Òîôàðà (òîôàöèòèíèá)



Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð:

ËÏ-006676

Òîðãîâîå íàèìåíîâàíèå:

Òîôàðà®.

Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàèìåíîâàíèå:

Òîôàöèòèíèá.

Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà:

òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé.

Ñîñòàâ íà 1 òàáëåòêó:

Èíãðåäèåíòû Êîëè÷åñòâî, ìã
5 ìã 10 ìã
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî:
Òîôàöèòèíèáà àñïàðòàò (â ïåðåñ÷åòå íà òîôàöèòèíèá) 7,13 (5,0) 14,26 (10,0)
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà:
Ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 61,307 122,614
Öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ (òèï 102) 98,063 196,126
Êðîñêàðìåëëîçà íàòðèÿ 20,000 40,000
Ïîëîêñàìåð 407 7,500 15,000
Íàòðèÿ ëàóðèëñóëüôàò 4,000 8,000
Ìàãíèÿ ñòåàðàò 2,000 4,000
Ìàññà ÿäðà òàáëåòêè: 200,000 400,000
Ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà Íîâîìèêñ Ãåí II 10528 (ÍÄ ôèðìû):
ãèïðîìåëëîçà 2,400 4,800
ìàêðîãîë 0,480 0,960
òðèàöåòèí 0,360 0,720
ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 1,260 2,520
òèòàíà äèîêñèä 1,500 3,000
Îáùàÿ ìàññà òàáëåòêè: 206,000 412,000

Îïèñàíèå

Áåëûå èëè ïî÷òè áåëûå êðóãëûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé. ßäðî òàáëåòêè áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.

Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà:

ñåëåêòèâíûå èììóíîäåïðåññàíòû.

Êîä ATX:

L04AA29.

Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà

Ôàðìàêîäèíàìèêà

Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ

Òîôàöèòèíèá ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ìîùíûé, ñåëåêòèâíûé èíãèáèòîð ñåìåéñòâà ÿíóñ-êèíàç, îáëàäàþùèé âûñîêîé ñåëåêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ïðî÷èõ êèíàç ãåíîìà ÷åëîâåêà. Ïî ðåçóëüòàòàì èññëåäîâàíèÿ êèíàç òîôàöèòèíèá èíãèáèðóåò ÿíóñ-êèíàçû 1, 2, 3 è â ìåíüøåé ñòåïåíè – òèðîçèí-êèíàçó-2.  òåõ êëåòêàõ, ãäå ÿíóñ-êèíàçû ïåðåäàþò ñèãíàë ïàðàìè, òîôàöèòèíèá ïðåäïî÷òèòåëüíî èíãèáèðóåò ïåðåäà÷ó ñèãíàëà ãåòåðîäèìåðíûõ ðåöåïòîðîâ, ñâÿçàííûõ ñ ÿíóñ-êèíàçîé-3 è/èëè ÿíóñ-êèíàçîé-1, îáëàäàÿ ôóíêöèîíàëüíîé ñåëåêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ðåöåïòîðîâ, êîòîðûå ïåðåäàþò ñèãíàëû ÷åðåç ïàðû ÿíóñ-êèíàçû-2. Èíãèáèðîâàíèå ÿíóñ-êèíàçû-1 è ÿíóñ-êèíàçû-3 ïîä äåéñòâèåì òîôàöèòèíèáà áëîêèðóåò ïåðåäà÷ó ñèãíàëà ïîñðåäñòâîì îáùèõ ðåöåïòîðîâ, ñîäåðæàùèõ ãàììà-öåïè, â îòíîøåíèè íåñêîëüêèõ öèòîêèíîâ, âêëþ÷àÿ ÈË-2, -4, -7, -9, -15 è -21. Ýòè öèòîêèíû âûïîëíÿþò èíòåãðèðóþùóþ ðîëü â ïðîöåññàõ àêòèâàöèè ëèìôîöèòîâ, èõ ïðîëèôåðàöèè, ôóíêöèîíèðîâàíèÿ è òîðìîæåíèÿ ïåðåäà÷è ñèãíàëà, ÷òî ïðèâîäèò ê ìîäóëèðîâàíèþ ðàçíîîáðàçíûõ àñïåêòîâ èììóííîãî îòâåòà. Êðîìå òîãî, èíãèáèðîâàíèå ÿíóñ-êèíàçû-1 ïðèâîäèò ê îñëàáëåíèþ ïåðåäà÷è ñèãíàëà ïîä äåéñòâèåì äîïîëíèòåëüíûõ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, òàêèõ êàê ÈË-6 è ÈÔÍ-γ. Ïðè áîëåå âûñîêîé ýêñïîçèöèè ïðåïàðàòà èíãèáèðîâàíèå ïåðåäà÷è ñèãíàëà ÿíóñ-êèíàçû-2 ïðèâîäèò ê èíãèáèðîâàíèþ ïåðåäà÷è ñèãíàëà ýðèòðîïîýòèíà.

Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå ýôôåêòû

Ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì ñîïðîâîæäàåòñÿ äîçîçàâèñèìûì ñíèæåíèåì öèðêóëèðóþùèõ íàòóðàëüíûõ êèëëåðîâ CD16/56+. Ðàñ÷åòíîå ìàêñèìàëüíîå ñíèæåíèå äîñòèãàåòñÿ ïî ïðîøåñòâèè îêîëî 8-10 íåäåëü ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè. Îïèñàííûå èçìåíåíèÿ îáû÷íî ðàçðåøàþòñÿ ñïóñòÿ 2-6 íåäåëü ïîñëå îêîí÷àíèÿ òåðàïèè. Ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì ñîïðîâîæäàëîñü äîçîçàâèñèìûì ïîâûøåíèåì êîëè÷åñòâà Â-êëåòîê. Èçìåíåíèÿ êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ Ò-ëèìôîöèòîâ è èõ ñóáïîïóëÿöèé áûëè íåçíà÷èòåëüíûìè è íåïîñòîÿííûìè. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòèõ èçìåíåíèé íåèçâåñòíî.

Èçìåíåíèå îáùåãî ñûâîðîòî÷íîãî óðîâíÿ IgG, Ì è À íà ïðîòÿæåíèè 6-ìåñÿ÷íîãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì áûëî íåáîëüøèì, íåçàâèñèìûì îò äîçû è ñõîäíûì ñ òàêîâûì ïðè ïðèìåíåíèè ïëàöåáî.

Ïîñëå ëå÷åíèÿ òîôàöèòèíèáîì ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì îòìå÷àëîñü áûñòðîå ñíèæåíèå ñûâîðîòî÷íîãî Ñ-ðåàêòèâíîãî áåëêà (Ñ-ÐÁ), ÷òî ñîõðàíÿëîñü íà ïðîòÿæåíèè âñåãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ. Èçìåíåíèÿ óðîâíÿ Ñ-ÐÁ, îòìå÷åííûå ïðè ëå÷åíèè òîôàöèòèíèáîì, íå ïðîõîäèëè â òå÷åíèå 2 íåäåëü ïîñëå îòìåíû òåðàïèè, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î áîëüøåé ïðîäîëæèòåëüíîñòè ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïî ñðàâíåíèþ ñ ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ.

Àíàëîãè÷íûå èçìåíåíèÿ íàáëþäàëèñü ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì.

Àíàëîãè÷íûå èçìåíåíèÿ â Ò-êëåòêàõ, Â-êëåòêàõ è ÑÐÁ â ñûâîðîòêå êðîâè íàáëþäàëèñü ó ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíûì ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì, îäíàêî îáðàòèìîñòü íå îöåíèâàëè. Ñóììó ñûâîðîòî÷íûõ èììóíîãëîáóëèíîâ íå îöåíèâàëè ó ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíûì ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì.

Ôàðìàêîêèíåòèêà

Ïðîôèëü ôàðìàêîêèíåòèêè òîôàöèòèíèáà õàðàêòåðèçóåòñÿ áûñòðûì âñàñûâàíèåì (ìàêñèìàëüíàÿ ïëàçìåííàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå 0,5-1 ÷àñà), áûñòðûì âûâåäåíèåì (ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ îêîëî 3 ÷àñîâ) è ïðîïîðöèîíàëüíûì äîçå óâåëè÷åíèåì ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè. Ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå 24-48 ÷àñîâ ñ íåçíà÷èòåëüíûì íàêîïëåíèåì ïîñëå ïðèåìà äâà ðàçà â äåíü.

Àáñîðáöèÿ è ðàñïðåäåëåíèå

Òîôàöèòèíèá õîðîøî âñàñûâàåòñÿ, à åãî áèîäîñòóïíîñòü ñîñòàâëÿåò 74%.

Ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà ñ ïèùåé, áîãàòîé æèðàìè, íå ñîïðîâîæäàëîñü èçìåíåíèÿìè ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC), òîãäà êàê ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ (Ñmax) â ïëàçìå êðîâè ñíèæàåòñÿ íà 32%.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òîôàöèòèíèá ïðèìåíÿëè âíå çàâèñèìîñòè îò ïðèåìà ïèùè.

Ñâÿçûâàíèå òîôàöèòèíèáà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 40%. Òîôàöèòèíèá ïðåèìóùåñòâåííî ñâÿçûâàåòñÿ ñ àëüáóìèíîì è íå ñâÿçûâàåòñÿ ñ α1-êèñëûì ãëèêîïðîòåèíîì. Òîôàöèòèíèá â ðàâíîé ñòåïåíè ðàñïðåäåëÿåòñÿ ìåæäó ýðèòðîöèòàìè è ïëàçìîé êðîâè.

Ìåòàáîëèçì è âûâåäåíèå

Êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà ïðèìåðíî íà 70% îñóùåñòâëÿåòñÿ ïîñðåäñòâîì ìåòàáîëèçìà â ïå÷åíè è íà 30% – ýêñêðåöèåé ÷åðåç ïî÷êè â âèäå íåèçìåíåííîãî òîôàöèòèíèáà. Ìåòàáîëèçì òîôàöèòèíèáà ïðåèìóùåñòâåííî îïîñðåäóåòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 è â ìåíüøåé ñòåïåíè èçîôåðìåíòîì CYP2C19.  èññëåäîâàíèè ìå÷åííîãî ðàäèîàêòèâíûì èçîòîïîì òîôàöèòèíèáà, áîëåå 65% îò îáùåé öèðêóëèðóþùåé ðàäèîàêòèâíîñòè ïðèõîäèëîñü íà íåèçìåíåííûé òîôàöèòèíèá, à îñòàëüíûå 35% – íà 8 ìåòàáîëèòîâ (êàæäûé – ìåíåå 8% îò îáùåé ðàäèîàêòèâíîñòè). Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî âñå ìåòàáîëèòû, êîòîðûå íàáëþäàþòñÿ ó æèâîòíûõ, îêàçûâàþò ≤10% ïîòåíöèàëüíîå èíãèáèðîâàíèå JAK1/3. Ó ÷åëîâåêà íå îáíàðóæåíî ñòåðåî êîíâåðñèè. Ôàðìàêîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ñâÿçàíà ñ íåìåòàáîëèçèðîâàííûì òîôàöèòèíèáîì.

Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé in vitro ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî òîôàöèòèíèá ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ áåëêà ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè 1 (MDR), íî íå äëÿ áåëêà óñòîé÷èâîñòè ê ðàêó ìîëî÷íîé æåëåçû (BCRP), ïîëèïåïòèäíîãî ïåðåíîñ÷èêà îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ 1Â1 è 1Â3 (ÎÀÒÐ) èëè ïåðåíîñ÷èêîâ îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ 1 è 2 òèïà (ÎÑÒ), è â êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ êîíöåíòðàöèÿõ íå ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì MDR1, ÎAT Ð1Â1/1Â3, ÎÑÒ2, ïåðåíîñ÷èêîâ îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ 1 è 3 òèïà (ÎÀÒ) èëè áåëêà, àññîöèèðîâàííîãî ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ (MRP).

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì

Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì AUC òîôàöèòèíèáà ïðè ìèíèìàëüíîé è ìàêñèìàëüíîé ìàññå òåëà (40 è 140 êã) îêàçàëèñü ñõîäíûìè ñ òàêîâîé ó ïàöèåíòîâ ìàññîé òåëà 70 êã.

Ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 80 ëåò ïîêàçàòåëü AUC îêàçàëñÿ ìåíåå ÷åì íà 5% âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè â âîçðàñòå 55 ëåò.

Ó æåíùèí AUC òîôàöèòèíèáà íà 7% íèæå ïî ñðàâíåíèþ ñ ìóæ÷èíàìè.

Ïîëó÷åííûå äàííûå òàêæå ïîêàçàëè îòñóòñòâèå ñóùåñòâåííûõ ðàçëè÷èé (<5%) AUC òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ åâðîïåîèäíîé, íåãðîèäíîé è àçèàòñêîé ðàñû.

Îòìå÷åíà ïî÷òè ëèíåéíàÿ âçàèìîñâÿçü ìåæäó ìàññîé òåëà è îáúåìîì ðàñïðåäåëåíèÿ, ÷òî ïðèâîäèò ê äîñòèæåíèþ áîëåå âûñîêîé Ñmax è áîëåå íèçêîé ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Cmin) â ïëàçìå êðîâè ó ïàöèåíòîâ ñ ìåíüøåé ìàññîé òåëà. Îäíàêî ýòî ðàçëè÷èå íå ðàññìàòðèâàåòñÿ êàê êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå. Ìåæèíäèâèäóàëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü (% êîýôôèöèåíò èçìåí÷èâîñòè) ïîêàçàòåëÿ AUC äëÿ òîôàöèòèíèáà ñîñòàâëÿåò îêîëî 27%.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíûì ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì

Ïîïóëÿöèîííûé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíûì ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì ïîêàçàë, ÷òî ñèñòåìíîå âîçäåéñòâèå (AUC) òîôàöèòèíèáà ïðè ýêñòðåìàëüíûõ çíà÷åíèÿõ ìàññû òåëà [(61 êã, 109 êã) (10 è 90 ïðîöåíòèëü â íàáîðå äàííûõ ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ)] áûëî àíàëîãè÷íî òàêîâîìó ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà 83,3 êã. Ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 80 ëåò, ñîãëàñíî îöåíêàì, çíà÷åíèå AUC áûëî íà 10% âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñî ñðåäíèì âîçðàñòîì 50 ëåò. Ó æåíùèí çíà÷åíèå AUC, ïî îöåíêàì, áûëî íà 5% íèæå, ÷åì ó ìóæ÷èí. Èìåþùèåñÿ äàííûå òàêæå ïîêàçàëè, ÷òî êàêèå-ëèáî ñóùåñòâåííûå ðàçëè÷èÿ â çíà÷åíèÿõ AUC òîôàöèòèíèáà ìåæäó ïàöèåíòàìè åâðîïåîèäíîé, íåãðîèäíîé è ìîíãîëîèäíîé ðàñ îòñóòñòâóþò. Èçìåí÷èâîñòü ó ðàçíûõ ïàöèåíòîâ (ïðîöåíòíûé êîýôôèöèåíò âàðèàöèè) çíà÷åíèé AUC äëÿ òîôàöèòèíèáà, ïî îöåíêàì, ñîñòàâëÿåò îêîëî 32%.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì

Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà (26,7 ë/÷) ïðèáëèçèòåëüíî íà 45% âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì (18,4 ë/÷). Ýòî ñîîòâåòñòâóåò òîìó, ÷òî AUC òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì ïðèáëèçèòåëüíî íà 30% íèæå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì. Ìåæèíäèâèäóàëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü AUC ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 28%. Ìàññà òåëà íå âëèÿåò íà êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà, â òî âðåìÿ êàê îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ïîâûøàåòñÿ ïðè óâåëè÷åíèè ìàññû òåëà. Ýòî ïðèâîäèò ê òîìó, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåå íèçêîé ìàññîé òåëà ñðåäíÿÿ ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ òîôàöèòèíèáà ñîîòâåòñòâóåò òàêîâîé ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåå âûñîêîé ìàññîé òåëà, ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ òîôàöèòèíèáà âûøå, à ìèíèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ íèæå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåå âûñîêîé ìàññîé òåëà. Îäíàêî òàêîå ðàçëè÷èå íå ó÷èòûâàåòñÿ êàê êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå. Íå áûëî îòìå÷åíî ðàçëè÷èé â ýêñïîçèöèè òîôàöèòèíèáà ïðè îöåíêå ïî÷å÷íîé ôóíêöèè (ò.å. êëèðåíñà êðåàòèíèíà) ó ïàöèåíòîâ ðàçëè÷íîãî âîçðàñòà, ìàññû òåëà, ïîëà, ðàñû, ýòíè÷åñêîé ïðèíàäëåæíîñòè è òÿæåñòè îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíûì ÿçâåííûì êîëèòîì

Ïîïóëÿöèîííûé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì íå âûÿâèë êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ èçìåíåíèé óðîâíÿ âîçäåéñòâèÿ òîôàöèòèíèáà (AUC) â çàâèñèìîñòè îò âîçðàñòà, ìàññû òåëà, ïîëà è ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè. Âîçäåéñòâèå ó æåíùèí áûëî íà 15% âûøå, ÷åì ó ìóæ÷èí, à òàêæå âîçäåéñòâèå ó ïàöèåíòîâ àçèàòñêîé ðàñû áûëî íà 7,3% âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ äðóãèõ ðàñ. Íàáëþäàëàñü çàâèñèìîñòü ìåæäó ìàññîé òåëà è îáúåìîì ðàñïðåäåëåíèÿ, ïðèâîäÿùàÿ ê áîëåå âûñîêîé êîíöåíòðàöèè (Ñmax) è áîëåå íèçêîé (Ñmin) êîíöåíòðàöèè ó ïàöèåíòîâ ñ ìåíüøåé ìàññîé òåëà. Òåì íå ìåíåå, ýòî ðàçëè÷èå íå ñ÷èòàåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì. Ïî îöåíêàì, âàðèàáåëüíîñòü çíà÷åíèé AUC òîôàöèòèíèáà ìåæäó ïàöèåíòàìè ñ ÿçâåííûì êîëèòîì (êîýôôèöèåíò âàðèàöèè â%) ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 23% è 25% ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè è â äîçå 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, ñîîòâåòñòâåííî.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê

Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì, óìåðåííûì èëè òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ïîêàçàòåëè AUC îêàçàëèñü âûøå íà 37%, 43% è 123%, ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè. Ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè âêëàä äèàëèçà â îáùèé êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà îòíîñèòåëüíî íåáîëüøîé.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè

Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì è óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ïîêàçàòåëè AUC íà 3% è 65% ïðåâûøàëè àíàëîãè÷íûå ïîêàçàòåëè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.

Ïàöèåíòû ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè èëè ïàöèåíòû ñ ïîëîæèòåëüíûìè ñåðîëîãè÷åñêèìè ïðîáàìè HBV èëè HCV íå èçó÷àëèñü.

Äåòñêèé âîçðàñò

Èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè, áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè òîôàöèòèíèáà ó äåòåé íå ïðîâîäèëè.

Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

Ïðåïàðàò Òîôàðà® ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì èëè òÿæåëûì àêòèâíûì ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ñ íåàäåêâàòíûì îòâåòîì íà îäèí èëè íåñêîëüêî áàçèñíûõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ (ÁÏÂÏ).

Ïñîðèàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðåïàðàò Òîôàðà® (òîôàöèòèíèá) ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíûì ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì ñ íåàäåêâàòíûì îòâåòîì íà îäèí èëè íåñêîëüêî ÁÏÂÏ.

Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç

Ïðåïàðàò Òîôàðà® (òîôàöèòèíèá) ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ñ õðîíè÷åñêèì áëÿøå÷íûé ïñîðèàçîì óìåðåííîé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè âûðàæåííîñòè, êîãäà ïîêàçàíà ñèñòåìíàÿ òåðàïèÿ è ôîòîòåðàïèÿ.

ßçâåííûé êîëèò

Ïðåïàðàò Òîôàðà® (òîôàöèòèíèá) ïîêàçàí äëÿ èíäóêöèîííîé è ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì èëè òÿæåëûì àêòèâíûì ÿçâåííûì êîëèòîì (ßÊ) ñ íåäîñòàòî÷íûì îòâåòîì, ïîòåðåé îòâåòà èëè íåïåðåíîñèìîñòüþ êîðòèêîñòåðîèäîâ, àçàòèîïðèíà (ÀÇÒ), 6-ìåðêàïòîïóðèíà (6-ÌÏ) èëè èíãèáèòîðîâ ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëåé (ÔÍÎ).

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ

  • Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òîôàöèòèíèáó èëè ê ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà;
  • Òÿæåëîå íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè;
  • Èíôèöèðîâàíèå âèðóñàìè ãåïàòèòà  è/èëè Ñ (íàëè÷èå ñåðîëîãè÷åñêèõ ìàðêåðîâ HBV è HCV èíôåêöèè);
  • Êëèðåíñ êðåàòèíèíà ìåíåå 40 ìë/ìèí;
  • Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå æèâûõ âàêöèí;
  • Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñ áèîëîãè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè, òàêèìè êàê èíãèáèòîðû ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëè (ÔÍÎ), àíòàãîíèñòû èíòåðëåéêèíîâ (ÈË-1R, ÈË-6R), ìîíîêëîíàëüíûå àíòè-ÑD20 àíòèòåëà, àíòàãîíèñòû ÈË-17, àíòàãîíèñòû ÈË-12/ÈË-23, àíòèèíòåãðèíû, ñåëåêòèâíûå êî-ñòèìóëèðóþùèå ìîäóëÿòîðû, à òàêæå ìîùíûå èììóíîäåïðåññàíòû, òàêèå êàê àçàòèîïðèí, öèêëîñïîðèí è òàêðîëèìóñ, ïîñêîëüêó òàêàÿ êîìáèíàöèÿ óâåëè÷èâàåò âåðîÿòíîñòü âûðàæåííîé èììóíîñóïðåññèè è ðèñê ðàçâèòèÿ èíôåêöèè;
  • Òÿæåëûå èíôåêöèè, àêòèâíûå èíôåêöèè, âêëþ÷àÿ ëîêàëüíûå, òÿæåëûå èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ;
  • Äåôèöèò ëàêòàçû, íåïåðåíîñèìîñòü ëàêòîçû, ãëþêîçî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ;
  • Áåðåìåííîñòü (áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü íå èññëåäîâàëèñü);
  • Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ;
  • Äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò (áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü íå èññëåäîâàëèñü).

Òîôàðà® 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ åñòü îäíî èëè íåñêîëüêî èç ñëåäóþùèõ ñîñòîÿíèé:

  • Èñïîëüçîâàíèå êîìáèíèðîâàííûõ ãîðìîíàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ èëè çàìåñòèòåëüíîé ãîðìîíàëüíîé òåðàïèè;
  • Ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü;
  • Âåíîçíàÿ òðîìáîýìáîëèÿ â àíàìíåçå, à èìåííî òðîìáîýìáîëèÿ ãëóáîêèõ âåí èëè ëåãî÷íàÿ ýìáîëèÿ;
  • Íàñëåäñòâåííîå íàðóøåíèå ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè;
  • Çëîêà÷åñòâåííîå íîâîîáðàçîâàíèå;
  • Ïàöèåíòû, ïîäâåðãàþùèåñÿ çíà÷èòåëüíûì õèðóðãè÷åñêèì âìåøàòåëüñòâàì.

Ñ îñòîðîæíîñòüþ

Ïðåïàðàò Òîôàðà® ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ:

  • Ïðè ïîâûøåííîì ðèñêå ïåðôîðàöèè îðãàíîâ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà (ÆÊÒ) (íàïðèìåð, ó ïàöèåíòîâ ñ äèâåðòèêóëèòîì â àíàìíåçå).
  • Ó ëèö ïîæèëîãî âîçðàñòà è ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì â ñâÿçè ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé.

Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ

Àäåêâàòíûå, õîðîøî êîíòðîëèðóåìûå èññëåäîâàíèÿ ïðèìåíåíèÿ òîôàöèòèíèáà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëèñü. Ïðåïàðàò Òîôàðà® íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè.

Æåíùèíàì ñ ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü èñïîëüçîâàíèå ýôôåêòèâíûõ ñðåäñòâ êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òîôàðà® è â òå÷åíèå ïî ìåíüøåé ìåðå 4 íåäåëü ïîñëå ïðèåìà ïîñëåäíåé äîçû ïðåïàðàòà.

Ñïîñîáíîñòü òîôàöèòèíèáà ïðîíèêàòü â ãðóäíîå ìîëîêî ó ÷åëîâåêà íå èçó÷åíà. Ñëåäóåò ïðåêðàòèòü êîðìëåíèå ãðóäüþ â ïåðèîä òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òîôàðà®.

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû

Âíóòðü âíå çàâèñèìîñòè îò ïðèåìà ïèùè.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

Ïðåïàðàò Òîôàðà® ìîæíî ïðèìåíÿòü â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè èëè â êîìáèíàöèè ñ ìåòîòðåêñàòîì èëè äðóãèìè íåáèîëîãè÷åñêèìè ÁÏÂÏ.

Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â äåíü. Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ óâåëè÷åíèå äîçû äî 10 ìã äâà ðàçà â äåíü, â çàâèñèìîñòè îò êëèíè÷åñêîãî îòâåòà íà òåðàïèþ.

Äâå òàáëåòêè ïðåïàðàòà Òîôàðà® 5 ìã áèîýêâèâàëåíòíû îäíîé òàáëåòêå ïðåïàðàòà Òîôàðà® 10 ìã è ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ â êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâû îäíîé òàáëåòêå ïðåïàðàòà Òîôàðà® 10 ìã.

Ïñîðèàòè÷åñêèé àðòðèò

Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè â êîìáèíàöèè ñî ñòàíäàðòíûìè ñèíòåòè÷åñêèìè ÁÌÀÐÏ (ññÁÌÀÐÏ).

Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç

Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® äëÿ ëå÷åíèÿ áëÿøå÷íîãî ïñîðèàçà óìåðåííîé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè ñîñòàâëÿåò 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè (òàêæå ñì. ïîäðàçäåë «Îñîáûå êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ»).

Äâå òàáëåòêè ïðåïàðàòà Òîôàðà® 5 ìã áèîýêâèâàëåíòíû îäíîé òàáëåòêå ïðåïàðàòà Òîôàðà® 10 ìã è ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ â êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâû îäíîé òàáëåòêå ïðåïàðàòà Òîôàðà® 10 ìã.

ßçâåííûé êîëèò

Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì èëè òÿæåëûì àêòèâíûì ÿçâåííûì êîëèòîì ñîñòàâëÿåò 10 ìã ïåðîðàëüíî äâà ðàçà â ñóòêè äëÿ èíäóêöèîííîé òåðàïèè â òå÷åíèå íå ìåíåå 8 íåäåëü, çàòåì 5 ìã èëè 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè äëÿ ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè â çàâèñèìîñòè îò òåðàïåâòè÷åñêîãî îòâåòà.

Äâå òàáëåòêè ïðåïàðàòà Òîôàðà® 5 ìã áèîýêâèâàëåíòíû îäíîé òàáëåòêå ïðåïàðàòà Òîôàðà® 10 ìã è ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ â êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâû îäíîé òàáëåòêå ïðåïàðàòà Òîôàðà® 10 ìã.

Èíäóêöèîííóþ òåðàïèþ ïðåêðàùàþò ó ïàöèåíòîâ, íå äîñòèãøèõ òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà ê íåäåëå 16.

Äëÿ ðåôðàêòåðíûõ ïàöèåíòîâ, òàêèõ êàê ïàöèåíòû, êîòîðûå íå îòâåòèëè íà ïðåäûäóùóþ òåðàïèþ èíãèáèòîðîì ÔÍÎ, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ïðîäîëæåíèè ëå÷åíèÿ ñ ïðèìåíåíèåì ïîääåðæèâàþùåé äîçû 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè.

Ïàöèåíòû, äëÿ êîòîðûõ íå ñîõðàíèëñÿ òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ïðåïàðàòà Òîôàðà® â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, îí ìîæåò áûòü äîñòèãíóò ñ ïîìîùüþ ïðèåìà ïðåïàðàòà Òîôàðà® â äîçå 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè.

 öåëîì, ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñàìóþ íèçêóþ ýôôåêòèâíóþ äîçó äëÿ ïîääåðæàíèÿ òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà.

Êîððåêöèÿ äîçû â ñâÿçè ñ ëàáîðàòîðíûìè îòêëîíåíèÿìè

Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû èëè ïðåêðàùåíèå òåðàïèè â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ äîçîçàâèñèìûõ îòêëîíåíèé ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé, âêëþ÷àÿ ëèìôîïåíèþ, íåéòðîïåíèþ è àíåìèþ (ñì. òàáë. 1, 2 è 3).

Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ó ïàöèåíòîâ ñ àáñîëþòíûì ÷èñëîì íåéòðîôèëîâ (À×Í) ìåíåå 1000/ìì³ è/èëè ñ óðîâíåì ãåìîãëîáèíà ìåíåå 9 ã/äë. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ó ïàöèåíòîâ ñ êîëè÷åñòâîì ëèìôîöèòîâ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì³.

Òàáëèöà 1. Êîððåêöèÿ äîçû ïðè ëèìôîïåíèè.

Ñíèæåííîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»)
Ðåçóëüòàò àíàëèçà (êëåòîê/ìì³) Ðåêîìåíäàöèè
×èñëî ëèìôîöèòîâ áîëüøå èëè ðàâíî 500 Áåç èçìåíåíèé
×èñëî ëèìôîöèòîâ ìåíüøå 500 (ïîäòâåðæäåíî ïîâòîðíûì àíàëèçîì) Ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ


Òàáëèöà 2. Êîððåêöèÿ äîçû ïðè íåéòðîïåíèè

Íèçêîå çíà÷åíèå À×Í (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»)
Ëàáîðàòîðíîå çíà÷åíèå (êëåòîê/ìì³) Ðåêîìåíäàöèè
À×Í >1000 Äîçà îñòàåòñÿ íà ïðåæíåì óðîâíå.
À×Í 500-1000 Ïðè ñòîéêîì ñíèæåíèè â ýòîì äèàïàçîíå ñëåäóåò ñíèçèòü äîçó èëè îòìåíèòü ïðèåì äî äîñòèæåíèÿ À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì³.
Äëÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ Òîôàðó® â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, ïðèîñòàíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà. Ïðè À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì³ âîçîáíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Òîôàðà® â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè.
Äëÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ Òîôàðó® â äîçå 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, óìåíüøèòü äîçó ïðåïàðàòà äî 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè. Ïðè À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì³ óâåëè÷èòü ïðèåì ïðåïàðàòà Òîôàðà® â äîçå 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, îñíîâûâàÿñü íà êëèíè÷åñêîì îòâåòå íà ëå÷åíèå.
À×Í <500 (ïîäòâåðæäåíî ïðè ïîâòîðíîé îöåíêå) Îòìåíèòü òåðàïèþ.


Òàáëèöà 3. Êîððåêöèÿ äîçû ïðè àíåìèè

Íèçêîå çíà÷åíèå ãåìîãëîáèíà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»)
Ëàáîðàòîðíîå çíà÷åíèå (ã/äë) Ðåêîìåíäàöèè
≥9,0 ã/äë è ñíèæåíèå íà 2 ã/äë èëè ìåíåå Äîçà îñòàåòñÿ íà ïðåæíåì óðîâíå.
<8,0 ã/äë èëè ñíèæåíèå áîëåå ÷åì íà 2 ã/äë (ïîäòâåðæäåíî ïðè ïîâòîðíîé îöåíêå) Ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Òîôàðà® äî íîðìàëèçàöèè óðîâíÿ ãåìîãëîáèíà.


Îñîáûå êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê

Åñëè äîçèðîâêà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»). Êîíêðåòíûå ðåêîìåíäàöèè äëÿ êàæäîãî ïîêàçàíèÿ ïðåäñòàâëåíû íèæå.

Åñëè äîçèðîâêà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»). Êîíêðåòíûå ðåêîìåíäàöèè äëÿ êàæäîãî ïîêàçàíèÿ ïðåäñòàâëåíû íèæå.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû.

Äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â äåíü ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (âêëþ÷àÿ, íî íå îãðàíè÷èâàÿñü, ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà ãåìîäèàëèçå).

Ïñîðèàòè÷åñêèé àðòðèò

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé èëè óìåðåííîé ñòåïåíè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè äëÿ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ïî÷å÷íîé ôóíêöèè (âêëþ÷àÿ, íî íå îãðàíè÷èâàÿñü, ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà ãåìîäèàëèçå) (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé èëè óìåðåííîé ñòåïåíè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè (âêëþ÷àÿ, íî íå îãðàíè÷èâàÿñü, ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà ãåìîäèàëèçå) (ñì. ðàçäåëû 4.4. è 5.2).

ßçâåííûé êîëèò

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé èëè óìåðåííîé ñòåïåíè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ïî÷å÷íîé ôóíêöèè (âêëþ÷àÿ, íî íå îãðàíè÷èâàÿñü, ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà ãåìîäèàëèçå) ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, åñëè ïðè íîðìàëüíîé ïî÷å÷íîé ôóíêöèè ïàöèåíòó áûëî áû íàçíà÷åíî 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè. Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, åñëè áû ïðè íîðìàëüíîé ïî÷å÷íîé ôóíêöèè ïàöèåíòó áûëî áû íàçíà÷åíî 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Åñëè äîçèðîâêà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ïå÷åíî÷íîé ôóíêöèè óìåðåííîé ñòåïåíè ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè.

Åñëè äîçèðîâêà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ïå÷åíî÷íîé ôóíêöèè óìåðåííîé ñòåïåíè ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè.

Êîíêðåòíûå ðåêîìåíäàöèè äëÿ êàæäîãî ïîêàçàíèÿ ïðåäñòàâëåíû íèæå.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü Òîôàðó® ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè. Äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè.

Ïñîðèàòè÷åñêèé àðòðèò

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Ïðåïàðàò Òîôàðà® íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü ïàöèåíòàì ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè. Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ïå÷åíî÷íîé ôóíêöèè óìåðåííîé ñòåïåíè (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Ïðåïàðàò Òîôàðà® íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü ïàöèåíòàì ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè. Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè óìåðåííîé ñòåïåíè äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

ßçâåííûé êîëèò

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Ïðåïàðàò Òîôàðà® íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü ïàöèåíòàì ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ïå÷åíî÷íîé ôóíêöèè óìåðåííîé ñòåïåíè ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, åñëè ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðè íîðìàëüíîé ïå÷åíî÷íîé ôóíêöèè ñîñòàâëÿåò 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ïðè ðåêîìåíäóåìîé äîçå 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè ïðè íîðìàëüíîé ïå÷åíî÷íîé ôóíêöèè.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ èíãèáèòîðàìè öèòîõðîìà Ð450 (CYP3A4) è èçîôåðìåíòîì CYP2C19

Äëÿ ïîêàçàíèé ñ ìàêñèìàëüíîé ðåêîìåíäóåìîé äîçîé ïðåïàðàòà Òîôàðà® 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè äëÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ñèëüíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîë) èëè îäèí èëè áîëåå ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ, ÷òî ïðèâîäèò â îáîèõ ñëó÷àÿõ ê óìåðåííîìó èíãèáèðîâàíèþ CYP3A4 è ñèëüíîìó èíãèáèðîâàíèþ èçîôåðìåíòà CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîë), ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè.

Êîíêðåòíûå ðåêîìåíäàöèè äëÿ êàæäîãî ïîêàçàíèÿ ïðåäñòàâëåíû íèæå.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìîùíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîë), äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã îäèí ðàç â äåíü.

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ îäèí èëè íåñêîëüêî ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ, ñïîñîáíûõ óìåðåííî èíãèáèðîâàòü èçîôåðìåíò CYP3A4 è àêòèâíî èíãèáèðîâàòü èçîôåðìåíò CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîë), äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè.

Ïñîðèàòè÷åñêèé àðòðèò

Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè äëÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ñèëüíûå èíãèáèòîðû CYP3A4 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîë). Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè äëÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ îäèí èëè áîëåå ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ, ÷òî ïðèâîäèò â îáîèõ ñëó÷àÿõ ê óìåðåííîìó èíãèáèðîâàíèþ CYP3A4 è ñèëüíîìó èíãèáèðîâàíèþ CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîë).

Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç

Äîçèðîâêà ïðåïàðàòà Òîôàðà® íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè äëÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ñèëüíûå èíãèáèòîðû CYP3A4 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîë). Äîçèðîâêà ïðåïàðàòà Òîôàðà® íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè äëÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ îäèí èëè áîëåå ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ, ÷òî ïðèâîäèò â îáîèõ ñëó÷àÿõ ê óìåðåííîìó èíãèáèðîâàíèþ CYP3A4 è ñèëüíîìó èíãèáèðîâàíèþ CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîë).

ßçâåííûé êîëèò

Äëÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ñèëüíûå èíãèáèòîðû CYP3A4 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîë) èëè îäèí èëè áîëåå ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ, ÷òî ïðèâîäèò â îáîèõ ñëó÷àÿõ óìåðåííîìó èíãèáèðîâàíèþ CYP3A4 è ñèëüíîìó èíãèáèðîâàíèþ CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîë), äîçó ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñëåäóåò óìåíüøèòü äî 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, åñëè ïàöèåíò ïðèíèìàåò 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, äîçó ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñëåäóåò óìåíüøèòü äî 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, åñëè ïàöèåíò ïðèíèìàåò 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ èíäóêòîðàìè öèòîõðîìà Ð450 (CYP3A4)

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà è ìîùíûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð, ðèôàìïèöèíà) ìîæåò ïðèâîäèòü ê ñíèæåíèþ èëè óòðàòå êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè).

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà è ìîùíûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 íå ðåêîìåíäóåòñÿ.

Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç ó ïàöèåíòîâ ÿïîíñêîé è êîðåéñêîé íàöèîíàëüíîñòè

Ó ïàöèåíòîâ äàííîé êàòåãîðèè ïîâûøåí ðèñê ðàçâèòèÿ îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè.

Ïîæèëûå ïàöèåíòû (≥65 ëåò)

Êîððåêöèÿ äîçû ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå íå òðåáóåòñÿ.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå

Íàèáîëåå ÷àñòûìè ñåðüåçíûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, îòìå÷àâøèìèñÿ íà ôîíå òåðàïèè òîôàöèòèíèáîì ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì è ïñîðèàçîì, áûëè ñåðüåçíûå èíôåêöèè.

 èññëåäîâàíèÿõ èíäóêöèîííîé è ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè âî âñåõ ãðóïïàõ ëå÷åíèÿ íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûìè êàòåãîðèÿìè ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïðè ÿçâåííîì êîëèòå áûëè íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà è èíôåêöèè.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

Ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ñàìûå ÷àñòûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ 3 ìåñÿöåâ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé (ñ ðàçâèòèåì áîëåå ÷åì ó 2% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ìîíîòåðàïèþ òîôàöèòèíèáîì èëè åãî êîìáèíàöèþ ñ ÁÏÂÏ), âêëþ÷àëè ãîëîâíóþ áîëü, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, íàçîôàðèíãèò, àðòåðèàëüíóþ ãèïåðòåíçèþ, òîøíîòó è äèàðåþ.

Îòìåíà òåðàïèè â òå÷åíèå ïåðâûõ 3 ìåñÿöåâ â ñâÿçè ñ ëþáîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé íà ïðîòÿæåíèè äâîéíûõ ñëåïûõ, ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé èëè èññëåäîâàíèé ñ ìåòîòðåêñàòîì â êà÷åñòâå ïðåïàðàòà êîíòðîëÿ, ïîòðåáîâàëàñü â 3,8% ñëó÷àåâ äëÿ ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû òîôàöèòèíèáà è 3,2% äëÿ ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ïëàöåáî. Ñàìûìè ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, êîòîðûå ïðèâåëè ê îòìåíå òîôàöèòèíèáà, áûëè èíôåêöèè. Ñàìûå ÷àñòûå èíôåêöèè, ïðèâîäÿùèå ê îòìåíå òåðàïèè, âêëþ÷àëè îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ è ïíåâìîíèþ.

Èíôîðìàöèÿ ïî áåçîïàñíîñòè ïîëó÷åíà íà îñíîâàíèè ñïåöèàëüíîãî ïðîìåæóòî÷íîãî àíàëèçà îäíîãî êðóïíîãî (N=4362) òåêóùåãî ðàíäîìèçèðîâàííîãî ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî èññëåäîâàíèÿ áåçîïàñíîñòè (PASS) ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ â âîçðàñòå 50 ëåò èëè ñòàðøå, ñ õîòÿ áû îäíèì ôàêòîðîì ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîãî ðèñêà (ôàêòîðû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîãî ðèñêà îïðåäåëÿþòñÿ êàê: êóðåíèå, íàëè÷èå àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè, ñàõàðíîãî äèàáåòà, îòÿãîùåííûé ñåìåéíûé àíàìíåç ïî èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà, íàëè÷èå â àíàìíåçå ðåâàñêóëÿðèçàöèè, øóíòèðîâàíèÿ êîðîíàðíûõ àðòåðèé, èíôàðêò ìèîêàðäà, îñòàíîâêè ñåðäöà, íåñòàáèëüíîé ñòåíîêàðäèè, îñòðîãî êîðîíàðíîãî ñèíäðîìà è íàëè÷èå ýêñòðà àðòèêóëÿðíûõ îñëîæíåíèé, ñâÿçàííûõ ñ ÐÀ, íàïðèìåð, óçåëêè, ñèíäðîì Øåãðåíà, õðîíè÷åñêàÿ àíåìèÿ, îáîñòðåíèå çàáîëåâàíèé äûõàòåëüíîé ñèñòåìû), è ïîëó÷àâøèõ ñòàáèëüíóþ ôîíîâóþ äîçó ìåòîòðåêñàòà.

Ïàöèåíòû áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû â îòêðûòîì ðåæèìå è ïîëó÷àëè òîôàöèòèíèá â äîçå 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, òîôàöèòèíèá â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, èëè èíãèáèòîð ÔÍÎ (èç èíãèáèòîðîâ ÔÍÎ ïðèìåíÿëñÿ èëè ýòàíåðöåïò 50 ìã 1 ðàç â íåäåëþ èëè àäàëèìóìàá 40 ìã, ïðèìåíÿåìûé îäèí ðàç â äâå íåäåëè) â ñîîòíîøåíèè 1:1:1. Ïåðâè÷íûìè êîíå÷íûìè òî÷êàìè ñ÷èòàëèñü ïîäòâåðæäåííûå çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ (èñêëþ÷àÿ ÍÌÐÊ) è ïîäòâåðæäåííûå ñóùåñòâåííûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû (ÌÀÑÅ). Êóìóëÿòèâíàÿ çàáîëåâàåìîñòü è ñòàòèñòè÷åñêàÿ îöåíêà êîíå÷íûõ òî÷åê ìàñêèðîâàíû. Äèçàéí èññëåäîâàíèÿ îñíîâàí íà ïîäñ÷åòå êîëè÷åñòâà ñëó÷èâøèõñÿ ñîáûòèé è òàêæå òðåáóåò, ÷òîáû ïî ìåíüøåé ìåðå 1500 ïàöèåíòîâ çàêîí÷èëè íàáëþäåíèå â òå÷åíèå 3 ëåò. Ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì â äîçå 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè áûëî ïðåêðàùåíî, è ïàöèåíòîâ ïåðåêëþ÷àëè íà ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè èç-çà ïîëó÷åííîé èíôîðìàöèè î äîçîçàâèñèìîì ïîâûøåíèè ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ ëåãî÷íîé ýìáîëèè.

Ïñîðèàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðè àêòèâíîì ïñîðèàòè÷åñêîì àðòðèòå íàèáîëåå ÷àñòî ðåãèñòðèðóåìûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè â òå÷åíèå ïåðâûõ 12 íåäåëü â ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ (âîçíèêàþùèìè ó ≥2% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîôàöèòèíèá, ñ ÷àñòîòîé íå ìåíåå ÷åì íà 1% ïðåâûøàþùåé ÷àñòîòó ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî) áûëè áðîíõèò, äèàðåÿ, äèñïåïñèÿ, ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü, ãîëîâíàÿ áîëü, íàçîôàðèíãèò, ôàðèíãèò.

Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ, ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå èç-çà êàêèõ-ëèáî íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé â òå÷åíèå ïåðâûõ 12 íåäåëü äâîéíîãî ñëåïîãî, ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîãî èññëåäîâàíèÿ ñîñòàâèë 3,2% äëÿ ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ òîôàöèòèíèá è 2,5% äëÿ ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ïëàöåáî. Íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííîé èíôåêöèåé, êîòîðàÿ ïðèâîäèëà ê ïðåêðàùåíèþ òåðàïèè, áûë ñèíóñèò.

Îáùèé ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè, íàáëþäàåìûé ó ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíûì ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì, ïðîõîäèâøèõ ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì, ñîîòâåòñòâóåò ïðîôèëþ áåçîïàñíîñòè ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì.

Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç

Ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ 12-16 íåäåëü (ñ ðàçâèòèåì áîëåå ÷åì ó 2% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ òîôàöèòèíèáîì è êàê ìèíèìóì íà 1% âûøå, ÷åì íàáëþäàëîñü ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïëàöåáî) íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ òîôàöèòèíèáà áûëè äèàðåÿ, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè êðåàòèíôîñôîêèíàçû (ÊÔÊ), êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà â ïëàçìå êðîâè, ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, ãèïåðëèïèäåìèÿ è ãîëîâíàÿ áîëü.

Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ òåðàïèþ òîôàöèòèíèáîì íåîáõîäèìî áûëî îòìåíèòü âñëåäñòâèå ðàçâèòèÿ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé â òå÷åíèå ïåðâûõ 12-16 íåäåëü òåðàïèè â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñîñòàâëÿëî 3% ïî ñðàâíåíèþ ñ 4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïëàöåáî.

Íàèáîëåå ÷àñòûìè èíôåêöèÿìè, ïðèâîäÿùèìè ê îòìåíå òåðàïèè, áûëè ïíåâìîíèÿ, èíôåêöèè ìî÷åâîãî òðàêòà è îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ.

ßçâåííûé êîëèò

Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, êîòîðûå ðàçâèâàëèñü íå ìåíåå, ÷åì ó 2% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîôàöèòèíèá â äîçå 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, ñ ÷àñòîòîé íå ìåíåå ÷åì íà 1% ïðåâûøàþùåé ÷àñòîòó ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî â èññëåäîâàíèÿõ èíäóêöèîííîé òåðàïèè (èññëåäîâàíèÿ OCTAVE Induction-I, OCTAVE Induction-II è OCTAVE SUSTAIN) ïðåäñòàâëÿëè ñîáîé ïîâûøåíèå óðîâíÿ êðåàòèíôîñôîêèíàçû â êðîâè, íàçîôàðèíãèò, ïèðåêñèþ è ãîëîâíóþ áîëü.

 èññëåäîâàíèÿõ èíäóêöèîííîé è ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè âî âñåõ ãðóïïàõ ëå÷åíèÿ íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûìè êàòåãîðèÿìè ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé áûëè íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà è èíôåêöèè, íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííîé ñåðüåçíîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé áûëî óõóäøåíèå ÿçâåííîãî êîëèòà.

 êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ÿçâåííîãî êîëèòà áûë çàðåãèñòðèðîâàí 1 ñëó÷àé ðàêà ãðóäè ó ïàöèåíòà, ïîëó÷àâøåãî ïëàöåáî, ñëó÷àè îáðàçîâàíèÿ ñîëèäíûõ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé èëè ëèìôîì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîôàöèòèíèá, îòñóòñòâîâàëè.  äîëãîñðî÷íîì ðàñøèðåííîì èññëåäîâàíèè ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì, ïîëó÷àâøèõ òîôàöèòèíèá, áûëè îáíàðóæåíû çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ, âêëþ÷àÿ ñîëèäíûå çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ è ëèìôîìû.

 èññëåäîâàíèÿõ èíäóêöèîííîé è ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè íàèáîëåå ÷àñòàÿ ïðè÷èíà ïðåêðàùåíèÿ èññëåäîâàíèÿ çàêëþ÷àëàñü â óõóäøåíèè ÿçâåííîãî êîëèòà. Çà èñêëþ÷åíèåì ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà ïî ïðè÷èíå óõóäøåíèÿ ÿçâåííîãî êîëèòà äîëÿ ïàöèåíòîâ, ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå èç-çà êàêèõ-ëèáî íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñîñòàâèëà ìåíåå 5% â ëþáîé èç ãðóïï, ïðèíèìàâøåé òîôàöèòèíèá èëè ïëàöåáî â ýòèõ èññëåäîâàíèÿõ.

Îáùèé ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè, íàáëþäàåìûé ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì êîëèòîì, ïðîõîäèâøèõ ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì, ñîîòâåòñòâóåò ïðîôèëþ áåçîïàñíîñòè ïðè âñåõ ïîêàçàíèÿõ ïðåïàðàòà, ñîäåðæàùåãî òîôàöèòèíèá.

×àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïðåäñòàâëåíà ïî ñëåäóþùåé êëàññèôèêàöèè:
Î÷åíü ÷àñòûå ≥10%
×àñòûå ≥1% è <10%
Íå÷àñòûå ≥0,1% è <1%
Ðåäêèå ≥0,01% è <0,1%
Î÷åíü ðåäêèå <0,01%
Íåò ñâåäåíèé íåâîçìîæíî îïðåäåëèòü íà îñíîâå èìåþùèõñÿ äàííûõ

 êàæäîé ÷àñòîòíîé ãðóïïå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïðåäñòàâëåíû â ïîðÿäêå ñíèæåíèÿ ñåðüåçíîñòè.

Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ: ÷àñòûå – ïíåâìîíèÿ, îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ, áðîíõèò, ãðèïï, ñèíóñèò, èíôåêöèè ìî÷åâîãî òðàêòà, íàçîôàðèíãèò, ôàðèíãèò; íå÷àñòûå – òóáåðêóëåç (â òîì ÷èñëå äèññåìèíèðîâàííûé òóáåðêóëåç), äèâåðòèêóëèò, ïèåëîíåôðèò, âîñïàëåíèå ïîäêîæíîé æèðîâîé êëåò÷àòêè, âèðóñíàÿ èíôåêöèÿ, ïðîñòîé ãåðïåñ, âèðóñíûé ãàñòðîýíòåðèò; ðåäêèå – ñåïñèñ, òóáåðêóëåç öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû (ÖÍÑ)à, ýíöåôàëèòà, íåêðîòèçèðóþùèé ôàñöèèòà, êðèïòîêîêêîâûé ìåíèíãèòà, äèññåìèíèðîâàííûé òóáåðêóëåç, óðîñåïñèñà, ïíåâìîíèÿ, âûçâàííàÿ Pneumocystis jiroveci, ïíåâìîêîêêîâàÿ ïíåâìîíèÿà, áàêòåðèàëüíàÿ ïíåâìîíèÿ, ñòàôèëîêîêêîâàÿ áàêòåðèåìèÿà, àòèïè÷íàÿ èíôåêöèÿ, âûçâàííàÿ ìèêîáàêòåðèÿìèà, èíôåêöèÿ, âûçâàííàÿ êîìïëåêñîì Mycobacterium aviumà, öèòîìåãàëîâèðóñíàÿ èíôåêöèÿ, áàêòåðèåìèÿà, áàêòåðèàëüíûé àðòðèòá. Ñðåäè ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òîôàöèòèíèá, ÷àñòîòà ñåðüåçíûõ èíôåêöèé áûëà âûøå ó ëèö ñòàðøå 65 ëåò, ÷åì ó ëèö ìëàäøå 65 ëåò.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû: ÷àñòûå – ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ; íå÷àñòûå – âåíîçíàÿ òðîìáîýìáîëèÿä.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå – áîëü â æèâîòå, ðâîòà, ãàñòðèò, äèàðåÿ, òîøíîòà, äèñïåïñèÿ.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ: ÷àñòûå – ãèïåðëèïèäåìèÿ; íå÷àñòûå – äèñëèïèäåìèÿ, äåãèäðàòàöèÿ.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå – ãîëîâíàÿ áîëü; íå÷àñòûå – ïàðåñòåçèÿ.

Ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà: íå÷àñòûå – áåññîííèöà.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé ñèñòåìû è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: ÷àñòûå – àðòðàëãèè; íå÷àñòûå – áîëü â ìûøöàõ è êîñòÿõ, òåíäèíèò, îòåê ñóñòàâîâ, ìûøå÷íîå íàïðÿæåíèå.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû: ÷àñòûå – àíåìèÿ; íå÷àñòûå – ëåéêîïåíèÿ, íåéòðîïåíèÿ, ëèìôîïåíèÿ.
Ïîäòâåðæäåííûå ñëó÷àè ñíèæåíèÿ ÷èñëà ëèìôîöèòîâ äî óðîâíÿ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì³ ñîïðîâîæäàëèñü óâåëè÷åíèåì ÷àñòîòû ïîäâåðãàâøèõñÿ ëå÷åíèþ è ñåðüåçíûõ èíôåêöèé.
Íå âûÿâëåíî êàêîé-ëèáî ÷åòêîé çàâèñèìîñòè ìåæäó íåéòðîïåíèåé è âîçíèêíîâåíèåì ñåðüåçíûõ èíôåêöèé.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû: íå÷àñòûå – ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòüã.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå – êàøåëü; íå÷àñòûå – îäûøêà, çàñòîéíûå ÿâëåíèÿ â ïðèäàòî÷íûõ ïàçóõàõ íîñà.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæíûõ ïîêðîâîâ: ÷àñòûå – ñûïü; íå÷àñòûå – êîæíûé çóä, ýðèòåìà.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé: íå÷àñòûå – æèðîâîé ãåïàòîç.

Äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåóòî÷íåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû): íå÷àñòûå – ðàê êîæè, íå ñâÿçàííûé ñ ìåëàíîìîéâ.

Íàðóøåíèÿ, âûÿâëåííûå ïðè êëèíè÷åñêèõ è ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèÿõ: ÷àñòûå – ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ãàììàãëóòàìèëòðàíñôåðàçû (ÃÃÒ), ÊÔÊ, õîëåñòåðèíà êðîâè (â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ âïåðâûå îòìå÷àëèñü ïîñëå ïåðâîãî ìåñÿöà òåðàïèè è â äàëüíåéøåì îñòàâàëèñü ñòàáèëüíûìè), ïîâûøåíèå ìàññû òåëà; íå÷àñòûå – ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ïëàçìå êðîâè, íàðóøåíèå ôóíêöèîíàëüíûõ ïðîá ïå÷åíè, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ëèïîïðîòåèäîâ íèçêîé ïëîòíîñòè (ËÏÍÏ). Ïðè ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ ñíèæåíèå äîçû ñîïóòñòâóþùåãî ÁÏÂÏ, îòìåíà èëè ñíèæåíèå äîçû òîôàöèòèíèáà ïðèâîäèëà ê óìåíüøåíèþ èëè íîðìàëèçàöèè äàííîãî ïàðàìåòðà.

Îáùèå íàðóøåíèÿ è ðåàêöèè â ìåñòå ââåäåíèÿ: ÷àñòûå – ëèõîðàäêà, óòîìëÿåìîñòü, ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè.

Òðàâìû, èíòîêñèêàöèè è îñëîæíåíèÿ ìàíèïóëÿöèé: íå÷àñòûå – ðàñòÿæåíèå ñâÿçîê, ðàñòÿæåíèå ìûøö.

à Íåæåëàòåëüíûå ëåêàðñòâåííûå ðåàêöèè áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû òîëüêî â îòêðûòûõ, äîëãîñðî÷íûõ, äîïîëíèòåëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ; ïîýòîìó áûëà îöåíåíà ÷àñòîòà ýòèõ íåæåëàòåëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ðåàêöèé â õîäå ðàíäîìèçèðîâàííûõ èññëåäîâàíèé ôàçû 3.
á ×àñòîòó áàêòåðèàëüíûõ àðòðèòîâ îïðåäåëÿëè ïî êîìáèíèðîâàííîé ÷àñòîòå äëÿ ïðåäïî÷òèòåëüíîãî òåðìèíà áàêòåðèàëüíîãî è èíôåêöèîííîãî àðòðèòîâ.
â Ðàê êîæè, íå ñâÿçàííûé ñ ìåëàíîìîé, áûë óñòàíîâëåí â êà÷åñòâå íåæåëàòåëüíîé ëåêàðñòâåííîé ðåàêöèè â 2013 ã.; Ðàê êîæè, íå ñâÿçàííûé ñ ìåëàíîìîé, íå ÿâëÿåòñÿ ïðåäïî÷òèòåëüíûì òåðìèíîì: ÷àñòîòà îïðåäåëÿåòñÿ ïóòåì êîìáèíèðîâàíèÿ ÷àñòîò äëÿ ïðåäïî÷òèòåëüíûõ òåðìèíîâ áàçàëüíîêëåòî÷íûé ðàê è ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê êîæè.
ã Äàííûå ñïîíòàííûõ ñîîáùåíèé (íàáëþäàëèñü òàêèå ðåàêöèè, êàê àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê è êðàïèâíèöà). Íåêîòîðûå ðåàêöèè íàáëþäàëèñü òàêæå â ðàìêàõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé.
ä Âåíîçíàÿ òðîìáîýìáîëèÿ âêëþ÷àåò â ñåáÿ ëåãî÷íóþ ýìáîëèþ è òðîìáîýìáîëèþ ãëóáîêèõ âåí.

Ïåðåäîçèðîâêà

Îïûò ïåðåäîçèðîâêè ïðè ïðèìåíåíèè òîôàöèòèíèáà îòñóòñòâóåò.

Ëå÷åíèå – ñèìïòîìàòè÷åñêîå è ïîääåðæèâàþùåå.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé. Ïðè ðàçâèòèè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñëåäóåò íàçíà÷èòü ñîîòâåòñòâóþùóþ òåðàïèþ. Ñïåöèôè÷åñêîãî àíòèäîòà íå ñóùåñòâóåò.

Äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïîëó÷àâøèõ îäíîêðàòíûå äîçû äî 100 ìã, ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî îêîëî 95% îò ââåäåííîé äîçû âûâîäèòñÿ â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ.

Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè

Âçàèìîäåéñòâèÿ, âëèÿþùèå íà ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Òîôàðà®

Ïîñêîëüêó òîôàöèòèíèá ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà CYP3A4, âåñüìà âåðîÿòíî âçàèìîäåéñòâèå ñ ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå èíãèáèðóþò èëè èíäóöèðóþò äàííûé èçîôåðìåíò. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîëîì), à òàêæå ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ îäíèì èëè íåñêîëüêèìè óìåðåííûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 è ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîëîì) ýêñïîçèöèÿ òîôàöèòèíèáà óâåëè÷èâàåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå êåòîêîíàçîëà (ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4) è îäíîêðàòíîé äîçû òîôàöèòèíèáà ïîâûøàåò AUC è Ñmax òîôàöèòèíèáà íà 103% è 16%, ñîîòâåòñòâåííî. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà (óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4, à òàêæå ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP2C19) óâåëè÷èâàåò AUC è Ñmax òîôàöèòèíèáà íà 79% è 27%, ñîîòâåòñòâåííî.

Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð, ðèôàìïèöèíîì) ýêñïîçèöèÿ òîôàöèòèíèáà óìåíüøàåòñÿ. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ðèôàìïèöèíà (ìîùíîãî èíäóêòîðà èçîôåðìåíòà CYP3 À4) ñíèæàåò AUC è Ñmax òîôàöèòèíèáà íà 84% è 74%, ñîîòâåòñòâåííî (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Âåðîÿòíîñòü âëèÿíèÿ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP2C19 èëè Ð-ãëèêîïðîòåèíà íà ôàðìàêîêèíåòèêó òîôàöèòèíèáà ìàëà.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òàêðîëèìóñà (ñëàáîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4) óâåëè÷èâàåò AUC òîôàöèòèíèáà íà 21% è ñíèæàåò Ñmax òîôàöèòèíèáà íà 9%.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå öèêëîñïîðèíà (óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4) óâåëè÷èâàåò AUC òîôàöèòèíèáà íà 73% è ñíèæàåò Ñmax òîôàöèòèíèáà íà 17%.

Îäíîâðåìåííîå ìíîãîêðàòíîå ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà è ìîùíûõ èììóíîäåïðåññàíòîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì íå èçó÷àëîñü.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ ìåòîòðåêñàòîì (15-25 ìã ìåòîòðåêñàòà îäèí ðàç â íåäåëþ) íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó òîôàöèòèíèáà.

Âçàèìîäåéñòâèÿ, ïðè êîòîðûõ òîôàöèòèíèá âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó äðóãèõ ïðåïàðàòîâ

Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîêàçàëè, ÷òî òîôàöèòèíèá â êîíöåíòðàöèÿõ, äàæå áîëåå ÷åì â 80 ðàç ïðåâûøàþùèõ ðàâíîâåñíóþ Ñmax îáùåãî òîôàöèòèíèáà, âîçíèêàþùóþ ïðè ïðèìåíåíèè 5 ìã è 10 ìã äâà ðàçà â äåíü òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì, ïñîðèàçîì è ÿçâåííûì êîëèòîì, ñóùåñòâåííî íå èíãèáèðóåò è íå èíäóöèðóåò àêòèâíîñòü îñíîâíûõ ïðåïàðàòîâ, ìåòàáîëèçèðóåìûõ öèòîõðîìàìè (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 è CYP3A4). Äàííûå ðåçóëüòàòû áûëè ïîäòâåðæäåíû èññëåäîâàíèÿìè ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ in vitro, êîòîðûå ïîêàçàëè îòñóòñòâèå èçìåíåíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ìèäàçîëàìà, âûñîêîñåëåêòèâíîãî ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP3A4, ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ òîôàöèòèíèáîì.

Äàííûå in vitro ïîêàçûâàþò, ÷òî òîôàöèòèíèá íå èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü îñíîâíîãî ÷åëîâå÷åñêîãî ôåðìåíòà, ìåòàáîëèçèðóþùåãî ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, óðèäèí 5-äèôîñôàò-ãëþêóðîíîçèëòðàíñôåðàçû (ÓÃÒ) [ÓÃÒ1À1, ÓÃÒ1À4, ÓÃÒ1À6, ÓÃÒ1À9 è ÓÃÒ2Â7], â êîíöåíòðàöèÿõ, â 250 ðàç ïðåâûøàþùèõ ðàâíîâåñíóþ Ñmax îáùåãî òîôàöèòèíèáà, âîçíèêàþùóþ ïðè ïðèìåíåíèè 5 ìã è 10 ìã 2 ðàçà â äåíü òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì, ïñîðèàçîì è ÿçâåííûì êîëèòîì.

Äàííûå in vitro ïîêàçàëè, ÷òî ñïîñîáíîñòü òîôàöèòèíèáà â òåðàïåâòè÷åñêèõ êîíöåíòðàöèÿõ èíãèáèðîâàòü òàêèå ïåðåíîñ÷èêè êàê Ð-ãëèêîïðîòåèí, îðãàíè÷åñêèå àíèîííûå òðàíñïîðòíûå ïîëèïåïòèäû, îðãàíè÷åñêèå àíèîííûå èëè êàòèîííûå ïåðåíîñ÷èêè î÷åíü íèçêà.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ òîôàöèòèíèáîì íå îêàçûâàëî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, ëåâîíîðãåñòðåëà è ýòèíèëýñòðàäèîëà ó çäîðîâûõ æåíùèí.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà ñ ìåòîòðåêñàòîì â äîçå 15-25 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ ñíèæàëî ïîêàçàòåëè AUC è Ñmax ìåòîòðåêñàòà íà 10% è 13%, ñîîòâåòñòâåííî. Äàííûå èçìåíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòîòðåêñàòà íå òðåáîâàëè êîððåêöèè äîçû, ëèáî ïîäáîðà èíäèâèäóàëüíûõ äîç ìåòîòðåêñàòà.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, ïñîðèàçîì è ÿçâåííûì êîëèòîì êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà ñ òå÷åíèåì âðåìåíè íå èçìåíÿëñÿ. Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì, ÷òî òîôàöèòèíèá íå âëèÿåò íà àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòîâ CYP ó ýòèõ ïàöèåíòîâ. Òàêèì îáðàçîì, ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñóáñòðàòîâ èçîôåðìåíòîâ CYP ñ òîôàöèòèíèáîì ïðèâåäåò ê êëèíè÷åñêè çíà÷èìîìó óâåëè÷åíèþ èõ ìåòàáîëèçìà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, ïñîðèàçîì è ÿçâåííûì êîëèòîì. Ñîïóòñòâóþùèé ïðèåì òîôàöèòèíèáà íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ìåòôîðìèíà, ñâèäåòåëüñòâóÿ, ÷òî òîôàöèòèíèá íå âîçäåéñòâóåò íà ïåðåíîñ÷èê îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ (ÎÑÒ2) ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.

Îñîáûå óêàçàíèÿ

Êîìáèíèðîâàííîå ïðèìåíåíèå ñ äðóãèìè ïðîòèâîðåâìàòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Òîôàðà® íå èçó÷àëîñü è åãî ïðèìåíåíèÿ ñëåäóåò èçáåãàòü ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì â êîìáèíàöèè ñ áèîëîãè÷åñêèìè áàçèñíûìè ïðîòèâîðåâìàòè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè (ÁÏÐÏ), òàêèìè êàê èíãèáèòîðû ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëè (ÔÍÎ), àíòàãîíèñòû èíòåðëåéêèíà (ÈË)-1R, àíòàãîíèñòû ÈË-6R, ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà ê CD20, ñåëåêòèâíûå ìîäóëÿòîðû êî-ñòèìóëÿöèè è âûñîêîàêòèâíûå èììóíîäåïðåññàíòû, íàïðèìåð àçàòèîïðèí, öèêëîñïîðèí è òàêðîëèìóñ, ïîñêîëüêó ñóùåñòâóåò ðèñê óñèëåíèÿ èììóíîñóïðåññèè ñ ïîñëåäóþùèì óâåëè÷åíèåì ðèñêà ðàçâèòèÿ èíôåêöèè.

Ïðè ïðèìåíåíèè òîôàöèòèíèáà â êîìáèíàöèè ñ ÌÒÒ íàáëþäàëàñü áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ÷åì ïðè ïðèìåíåíèè òîôàöèòèíèáà â âèäå ìîíîòåðàïèè.

Îáùèå èíôåêöèè

Íàèáîëåå ÷àñòûìè èíôåêöèÿìè, îòìå÷àåìûìè íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, áûëè èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé è íàçîôàðèíãèò (4,1% è 3,4%, ñîîòâåòñòâåííî).

Íàèáîëåå ÷àñòûìè èíôåêöèÿìè, îòìå÷àåìûìè â òå÷åíèå ïåðâûõ 12-16 íåäåëü òåðàïèè òîôàöèòèíèáîì ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì, áûëè íàçîôàðèíãèò è èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé (íàçîôàðèíãèò â 7% è 8% ñëó÷àåâ ïðè ïðèìåíåíèè 5 ìã è 10 ìã òîôàöèòèíèáà äâà ðàçà â ñóòêè, ñîîòâåòñòâåííî è èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé â 4% è 5% ñëó÷àåâ ïðè ïðèìåíåíèè 5 ìã è 10 ìã òîôàöèòèíèáà äâà ðàçà â ñóòêè, ñîîòâåòñòâåííî).

Ñåðüåçíûå èíôåêöèè

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èììóíîìîäóëÿòîðû, âêëþ÷àÿ áèîëîãè÷åñêèå ïðåïàðàòû è òîôàöèòèíèá, îòìå÷åíû ñåðüåçíûå, à èíîãäà è ñìåðòåëüíûå èíôåêöèè, âûçâàííûå áàêòåðèàëüíûìè, ìèêîáàêòåðèàëüíûìè, ãðèáêîâûìè, âèðóñíûìè èëè èíûìè îïïîðòóíèñòè÷åñêèìè âîçáóäèòåëÿìè. Ñàìûå ÷àñòûå ñåðüåçíûå èíôåêöèè, îòìå÷åííûå ïðè ïðèìåíåíèè òîôàöèòèíèáà, âêëþ÷àþò ïíåâìîíèþ, âîñïàëåíèå ïîäêîæíîé êëåò÷àòêè, îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ, èíôåêöèþ ìî÷åâûõ ïóòåé, äèâåðòèêóëèò è àïïåíäèöèò. Èç ÷èñëà îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé ïðè ïðèìåíåíèè òîôàöèòèíèáà îòìå÷åíû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ òóáåðêóëåçà è äðóãèõ ìèêîáàêòåðèàëüíûõ èíôåêöèé, êðèïòîêîêêîçà, ãèñòîïëàçìîçà, êàíäèäîçà ïèùåâîäà, îïîÿñûâàþùåãî ëèøàÿ ñ ïîðàæåíèåì ðàçëè÷íûõ äåðìàòîìîâ, öèòîìåãàëîâèðóñíîé èíôåêöèè, ÂÊ-âèðóñíîé èíôåêöèè è ëèñòåðèîçà. Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì îòìå÷àëè äèññåìèíèðîâàííûå çàáîëåâàíèÿ ÷àùå âñåãî ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èììóíîìîäóëÿòîðîâ – ìåòîòðåêñàòà èëè ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, êîòîðûå ñàìè ïî ñåáå è â äîïîëíåíèå ê îñíîâíîìó çàáîëåâàíèþ ðåâìàòîèäíîìó àðòðèòó ìîãóò ïðåäðàñïîëàãàòü ê ðàçâèòèþ èíôåêöèé. Òàêæå âîçìîæíî ðàçâèòèå è èíûõ ñåðüåçíûõ èíôåêöèé, êîòîðûå íå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ (íàïðèìåð, êîêöèäèîìèêîçà).

Ïðåïàðàò Òîôàðà® íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíîé èíôåêöèåé, âêëþ÷àÿ ëîêàëüíûå èíôåêöèè. Ïåðåä ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñëåäóåò îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñê/ïîëüçà îò òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêîé èëè ðåöèäèâèðóþùåé èíôåêöèåé, ïîñëå êîíòàêòà ñ áîëüíûì òóáåðêóëåçîì íàëè÷èåì òÿæåëîé èëè îïïîðòóíèñòè÷åñêîé èíôåêöèè â àíàìíåçå, ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå æèëè èëè íåäàâíî ïîñåòèëè ýíäåìè÷íûå ðàéîíû ïî òóáåðêóëåçó èëè ìèêîçàì, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ê ðàçâèòèþ èíôåêöèè. Ïàöèåíòû ïîäëåæàò âíèìàòåëüíîìó íàáëþäåíèþ íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ èíôåêöèè âî âðåìÿ è ïîñëå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òîôàðà®. Òîôàðó® ñëåäóåò âðåìåííî îòìåíèòü, åñëè ó ïàöèåíòà ðàçâèëàñü ñåðüåçíàÿ èíôåêöèÿ, îïïîðòóíèñòè÷åñêàÿ èíôåêöèÿ èëè ñåïñèñ, äî òåõ ïîð, ïîêà íå áóäåò óñòàíîâëåí êîíòðîëü íàä ñîñòîÿíèåì ïàöèåíòà. Ïðè ðàçâèòèè íîâîé èíôåêöèè íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Òîôàðà® ïàöèåíò ïîäëåæèò áûñòðîìó è ïîëíîìó äèàãíîñòè÷åñêîìó îáñëåäîâàíèþ ïî àíàëîãèè ñ ïàöèåíòîì, ñòðàäàþùèì èììóíîäåôèöèòîì. Ïîêàçàíî íàçíà÷åíèå ñîîòâåòñòâóþùåé àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè, à òàêæå òùàòåëüíîå äèíàìè÷åñêîå íàáëþäåíèå.

Ïîñêîëüêó ïîæèëûå ïàöèåíòû è ïàöèåíòû ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì îáû÷íî õàðàêòåðèçóþòñÿ áîëåå âûñîêîé ÷àñòîòîé ðàçâèòèÿ èíôåêöèé, â ïîäîáíûõ ñëó÷àÿõ òàêæå ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü. Òàêæå ðåêîìåíäóåòñÿ ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ëåãêèõ, òàê êàê îíè ìîãóò áûòü áîëåå ïîäâåðæåíû èíôåêöèÿì.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ è âî âðåìÿ ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ èíòåðñòèöèàëüíîãî çàáîëåâàíèÿ ëåãêèõ (â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì) ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ òîôàöèòèíèáîì, èíãèáèòîðîì ÿíóñ-êèíàç. Òåì íå ìåíåå, ðîëü èíãèáèðîâàíèÿ ÿíóñ-êèíàç íåèçâåñòíà.

Ðèñê èíôåêöèè ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ïðè óâåëè÷åíèè ñòåïåíè òÿæåñòè ëèìôîïåíèè.  ýòîì ñëó÷àå ïðè îöåíêå èíäèâèäóàëüíîãî ðèñêà ðàçâèòèÿ èíôåêöèè ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ. Óñëîâèÿ îòìåíû ïðåïàðàòà è êðèòåðèè êîíòðîëÿ ëèìôîïåíèè îïèñàíû â ðàçäåëå «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû».

Òóáåðêóëåç

Ïåðåä ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñëåäóåò îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñê/ïîëüçà îò òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ òóáåðêóëåçîì â àíàìíåçå, ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå æèëè èëè íåäàâíî ïîñåòèëè ýíäåìè÷íûå ðàéîíû ïî òóáåðêóëåçó.

Ïåðåä ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Òîôàðà® ñëåäóåò ïðîâåñòè îáñëåäîâàíèå íà ïðåäìåò ïðèçíàêîâ ëàòåíòíîé èëè àêòèâíîé òóáåðêóëåçíîé èíôåêöèè â ñîîòâåòñòâèè ñ ëîêàëüíûìè ðåêîìåíäàöèÿìè.

Ïàöèåíòû ñ ëàòåíòíûì òóáåðêóëåçîì ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ïîäëåæàò ñòàíäàðòíîé àíòèìèêîáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè.

Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ó ïàöèåíòîâ ñ ëàòåíòíûì èëè àêòèâíûì òóáåðêóëåçîì â àíàìíåçå, ïðè îòñóòñòâèè ïîäòâåðæäåíèÿ àäåêâàòíîãî êóðñà ïðîòèâîòóáåðêóëåçíîé òåðàïèè, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ îòðèöàòåëüíûì ðåçóëüòàòîì èññëåäîâàíèÿ íà ëàòåíòíûé òóáåðêóëåç, íî íàëè÷èåì ôàêòîðîâ ðèñêà òóáåðêóëåçíîé èíôåêöèè, ñëåäóåò ïðîâåñòè ñîîòâåòñòâóþùóþ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíóþ òåðàïèþ. Ïðè ïðèíÿòèè ðåøåíèÿ îòíîñèòåëüíî íåîáõîäèìîñòè ïðîâåäåíèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíîé òåðàïèè ó êàæäîãî êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîêîíñóëüòèðîâàòüñÿ ñ ôòèçèàòðîì.

Ïàöèåíòû ïîäëåæàò òùàòåëüíîìó íàáëþäåíèþ íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ïðèçíàêîâ òóáåðêóëåçà, âêëþ÷àÿ ïàöèåíòîâ ñ îòðèöàòåëüíûì ðåçóëüòàòîì òåñòà íà ëàòåíòíûé òóáåðêóëåç äî íà÷àëà òåðàïèè.

Ðåàêòèâàöèÿ âèðóñíûõ èíôåêöèé

Ðåàêòèâàöèÿ âèðóñíûõ èíôåêöèé îïèñàíà ïðè ïðèìåíåíèè òåðàïèè ÁÏÂÏ. Ñëó÷àè ðåàêòèâàöèè âèðóñà ãåðïåñà (íàïðèìåð, îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà) òàêæå îïèñàíû â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òîôàöèòèíèáà.  ïîñòìàðêåòèíãîâûõ èññëåäîâàíèÿõ ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ðåàêòèâàöèè âèðóñà ãåïàòèòà  ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ òîôàöèòèíèáîì. Âëèÿíèå òîôàöèòèíèáà íà ðåàêòèâàöèþ õðîíè÷åñêîãî âèðóñíîãî ãåïàòèòà íåèçâåñòíî. Ïàöèåíòîâ ñ ïîëîæèòåëüíûì ðåçóëüòàòîì òåñòèðîâàíèÿ íà ãåïàòèòû  è Ñ èñêëþ÷èëè èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ñëåäóåò ïðîâåñòè ñêðèíèíã íà ïðåäìåò íàëè÷èÿ âèðóñíîãî ãåïàòèòà.

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òîôàöèòèíèáà ó ïðåäñòàâèòåëåé ÿïîíñêîé è êîðåéñêîé íàöèîíàëüíîñòåé îòìå÷àþòñÿ áîëåå ÷àñòûå ñëó÷àè ðàçâèòèÿ îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà, ÷åì ó ïðåäñòàâèòåëåé äðóãèõ íàöèîíàëüíîñòåé.

×àñòîòà ïîÿâëåíèÿ îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà ìîæåò óâåëè÷èòüñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ äëèòåëüíûì àíàìíåçîì ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà, êîòîðûå ðàíåå ïîëó÷àëè äâà è áîëåå áèîëîãè÷åñêèõ ÁÏÂÏ; ó ïàöèåíòîâ ñ À×Í ìåíåå 1000 êëåòîê/ìì³.

Âåíîçíàÿ òðîìáîýìáîëèÿ

Âåíîçíàÿ òðîìáîýìáîëèÿ (ÂÒÝ) íàáëþäàëàñü ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òîôàöèòèíèá â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ è ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ îò÷åòàõ.  îäíîì êðóïíîì òåêóùåì ðàíäîìèçèðîâàííîì ïîñòðåãèñòðàöèîííîì èññëåäîâàíèè áåçîïàñíîñòè (PASS) ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ â âîçðàñòå 50 ëåò èëè ñòàðøå, ñ õîòÿ áû îäíèì ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûì ôàêòîðîì ðèñêà, ïàöèåíòû ïîëó÷àëè ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, òîôàöèòèíèáîì â äîçå 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè èëè èíãèáèòîðîì ÔÍÎ.  äàííîì èññëåäîâàíèè íàáëþäàëîñü äîçîçàâèñèìîå ïîâûøåíèå ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ ëåãî÷íîé ýìáîëèè (ËÝ) ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïîëó÷àëè òåðàïèþ òîôàöèòèíèáîì â ñðàâíåíèè ñ òåðàïèåé èíãèáèòîðàìè ÔÍÎ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ìíîãèå ñëó÷àþ ËÝ áûëè ñåðüåçíûìè è íåêîòîðûå ñëó÷àè èìåëè ëåòàëüíûé èñõîä.

Ñëó÷àè ËÝ â ýòîì èññëåäîâàíèè áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ÷àùå ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ òîôàöèòèíèá, ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè èññëåäîâàíèÿìè òîôàöèòèíèáà (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ñëó÷àè òðîìáîçà ãëóáîêèõ âåí (ÒÃÂ) íàáëþäàëèñü âî âñåõ òðåõ ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ äàííîãî èññëåäîâàíèÿ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü îöåíêó ïàöèåíòîâ îòíîñèòåëüíî ôàêòîðîâ ðèñêà âåíîçíûõ òðîìáîýìáîëè÷åñêèõ ÿâëåíèé äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ è ïåðèîäè÷åñêè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ. Íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò Òîôàðà® ñ îñòîðîæíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ, èìåþùèõ ôàêòîðû ðèñêà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Íåîáõîäèìî áåçîòëàãàòåëüíî ïðîâîäèòü îöåíêó ïàöèåíòîâ ñ ïðèçíàêàìè è ñèìïòîìàìè ÂÒÝ è îòìåíèòü òîôàöèòèíèá ó ïàöèåíòîâ ñ ïîäîçðåâàåìûì ÂÒÝ, âíå çàâèñèìîñòè îò ïðèìåíÿåìîé äîçû èëè ïîêàçàíèÿ.

Çëîêà÷åñòâåííûå è ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûå çàáîëåâàíèÿ (çà èñêëþ÷åíèåì ðàêà êîæè, íå îòíîñÿùèåñÿ ê ìåëàíîìå (ÐÊÍÌ))

Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ ñóùåñòâóþùèì çëîêà÷åñòâåííûì íîâîîáðàçîâàíèåì èëè äàííûìè î çëîêà÷åñòâåííîì íîâîîáðàçîâàíèè â àíàìíåçå, êðîìå èçëå÷åííîãî íåìåëàíîìíîãî ðàêà êîæè (ÍÌÐÊ), èëè ïðè ðàññìîòðåíèè âîçìîæíîñòè ïðîäîëæåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ó ïàöèåíòîâ ñî çëîêà÷åñòâåííûì íîâîîáðàçîâàíèåì ñëåäóåò ó÷èòûâàòü ðèñêè è ïðåèìóùåñòâà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Òîôàðà®. Ñóùåñòâóåò âîçìîæíîñòü, ÷òî Òîôàðà® âëèÿåò íà çàùèòó îðãàíèçìà îò çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé.

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì, áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ëèìôîìû. Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, îñîáåííî ñ âûñîêîàêòèâíîé ôîðìîé çàáîëåâàíèÿ, è ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì ìîæåò íàáëþäàòüñÿ áîëåå âûñîêèé ðèñê (â íåñêîëüêî ðàç âûøå) ðàçâèòèÿ ëèìôîìû ïî ñðàâíåíèþ ñ îáùåé ïîïóëÿöèåé, ðîëü òîôàöèòèíèáà, åñëè òàêîâàÿ èìååòñÿ, â ðàçâèòèè ëèìôîìû íå óñòàíîâëåíà.

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ è ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïåðèîäå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé, âêëþ÷àÿ (íî íå îãðàíè÷èâàÿñü) ðàê ëåãêèõ, ðàê ãðóäè, ìåëàíîìó, ðàê ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû è ðàê ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû. Âëèÿíèå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òîôàðà® íà ðàçâèòèå è òå÷åíèå çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé íåèçâåñòíî.

Ðàê êîæè, íå îòíîñÿùèéñÿ ê ìåëàíîìå (ÐÊÍÌ)

Ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ÐÊÍÌ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ òîôàöèòèíèáîì. Ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü ïåðèîäè÷åñêîå îáñëåäîâàíèå êîæè ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ðàêà êîæè.

Òîôàöèòèíèá â äîçèðîâêå 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ âûñîêèì ðèñêîì ëåãî÷íîé ýìáîëèè (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). Äîïîëíèòåëüíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà, êîòîðûå ñëåäóåò ó÷èòûâàòü ïðè îïðåäåëåíèè ðèñêà ðàçâèòèÿ ËÝ ó ïàöèåíòà, ÿâëÿþòñÿ ïîæèëîé âîçðàñò, îæèðåíèå, êóðåíèå è èììîáèëèçàöèÿ.

Ñëó÷àè ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ îïèñàíû ñëó÷àè ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ, õîòÿ ðîëü èíãèáèðîâàíèÿ ÿíóñ-êèíàç ïðè ýòèõ ÿâëåíèÿõ íåèçâåñòíà. Òàêèå ñëó÷àè â îñíîâíîì áûëè îïèñàíû êàê ïåðôîðàöèÿ äèâåðòèêóëà, ïåðèòîíèò, àáñöåññ â áðþøíîé ïîëîñòè è àïïåíäèöèò. Âñå ïàöèåíòû ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, ó êîòîðûõ ðàçâèëàñü ïåðôîðàöèÿ îðãàíîâ ÆÊÒ, ïîëó÷àëè ñîïóòñòâóþùóþ òåðàïèþ íåñòåðîèäíûìè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ïðåïàðàòàìè (ÍÏÂÏ) è/èëè ãëþêîêîðòèêîèäàìè. Îòíîñèòåëüíûé âêëàä ñîïóòñòâóþùåé òåðàïèè è ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Òîôàðà® ïðè ðàçâèòèè ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ íåèçâåñòåí. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ òàêèõ îñëîæíåíèé ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì, ñîãëàñíî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ñîñòàâëÿåò 0,09 ñëó÷àåâ/100 ïàöèåíòî-ëåò.

Ïðåïàðàò Òîôàðà® ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ (íàïðèìåð, ó ïàöèåíòîâ ñ äèâåðòèêóëèòîì â àíàìíåçå). Ïàöèåíòû ñ íîâûìè ñèìïòîìàìè ñî ñòîðîíû îðãàíîâ ÆÊÒ ïîäëåæàò íåìåäëåííîìó îáñëåäîâàíèþ äëÿ ðàííåãî âûÿâëåíèÿ ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ.

Ðèñê ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé

Ïàöèåíòû ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ïîäâåðæåíû ïîâûøåííîìó ðèñêó âîçíèêíîâåíèÿ íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû, è ó òàêèõ ïàöèåíòîâ ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü ôàêòîðû ðèñêà (íàïðèìåð, àðòåðèàëüíóþ ãèïåðòåíçèþ è ãèïåðëèïèäåìèþ) â ðàìêàõ îáû÷íîãî ñòàíäàðòíîãî ëå÷åíèÿ.

Óðîâåíü ôåðìåíòîâ ïå÷åíè

Ïðè ëå÷åíèè òîôàöèòèíèáîì ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ïîâûøåíèÿ óðîâíåé ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ. Ñëåäóåò ñ âíèìàíèåì ïîäõîäèòü ê âîïðîñó î íà÷àëå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûìè óðîâíÿìè àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) èëè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT), îñîáåííî ïðè íà÷àëå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà â êîìáèíàöèè ñ ïîòåíöèàëüíî ãåïàòîòîêñè÷íûìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, òàêèìè êàê ìåòîòðåêñàò. Ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ äëÿ âûÿâëåíèÿ ïîòåíöèàëüíûõ ñëó÷àåâ ëåêàðñòâåííîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè ðåêîìåíäóåòñÿ îñóùåñòâëÿòü íà ïîñòîÿííîé îñíîâå êîíòðîëü áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè è áûñòðî óñòàíàâëèâàòü âîçìîæíûå ïðè÷èíû ïîâûøåíèÿ óðîâíåé ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ. Åñëè ïîäîçðåâàåòñÿ ëåêàðñòâåííîå ïîðàæåíèå ïå÷åíè, ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ñëåäóåò ïðèîñòàíîâèòü äî èñêëþ÷åíèÿ ýòîãî äèàãíîçà.

Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü

Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ òîôàöèòèíèá, íàáëþäàëèñü òàêèå ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè êàê àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê è êðàïèâíèöà. Íåêîòîðûå ñëó÷àè îöåíèâàëèñü êàê ñåðüåçíûå. Áîëüøèíñòâî ðåàêöèé âîçíèêàëî ó ïàöèåíòîâ ñ ìíîæåñòâåííîé àëëåðãèåé â àíàìíåçå.  ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ ñåðüåçíîé ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè íåîáõîäèìî íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà äî âûÿâëåíèÿ ïîòåíöèàëüíîé ïðè÷èíû èëè ïðè÷èí.

Ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè

Ëèìôîöèòû: ñëó÷àè ñíèæåíèÿ ÷èñëà ëèìôîöèòîâ äî óðîâíÿ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì³ áûëè ñâÿçàíû ñ óâåëè÷åíèåì ÷àñòîòû ñåðüåçíûõ èíôåêöèé, êîòîðûå ïîòðåáîâàëè òåðàïèè. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ó ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì ÷èñëîì ëèìôîöèòîâ (ò. å. ìåíåå 500 êëåòîê/ìì³). Åñëè ó ïàöèåíòà ïîäòâåðæäåíî ñíèæåíèå àáñîëþòíîãî ÷èñëà ëèìôîöèòîâ äî óðîâíÿ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì³, ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Òîôàðà® íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Óðîâåíü ëèìôîöèòîâ íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü íà èñõîäíîì óðîâíå è çàòåì êàæäûå 3 ìåñÿöà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Íåéòðîôèëû: ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì ñîïðîâîæäàëîñü óâåëè÷åíèåì ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ íåéòðîïåíèè (<2000 êëåòîê/ìì³) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Íà÷èíàòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ïàöèåíòîâ ñ íèçêîé êîíöåíòðàöèåé íåéòðîôèëîâ (À×Í ìåíåå 1000 êëåòîê/ìì³) íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò Òîôàðà® â äîçèðîâêå 10 ìã äâà ðàçà â äåíü, ñî ñòîéêèì ñíèæåíèåì À×Í äî 500-1000 êëåòîê/ìì³ ñëåäóåò ñíèçèòü äîçó ïðåïàðàòà Òîôàðà® äî 5 ìã äâà ðàçà â äåíü äî äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì³. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò Òîôàðà® â äîçèðîâêå 5 ìã äâà ðàçà â äåíü, ñî ñòîéêèì ñíèæåíèåì À×Í äî 500-1000 êëåòîê/ìì³ ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå äî äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì³. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïîäòâåðæäåííûì àáñîëþòíûì ÷èñëîì íåéòðîôèëîâ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì³ ëå÷åíèå íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Óðîâåíü íåéòðîôèëîâ ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü íà èñõîäíîì óðîâíå è ïîñëå 4-8 íåäåëü òåðàïèè, à çàòåì êàæäûå 3 ìåñÿöà (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû», «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ãåìîãëîáèí: íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ó ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì óðîâíåì ãåìîãëîáèíà (ìåíåå 9 ã/äë). Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ó ïàöèåíòîâ ñ óðîâíåì ãåìîãëîáèíà ìåíåå 8 ã/äë, ëèáî ïðè ñíèæåíèè óðîâíÿ ãåìîãëîáèíà íà 2 ã/äë è áîëåå íà ôîíå ëå÷åíèÿ. Ãåìîãëîáèí ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü íà íà÷àëüíîì ýòàïå òåðàïèè, ïîñëå 4-8 íåäåëü òåðàïèè, à çàòåì êàæäûå 3 ìåñÿöà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Ëèïèäû: ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì óðîâíÿ ëèïèäîâ êðîâè – îáùåãî õîëåñòåðèíà, õîëåñòåðèíà ËÏÍÏ, à òàêæå õîëåñòåðèíà ëèïîïðîòåèäîâ âûñîêîé ïëîòíîñòè (ËÏÂÏ). Ìàêñèìàëüíûé ýôôåêò îáû÷íî îòìå÷àëñÿ â òå÷åíèå 6 íåäåëü. Îöåíêó ëèïèäíûõ ïàðàìåòðîâ ñëåäóåò âûïîëíÿòü ïî ïðîøåñòâèè îêîëî 4-8 íåäåëü ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè. Ïðèìåíåíèå ñòàòèíîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííîé êîíöåíòðàöèåé îáùåãî õîëåñòåðèíà è õîëåñòåðèíà ËÏÍÏ íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òîôàðà® ïîçâîëÿåò äîñòè÷ü èñõîäíûõ ïîêàçàòåëåé.

Âàêöèíàöèè

Èíôîðìàöèÿ ïî âòîðè÷íîé òðàíñìèññèè èíôåêöèè ïðè ââåäåíèè æèâûõ âàêöèí ïàöèåíòàì, ïîëó÷àþùèì òîôàöèòèíèá, äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè îòñóòñòâóåò. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ââîäèòü æèâûå âàêöèíû îäíîâðåìåííî ñ ïðåïàðàòîì Òîôàðà®. Ðåêîìåíäóåòñÿ, ÷òîáû äî íà÷àëà ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Òîôàðà® âñå ïàöèåíòû âûïîëíèëè íåîáõîäèìóþ èììóíèçàöèþ â ñîîòâåòñòâèè ñ ñîâðåìåííûìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî âàêöèíàöèè. Ïðîìåæóòîê ìåæäó âàêöèíàöèåé æèâûìè âàêöèíàìè è íà÷àëîì òåðàïèè òîôàöèòèíèáîì äîëæåí ñîîòâåòñòâîâàòü èìåþùèìñÿ ðóêîâîäñòâàì ïî âàêöèíàöèè â îòíîøåíèè ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ èììóíîìîäóëèðóþùèìè ñðåäñòâàìè. Ñîãëàñíî ýòèì ðóêîâîäñòâàì, åñëè ââîäèòñÿ æèâàÿ âàêöèíà îò îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà (herpes zoster), åå ñëåäóåò ââîäèòü òîëüêî ïàöèåíòàì ñ äîêóìåíòèðîâàííûì â àíàìíåçå ñëó÷àåì çàáîëåâàíèÿ âåòðÿíîé îñïîé èëè ïàöèåíòàì, ñåðîïîçèòèâíûì â îòíîøåíèè âèðóñà âåòðÿíîé îñïû. Âàêöèíàöèþ ñëåäóåò ïðîâîäèòü ïî ìåíüøåé ìåðå çà 2 íåäåëè, íî ïðåäïî÷òèòåëüíî çà 4 íåäåëè äî íà÷àëà òåðàïèè èììóíîìîäóëèðóþùèìè ñðåäñòâàìè, òàêèìè êàê òîôàöèòèíèá.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òîôàöèòèíèá íå èçó÷àëè ó ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíûì êëèðåíñîì êðåàòèíèíà ìåíåå 40 ìë/ìèí (ðàñ÷åò ïðîèçâîäèëñÿ ïî ôîðìóëå Êîêðîôòà-Ãîëòà) (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà â öåëîì ïîäâåðæåíû ïîâûøåííîìó ðèñêó âîçíèêíîâåíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, êîòîðûå èìåþò áîëåå òÿæåëóþ ñòåïåíü, ïîýòîìó ïðè ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè, ìåõàíèçìàìè

Èññëåäîâàíèÿ âëèÿíèÿ òîôàöèòèíèáà íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ àâòîìîáèëåì è ðàáîòå ñ ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëèñü.

Ôîðìà âûïóñêà

Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 5 ìã è 10 ìã.

Ïî 56 òàáëåòîê â áàíêó ïîëèìåðíóþ èç ïîëèïðîïèëåíà ñ êðûøêîé íàòÿãèâàåìîé èç ïîëèýòèëåíà ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ èëè â áàíêó èç ïîëèýòèëåíà âûñîêîé ïëîòíîñòè ñ êðûøêîé çàâèí÷èâàþùåéñÿ èç ïîëèýòèëåíà âûñîêîé ïëîòíîñòè ñ èíäóêöèîííûì âêëàäûøåì èç ìàòåðèàëà êîìáèíèðîâàííîãî êàðòîí/âîñê/ÀË/ÏÝ è ñ ñèëèêàãåëåì â ñòèêå èç ôèëüòð-áóìàãè. Íà áàíêó íàêëåèâàþò ýòèêåòêó èç áóìàãè ýòèêåòî÷íîé èëè ïèñ÷åé, èëè ñàìîêëåÿùóþñÿ ýòèêåòêó.

Ïî 14 òàáëåòîê â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó (áëèñòåð) èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé è ìàòåðèàëà êîìáèíèðîâàííîãî ÎÏÀ/ÀË/ÏÂÕ.

Ïî 1 áàíêå èëè ïî 4 áëèñòåðà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó èëè â ïà÷êó èç êàðòîíà ãîôðèðîâàííîãî.

Íà êàðòîííóþ ïà÷êó ìîæåò áûòü íàíåñåíà ýòèêåòêà êîíòðîëÿ ïåðâîãî âñêðûòèÿ.

Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ:

Ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè:

2 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.

Óñëîâèÿ îòïóñêà:

Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.

Âëàäåëåö ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ, ïðîèçâîäèòåëü è îðãàíèçàöèÿ, ïðèíèìàþùàÿ ïðåòåíçèè ïîòðåáèòåëåé

ÎÎÎ «ÏÑÊ Ôàðìà»,