.
Ïàöèåíòû, ðàíåå ïîëó÷àâøèå íàòàëèçóìàá, äîëæíû, êàê ïðàâèëî, âûæèäàòü íå ìåíåå 12 íåä, ïðåæäå ÷åì íà÷àòü ëå÷åíèå ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®, åñëè êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà íå óêàçûâàåò èíîå.
Â/â, â âèäå èíôóçèè.
Ñõåìà ëå÷åíèÿ îäèíàêîâà äëÿ ÿçâåííîãî êîëèòà è áîëåçíè Êðîíà.
Ïðåïàðàò Ýíòèâèî®, 300 ìã ââîäèòñÿ ïàöèåíòàì â òå÷åíèå 30 ìèí, çàòåì â òîé æå äîçå ÷åðåç 2 íåä è ÷åðåç 6 íåä ïîñëå ïåðâîãî ââåäåíèÿ è äàëåå êàæäûå 8 íåä.
Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ
 ñëó÷àå îòñóòñòâèÿ òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà ê 14-é íåä ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î öåëåñîîáðàçíîñòè äàëüíåéøåãî ëå÷åíèÿ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà ñ îòñóòñòâèåì êëèíè÷åñêîãî îòâåòà íà òåðàïèþ, òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ìîæåò áûòü äîñòèãíóò ñ ïîìîùüþ ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®, 300 ìã íà 10-é íåä. Ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ îòìå÷àåòñÿ êëèíè÷åñêèé îòâåò íà ëå÷åíèå, ïîñëå 14-é íåä ïðîäîëæàþò ââîäèòü ïðåïàðàò ñ èíòåðâàëîì â 8 íåä. Ïðè îòñóòñòâèè ïðèçíàêîâ êëèíè÷åñêîãî îòâåòà ê 14-é íåä ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà, êóðñ ëå÷åíèÿ ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì è áîëåçíüþ Êðîíà, ó êîòîðûõ îòìå÷àåòñÿ ñíèæåíèå êëèíè÷åñêîãî îòâåòà íà ëå÷åíèå, òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ìîæåò áûòü äîñòèãíóò ñ ïîìîùüþ ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®, 300 ìã êàæäóþ 4-þ íåä. Ñëåäóåò òùàòåëüíî îöåíèòü öåëåñîîáðàçíîñòü ïðîäîëæåíèÿ ëå÷åíèÿ ó ïàöèåíòîâ áåç ïðèçíàêîâ óëó÷øåíèÿ ïîñëå êîððåêöèè äîçû.
Ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ íàáëþäàåòñÿ êëèíè÷åñêèé îòâåò, ìîæíî óìåíüøèòü äîçó è/èëè îòìåíèòü êîðòèêîñòåðîèäû â ñîîòâåòñòâèè ñî ñòàíäàðòàìè ëå÷åíèÿ.
Ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå
Åñëè ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ ïðåðâàíà è âîçíèêàåò íåîáõîäèìîñòü âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå, ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ðåæèì äîçèðîâàíèÿ ñ èíòåðâàëîì â 4 íåä.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðè ïîâòîðíîì êóðñå ëå÷åíèÿ âåäîëèçóìàáîì âîññòàíîâëåíèå ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà äîñòèãàëîñü áåç âûðàæåííîãî óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé èëè èíôóçèîííûõ ðåàêöèé (ÈÐ).
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Äåòè. Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ó äåòåé ìëàäøå 18 ëåò íå óñòàíîâëåíû. Äàííûå îòñóòñòâóþò.
Ëèöà ïîæèëîãî âîçðàñòà (65 ëåò è ñòàðøå). Íåò íåîáõîäèìîñòè â êîððåêöèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà. Ðåçóëüòàòû ïîïóëÿöèîííîãî àíàëèçà ôàðìàêîêèíåòèêè ïîêàçàëè, ÷òî âîçðàñò íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà êëèðåíñ âåäîëèçóìàáà.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê è ïå÷åíè.  ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèé ïî÷åê è ïå÷åíè èññëåäîâàíèå ïðåïàðàòà íå ïðîâîäèëîñü, ðåêîìåíäàöèè îòíîñèòåëüíî äîç îòñóòñòâóþò.
Ïðàâèëà ïðèãîòîâëåíèÿ âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà
Ðàñòâîð ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® äîëæåí áûòü ïðèãîòîâëåí ìåäèöèíñêèì ðàáîòíèêîì â àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ.
1. Ïðåïàðàò ïåðåä èñïîëüçîâàíèåì ñëåäóåò äîâåñòè äî òåìïåðàòóðû 20–25 °C.
2. Ñíÿòü ñ ôëàêîíà êîëïà÷îê è ïðîòåðåòü ïîâåðõíîñòü ïðîáêè ñïèðòîâûì òàìïîíîì.
Ðàñòâîðèòü ïðåïàðàò â 4,8 ìë ñòåðèëüíîé âîäû äëÿ èíúåêöèé, èñïîëüçóÿ øïðèö ñ èãëîé 21–25-ãî êàëèáðà. Ïðîêîëîòü ïðîáêó â öåíòðå èãëîé è íàïðàâèòü ñòðóþ æèäêîñòè ïî ñòåíêå ôëàêîíà âî èçáåæàíèå èçáûòî÷íîãî âñïåíèâàíèÿ.
3. Îñòîðîæíî âðàùàòü ôëàêîí â òå÷åíèå íå ìåíåå 15 ñ. Íå ñëåäóåò ñèëüíî âñòðÿõèâàòü èëè ïåðåâîðà÷èâàòü ôëàêîí.
4. Îñòàâèòü ôëàêîí íà 20 ìèí äëÿ ïîëíîãî ðàñòâîðåíèÿ è îñàæäåíèÿ ëþáîé îáðàçîâàâøåéñÿ ïåíû.  òå÷åíèå ýòîãî ïåðèîäà ñîäåðæèìîå ôëàêîíà ìîæíî ïîêà÷àòü âðàùàòåëüíûìè äâèæåíèÿìè è ïðîâåðèòü ñòåïåíü åãî ðàñòâîðåíèÿ. Åñëè çà 20 ìèí íå ïðîèçîøëî ïîëíîãî ðàñòâîðåíèÿ, ôëàêîí îñòàâëÿþò åùå íà 10 ìèí. Íå èñïîëüçîâàòü ôëàêîí, åñëè ïðåïàðàò íå ðàñòâîðèëñÿ â òå÷åíèå 30 ìèí.
5. Îñìîòðåòü âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð ïåðåä ïðèìåíåíèåì. Ðàñòâîð äîëæåí áûòü ïðîçðà÷íûì èëè îïàëåñöèðóþùèì, îò áåñöâåòíîãî äî êîðè÷íåâàòî-æåëòîãî öâåòà, è íå äîëæåí ñîäåðæàòü âèäèìûõ ÷àñòèö. Íå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð, åñëè îí íå ñîîòâåòñòâóåò îïèñàíèþ âûøå èëè ñîäåðæèò âèäèìûå ÷àñòèöû.
Ïðàâèëà ïðèãîòîâëåíèÿ è ââåäåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ â/â èíôóçèè
Êàæäûé ôëàêîí ïðåäíàçíà÷åí òîëüêî äëÿ îäíîêðàòíîãî èñïîëüçîâàíèÿ.
Ïðåïàðàò Ýíòèâèî® ñëåäóåò ââîäèòü òîëüêî â âèäå â/â èíôóçèè.
Áîëþñíîå èëè â/â ñòðóéíîå ââåäåíèå íå äîïóñêàåòñÿ.
1. Ïåðåä çàáîðîì âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® îñòîðîæíî ïåðåâåðíóòü ôëàêîí 3 ðàçà.
2. Íàáðàòü 5 ìë (300 ìã âåäîëèçóìàáà) âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®, èñïîëüçóÿ øïðèö ñ èãëîé 21–25-ãî êàëèáðà.
3. Äîáàâèòü 5 ìë (300 ìã âåäîëèçóìàáà) âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ê 250 ìë ñòåðèëüíîãî 0,9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà è îñòîðîæíî ïåðåìåøàòü â èíôóçèîííîì ïàêåòå (ïåðåä äîáàâëåíèåì âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà íåîáÿçàòåëüíî óäàëÿòü èç èíôóçèîííîãî ïàêåòà 5 ìë 0,9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà). Íå äîïóñêàåòñÿ äîáàâëÿòü äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû ê ïðèãîòîâëåííîìó èíôóçèîííîìó ðàñòâîðó èëè â/â èíôóçèîííîé ñèñòåìå.
4. Ðåêîìåíäóåìàÿ äëèòåëüíîñòü èíôóçèè ñîñòàâëÿåò 30 ìèí. Ïîñëå çàâåðøåíèÿ èíôóçèè èíôóçèîííóþ ñèñòåìó ñëåäóåò ïðîìûòü 30 ìë ñòåðèëüíîãî 0,9% íàòðèÿ õëîðèäà äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ââåäåíèÿ ïîëíîé äîçû ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®.
Ïðàâèëà õðàíåíèÿ âîññòàíîâëåííîãî ðàñòâîðà è ðàñòâîðà äëÿ â/â èíôóçèè
 ñâÿçè ñ îòñóòñòâèåì â ïðåïàðàòå êîíñåðâàíòîâ âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð è ðàñòâîð äëÿ â/â èíôóçèè ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñðàçó ïîñëå ïðèãîòîâëåíèÿ.
Âðåìÿ õðàíåíèÿ ðàñòâîðîâ — 12 ÷ ïðè òåìïåðàòóðå 20–25 °C èëè 24 ÷ ïðè òåìïåðàòóðå 2–8 °C. Îáùåå âðåìÿ õðàíåíèÿ ðàñòâîðîâ íå äîëæíî ïðåâûøàòü 24 ÷.  òå÷åíèå ýòîãî 24-÷àñîâîãî ïåðèîäà äîïóñêàåòñÿ 12-÷àñîâîå õðàíåíèå ïðè òåìïåðàòóðå 20–25 °C; â ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè áîëåå äëèòåëüíîãî õðàíåíèÿ — ïðè òåìïåðàòóðå 2–8 °C. Íå çàìîðàæèâàòü.
Îñòàòêè íåèñïîëüçîâàííîãî ïðåïàðàòà è ìåäèöèíñêèå îòõîäû äîëæíû áûòü óòèëèçèðîâàíû â ñîîòâåòñòâèè ñ óñòàíîâëåííûìè òðåáîâàíèÿìè.
Ïðè ïðîâåäåíèè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ââîäèëè äîçû äî 10 ìã/êã (÷òî ïðèìåðíî â 2,5 ðàçà ïðåâûøàåò ðåêîìåíäóåìóþ äîçó).  êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèÿõ ñëó÷àåâ äîçîëèìèòèðóþùåé òîêñè÷íîñòè íå îòìå÷àëîñü.
Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ýíòèâèî® ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâåäåíèå âàêöèíàöèè âñåõ ïàöèåíòîâ â ñîîòâåòñòâèè ñ äåéñòâóþùèìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî èììóíèçàöèè. Ïðåïàðàò ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïîä ñòðîãèì íàáëþäåíèåì êâàëèôèöèðîâàííîãî ìåäèöèíñêîãî ïåðñîíàëà, ñïîñîáíîãî îñóùåñòâèòü êîíòðîëü ðåàêöèé ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, âêëþ÷àÿ àíàôèëàêòè÷åñêóþ ðåàêöèþ. Ïðè ïðîâåäåíèè èíôóçèè äîëæíû áûòü äîñòóïíû ñðåäñòâà íåîòëîæíîé ïîìîùè. Ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä ñòðîãèì íàáëþäåíèåì âî âðåìÿ èíôóçèè è ïîñëå åå çàâåðøåíèÿ â òå÷åíèå 2 ÷ äëÿ ïåðâûõ 2 èíôóçèé è ïðèìåðíî 1 ÷ äëÿ ïîñëåäóþùèõ èíôóçèé.
ÈÐ. Ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé âêëþ÷àþò ñîîáùåíèÿ îá ÈÐ è ðåàêöèÿõ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, â îñíîâíîì ëåãêîé è óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè (ñì. «Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ»).
 ñëó÷àå ðàçâèòèÿ òÿæåëîé ÈÐ, àíàôèëàêòè÷åñêîé ðåàêöèè èëè äðóãèõ òÿæåëûõ ðåàêöèé ñëåäóåò íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ââåäåíèå ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® è ïðèíÿòü ñîîòâåòñòâóþùèå òåðàïåâòè÷åñêèå ìåðû äëÿ êóïèðîâàíèÿ ðåàêöèè (íàïðèìåð ñ èñïîëüçîâàíèåì àäðåíàëèíà è àíòèãèñòàìèííûõ ïðåïàðàòîâ).
 ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ëåãêîé èëè óìåðåííîé ÈÐ ñíèæàþò ñêîðîñòü èíôóçèè èëè ïðåðûâàþò ïðîöåäóðó è íà÷èíàþò ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå (íàïðèìåð ñ èñïîëüçîâàíèåì àäðåíàëèíà è àíòèãèñòàìèííûõ ïðåïàðàòîâ).
Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ÈÐ ïðîäîëæàþò èíôóçèþ. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðåìåäèêàöèè (íàïðèìåð ñ èñïîëüçîâàíèåì àíòèãèñòàìèííûõ ïðåïàðàòîâ, ãèäðîêîðòèçîíà è/èëè ïàðàöåòàìîëà) ïåðåä ïðîâåäåíèåì ñëåäóþùåé èíôóçèè ó ïàöèåíòîâ ñ àíàìíåçîì ëåãêèõ èëè óìåðåííûõ ÈÐ íà âåäîëèçóìàá ñ öåëüþ ìèíèìèçàöèè âîçìîæíîãî ðèñêà.
Èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ. Âåäîëèçóìàá ÿâëÿåòñÿ àíòàãîíèñòîì èíòåãðèíà ñ ñåëåêòèâíûì âîçäåéñòâèåì íà êèøå÷íèê, íå îáëàäàþùèì óñòàíîâëåííîé ñèñòåìíîé èììóíîñóïðåññîðíîé àêòèâíîñòüþ. Ñóùåñòâóåò ïîòåíöèàëüíûé ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé èëè èíôåêöèé, äëÿ êîòîðûõ êèøå÷íèê ÿâëÿåòñÿ çàùèòíûì áàðüåðîì. Ëå÷åíèå ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ïàöèåíòàì ñ àêòèâíûìè ôîðìàìè òÿæåëûõ èíôåêöèé äî òåõ ïîð, ïîêà èíôåêöèè íå áóäóò âçÿòû ïîä êîíòðîëü. Òàêæå ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðåêðàùåíèÿ êóðñà ëå÷åíèÿ ó ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ðàçâèòèå òÿæåëîé èíôåêöèè ïðîèçîøëî â òå÷åíèå äëèòåëüíîãî êóðñà ëå÷åíèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòà Ýíòèâèî®.
Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ïàöèåíòàì ñ êîíòðîëèðóåìûìè òÿæåëûìè õðîíè÷åñêèìè èíôåêöèÿìè èëè àíàìíåçîì ðåöèäèâèðóþùèõ òÿæåëûõ èíôåêöèé. Ïàöèåíòû äîëæíû ïðîõîäèòü òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã íà íàëè÷èå èíôåêöèé äî, â òå÷åíèå è ïîñëå çàâåðøåíèÿ êóðñà ëå÷åíèÿ.
Òàê êàê ïðåïàðàò Ýíòèâèî® ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ àêòèâíîé ôîðìîé òóáåðêóëåçà, òî ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ïàöèåíòû äîëæíû ïðîõîäèòü ñêðèíèíã íà òóáåðêóëåç â ñîîòâåòñòâèè ñ óñòàíîâëåííûìè íîðìàìè.  ñëó÷àå âûÿâëåíèÿ ëàòåíòíîãî òóáåðêóëåçà ïåðåä íàçíà÷åíèåì ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® îáÿçàòåëüíî ïðîâîäÿò ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà â ñîîòâåòñòâèè ñ ëîêàëüíûìè ðåêîìåíäàöèÿìè.  ñëó÷àå âûÿâëåíèÿ òóáåðêóëåçà ó ïàöèåíòîâ, óæå ïðîõîäÿùèõ êóðñ ëå÷åíèÿ, ââåäåíèå ïðåïàðàòà Ýíòèâèî® ïðåêðàùàþò âïëîòü äî èçëå÷åíèÿ òóáåðêóëåçíîé èíôåêöèè.
ÏÌË. Ïðèìåíåíèå íåêîòîðûõ àíòàãîíèñòîâ èíòåãðèíà è íåêîòîðûõ ñèñòåìíûõ èììóíîñóïðåññîðíûõ ïðåïàðàòîâ àññîöèèðóþòñÿ ñ ÏÌË, îïïîðòóíèñòè÷åñêîé èíôåêöèåé, âûçûâàåìîé âèðóñîì Äæîíà Êàííèíãåìà (JC). Ñèíäðîì ÏÌË — ýòî ðåäêîå äåìèåëèíèçèðóþùåå çàáîëåâàíèå ÖÍÑ, âîçíèêàþùåå â ðåçóëüòàòå ðåàêòèâàöèè ëàòåíòíîãî JC-âèðóñà, ÷àñòî çàêàí÷èâàåòñÿ ëåòàëüíûì èñõîäîì. Ñâÿçûâàÿñü ñ α4β7-èíòåãðèíîì, ýêñïðåññèðîâàííûì íà ìèãðèðóþùèõ â êèøå÷íèê ëèìôîöèòàõ, âåäîëèçóìàá îêàçûâàåò èììóíîñóïðåññîðíîå äåéñòâèå íà ÆÊÒ. Ðàçâèòèå ÏÌË îáû÷íî ïðîèñõîäèò ó ïàöèåíòîâ ñ îñëàáëåííîé èììóííîé ñèñòåìîé.
Ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ÏÌË â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ âåäîëèçóìàáà îòñóòñòâóþò, íî ìåäèöèíñêèì ðàáîòíèêàì ñëåäóåò ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ âåäîëèçóìàá, íà ñëó÷àé âîçíèêíîâåíèÿ íîâûõ èëè óõóäøåíèÿ èìåþùèõñÿ íåâðîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ è ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü íàïðàâëåíèÿ ïàöèåíòà ê ñïåöèàëèñòó-íåâðîëîãó.  ñëó÷àå ïîäîçðåíèÿ íà ÏÌË ëå÷åíèå âåäîëèçóìàáîì äîëæíî áûòü ïðèîñòàíîâëåíî, à â ñëó÷àå ïîäòâåðæäåíèÿ äèàãíîçà ëå÷åíèå âåäîëèçóìàáîì ïîëíîñòüþ ïðåêðàùàþò.
Òèïè÷íûå ïðèçíàêè è ñèìïòîìû, ñâÿçàííûå ñ ÏÌË, ðàçíîîáðàçíû, ïðîãðåññèðóþò â òå÷åíèå îò íåñêîëüêèõ äíåé äî íåñêîëüêèõ íåäåëü è âêëþ÷àþò â ñåáÿ ãåìèïàðåç, àôàçèþ, èçìåíåíèÿ â ïîâåäåíèè è ëè÷íîñòè, ðåòðîõèàçìàëüíûé çðèòåëüíûé äåôèöèò, ñóäîðîãè. Ïðîãðåññèðîâàíèå íàðóøåíèé îáû÷íî ïðèâîäèò ê ëåòàëüíîìó èñõîäó èëè òÿæåëîé èíâàëèäíîñòè â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ íåäåëü èëè ìåñÿöåâ.
Çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì è áîëåçíüþ Êðîíà îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé (ñì. «Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ»).
Æèâûå è ïåðîðàëüíûå âàêöèíû. Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ýíòèâèî® ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâåäåíèå âàêöèíàöèè âñåõ ïàöèåíòîâ â ñîîòâåòñòâèè ñ äåéñòâóþùèìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî èììóíèçàöèè. Ââåäåíèå æèâûõ è íåæèâûõ âàêöèí îäíîâðåìåííî ñ âåäîëèçóìàáîì äîïóñêàåòñÿ òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè ïîëüçà ïðèìåíåíèÿ çíà÷èòåëüíî ïðåâîñõîäèò ðèñê.
 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ðàçîâàÿ äîçà âåäîëèçóìàáà 750 ìã íå ïðèâîäèëà ê ñíèæåíèþ ïîêàçàòåëåé çàùèòíîé èììóííîé ðåàêöèè íà âèðóñ ãåïàòèòà  ó ëèö, ïðîøåäøèõ â/ì âàêöèíàöèþ òðåìÿ äîçàìè ðåêîìáèíàíòíîãî ïîâåðõíîñòíîãî àíòèãåíà âèðóñà ãåïàòèòà Â. Îäíàêî ïàöèåíòû, êîòîðûì ââåëè âåäîëèçóìàá ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ââåäåíèÿ 2-êðàòíîé äîçû íåæèâîé õîëåðíîé âàêöèíû, õàðàêòåðèçîâàëèñü ïîíèæåííûìè óðîâíÿìè ñåðîêîíâåðñèè è òèòðàìè àíòèòåë ê âîçáóäèòåëþ õîëåðû ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷èâøèìè ïëàöåáî.
Âëèÿíèå íà äðóãèå ïåðîðàëüíûå è íàçàëüíûå âàêöèíû íåèçâåñòíî.
Èíäóêöèÿ ðåìèññèè ïðè áîëåçíè Êðîíà. Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ èíäóêöèÿ ðåìèññèè ïðè áîëåçíè Êðîíà ìîæåò çàíèìàòü äî 14 íåä. Ïðè÷èíû ýòîãî ÿâëåíèÿ èçó÷åíû ïîêà íå ïîëíîñòüþ è, âîçìîæíî, ñâÿçàíû ñ ìåõàíèçìîì äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà. Ýòî ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé àêòèâíîé ôîðìîé çàáîëåâàíèÿ íà èñõîäíîì óðîâíå, êîãäà ëå÷åíèå èíãèáèòîðàìè ÔÍÎ-α åùå íå ïðîâîäèëîñü.
Àíàëèçû èññëåäîâàòåëüñêîé ïîäãðóïïû, ïðîâîäèâøèåñÿ â ðàìêàõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïðè áîëåçíè Êðîíà, ïîêàçàëè, ÷òî íàçíà÷åíèå ïàöèåíòàì âåäîëèçóìàáà áåç ñîïóòñòâóþùåãî ëå÷åíèÿ êîðòèêîñòåðîèäàìè ìîæåò áûòü ìåíåå ýôôåêòèâíî äëÿ äîñòèæåíèÿ èíäóêöèè ðåìèññèè áîëåçíè Êðîíà ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, óæå ïîëó÷àþùèìè ñîïóòñòâóþùóþ òåðàïèþ êîðòèêîñòåðîèäàìè (íåçàâèñèìî îò ñîïóòñòâóþùåãî ïðèìåíåíèÿ èììóíîìîäóëÿòîðîâ).
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè. Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè óïðàâëåíèè òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ðàáîòå ñ ìåõàíèçìàìè, òðåáóþùèìè ïîâûøåííîãî âíèìàíèÿ è áûñòðîòû ðåàêöèè, ò.ê. ó íåáîëüøîãî ÷èñëà ïàöèåíòîâ ïðåïàðàò âûçûâàë ãîëîâîêðóæåíèå.
Ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé, 300 ìã. Ïî 300 ìã âåäîëèçóìàáà â ñòåêëÿííîì ôëàêîíå (I òèïà) îáúåìîì 20 ìë, óêóïîðåííîì ðåçèíîâîé ïðîáêîé è îáæàòîì àëþìèíèåâûì êîëïà÷êîì ïîä îáêàòêó, çàêðûòîì ñâåðõó ïëàñòèêîâîé êðûøêîé.
Ïî 1 ôë. â êàðòîííîé ïîäñòàâêå ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó. Äëÿ êîíòðîëÿ ïåðâîãî âñêðûòèÿ íà ïà÷êó íàêëåèâàþò 2 çàùèòíûå íàêëåéêè ïðÿìîóãîëüíîé ôîðìû ñ ëîãîòèïîì êîìïàíèè-âëàäåëüöà ÐÓ (íà àíãëèéñêîì ÿçûêå).
Ïî ðåöåïòó.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Ïðîèçâîäèòåëü/ôàñîâùèê. Õîñïèðà, Èíê., 1776 Íîðñ Ñåíòåííèàë Äðàéâ, ÌàêÔåðñîí, 67460, ÑØÀ.
Óïàêîâùèê/âûïóñêàþùèé êîíòðîëü êà÷åñòâà. Òàêåäà Èòàëèà Ñ.ï.À., Âèà Êðîñà, 86 - 28065 ×åðàíî (Íîâàðà), Èòàëèÿ èëè Òàêåäà Àâñòðèÿ ÃìáÕ, Ñò. Ïåòåð-Øòðàññå 25, 4020 Ëèíö, Àâñòðèÿ.
Âëàäåëåö ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ. Òàêåäà Ôàðìà À/Ñ, Äþáåíäàëü Àëëå, 10, 2630, Òààñòðóï, Äàíèÿ.
Ïðåòåíçèè ïîòðåáèòåëåé íàïðàâëÿòü ïî àäðåñó ÎÎÎ «Òàêåäà Ôàðìàñüþòèêàëñ». 119048, Ìîñêâà, óë. Óñà÷åâà, 2, ñòð. 1.
Òåë.: (495) 933-55-11; ôàêñ: (495) 502-16-25.
e-mail: russia@takeda.com
www.takeda.com.ru