Êàéåíäðà (ñèïîíèìîä)



Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð:

ËÏ-006662

Òîðãîâîå íàèìåíîâàíèå:

Êàéåíäðà

Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå èëè ãðóïïèðîâî÷íîå íàèìåíîâàíèå:

ñèïîíèìîä

Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà:

òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé

Ñîñòàâ:

Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: ñèïîíèìîäà ôóìàðàò (ñèïîíèìîä è ôóìàðîâàÿ êèñëîòà, ñîêðèñòàëë) (Ñèïîíèìîä) – 0,278 (0,250) ìã èëè 2,224 (2,000) ìã;

âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçû ìîíîãèäðàò, öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ (pH 102), êðîñïîâèäîí (òèï À), ãëèöåðèë äèáåãåíàò, êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé;

îáîëî÷êà ïëåíî÷íàÿ: îáîëî÷êà Premix áåëàÿ (ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé, òèòàíà äèîêñèä (Å171), òàëüê, ëåöèòèí ñîåâûé (Å322), êàìåäü êñàíòàíîâàÿ), îáîëî÷êà Premix êðàñíàÿ (ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé (Å172), òàëüê, ëåöèòèí ñîåâûé (Å322), êàìåäü êñàíòàíîâàÿ), äëÿ äîçèðîâêè 0,25 ìã: îáîëî÷êà Premix ÷åðíàÿ (ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä ÷åðíûé (Å172), òàëüê, ëåöèòèí ñîåâûé (Å322), êàìåäü êñàíòàíîâàÿ), äëÿ äîçèðîâêè 2 ìã: îáîëî÷êà Premix æåëòàÿ (ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé (Å172), òàëüê, ëåöèòèí ñîåâûé (Å322), êàìåäü êñàíòàíîâàÿ).

Îïèñàíèå:

Äîçèðîâêà 0,25 ìã: êðóãëûå, äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ñâåòëî-êðàñíîãî öâåòà, ñî ñêîøåííûìè êðàÿìè, áåç ðèñêè, ñ ãðàâèðîâêîé «Ò» íà îäíîé ñòîðîíå è – íà äðóãîé.

Äîçèðîâêà 2 ìã: êðóãëûå, äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ñâåòëî-æåëòîãî öâåòà, ñî ñêîøåííûìè êðàÿìè, áåç ðèñêè, ñ ãðàâèðîâêîé «II» íà îäíîé ñòîðîíå è – íà äðóãîé.

Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà:

èììóíîäåïðåññèâíîå ñðåäñòâî. Ñðåäñòâî äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà.

Êîä ATX:

L04AA42

Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà

Ôàðìàêîäèíàìèêà

Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ

Ñèïîíèìîä ÿâëÿåòñÿ ìîäóëÿòîðîì ðåöåïòîðà ñôèíãîçèí-1-ôîñôàòà (S1P). Îí ñåëåêòèâíî ñâÿçûâàåòñÿ ñ äâóìÿ èç ïÿòè òèïîâ ðåöåïòîðîâ S1P, ñîïðÿæåííûõ ñ G-áåëêîì (G-protein-coupled receptors, GPCR), à èìåííî S1P1 è S1P5. Âûñòóïàÿ êàê ôóíêöèîíàëüíûé àíòàãîíèñò ðåöåïòîðîâ S1P1 íà ïîâåðõíîñòè ëèìôîöèòîâ, ñèïîíèìîä ïðåïÿòñòâóåò èõ âûõîäó èç ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ. Ýòî ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ ðåöèðêóëÿöèè Ò-ëèìôîöèòîâ â öåíòðàëüíóþ íåðâíóþ ñèñòåìó (ÖÍÑ) è, òàêèì îáðàçîì, îãðàíè÷èâàåò ðàçâèòèå öåíòðàëüíîãî âîñïàëåíèÿ. Ñèïîíèìîä íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ýôôåêòîðíûå Ò-êëåòêè ïàìÿòè â ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ è êðîâè è íå íàðóøàåò àêòèâàöèþ ëèìôîöèòîâ.

Ñèïîíèìîä ëåãêî ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð.

 èññëåäîâàíèÿõ ó æèâîòíûõ ïîêàçàíî ïðÿìîå äåéñòâèå ñèïîíèìîäà íà íåðâíûå êëåòêè ïóòåì âîçäåéñòâèÿ íà S1P1 íà àñòðîöèòàõ è S1Ð5 íà îëèãîäåíäðîöèòàõ. Íà ìûøèíîé ìîäåëè ýêñïåðèìåíòàëüíîãî àóòîèììóííîãî ýíöåôàëîìèåëèòà ïîêàçàí ïðÿìîé íåéðîïðîòåêòîðíûé ýôôåêò ñèïîíèìîäà ïðè åãî öåíòðàëüíîì ââåäåíèè (ïóòåì èíôóçèé â æåëóäî÷êîâóþ ñèñòåìó ãîëîâíîãî ìîçãà), íå çàâèñÿùèé îò åãî âëèÿíèÿ íà ëèìôîöèòû.

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü

Ýôôåêòèâíîñòü ñèïîíèìîäà áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà â èññëåäîâàíèè III ôàçû ïðè åãî ïðèìåíåíèè â äîçå 2 ìã â ñóòêè ó ïàöèåíòîâ ñ âòîðè÷íî ïðîãðåññèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (ÂÏÐÑ).

Èññëåäîâàíèå À2304 EXPAND ïðåäñòàâëÿëî ñîáîé ðàíäîìèçèðîâàííîå äâîéíîå ñëåïîå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîå èññëåäîâàíèå III ôàçû ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ, çàâèñÿùåé îò êîëè÷åñòâà èñõîäîâ è äëèòåëüíîñòè ïîñëåäóþùåãî íàáëþäåíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÂÏÐÑ ñ äîêóìåíòàëüíûìè ïðèçíàêàìè ïðîãðåññèè çàáîëåâàíèÿ çà ïîñëåäíèå 2 ãîäà ïðè îòñóòñòâèè ðåöèäèâîâ èëè âíå çàâèñèìîñòè îò òàêîâûõ, áåç ïðèçíàêîâ ðåöèäèâà íà ïðîòÿæåíèè 3 ìåñÿöåâ ïåðåä âêëþ÷åíèåì â èññëåäîâàíèå, è ñðåäíåé îöåíêîé îò 3,0 äî 6,5 áàëëîâ ïî øêàëå EDSS (Expanded Disability Status Scale – ðàñøèðåííàÿ øêàëà îöåíêè ñòåïåíè èíâàëèäèçàöèè) íà ìîìåíò âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå.

Ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êîé èññëåäîâàíèÿ áûë ïåðèîä âðåìåíè äî íàñòóïëåíèÿ 3-ìåñÿ÷íîãî ïîäòâåðæäåííîãî ïðîãðåññèðîâàíèÿ íåòðóäîñïîñîáíîñòè (ÏÏÍ), îïðåäåëÿåìîãî êàê óâåëè÷åíèå çíà÷åíèÿ EDSS ìèíèìóì íà 1 áàëë îò èñõîäíîãî (óâåëè÷åíèå íà 0,5 áàëëà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíûì EDSS 5,5 èëè áîëåå), ñîõðàíÿþùååñÿ â òå÷åíèå 3 ìåñÿöåâ.

Îñíîâíûìè âòîðè÷íûìè êîíå÷íûìè òî÷êàìè áûëè âðåìÿ äî ïîäòâåðæäåííîãî óõóäøåíèÿ îöåíêè â òåñòå õîäüáû íà 25 ôóòîâ êàê ìèíèìóì íà 20% è èçìåíåíèå îáúåìà ïîðàæåíèÿ íà Ò2-âçâåøåííûõ èçîáðàæåíèÿõ.

 èññëåäîâàíèè 1651 ïàöèåíò áûë ðàíäîìèçèðîâàí â ãðóïïó ñèïîíèìîäà ñ ïðèåìîì â äîçå 2 ìã (N = 1105) èëè ïëàöåáî (N = 546); 82% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñèïîíèìîä, è 78% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, çàâåðøèëè èññëåäîâàíèå. Ìåäèàíà âîçðàñòà ñîñòàâèëà 49 ëåò, ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè çàáîëåâàíèÿ – 16 ëåò, à ìåäèàíà èñõîäíîé îöåíêè ïî EDSS – 6,0. Ó 64% ïàöèåíòîâ â òå÷åíèå 2 ëåò äî âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå íå áûëî ðåöèäèâîâ. Ó 76% ïî äàííûì èñõîäíîé ìàãíèòîðåçîíàíñíîé òîìîãðàôèè (ÌÐÒ) íå îáíàðóæåíî î÷àãîâ ñ êîíòðàñòíûì óñèëåíèåì ãàäîëèíèåì. Äî âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå 78% ïàöèåíòîâ ðàíåå ïîëó÷àëè òåðàïèþ ïî ïîâîäó PC.

Íà ôîíå ïðèåìà ñèïîíèìîäà ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìî óâåëè÷èëîñü âðåìÿ äî íà÷àëà ÏÏÍ (îñíîâíàÿ êîíå÷íàÿ òî÷êà), ïðè ýòîì ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî ðèñê ñíèçèëñÿ íà 21,2% (îòíîøåíèå ðèñêîâ (ÎÐ) 0,79, ð <0.0134).

Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ óêàçûâàëè íà âàðüèðóþùåå, íî ñòîéêîå ñíèæåíèå ðèñêà 3- è 6-ìåñÿ÷íîãî ÈÏÍ ïðè ïðèìåíåíèè ñèïîíèìîäà ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî â ïîäãðóïïàõ ïàöèåíòîâ, ñôîðìèðîâàííûõ ïî ïîëó, âîçðàñòó, íàëè÷èþ îáîñòðåíèé äî íà÷àëà èññëåäîâàíèÿ, àêòèâíîñòè çàáîëåâàíèÿ ïî ðåçóëüòàòàì èñõîäíîé ÌÐÒ, äëèòåëüíîñòè çàáîëåâàíèÿ è èñõîäíîìó óðîâíþ èíâàëèäèçàöèè.

Ïðèìåíåíèå ñèïîíèìîäà íå ïðèâåëî ê ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîìó óâåëè÷åíèþ âðåìåíè äî ïîäòâåðæäåííîãî óõóäøåíèÿ íà ≥20% â òåñòå õîäüáû íà 25 ôóòîâ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (÷èñëåííîå ñíèæåíèå ðèñêà ñîñòàâèëî 6,2%).

Ïåðèîäû äî íàñòóïëåíèÿ 3- è 6-ìåñÿ÷íîãî ÏÏÍ áûëè çíà÷èòåëüíî ïðîäîëæèòåëüíåå ó ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíûì çàáîëåâàíèåì, ïîëó÷àâøèõ ñèïîíèìîä, ñîîòâåòñòâåííî íà 31% (ÎÐ 0,69; 95% ÄÈ: 0,53, 0,91) è 37% ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (ÎÐ 0,63; 95% ÄÈ: 0,47, 0,86). Ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî ïîäòâåðæäåííàÿ ãîäîâàÿ ÷àñòîòà îáîñòðåíèé (ARR, annualized relapse rate) ñíèçèëàñü íà 46% (îòíîøåíèå ARR 0,54; 95% ÄÈ: 0,39, 0,77). Îòíîñèòåëüíîå ñíèæåíèå ÷àñòîòû ñîâîêóïíîãî êîëè÷åñòâà Ò1-âçâåøåííûõ î÷àãîâ ñ êîíòðàñòíûì óñèëåíèåì ãàäîëèíèåì çà 24 ìåñÿöà ñîñòàâèëî 85% (ñîîòíîøåíèå ÷àñòîòû 0,155; 95% ÄÈ: 0,104, 0,231) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Ðàçëè÷èÿ â èçìåíåíèè îáúåìà ïîðàæåíèÿ íà Ò2 è â ïðîöåíòíîì èçìåíåíèè îáúåìà ãîëîâíîãî ìîçãà (â ñðåäíåì ÷åðåç 12 è 24 ìåñÿöà) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî ñîñòàâëÿëè -1163 ìì³ (95% ÄÈ: -1484, -843 ìì³) è 0,141% (95% ÄÈ: 0,020, 0,261%) ñîîòâåòñòâåííî.

Èììóííàÿ ñèñòåìà

 òå÷åíèå 6 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ïåðâîé äîçû ñèïîíèìîä âûçûâàåò äîçîçàâèñèìîå ñíèæåíèå êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè èç-çà îáðàòèìîãî ïåðåðàñïðåäåëåíèÿ â ëèìôîèäíûõ òêàíÿõ.

Íà ôîíå ïðîäîëæèòåëüíîãî åæåäíåâíîãî ïðèåìà êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ ïðîäîëæàåò ñíèæàòüñÿ, äîñòèãàÿ íàèìåíüøåãî ñðåäèííîãî çíà÷åíèÿ (90% ÄÈ), ïðèáëèçèòåëüíî ðàâíîãî 0,560 (0,271-1,08) êëåòîê/íë, ÷òî ñîñòàâëÿåò 20-30% îò èñõîäíîãî óðîâíÿ ó òèïè÷íûõ ïàöèåíòîâ ñ ÂÏÐÑ íå ÿïîíñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ ñ ãåíîòèïîì èçîôåðìåíòà ÑYP2C9*1*1 èëè *1*2. Íèçêîå êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ ñîõðàíÿåòñÿ ïðè ïðîäîëæèòåëüíîì åæåäíåâíîì ïðèåìå.

Ó ïîäàâëÿþùåãî áîëüøèíñòâà (90%) ïàöèåíòîâ ñ ÂÏÐÑ êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ, êàê ïðàâèëî, âîçâðàùàåòñÿ ê íîðìå â òå÷åíèå 10 äíåé ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà. Îñòàòî÷íûé ýôôåêò ñíèæåíèÿ êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ìîæåò ñîõðàíÿòüñÿ â òå÷åíèå 3-4 íåäåëü ïîñëå ïðèåìà ïîñëåäíåé äîçû ïðåïàðàòà.

Ýëåêòðîôèçèîëîãèÿ ñåðäöà

Ðèòì è ÷àñòîòà ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé

 íà÷àëå ïðèåìà ñèïîíèìîä âûçûâàåò âðåìåííîå ñíèæåíèå ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé (×ÑÑ) è çàìåäëåíèå àòðèîâåíòðèêóëÿðíîé ïðîâîäèìîñòè (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ìàêñèìàëüíîå ñíèæåíèå ×ÑÑ íàáëþäàåòñÿ â ïåðâûå 6 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà. Ïðèåì ñèïîíèìîäà íå îêàçûâàåò îòðèöàòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà âåãåòàòèâíûå ðåàêöèè ñåðäöà, âêëþ÷àÿ öèðêàäíóþ âàðèàáåëüíîñòü ×ÑÑ è îòâåò íà ôèçè÷åñêóþ íàãðóçêó.  ãðóïïå ñèïîíèìîäà â íà÷àëüíîé ôàçå òåðàïèè ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî ÷àùå íàáëþäàëèñü âðåìåííîå äîçîçàâèñèìîå ñíèæåíèå ×ÑÑ, êîòîðîå äîñòèãàëî ïëàòî ïðè ïðèìåíåíèè äîç ≥5 ìã, à òàêæå áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ áðàäèàðèòìè÷åñêèõ íàðóøåíèé (ÀÂ-áëîêàäà è ñèíóñîâàÿ ïàóçà).

Íå çàðåãèñòðèðîâàíî ñëó÷àåâ àòðèîâåíòðèêóëÿðíîé áëîêàäû (ÀÂ-áëîêàäû) âòîðîé ñòåïåíè òèïà Ìîáèòö II èëè áîëåå âûñîêîé ñòåïåíè.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ÀÂ-áëîêàäà è ñèíóñîâàÿ ïàóçà âîçíèêàëè ïðè ïðèìåíåíèè äîçû, ïðåâûøàþùåé òåðàïåâòè÷åñêóþ 2 ìã, ñ çàìåòíî áîëåå âûñîêîé ÷àñòîòîé âîçíèêíîâåíèÿ òàêèõ ñëó÷àåâ ïðè îòñóòñòâèè ôàçû òèòðàöèè (ïîøàãîâîå óâåëè÷åíèå äîçû). Ñíèæåíèå ×ÑÑ, âûçâàííîå ñèïîíèìîäîì, ìîæåò áûòü ñêîððåêòèðîâàíî ïðèìåíåíèåì àòðîïèíà èëè èçîïðåíàëèíà.

Ïîòåíöèàë ê óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QT

Âëèÿíèå ñèïîíèìîäà íà ðåïîëÿðèçàöèþ ìèîêàðäà â òåðàïåâòè÷åñêèõ (2 ìã) è ñóïðàòåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ (10 ìã) áûëî îöåíåíî â ñïåöèàëèçèðîâàííîì QT-èññëåäîâàíèè. Íå ïîëó÷åíî äàííûõ î íàëè÷èè ó ñèïîíèìîäà àðèòìîãåííîãî ïîòåíöèàëà, ñâÿçàííîãî ñ óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QT. ×åðåç 3 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà äîçû ñèïîíèìîäà óâåëè÷èâàëîñü ñðåäíåå ïëàöåáî-ñêîððåêòèðîâàííîå çíà÷åíèå QTcF (ΔΔQTcF) ñ ïîïðàâêîé ïî èñõîäíîìó çíà÷åíèþ, áîëåå ÷åì íà 5 ìñ, ñðåäíèé ìàêñèìàëüíûé ýôôåêò ñîñòàâèë 7,8 ìñ ïðè ïðèåìå äîçû 2 ìã è 7,2 ìñ – ïðè äîçå 10 ìã. Âåðõíÿÿ ãðàíèöà îäíîñòîðîííåãî 95% ÄÈ äëÿ ΔΔQTcF âî âñåõ âðåìåííûõ òî÷êàõ îñòàâàëàñü íèæå âåëè÷èíû 10 ìñ. Êàòåãîðèàëüíûé àíàëèç íå âûÿâèë ñëó÷àåâ óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QTc >480 ìñ íà ôîíå ëå÷åíèÿ, ñëó÷àåâ óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QTc íà >60 ìñ îò èñõîäíîãî óðîâíÿ è ñëó÷àåâ óâåëè÷åíèÿ ñêîððåêòèðîâàííîãî èëè íå ñêîððåêòèðîâàííîãî çíà÷åíèÿ QT / QTc >500 ìñ.

Ôóíêöèÿ ëåãêèõ

Ïðèåì îäíîé èëè íåñêîëüêèõ äîç ïðåïàðàòà â òå÷åíèå 28 äíåé íå ñîïðîâîæäàëñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì óâåëè÷åíèåì ñîïðîòèâëåíèÿ äûõàòåëüíûõ ïóòåé ïðè ïðîâåäåíèè îöåíêè ïî âåëè÷èíå îáúåìà ôîðñèðîâàííîãî âûäîõà çà ïåðâóþ ñåêóíäó (ÎÔÂ1) è ìãíîâåííîé îáúåìíîé ñêîðîñòè âûäîõà 25-75% (ÌÎÑ 25-75) îò ôîðñèðîâàííîé æèçíåííîé åìêîñòè ëåãêèõ (ÔÆÅË). Ïðè îäíîêðàòíîì ïðèåìå íåòåðàïåâòè÷åñêîé äîçû (>10 ìã) îòìå÷åíà íåáîëüøàÿ òåíäåíöèÿ ê ñíèæåíèþ ÎÔÂ1. Ïðèåì íåñêîëüêèõ äîç ïðèâîäèë ê ëåãêèì èëè óìåðåííûì èçìåíåíèÿì ÎÔÂ1 è ÌÎÑ 25-75% âíå çàâèñèìîñòè îò âåëè÷èíû äîçû è âðåìåíè ñóòîê, êîòîðûå íå ñîïðîâîæäàëèñü êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè óâåëè÷åíèÿ ñîïðîòèâëåíèÿ äûõàòåëüíûõ ïóòåé.

Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñèïîíèìîäà è ïðîïðàíîëîëà ïðèâîäèë ê ìèíèìàëüíîìó ñíèæåíèþ ÎÔÂ1 ïî ñðàâíåíèþ ñ ìîíîòåðàïèåé ïðîïðàíîëîëîì. Èçìåíåíèÿ, îòìå÷åííûå ïðè ïðèìåíåíèè îòäåëüíûõ ïðåïàðàòîâ èëè èõ êîìáèíàöèé, îñòàâàëèñü â ïðåäåëàõ ôèçèîëîãè÷åñêîé âàðèàáåëüíîñòè ÎÔÂ1 è íå èìåëè êëèíè÷åñêîé çíà÷èìîñòè.

Ôàðìàêîêèíåòèêà

Âñàñûâàíèå

Âðåìÿ (Òmax) äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèïîíèìîäà (Ñmax) â ïëàçìå êðîâè ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü ñîñòàâëÿëî îêîëî 4 ÷àñîâ (îò 2 äî 12 ÷àñîâ). Ñèïîíèìîä õàðàêòåðèçóåòñÿ çíà÷èòåëüíûì âñàñûâàíèåì (≥70%, èñõîäÿ èç âåëè÷èíû ðàäèîàêòèâíîñòè â ìî÷å è êîëè÷åñòâà ìåòàáîëèòîâ â ôåêàëèÿõ ñ ýêñòðàïîëÿöèåé äî áåñêîíå÷íîñòè). Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü ñèïîíèìîäà ïðè ïðèåìå âíóòðü ñîñòàâëÿåò îêîëî 84%. Ïðè ïðèåìå ñèïîíèìîäà â äîçå 2 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â òå÷åíèå 10 äíåé ñðåäíåå çíà÷åíèå Ñmax íà äåñÿòûé äåíü ñîñòàâëÿëî 30,4 íã/ìë, à ñðåäíåå çíà÷åíèå AUCtau – 558 ÷*íã / ìë. Ðàâíîâåñíîå ñîñòîÿíèå äîñòèãàëîñü ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç 6 äíåé ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà îäèí ðàç â ñóòêè.

Ïðèåì ïèùè íå âëèÿë íà ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ ñèïîíèìîäà (Ñmax è AUC), íåñìîòðÿ íà ïîçäíåå äîñòèæåíèå Òmax, êîòîðîå ñîñòàâëÿëî 8 ÷àñîâ ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà.  ñâÿçè ñ âûøåñêàçàííûì ïðåïàðàò ìîæíî ïðèíèìàòü âíå çàâèñèìîñòè îò ïðèåìà ïèùè (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Ðàñïðåäåëåíèå

Ñèïîíèìîä óìåðåííî ðàñïðåäåëÿåòñÿ â òêàíÿõ, ñðåäíèé îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ñîñòàâëÿåò 124 ë. Äîëÿ ñèïîíèìîäà â ïëàçìå êðîâè ó ÷åëîâåêà ñîñòàâëÿåò 68%.  èññëåäîâàíèÿõ ó æèâîòíûõ ïîêàçàíî, ÷òî ñèïîíèìîä ëåãêî ïðîõîäèò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð. Ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ ñèïîíèìîäà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè è íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñîñòàâëÿåò >99,9%.

Áèîòðàíñôîðìàöèÿ / ìåòàáîëèçì

Ñèïîíèìîä ïîäâåðãàåòñÿ àêòèâíîìó ìåòàáîëèçìó â îñíîâíîì çà ñ÷åò èçîôåðìåíòà CYP2C9 (79,3%), è â ìåíüøåé ñòåïåíè – èçîôåðìåíòà CYP3A4 (18,5%).

Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ôàðìàêîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü îñíîâíûõ ìåòàáîëèòîâ ñèïîíèìîäà, Ì3 è Ml7, íå âíîñèò âêëàäà â åãî êëèíè÷åñêóþ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ó ÷åëîâåêà. Ñîãëàñíî ðåçóëüòàòàì in vitro èññëåäîâàíèé, ñèïîíèìîä ïðè ïðèåìå â òåðàïåâòè÷åñêîé äîçå 2 ìã 1 ðàç â ñóòêè è åãî îñíîâíûå ñèñòåìíûå ìåòàáîëèòû Ì3 è Ì17 íå îáëàäàþò êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì ïîòåíöèàëîì ìåæëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñî âñåìè èññëåäîâàííûìè èçîôåðìåíòàìè CYP ñèñòåìû öèòîõðîìà è áåëêàìè-ïåðåíîñ÷èêàìè, â ñâÿçè ñ ÷åì ïðîâåäåíèå ñîîòâåòñòâóþùèõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íå òðåáîâàëîñü.

Èçîôåðìåíò CYP2C9 ÿâëÿåòñÿ ïîëèìîðôíûì, â çàâèñèìîñòè îò ãåíîòèïà èçìåíÿåòñÿ äîëÿ ó÷àñòèÿ äâóõ ïóòåé îêèñëèòåëüíîãî ìåòàáîëèçìà â âûâåäåíèè ïðåïàðàòà. Ñîãëàñíî ðåçóëüòàòàì ìîäåëèðîâàíèÿ ôèçèîëîãè÷åñêè-çàâèñèìîé ôàðìàêîêèíåòèêè, â çàâèñèìîñòè îò ÑÓÐ2Ñ9-ãåíîòèïà ðàçëè÷àåòñÿ ñòåïåíü èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP2C9, è èíäóêöèè ïóòè, îïîñðåäîâàííîãî èçîôåðìåíòîì CYP3A4. Ïðåäïîëîæåíî, ÷òî ÷åì ìåíüøå ìåòàáîëè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòà CYP2C9 ïðè ñîîòâåòñòâóþùåì ãåíîòèïå, òåì áîëåå âûðàæåí ýôôåêò âåùåñòâ, âëèÿþùèõ íà èçîôåðìåíò CYP3A4, íà ýêñïîçèöèþ ñèïîíèìîäà.

Âûâåäåíèå

Ó ïàöèåíòîâ ñ PC êàæóùèéñÿ ñèñòåìíûé êëèðåíñ (CL / F) ñîñòàâèë 3,11 ë/÷. Êàæóùèéñÿ ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñèïîíèìîäà èç ïëàçìû êðîâè ñîñòàâëÿåò îêîëî 30 ÷àñîâ.

Âûâåäåíèå èç ñèñòåìíîé öèðêóëÿöèè ïðîèñõîäèò â îñíîâíîì çà ñ÷åò ìåòàáîëèçìà è ïîñëåäóþùåãî âûâåäåíèÿ ñ æåë÷üþ / êàëîì.  ìî÷å ñèïîíèìîä â íåèçìåíåííîì âèäå íå îáíàðóæèâàåòñÿ.

Ëèíåéíîñòü

Êîíöåíòðàöèÿ ñèïîíèìîäà ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà â äîçàõ îò 0,3 ìã äî 20 ìã îäèí ðàç â ñóòêè óâåëè÷èâàåòñÿ äîçîïðîïîðöèîíàëüíî.

Êîíöåíòðàöèÿ ñèïîíèìîäà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè â 2-3 ðàçà ïðåâûøàåò êîíöåíòðàöèþ ïîñëå ïðèåìà ïåðâîé äîçû è äîñòèãàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç 6 äíåé ïðè ïðèåìå îäèí ðàç â ñóòêè. Äëÿ äîñòèæåíèÿ êëèíè÷åñêîé òåðàïåâòè÷åñêîé äîçû 2 ìã íåîáõîäèì øåñòèäíåâíûé ïåðèîä ôàçû òèòðàöèè, ïîñëå ÷åãî òðåáóåòñÿ äîïîëíèòåëüíî 4 äíÿ ïðèåìà äëÿ äîñòèæåíèÿ ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè.

Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ ïîïóëÿöèÿõ

Ãåíîòèï èçîôåðìåíòà CYP2C9

Ãåíîòèï èçîôåðìåíòà CYP2C9 âëèÿåò íà CL/F ñèïîíèìîäà.  äâóõ àíàëèçàõ ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè ïîêàçàíî, ÷òî ó÷àñòíèêè ñ ãåíîòèïàìè CYP2C9*1*1 è *1*2 ÿâëÿþòñÿ áûñòðûìè ìåòàáîëèçàòîðàìè, ó÷àñòíèêè ñ ãåíîòèïîì *2*2 è *1*3 – ïðîìåæóòî÷íûìè ìåòàáîëèçàòîðàìè, à ó÷àñòíèêè ñ ãåíîòèïîì *2*3 è *3*3 – ìåäëåííûìè. Ó ó÷àñòíèêîâ ñ ãåíîòèïàìè CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 è *3*3 îòìå÷åíî óìåíüøåíèå ïîêàçàòåëÿ CL/ F íà 20%, 35-38%, 45-48% è 74% ñîîòâåòñòâåííî ïî ñðàâíåíèþ ñ ó÷àñòíèêàìè ñ ãåíîòèïîì CYP2C9*1*1. Òàêèì îáðàçîì, ýêñïîçèöèÿ ñèïîíèìîäà ó ó÷àñòíèêîâ ñ ãåíîòèïàìè CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 and *3*3 óâåëè÷èâàëàñü ïðèáëèçèòåëüíî íà 25%, 61%, 91% è 284% ïî ñðàâíåíèþ ñ ó÷àñòíèêàìè ñ ãåíîòèïîì *1*1 (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà (65 ëåò è ñòàðøå)

Ñîãëàñíî îöåíêå ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè, íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ äîçû ñèïîíèìîäà ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ (â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå).  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå ó÷àñòâîâàëè ïàöèåíòû ñòàðøå 61 ãîäà. Ñèïîíèìîä ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Ïîë

Ðåçóëüòàòû îöåíêè ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî êîððåêöèÿ äîçû â çàâèñèìîñòè îò ïîëà íå òðåáóåòñÿ.

Ðàñà / ýòíè÷åñêàÿ ïðèíàäëåæíîñòü

Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ åâðîïåîèäíîé ðàñû è ÿïîíñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ íå îòìå÷åíî ðàçëè÷èé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ ïîñëå ïðèåìà îäíîêðàòíîé äîçû, ÷òî ãîâîðèò îá îòñóòñòâèè ýòíè÷åñêèõ ðàçëè÷èé â ôàðìàêîêèíåòèêå ñèïîíèìîäà.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê

Êîððåêöèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñëàáîé, ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè íå òðåáóåòñÿ. Ñðåäíèé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ è Ñmax ñèïîíèìîäà (îáùåãî è íåñâÿçàííîãî) áûëè ñîïîñòàâèìû ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè è çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè. Âåëè÷èíà AUC îáùåãî è íåñâÿçàííîãî âåùåñòâà áûëè íåçíà÷èòåëüíî âûøå (íà 23-33%) ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè. Âëèÿíèå òåðìèíàëüíîé ñòàäèè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè èëè ãåìîäèàëèçà íà ôàðìàêîêèíåòèêó ñèïîíèìîäà íå èçó÷àëîñü. Ó÷èòûâàÿ âûñîêóþ ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ ñèïîíèìîäà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè (>99,9%), ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî ãåìîäèàëèç ìîæåò îêàçûâàòü âëèÿíèå íà êîíöåíòðàöèþ îáùåãî è íåñâÿçàííîãî ñèïîíèìîäà, â ñâÿçè ñ ÷åì êîððåêöèÿ äîçû íå ïðåäñòàâëÿåòñÿ íåîáõîäèìîé.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè

Ïðèìåíåíèå ñèïîíèìîäà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé ñòåïåíè ïðîòèâîïîêàçàíî. Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. Ïîñëå ïðèåìà îäíîêðàòíîé äîçû 0,25 ìã âåëè÷èíà AUC íåñâÿçàííîãî ñèïîíèìîäà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè âûøå ñîîòâåòñòâåííî íà 15% è 50% ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè. Ñðåäíèé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñèïîíèìîäà íå èçìåíÿëñÿ ïðè íàðóøåíèè ôóíêöèè ïå÷åíè.

Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ

Ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ âòîðè÷íî-ïðîãðåññèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (ïîäðîáíóþ èíôîðìàöèþ î ïàöèåíòàõ ñì. â ðàçäåëå «Ôàðìàêîäèíàìèêà»).

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ

  • Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê àêòèâíîìó âåùåñòâó èëè àðàõèñó, ñîå èëè äðóãèì âñïîìîãàòåëüíûì âåùåñòâàì.
  • Ñèíäðîì èììóíîäåôèöèòà.
  • Ïðîãðåññèðóþùàÿ ìóëüòèôîêàëüíàÿ ëåéêîýíöåôàëîïàòèÿ èëè êðèïòîêîêêîâûé ìåíèíãèò â àíàìíåçå.
  • Àêòèâíûå çëîêà÷åñòâåííûå çàáîëåâàíèÿ.
  • Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé ñòåïåíè (êëàññ Ñ ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ).
  • Íàëè÷èå â àíàìíåçå â òå÷åíèå ïðåäøåñòâóþùèõ 6 ìåñÿöåâ èíôàðêòà ìèîêàðäà, íåñòàáèëüíîé ñòåíîêàðäèè, èíñóëüòà / òðàíçèòîðíîé èøåìè÷åñêîé àòàêè, ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè â ñòàäèè äåêîìïåíñàöèè (òðåáóþùåé ñòàöèîíàðíîé òåðàïèè) èëè ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè êëàññà III/IV ïî êëàññèôèêàöèè Íüþ-Éîðêñêîé êàðäèîëîãè÷åñêîé àññîöèàöèè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
  • Àòðèîâåíòðèêóëÿðíàÿ áëîêàäà II è III ñòåïåíè òèïà Ìîáèòö II, ñèíîàòðèàëüíàÿ áëîêàäà, ñèíäðîì ñëàáîñòè ñèíóñîâîãî óçëà â àíàìíåçå ïðè îòñóòñòâèè ýëåêòðîêàðäèîñòèìóëÿòîðà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
  • Ãîìîçèãîòíûé ãåíîòèï èçîôåðìåíòà CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (ìåäëåííûé ìåòàáîëèçàòîð).
  • Áåðåìåííîñòü è ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå, à òàêæå ó ïàöèåíòîê ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì, íå èñïîëüçóþùèõ êîíòðàöåïöèþ.
  • Äåòè äî 18 ëåò (ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü íå óñòàíîâëåíû).
  • Íåïåðåíîñèìîñòü ëàêòîçû, äåôèöèò ëàêòàçû, ãëþêîçî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ.

Ñ îñòîðîæíîñòüþ

  • Ïàöèåíòû ñòàðøå 65 ëåò.
  • Íà÷àëî òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñëàáîé è ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè.
  • Çíà÷èìîå çàáîëåâàíèå ïå÷åíè â àíàìíåçå.
  • Òÿæåëûå èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ â ñòàäèè îáîñòðåíèÿ äî ðàçðåøåíèÿ ñîñòîÿíèÿ.
  • Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ ïðîòèâîîïóõîëåâûìè, èììóíîìîäóëèðóþùèìè èëè èììóíîñóïðåññèâíûìè ñðåäñòâàìè.
  • Íà÷àëî òåðàïèè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè áåòà-àäðåíîáëîêàòîðîâ.
  • Ñàõàðíûé äèàáåò, óâåèò èëè ñîïóòñòâóþùåå çàáîëåâàíèå ñåò÷àòêè â àíàìíåçå.
  • Ñèìïòîìàòè÷åñêàÿ áðàäèêàðäèÿ èëè ýïèçîäû ñèíêîïå â àíàìíåçå.
  • Íåêîíòðîëèðóåìàÿ àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ.
  • Òÿæåëûé íåëå÷åíûé ñèíäðîì àïíîý ñíà.

Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ

Áåðåìåííîñòü

Æåíùèíû ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì / êîíòðàöåïöèÿ ó æåíùèí

Ïðèìåíåíèå ñèïîíèìîäà ïðîòèâîïîêàçàíî ó æåíùèí ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì, íå èñïîëüçóþùèõ ýôôåêòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì ó ïàöèåíòîê ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì íåîáõîäèìî ïîëó÷èòü îòðèöàòåëüíûé ðåçóëüòàò òåñòà íà áåðåìåííîñòü, à òàêæå ïðîèíôîðìèðîâàòü î ñåðüåçíîì ðèñêå äëÿ ïëîäà. Ïàöèåíòêàì ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü íàäåæíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ñèïîíèìîäîì, à òàêæå êàê ìèíèìóì â òå÷åíèå 10 äíåé ïîñëå ïðèåìà ïîñëåäíåé äîçû ïðåïàðàòà.

Íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå ðèñê òÿæåëîãî îáîñòðåíèÿ çàáîëåâàíèÿ ïðè ïðåêðàùåíèè òåðàïèè ïðåïàðàòîì â ñâÿçè ñ ïëàíèðóåìîé áåðåìåííîñòüþ.

Ñâåäåíèÿ î ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó áåðåìåííûõ æåíùèí êðàéíå îãðàíè÷åíû èëè îòñóòñòâóþò.

 èññëåäîâàíèÿõ ó æèâîòíûõ ïîêàçàíà ýìáðèîòîêñè÷íîñòü è ôåòîòîêñè÷íîñòü ñèïîíèìîäà ó êðûñ è êðîëèêîâ, à òàêæå òåðàòîãåííîñòü ó êðûñ, â òîì ÷èñëå óâåëè÷åíèå ýìáðèîôåòàëüíîé ñìåðòíîñòè è ÷àñòîòû ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ ñêåëåòà è âíóòðåííèõ îðãàíîâ ïðè ýêñïîçèöèè, ñðàâíèìîé ñ ýêñïîçèöèåé ó ÷åëîâåêà ïðè ïðèìåíåíèè â ñóòî÷íîé äîçå 2 ìã. Êðîìå òîãî, êëèíè÷åñêèé îïûò ïðèìåíåíèÿ äðóãîãî ìîäóëÿòîðà S1P ðåöåïòîðîâ âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè ïîêàçàë äâóêðàòíîå óâåëè÷åíèå ðèñêà êðóïíûõ âðîæäåííûõ ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ ïî ñðàâíåíèþ ñ ðèñêîì â îáùåé ïîïóëÿöèè.

Èñõîäÿ èç ñêàçàííîãî, ïðèìåíåíèå ñèïîíèìîäà âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè ïðîòèâîïîêàçàíî. Òåðàïèþ ïðåïàðàòîì íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü êàê ìèíèìóì çà 10 äíåé äî íàñòóïëåíèÿ çàïëàíèðîâàííîé áåðåìåííîñòè. Íåîáõîäèìî îòìåíèòü ëå÷åíèå ñèïîíèìîäîì ïðè íàñòóïëåíèè áåðåìåííîñòè ó ïàöèåíòêè, ïîëó÷àþùåé òåðàïèþ ïðåïàðàòîì. Ñëåäóåò ïðåäîñòàâèòü ïàöèåíòêå ìåäèöèíñêîå çàêëþ÷åíèå î ðèñêàõ íåãàòèâíîãî âîçäåéñòâèÿ ïðåïàðàòà íà ïëîä, à òàêæå ïðîâåñòè óëüòðàçâóêîâîå èññëåäîâàíèå.

Ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå

Ðåçþìå ðèñêîâ

Íåèçâåñòíî, ïðîíèêàåò ëè ñèïîíèìîä èëè åãî îñíîâíûå ìåòàáîëèòû â ãðóäíîå ìîëîêî. Ïàöèåíòêàì, ïîëó÷àþùèì ïðåïàðàò Êàéåíäðà, ñëåäóåò îòêàçàòüñÿ îò ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.

Ôåðòèëüíîñòü

Íåò äàííûõ î âëèÿíèè ñèïîíèìîäà íà ôåðòèëüíîñòü ó ÷åëîâåêà.

Íå îòìå÷åíî âëèÿíèÿ íà ðåïðîäóêòèâíûå îðãàíû ñàìöîâ ó êðûñ è îáåçüÿí èëè íà ïîêàçàòåëè ôåðòèëüíîñòè ó êðûñ.

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû

Ïðåïàðàò ïðèíèìàþò âíóòðü, òàáëåòêè ïðîãëàòûâàþò öåëèêîì, çàïèâàÿ âîäîé.

Îòáîð ïàöèåíòîâ

Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì íåîáõîäèìî îïðåäåëèòü ãåíîòèï ýêñïðåññèè èçîôåðìåíòà CYP2C9 ó ïàöèåíòà. Ïðåïàðàò Êàéåíäðà ïðîòèâîïîêàçàí ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÓÐ2Ñ9*3*3-ãåíîòèïîì (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ», à òàêæå «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).

Ðåêîìåíäàöèè äëÿ ïàöèåíòîâ ïðè ïåðåõîäå ñ äðóãèõ ïðåïàðàòîâ, ìîäèôèöèðóþùèõ òå÷åíèå PC, íà ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà ïðèâåäåíû â ïîäðàçäåëå «Ïðåäøåñòâóþùàÿ èììóíîñóïðåññèâíàÿ èëè èììóíîìîäóëèðóþùàÿ òåðàïèÿ» ðàçäåëà «Îñîáûå óêàçàíèÿ».

Ôàçà òèòðàöèè

Ëå÷åíèå íà÷èíàþò ñî ñòàðòîâîé óïàêîâêè ïðåïàðàòà Êàéåíäðà, ðàññ÷èòàííîé íà 5 äíåé.

Òåðàïèþ íà÷èíàþò ñ äîçû 0,25 ìã â ïåðâûé è âòîðîé äíè òåðàïèè ñ ïîñëåäóþùèì ïðèåìîì äîçû 0,5 ìã îäíîêðàòíî â òðåòèé äåíü (2 òàáëåòêè ïî 0,25 ìã), çàòåì – 0,75 ìã îäíîêðàòíî â ÷åòâåðòûé äåíü (3 òàáëåòêè ïî 0,25 ìã), è 1,25 ìã îäíîêðàòíî â ïÿòûé äåíü (5 òàáëåòîê ïî 0,25 ìã) äî äîñòèæåíèÿ ïîääåðæèâàþùåé äîçû 2 ìã, íà÷èíàÿ ñ øåñòîãî äíÿ òåðàïèè.

Òàáëèöà 1: Ðåæèì óâåëè÷åíèÿ äîçû â ôàçå òèòðàöèè

Äåíü òåðàïèè Òèòðàöèîííàÿ äîçà, ìã Ðåæèì òèòðàöèè Óïàêîâêà
Äåíü 1 0,25 1×0,25 ìã Ñòàðòîâàÿ óïàêîâêà
Äåíü 2 0,25 1×0,25 ìã
Äåíü 3 0,50 2×0,25 ìã
Äåíü 4 0,75 3×0,25 ìã
Äåíü 5 1,25 5×0,25 ìã
Äåíü 6 2 1×2 ìã Óïàêîâêà äëÿ ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè


 òå÷åíèå ïåðâûõ øåñòè äíåé ñòàðòîâîé òåðàïèè ïðåïàðàò ñëåäóåò ïðèíèìàòü âíóòðü åæåäíåâíî 1 ðàç â ñóòêè óòðîì, íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.

Ïðè ïðîïóñêå ïðèåìà î÷åðåäíîé äîçû â îäèí èç øåñòè äíåé ôàçû òèòðàöèè ëå÷åíèå ñëåäóåò íà÷àòü ñ íîâîé ñòàðòîâîé óïàêîâêè.

Îñíîâíàÿ öåëåâàÿ ïîïóëÿöèÿ

Ðåêîìåíäîâàííàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà ïðåïàðàòà Êàéåíäðà ñîñòàâëÿåò 2 ìã 1 ðàç â ñóòêè íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.

Ðåêîìåíäîâàííàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ CYP2C9*1*3- è CYP2C9*2*3-ãåíîòèïîì óêàçàíà íèæå (ñì. «Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ», ôàðìàêîãåíåòèêà).

Ïîâòîðíîå íà÷àëî òåðàïèè ïðè ïðîïóñêå ïîääåðæèâàþùåé äîçû

 ñëó÷àå ïðîïóñêà ïðèåìà ïîääåðæèâàþùåé äîçû ïðåïàðàòà â òå÷åíèå 4 ïîñëåäîâàòåëüíûõ äíåé ëå÷åíèå ñëåäóåò íà÷àòü ïîâòîðíî ñ íîâîé ñòàðòîâîé óïàêîâêè. Ïðèîñòàíîâëåíèå òåðàïèè äëèòåëüíîñòüþ äî òðåõ äíåé âêëþ÷èòåëüíî íå òðåáóåò ïîâòîðíîãî íà÷àëà òåðàïèè ñ ôàçû òèòðàöèè, ëå÷åíèå â òàêîì ñëó÷àå ïðîäîëæàþò â ïîääåðæèâàþùåé äîçå.

Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ

Ïîæèëûå ïàöèåíòû

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ 65 ëåò è ñòàðøå íå èçó÷åíî.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó÷àñòâîâàëè ïàöèåíòû â âîçðàñòå äî 61 ãîäà.  ñâÿçè ñ íåäîñòàòî÷íîñòüþ äàííûõ ïî ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîäèíàìèêà»).

Ôàðìàêîãåíåòèêà

Ðåêîìåíäîâàííàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ CYP2C9*1*3- è CYP2C9*2*3-ãåíîòèïàìè ñîñòàâëÿåò 1 ìã 1 ðàç â ñóòêè (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»). Ó ïàöèåíòîâ äàííîé ãðóïïû ëå÷åíèå íà÷èíàþò ñ òîé æå ñòàðòîâîé óïàêîâêè.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê

Íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ äàííîé ãðóïïû (ñì. ïîäðàçäåë «Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ» ðàçäåëà «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè

Ïðåïàðàò ïðîòèâîïîêàçàí ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé ñòåïåíè (êëàññ Ñ ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ, ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé è ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè, ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè íà÷àëå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ó ïàöèåíòîâ äàííîé ãðóïïû (ñì. ïîäðàçäåë «Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ» ðàçäåëà «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

Ïàöèåíòû ìëàäøå 18 ëåò

Ïðåïàðàò ïðîòèâîïîêàçàí ê ïðèìåíåíèþ ó ïàöèåíòîâ ìëàäøå 18 ëåò. Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ â âîçðàñòå îò 0 äî 18 ëåò íå óñòàíîâëåíû. Äàííûå îòñóòñòâóþò.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå

Ðåçþìå ïðîôèëÿ áåçîïàñíîñòè

 öåëîì, òåðàïèþ ñèïîíèìîäîì â ñóòî÷íîé äîçå ìèíèìóì 2 ìã ïîëó÷èëè 1737 ïàöèåíòîâ ñ PC. Ýòè ïàöèåíòû áûëè âêëþ÷åíû â äâà èññëåäîâàíèÿ: ìíîãîöåíòðîâîå ðàíäîìèçèðîâàííîå äâîéíîå ñëåïîå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîå èññëåäîâàíèå III ôàçû ó ïàöèåíòîâ ñ âòîðè÷íî¬ïðîãðåññèðóþùèì PC è ìíîãîöåíòðîâîå ðàíäîìèçèðîâàííîå äâîéíîå ñëåïîå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîå èññëåäîâàíèå II ôàçû ñ àäàïòèâíûì ðåæèìîì äîçèðîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ðåìèòòèðóþùèì PC.  èññëåäîâàíèè III ôàçû 1651 ïàöèåíò áûë ðàíäîìèçèðîâàí 2 : 1 â ãðóïïó òåðàïèè ïðåïàðàòîì â äîçå 2 ìã 1 ðàç â ñóòêè èëè ãðóïïó ïëàöåáî. Ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè òåðàïèè ñîñòàâèëà 18 ìåñÿöåâ (îò 0 äî 37 ìåñÿöåâ).  èññëåäîâàíèè II ôàçû 297 ïàöèåíòîâ áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû â ãðóïïó òåðàïèè èññëåäóåìûì ïðåïàðàòîì â äîçàõ îò 0,25 ìã äî 10 ìã èëè ãðóïïó ïëàöåáî ñ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ ïðèåìà äî 6 ìåñÿöåâ.  èññëåäîâàíèè III ôàçû áîëüøèé ïðîöåíò ïàöèåíòîâ çàâåðøèëè äâîéíóþ ñëåïóþ ÷àñòü èññëåäîâàíèÿ ñ ïðèìåíåíèåì èññëåäóåìîãî ïðåïàðàòà ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (66,7 è 59% ïàöèåíòîâ ñîîòâåòñòâåííî).

Íàèáîëåå ÷àñòûìè ïðè÷èíàìè ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè â ãðóïïå ñèïîíèìîäà è ïëàöåáî áûëè ðåøåíèå ïàöèåíòà èëè îïåêóíà (10,3% â ãðóïïå ñèïîíèìîäà è 13% â ãðóïïå ïëàöåáî), ïðîãðåññèðîâàíèå çàáîëåâàíèÿ (9,1% â ãðóïïå ñèïîíèìîäà è 14,8% â ãðóïïå ïëàöåáî) è íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (Íß, 8,5% â ãðóïïå ñèïîíèìîäà è 5,1% â ãðóïïå ïëàöåáî). Íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè (HP) â èññëåäîâàíèè III ôàçû áûëè ãîëîâíàÿ áîëü è àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ.

Íåæåëàòåëüíûå ëåêàðñòâåííûå ðåàêöèè (ÍËÐ), âûÿâëåííûå â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ, îïðåäåëåíû, ïðåæäå âñåãî, íà îñíîâàíèè èññëåäîâàíèÿ III ôàçû. ÍËÐ ïåðå÷èñëåíû íèæå â ñîîòâåòñòâèè ñ ñèñòåìíî-îðãàííûì êëàññîì ìåäèöèíñêîãî ñëîâàðÿ äëÿ íîðìàòèâíî¬ïðàâîâîé äåÿòåëüíîñòè MedDRA.  ïðåäåëàõ êàæäîãî ñèñòåìíî-îðãàííîãî êëàññà ÍËÐ ðàñïðåäåëåíû ïî óáûâàíèþ ÷àñòîòû âîçíèêíîâåíèÿ. Äëÿ îöåíêè ÷àñòîòû èñïîëüçîâàíû ñëåäóþùèå êðèòåðèè: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10), ÷àñòî (îò ≥1/100 äî <1/10), íå÷àñòî (îò ≥1/1000 äî <1/100), ðåäêî (îò ≥1/10000 äî <1/1000), î÷åíü ðåäêî (<1/10000).

Òàáëèöà 2: ïðîöåíò ïàöèåíòîâ ñ ÍËÐ ïî äàííûì îñíîâíîé ÷àñòè êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ III ôàçû (êîíòðîëèðóåìûé ïóë)

Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè Ñèïîíèìîä 2 ìã
N = 1099, %
Ïëàöåáî
N = 546, %
Êàòåãîðèÿ
÷àñòîòû
Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ
Herpes zoster* 2,5 0,7 ×àñòî
Äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåîïðåäåëåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû)
Ìåëàíîöèòàðíûé íåâóñ*4,92,9×àñòî
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñèñòåìû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû
Ëèìôîïåíèÿ* 1,3 0,0 ×àñòî
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû
Ãîëîâíàÿ áîëü* 15,2 13,9 Î÷åíü ÷àñòî
Ãîëîâîêðóæåíèå 6,8 4,8 ×àñòî
Ñóäîðîãè* 1,7 0,4 ×àñòî
Òðåìîð* 1,6 0,5 ×àñòî
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ
Ìàêóëÿðíûé îòåê* 1,8 0,2 ×àñòî
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà
Áðàäèêàðäèÿ* 6,2 3,1 ×àñòî
ÀÂ-áëîêàäà (I è II ñòåïåíè) 1,6 0,7 ×àñòî
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ
Àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ* 12,6 9,1 Î÷åíü ÷àñòî
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà
Òîøíîòà 6,7 3,5 ×àñòî
Äèàðåÿ 6,4 4,2 ×àñòî
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè
Áîëü â êîíå÷íîñòÿõ* 6,3 4,0 ×àñòî
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è ðåàêöèè â ìåñòå ââåäåíèÿ
Ïåðèôåðè÷åñêèé îòåê* 8,1 4,4 ×àñòî
Àñòåíèÿ 2,5 1,3 ×àñòî
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå
Óâåëè÷åíèå ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè* 11,3 3,1 Î÷åíü ÷àñòî
Ñíèæåíèå ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ëåãêèõ* 1,5 0,5 ×àñòî

* – äëÿ îïðåäåëåíèÿ ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ áûëè ñãðóïïèðîâàíû ïðåäïî÷òèòåëüíûå òåðìèíû.

Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé

Èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ

 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè III ôàçû ó ïàöèåíòîâ ñ âòîðè÷íî-ïðîãðåññèðóþùèì PC îáùàÿ ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ èíôåêöèé áûëà ñðàâíèìà â ãðóïïå ñèïîíèìîäà è ãðóïïå ïëàöåáî (49,0% è 49,1% ñîîòâåòñòâåííî). Îäíàêî, íà ôîíå òåðàïèè ñèïîíèìîäîì áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ èíôåêöèé, âûçâàííûõ VZV âèðóñîì (2,5%) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (0,7%) (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

 ïðîäëåííîé ÷àñòè èññëåäîâàíèÿ III ôàçû â ãðóïïå ñèïîíèìîäà îòìå÷åí îäèí ñëó÷àé ðàçâèòèÿ êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà.

Ìàêóëÿðíûé îòåê

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñèïîíèìîä, ìàêóëÿðíûé îòåê ðàçâèâàëñÿ ÷àùå (1,8%), ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî (0,2%). È õîòÿ áîëüøèíñòâî ñëó÷àåâ âîçíèêëî â ïðåäåëàõ 3-4 ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà ïðèåìà ïðåïàðàòà, ÷àñòü ñëó÷àåâ áûëà çàðåãèñòðèðîâàíà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò áîëåå 6-12 ìåñÿöåâ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»), Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ îòìå÷àëàñü íå÷åòêîñòü çðåíèÿ èëè ñíèæåíèå îñòðîòû çðåíèÿ, îäíàêî ó äðóãèõ íå áûëî îòìå÷åíî êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé, íàðóøåíèå áûëî äèàãíîñòèðîâàíî ïðè ïëàíîâîì îôòàëüìîëîãè÷åñêîì îáñëåäîâàíèè.  öåëîì, ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà îòìå÷àëîñü óëó÷øåíèå èëè ñïîíòàííîå ðàçðåøåíèå ñîñòîÿíèÿ. Îöåíêó ðèñêà ðàçâèòèÿ ðåöèäèâà ïîñëå âîçîáíîâëåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà íå ïðîâîäèëè.

Áðàäèàðèòìèÿ

 íà÷àëå òåðàïèè ñèïîíèìîäîì ìîæåò îòìå÷àòüñÿ êðàòêîâðåìåííîå ñíèæåíèå ×ÑÑ. à òàêæå çàìåäëåíèå àòðèîâåíòðèêóëÿðíîé ïðîâîäèìîñòè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ó 6,2% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñèïîíèìîä, îòìå÷åíî ðàçâèòèå áðàäèêàðäèè ïî ñðàâíåíèþ ñ 3,1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî; ðàçâèòèå ÀÂ-áëîêàäû çàðåãèñòðèðîâàíî ó 1,7% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ïî ñðàâíåíèþ ñ 0,7% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. Ìàêñèìàëüíîå ñíèæåíèå ×ÑÑ îòìå÷åíî â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà.

 íà÷àëå òåðàïèè ïðåïàðàòîì îòìå÷àåòñÿ òðàíçèòîðíîå äîçîçàâèñèìîå ñíèæåíèå ×ÑÑ ñ ïîñëåäóþùåé ñòàáèëèçàöèåé íà ôîíå ïðèåìà ïðåïàðàòà â äîçå >5 ìã. Ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî ÷àñòîòà ñëó÷àåâ áðàäèàðèòìèè (ÀÂ-áëîêàäà è ñèíóñîâàÿ ïàóçà) ïðè ïðèìåíåíèè ñèïîíèìîäà áûëà âûøå. Áîëüøèíñòâî ñëó÷àåâ ÀÂ-áëîêàäû è ñèíóñîâîé ïàóçû îòìå÷åíû ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â äîçå ñâûøå 2 ìã, ïðè ýòîì ÷àñòîòà òàêèõ ÿâëåíèé áûëà çàìåòíî âûøå ïðè îòñóòñòâèè ôàçû òèòðàöèè. Ñíèæåíèå ×ÑÑ, âûçâàííîå ñèïîíèìîäîì, ìîæåò áûòü ñêîððåêòèðîâàíî ïðèìåíåíèåì àòðîïèíà èëè èçîïðåíàëèíà.

Ïîêàçàòåëè ôóíêöèè ïå÷åíè

Ó ïàöèåíòîâ ñ PC íà ôîíå òåðàïèè ñèïîíèìîäîì îïèñàíû ñëó÷àè ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ (â îñíîâíîì ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ).  èññëåäîâàíèè III ôàçû ó ïàöèåíòîâ ñ ÂÏÐÑ ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ â ãðóïïå ñèïîíèìîäà (11,3%) íàáëþäàëîñü ÷àùå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ïëàöåáî (3,1%), â îñíîâíîì çà ñ÷åò óâåëè÷åíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ òðàíñàìèíàç (ÀËÒ, ACT è ãàììà-ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû (ÃÃÒ)). Áîëüøàÿ ÷àñòü ñëó÷àåâ ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ çàðåãèñòðèðîâàíà â òå÷åíèå 6 ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè. Âîçâðàùåíèå ïîêàçàòåëåé àêòèâíîñòè ÀËÒ ê íîðìå îòìå÷àëîñü ïðèìåðíî â òå÷åíèå 1 ìåñÿöà ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ñèïîíèìîäà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå

 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè III ôàçû ó ïàöèåíòîâ ñ ÂÏÐÑ ÷àùå îòìå÷àëàñü àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ â ãðóïïå ñèïîíèìîäà (12,6%), ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî (9,0%). Óâåëè÷åíèå ñèñòîëè÷åñêîãî è äèàñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ îòìå÷àëîñü íà ðàííåé ñòàäèè òåðàïèè ïðåïàðàòîì è äîñòèãàëî ìàêñèìóìà ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç 6 ìåñÿöåâ òåðàïèè (ñèñòîëè÷åñêîå – 3 ìì ðò. ñò., äèàñòîëè÷åñêîå – 1,2 ìì ðò. ñò.), ïîñëå ÷åãî îñòàâàëîñü ñòàáèëüíûì. Óêàçàííûé ýôôåêò ñîõðàíÿëñÿ íà ôîíå ïðîäîëæàþùåãîñÿ ëå÷åíèÿ.

Ñóäîðîãè

Ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ñóäîðîã â èññëåäîâàíèè III ôàçû ó ïàöèåíòîâ ñ ÂÏÐÑ îòìå÷àëèñü ó 1,7% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñèïîíèìîä, è ó 0,4% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ïëàöåáî. Íåèçâåñòíî, ñâÿçàíû ëè ýòè ÿâëåíèÿ èñêëþ÷èòåëüíî ñ òå÷åíèåì PC, ñ òåðàïèåé ñèïîíèìîäîì èëè ñ ñî÷åòàíèåì ýòèõ äâóõ ôàêòîðîâ.

Âëèÿíèå íà äûõàòåëüíóþ ñèñòåìó

Íà ôîíå òåðàïèè ñèïîíèìîäîì îòìå÷àëîñü íåçíà÷èòåëüíîå ñíèæåíèå îáúåìà ôîðñèðîâàííîãî âûäîõà çà 1 ñåêóíäó (ÎÔÂ1) è äèôôóçèîííîé ñïîñîáíîñòè ëåãêèõ ïî ìîíîîêñèäó óãëåðîäà.  êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè III ôàçû ó ïàöèåíòîâ ñ ÂÏÐÑ íà 3 è 6 ìåñÿöå ñðåäíåå èçìåíåíèå îò èñõîäíîãî çíà÷åíèÿ â ãðóïïå ñèïîíèìîäà ñîñòàâëÿëî -0,1 ë â îáåèõ âðåìåííûõ òî÷êàõ, â ãðóïïå ïëàöåáî ïðè ýòîì èçìåíåíèé íå áûëî. Íà ôîíå õðîíè÷åñêîé òåðàïèè äàííîå ñíèæåíèå íå ïðèâîäèëî ê êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì Íß è íå ñîïðîâîæäàëîñü óâåëè÷åíèåì êîëè÷åñòâà ñîîáùåíèé î ðàçâèòèè êàøëÿ èëè îäûøêè.

Åñëè îòìå÷åíî óõóäøåíèå êëèíè÷åñêîãî òå÷åíèÿ ëþáîãî èç óêàçàííûõ â èíñòðóêöèè ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, èëè Âû çàìåòèëè ëþáûå äðóãèå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, íå óêàçàííûå â èíñòðóêöèè, ñîîáùèòå îá ýòîì âðà÷ó.

Ïåðåäîçèðîâêà

Çäîðîâûå äîáðîâîëüöû ïîëó÷àëè ñèïîíèìîä êàê îäíîêðàòíî (â äîçå îò 0,1 äî 75 ìã), òàê è ìíîãîêðàòíî (â äîçå îò 0,25 äî 20 ìã). Íà îñíîâàíèè ñëó÷àÿ ðàçâèòèÿ áðàäèêàðäèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè ïîñëå ïðèåìà ðàçîâîé äîçû 75 ìã, óñòàíîâëåíî, ÷òî ìàêñèìàëüíàÿ ïåðåíîñèìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 25 ìã. Ìàêñèìàëüíàÿ èññëåäîâàííàÿ äîçà ñ ìíîãîêðàòíûì ïðèìåíåíèåì ñîñòàâèëà 20 ìã â òå÷åíèå 28 äíåé, õîðîøî ïåðåíîñèëàñü ó÷àñòíèêàìè (9 äîáðîâîëüöåâ ïîëó÷àëè 100 ìã â ïîñëåäíèé äåíü ïðèåìà, 5 – äî 200 ìã â ñóòêè â òå÷åíèå 3-4 äíåé). Èç 9 ó÷àñòíèêîâ ó íåêîòîðûõ íàáëþäàëèñü ïðåõîäÿùèå ñëàáî èëè óìåðåííî âûðàæåííûå îòêëîíåíèÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè áåç êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé.

Ïîñëå ïðèåìà ñèïîíèìîäà â äîçå 84 ìã ó îäíîãî èç ïàöèåíòîâ (ñ äåïðåññèåé â àíàìíåçå) íå áûëî îòìå÷åíî êàêèõ-ëèáî Íß, ñâÿçàííûõ ñ ïåðåäîçèðîâêîé, çà èñêëþ÷åíèåì íåáîëüøîãî óâåëè÷åíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ òðàíñàìèíàç.

Ïðè ðàçâèòèè ïåðåäîçèðîâêè ïðè ïåðâîì ïðèåìå ïðåïàðàòà èëè âî âðåìÿ ôàçû òèòðàöèè ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ âåðîÿòíûõ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ áðàäèêàðäèè, ñ âîçìîæíîñòüþ ïðîäëåíèÿ íàáëþäåíèÿ äî óòðà ñëåäóþùåãî äíÿ. Íåîáõîäèìî ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü ïîêàçàòåëè àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, ÷àñòîòû ïóëüñà ñ ïðîâåäåíèåì ÝÊà èññëåäîâàíèÿ (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ñïåöèôè÷åñêîãî àíòèäîòà äëÿ ñèïîíèìîäà íå ñóùåñòâóåò. Ñèïîíèìîä íå óäàëÿåòñÿ â çíà÷èìîì êîëè÷åñòâå èç îðãàíèçìà ìåòîäîì äèàëèçà èëè ïëàçìàôåðåçà.

Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè

Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ

Ïðîòèâîîïóõîëåâûå ïðåïàðàòû, èììóíîìîäóëÿòîðû è èììóíîñóïðåññàíòû

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êàéåíäðà â êîìáèíàöèè ñ ïðîòèâîîïóõîëåâûìè, èììóíîìîäóëèðóþùèìè èëè èììóíîñóïðåññèâíûìè ïðåïàðàòàìè íå èçó÷àëîñü. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè óêàçàííûõ ïðåïàðàòîâ ñ ñèïîíèìîäîì â ñâÿçè ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ êóìóëÿòèâíîãî âëèÿíèÿ íà èììóííóþ ñèñòåìó âî âðåìÿ òåðàïèè, à òàêæå â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ íåäåëü ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèìåíåíèÿ ëþáîãî èç óêàçàííûõ ïðåïàðàòîâ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Çàìåíó äðóãîé òåðàïèè, ìîäèôèöèðóþùåé òå÷åíèå çàáîëåâàíèÿ, íà òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà ïðîâîäÿò ñ ó÷åòîì ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ ðàíåå ïðèìåíÿåìîãî ïðåïàðàòà è ïåðèîäà åãî ïîëóâûâåäåíèÿ âî èçáåæàíèå ðàçâèòèÿ àääèòèâíîãî óãíåòàþùåãî ýôôåêòà íà èììóííóþ ñèñòåìó, âìåñòå ñ òåì ñòàðàÿñü ñíèçèòü ðèñê ðåàêòèâàöèè çàáîëåâàíèÿ.

Ïðèíèìàÿ âî âíèìàíèå ìåõàíèçì äåéñòâèÿ àëåìòóçóìàáà, à òàêæå îïèñàííûé â èíñòðóêöèè ïî åãî ïðèìåíåíèþ èììóíîñóïðåññèâíûé ýôôåêò, ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êàéåíäðà ïîñëå êóðñà òåðàïèè àëåìòóçóìàáîì íå ðåêîìåíäîâàíî, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà îò÷åòëèâî ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê ó êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà.

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ðàíåå òåðàïèþ èíòåðôåðîíîì-áåòà èëè ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì, ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà ìîæåò áûòü íà÷àòî íåïîñðåäñòâåííî ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèìåíåíèÿ âûøåóêàçàííûõ ïðåïàðàòîâ.

Àíòèàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà, ïðåïàðàòû, óäëèíÿþùèå èíòåðâàë QT, à òàêæå ïðåïàðàòû, êîòîðûå ìîãóò ñíèæàòü ×ÑÑ

 ñâÿçè ñ ðèñêîì êóìóëÿòèâíîãî âëèÿíèÿ íà ×ÑÑ íå ñëåäóåò íà÷èíàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ àíòèàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà IA êëàññà (íàïðèìåð, õèíèäèí, ïðîêàèíàìèä) è III êëàññà (íàïðèìåð, àìèîäàðîí, ñîòàëîë), ïðåïàðàòû, óäëèíÿþùèå èíòåðâàë QT, ñ èçâåñòíûìè ïðîàðèòìîãåííûìè ñâîéñòâàìè, áëîêàòîðû êàëüöèåâûõ êàíàëîâ, ñíèæàþùèå ×ÑÑ (íàïðèìåð, âåðàïàìèë èëè äèëòèàçåì), èëè äðóãèå ïðåïàðàòû, êîòîðûå ìîãóò ñíèæàòü ×ÑÑ (íàïðèìåð, èâàáðàäèí èëè äèãîêñèí). Ïðè ðàññìîòðåíèè âîïðîñà î âîçìîæíîñòè òåðàïèè ñèïîíèìîäîì ó ïàöèåíòîâ äàííîé êàòåãîðèè ñëåäóåò ïðîâåñòè êîíñóëüòàöèþ êàðäèîëîãà (ñì. ïîäðàçäåë «Ðåêîìåíäàöèè ïî íà÷àëó òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ íåêîòîðûìè êàðäèîëîãè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè â àíàìíåçå» ðàçäåëà «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû

Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü, íà÷èíàÿ ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû, â ñâÿçè ñ âîçìîæíûì ðàçâèòèåì àääèòèâíîãî ýôôåêòà ñíèæåíèÿ ×ÑÑ (ñì. ïîäðàçäåë «Ðåêîìåíäàöèè ïî íà÷àëó òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ íåêîòîðûìè êàðäèîëîãè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè â àíàìíåçå» ðàçäåëà «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Íà÷àëî òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà âîçìîæíî ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ñòàáèëüíûå äîçû áåòà-àäðåíîáëîêàòîðà.

Îòðèöàòåëüíîå õðîíîòðîïíîå äåéñòâèå ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñèïîíèìîäà è ïðîïðàíîëîëà îöåíåíî â õîäå ñïåöèàëèçèðîâàííîãî èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîäèíàìèêè è áåçîïàñíîñòè. Äîáàâëåíèå ïðîïðàíîëîëà ê òåðàïèè ñèïîíèìîäîì íà ôîíå ðàâíîâåñíîãî ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîãî / ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî ñîñòîÿíèÿ ñîïðîâîæäàëîñü ìåíåå âûðàæåííûì îòðèöàòåëüíûì õðîíîòðîïíûé äåéñòâèåì (÷åì â ñëó÷àå êóìóëÿòèâíîãî âëèÿíèÿ) ïî ñðàâíåíèþ ñ äîáàâëåíèåì ñèïîíèìîäà ê òåðàïèè ïðîïðàíîëîëîì â ðàâíîâåñíîì ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîì / ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîì ñîñòîÿíèè (êóìóëÿòèâíîå âëèÿíèå íà ×ÑÑ).

Âàêöèíàöèÿ

Ïîñêîëüêó ïðèìåíåíèå æèâûõ àòòåíóèðîâàííûõ âàêöèí ìîæåò óâåëè÷èâàòü ðèñê ðàçâèòèÿ èíôåêöèé, ñëåäóåò èçáåãàòü èììóíèçàöèè æèâûìè àòòåíóèðîâàííûìè âàêöèíàìè íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì è â òå÷åíèå 4 íåäåëü ïîñëå åå çàâåðøåíèÿ (ñì. ïîäðàçäåë «Âàêöèíàöèÿ» ðàçäåëà «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì, à òàêæå â òå÷åíèå 2 ìåñÿöåâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ñèïîíèìîäîì âàêöèíàöèÿ ìîæåò áûòü ìåíåå ýôôåêòèâíîé. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî ýôôåêòèâíîñòü âàêöèíàöèè íå ñíèæàåòñÿ ïðè ïðåêðàùåíèè òåðàïèè ñèïîíèìîäîì çà 1 íåäåëþ äî ïëàíèðóåìîé âàêöèíàöèè è âîçîáíîâëåíèè ïðèåìà ïðåïàðàòà íå ðàíåå 4 íåäåëü ïîñëå åå ïðîâåäåíèÿ (ñì. ïîäðàçäåë «Âàêöèíàöèÿ» ðàçäåëà «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ

Âåðîÿòíîñòü âëèÿíèÿ äðóãèõ ïðåïàðàòîâ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ñèïîíèìîäà (ñèïîíèìîä â êà÷åñòâå ñóáñòðàòà)

Ìåòàáîëèçì ñèïîíèìîäà îñóùåñòâëÿåòñÿ â îñíîâíîì çà ñ÷åò èçîôåðìåíòà CYP2C9 (79,3%), è â ìåíüøåé ñòåïåíè – çà ñ÷åò èçîôåðìåíòà CYP3A4 (18,5%) ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450. Èçîôåðìåíò CYP2C9 ÿâëÿåòñÿ ïîëèìîðôíûì ôåðìåíòîì, è â çàâèñèìîñòè îò CYP2C9-ãåíîòèïà ìîæíî ñïðîãíîçèðîâàòü ðåçóëüòàò ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ â ïðèñóòñòâèè âåùåñòâ, ìåòàáîëèçèðóåìûõ èçîôåðìåíòîì CYP3A ÈËÈ CYP2C9.

Èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòîâ CYP2C9 è CYP3A4

Íå ðåêîìåíäîâàíî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñèïîíèìîäà ñ ïðåïàðàòàìè, âûçûâàþùèìè óìåðåííîå èíãèáèðîâàíèå èçîôåðìåíòà CYP2C9, è óìåðåííîå èëè ìîùíîå äâîéíîå èíãèáèðîâàíèå èçîôåðìåíòîâ CYP2C9 / CYP3A4 â ñâÿçè ñî çíà÷èòåëüíûì óâåëè÷åíèåì ýêñïîçèöèè ñèïîíèìîäà.  ñîñòàâ òàêîé îäíîâðåìåííîé òåðàïèè ìîãóò âõîäèòü óìåðåííûé äâîéíîé èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP2C9 / CYP3A4 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîë) èëè óìåðåííûé èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP2C9 ñ îäíîâðåìåííûì ïðèìåíåíèåì óìåðåííîãî èëè ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4.

Ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà (óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòîâ CYP2C9 / CYPJA4)  äîçå 200 ìã â ñóòêè â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ñ ñèïîíèìîäîì îäíîêðàòíî â äîçå 4 ìã ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñ ÑYP2C9*1*1-ãåíîòèïîì ïðèâîäèëî ê äâóêðàòíîìó óâåëè÷åíèþ AUC ïîñëåäíåãî ïðåïàðàòà.

Ñîãëàñíî ðåçóëüòàòàì îöåíêè ïîòåíöèàëà ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì ìîäåëèðîâàíèÿ ôèçèîëîãè÷åñêè-çàâèñèìîé ôàðìàêîêèíåòèêè, ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñèïîíèìîäà ñ ëþáûì òèïîì èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4 èëè CYP2C9 ó ïàöèåíòîâ âñåõ ãåíîòèïîâ îæèäàåòñÿ ìàêñèìàëüíî äâóêðàòíîå óâåëè÷åíèå AUC ñèïîíèìîäà, çà èñêëþ÷åíèåì ãåíîòèïà CYP2C9*2*2.  ïðèñóòñòâèè óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP2C9 / CYP3A4 ó ïàöèåíòîâ ñ ãåíîòèïîì CYP2C9*2*2 îæèäàåòñÿ óâåëè÷åíèå AUC ñèïîíèìîäà â 2,7 ðàç.

Èíäóêòîðû èçîôåðìåíòîâ CYP2C9 è CYP3A4

Âîçìîæíî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êàéåíäðà ñ áîëüøèíñòâîì èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòîâ CYP3A4 è CYP2C9.

Òåì íå ìåíåå, ó÷èòûâàÿ îæèäàåìîå ñíèæåíèå ýêñïîçèöèè ñèïîíèìîäà, ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè:

  • ñ ìîùíûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 / óìåðåííûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP2C9 (íàïðèìåð, êàðáàìàçåïèíîì) ó âñåõ ïàöèåíòîâ âíå çàâèñèìîñòè îò ãåíîòèïà;
  • ñ óìåðåííûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð, ìîäàôèíèëîì) ó ïàöèåíòîâ ñ CYP2C9*1*3- èëè -*2*3-ãåíîòèïàìè (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

Ñîãëàñíî ðåçóëüòàòàì îöåíêè ïîòåíöèàëà ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì ìîäåëèðîâàíèÿ ôèçèîëîãè÷åñêè-çàâèñèìîé ôàðìàêîêèíåòèêè, îæèäàåòñÿ çíà÷èòåëüíîå óìåíüøåíèå ýêñïîçèöèè ñèïîíèìîäà (íà 76% è 51% ñîîòâåòñòâåííî). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñèïîíèìîäà â ñóòî÷íîé äîçå 2 ìã íà ôîíå åæåäíåâíîãî ïðèåìà ðèôàìïèöèíà â äîçå 600 ìã (ìîùíûé èíäóêòîð èçîôåðìåíòà CYP3A4 è óìåðåííûé èíäóêòîð èçîôåðìåíòà CYP2C9) ó ó÷àñòíèêîâ èññëåäîâàíèÿ ñ ãåíîòèïîì CY2C9*1*1 îòìå÷àëîñü óìåíüøåíèå AUCtau,ss è Ñmax ñèïîíèìîäà ñîîòâåòñòâåííî íà 57% è 45%.

Âåðîÿòíîñòü âëèÿíèÿ ñèïîíèìîäà íà ôàðìàêîêèíåòèêó èëè ôàðìàêîäèíàìèêó äðóãèõ ïðåïàðàòîâ

Îðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû

Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè íå âûÿâëåíî êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ ñèïîíèìîäà íà ôàðìàêîêèíåòèêó èëè ôàðìàêîäèíàìèêó êîìáèíèðîâàííûõ îðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, ñîäåðæàùèõ ýòèíèëýñòðàäèîë è ëåâîíîðãåñòðåë. Òàêèì îáðàçîì, íà ôîíå òåðàïèè ñèïîíèìîäîì ýôôåêòèâíîñòü èññëåäóåìîãî îðàëüíîãî êîíòðàöåïòèâà ñîõðàíÿëàñü.

Íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå èññëåäîâàíèé ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ èíûìè îðàëüíûìè êîíòðàöåïòèâàìè, ñîäåðæàùèìè äðóãèå ïðîãåñòàãåíû, íå îæèäàåòñÿ âëèÿíèÿ ñèïîíèìîäà íà èõ ýêñïîçèöèþ.

Ëàáîðàòîðíûå èññëåäîâàíèÿ

Ïîñêîëüêó ñèïîíèìîä óìåíüøàåò êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ â êðîâè çà ñ÷åò èõ ïåðåðàñïðåäåëåíèÿ â ïåðèôåðè÷åñêèå ëèìôîèäíûå îðãàíû, äëÿ îöåíêè ðàçëè÷íûõ ïîïóëÿöèé ëèìôîöèòîâ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà, íå ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ ïîäñ÷åò êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Ïðè ïðîâåäåíèè òåñòîâ ñ öèðêóëèðóþùèìè ìîíîíóêëåàðàìè ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ñèïîíèìîä, òðåáóåòñÿ ïîëó÷åíèå áîëüøåãî îáúåìà êðîâè âñëåäñòâèå ñíèæåíèÿ êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ ëèìôîöèòîâ.

Îñîáûå óêàçàíèÿ

Èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ

Êëþ÷åâûì ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèì ýôôåêòîì ïðåïàðàòà ÿâëÿåòñÿ äîçîçàâèñèìîå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè äî 20-30% îò èñõîäíîãî êîëè÷åñòâà, îáóñëîâëåííîå èõ îáðàòèìûì ïåðåðàñïðåäåëåíèåì â ëèìôîèäíûõ òêàíÿõ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

 ñâÿçè ñ âëèÿíèåì ïðåïàðàòà íà èììóííóþ ñèñòåìó âîçìîæíî óâåëè÷åíèå ðèñêà ðàçâèòèÿ èíôåêöèé (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì ñëåäóåò ïîëó÷èòü ðåçóëüòàò îáùåêëèíè÷åñêîãî àíàëèçà êðîâè ñ ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëîé, âûïîëíåííîãî â òå÷åíèå 6 ìåñÿöåâ, ïðåäøåñòâóþùèõ íà÷àëó òåðàïèè, èëè ïîñëå îòìåíû ïðåäøåñòâóþùåé òåðàïèè. Ïåðèîäè÷åñêè âî âðåìÿ òåðàïèè ðåêîìåíäîâàíî âûïîëíÿòü ðàçâåðíóòûé àíàëèç êðîâè. Ïðè ïîäòâåðæäåííîì ñíèæåíèè àáñîëþòíîãî êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ <0,2×109/ë äîçó ïðåïàðàòà ñëåäóåò óìåíüøèòü, ïîñêîëüêó â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ äîçó ïðåïàðàòà ñíèæàëè ó ïàöèåíòîâ ñ àáñîëþòíûì êîëè÷åñòâîì ëèìôîöèòîâ <0,2×109/ë. Ïðè ïîäòâåðæäåííîì ñíèæåíèè àáñîëþòíîãî êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ äî <0,2×109/ ë ó ïàöèåíòà, ïîëó÷àþùåãî ïðåïàðàò â äîçå 1 ìã, òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ñëåäóåò âðåìåííî ïðåðâàòü. Ïðè âîññòàíîâëåíèè àáñîëþòíîãî êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ ≥0,6×109/ë âîçìîæíî ðàññìîòðåòü âîçîáíîâëåíèå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì. Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èíôåêöèîííûì çàáîëåâàíèåì â àêòèâíîé ôàçå íåîáõîäèìî îòëîæèòü íà÷àëî ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì äî ðàçðåøåíèÿ äàííîãî ñîñòîÿíèÿ.

Ïîñêîëüêó òàêîé îñòàòî÷íûé ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèé ýôôåêò, êàê óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè, ìîæåò ñîõðàíÿòüñÿ â òå÷åíèå 3-4 íåäåëü ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè, â ýòîò ïåðèîä íåîáõîäèìî ñîõðàíÿòü íàñòîðîæåííîñòü â îòíîøåíèè ðàçâèòèÿ èíôåêöèé (ñì. ïîäðàçäåë «Ïðåêðàùåíèå òåðàïèè ïðåïàðàòîì»).

Ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì, ñëåäóåò ïðîèíôîðìèðîâàòü î íåîáõîäèìîñòè íåçàìåäëèòåëüíî ñîîáùàòü âðà÷ó î ñèìïòîìàõ èíôåêöèè. Ïðè ðàçâèòèè ñèìïòîìîâ èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ýôôåêòèâíûå äèàãíîñòè÷åñêèå è òåðàïåâòè÷åñêèå ìåðîïðèÿòèÿ. Ïðè ðàçâèòèè ñåðüåçíîé èíôåêöèè ó ïàöèåíòà, ïîëó÷àþùåãî ïðåïàðàò Êàéåíäðà, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îòìåíû òåðàïèè.

 ïðîäëåííîé ôàçå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ïðåïàðàòà çàðåãèñòðèðîâàí ñëó÷àé ðàçâèòèÿ êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà. Ñëó÷àè ðàçâèòèÿ êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà çàðåãèñòðèðîâàíû ïðè ïðèìåíåíèè äðóãîãî ìîäóëÿòîðà S1P-ðåöåïòîðîâ. Âðà÷ó ñëåäóåò ñîõðàíÿòü íàñòîðîæåííîñòü â îòíîøåíèè âîçìîæíûõ ñèìïòîìîâ êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà. Ïðè ðàçâèòèè ñèìïòîìîâ, ïîçâîëÿþùèõ çàïîäîçðèòü ðàçâèòèå äàííîãî ñîñòîÿíèÿ, ñëåäóåò íåçàìåäëèòåëüíî ïðîâåñòè ñîîòâåòñòâóþùèå äèàãíîñòè÷åñêèå ìåðîïðèÿòèÿ. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êàéåíäðà ñëåäóåò âðåìåííî ïðèîñòàíîâèòü äî èñêëþ÷åíèÿ êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà, ïðè ïîäòâåðæäåíèè äèàãíîçà ñëåäóåò íà÷àòü ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå.

 ïðîãðàììå ðàçðàáîòêè ïðåïàðàòà íå îòìå÷åíî ñëó÷àåâ ðàçâèòèÿ ïðîãðåññèðóþùåé ìóëüòèôîêàëüíîé ëåéêîýíöåôàëîïàòèè (ÏÌË), îäíàêî òàêèå ñëó÷àè çàðåãèñòðèðîâàíû ïðè ïðèìåíåíèè äðóãîãî ìîäóëÿòîðà S1Ð-ðåöåïòîðîâ. Âðà÷ó ñëåäóåò ñîõðàíÿòü íàñòîðîæåííîñòü â îòíîøåíèè âîçìîæíûõ êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ èëè äàííûõ ÌÐÒ, ïîçâîëÿþùèõ çàïîäîçðèòü ÏÌË. Ïðè ïîäîçðåíèè íà ÏÌË ñëåäóåò ïðèîñòàíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà äî èñêëþ÷åíèÿ äàííîãî äèàãíîçà.

 ïðîãðàììå ðàçðàáîòêè ïðåïàðàòà çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ãåðïåñ-âèðóñíîé èíôåêöèè, (âêëþ÷àÿ îäèí ñëó÷àé ðåàêòèâàöèè âèðóñà Varicella zoster (VZV) ñ ðàçâèòèåì ìåíèíãèòà, âûçâàííîãî VZV). Ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ îòñóòñòâóþò äîêóìåíòàëüíî ïîäòâåðæäåííûå äàííûå î ïåðåíåñåííîé âåòðÿíîé îñïå èëè î ïîëíîì êóðñå âàêöèíàöèè ïðîòèâ VZV, ñëåäóåò îáñëåäîâàòü äëÿ âûÿâëåíèÿ àíòèòåë ê VZV ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè.

Âàêöèíàöèÿ

Ïðè îòñóòñòâèè àíòèòåë ê âèðóñó VZV ïàöèåíòó ñëåäóåò ïðîâåñòè ïîëíûé êóðñ âàêöèíàöèè äî íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì, êîòîðîå ñëåäóåò îòëîæèòü íà 1 ìåñÿö äî ðàçâèòèÿ ïîëíîãî èììóííîãî îòâåòà íà âàêöèíàöèþ.

Ñëåäóåò èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ æèâûõ àòòåíóèðîâàííûõ âàêöèí âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì, à òàêæå â òå÷åíèå 4 íåäåëü ïîñëå åå ïðåêðàùåíèÿ.

Âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì âàêöèíàöèÿ ìîæåò áûòü ìåíåå ýôôåêòèâíîé. Ðåêîìåíäîâàíî ïðåðâàòü òåðàïèþ ñèïîíèìîäîì çà 1 íåäåëþ äî ïëàíèðóåìîé âàêöèíàöèè, âîçîáíîâëÿòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ñëåäóåò íå ðàíåå, ÷åì ÷åðåç 4 íåäåëè ïîñëå íåå.

Ïðîòèâîîïóõîëåâûå ïðåïàðàòû, èììóíîìîäóëÿòîðû è èììóíîñóïðåññàíòû

Ó÷èòûâàÿ ðèñê àääèòèâíîãî âëèÿíèÿ íà èììóííóþ ñèñòåìó, ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ñ ïðîòèâîîïóõîëåâûìè ñðåäñòâàìè, èììóíîìîäóëÿòîðàìè èëè èììóíîäåïðåññàíòàìè (â ò.÷. ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè) (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»).

Ìàêóëÿðíûé îòåê

 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè III ôàçû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ìàêóëÿðíîãî îòåêà îòìå÷àëèñü ÷àùå ïðè ïðèìåíåíèè ñèïîíèìîäà (1,8%) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (0,2%). Áîëüøèíñòâî ýòèõ ñëó÷àåâ çàðåãèñòðèðîâàíû â ïåðâûå 3-4 ìåñÿöà ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè. Ïîñêîëüêó òàêèå ñëó÷àè îòìå÷àëèñü è ïðè áîëåå äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà, ïàöèåíòà ñëåäóåò ïðîèíôîðìèðîâàòü î íåîáõîäèìîñòè ñîîáùàòü ëå÷àùåìó âðà÷ó î íàðóøåíèÿõ ñî ñòîðîíû çðåíèÿ â òå÷åíèå âñåãî âðåìåíè ïðèåìà ïðåïàðàòà.  ýòèõ ñëó÷àÿõ ðåêîìåíäîâàíî ïðîâåñòè îñìîòð ãëàçíîãî äíà, âêëþ÷àÿ ìàêóëÿðíóþ îáëàñòü. Òåðàïèþ ïðåïàðàòîì íå ñëåäóåò íà÷èíàòü ó ïàöèåíòîâ ñ ìàêóëÿðíûì îòåêîì äî ðàçðåøåíèÿ äàííîãî ñîñòîÿíèÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì, óâåèòîì â àíàìíåçå, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùèìè ïîðàæåíèÿìè ñåò÷àòêè îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ ìàêóëÿðíîãî îòåêà. Ó ïàöèåíòîâ äàííûõ êàòåãîðèé ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü îôòàëüìîëîãè÷åñêîå îáñëåäîâàíèå äî íà÷àëà è âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà.

Îöåíêó âîçìîæíîñòè ïðîäëåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì ó ïàöèåíòîâ ñ ìàêóëÿðíûì îòåêîì íå ïðîâîäèëè. Âîïðîñ î âîçìîæíîñòè ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü â èíäèâèäóàëüíîì ïîðÿäêå íà îñíîâàíèè îòíîøåíèÿ ïîëüçà-ðèñê.

Áðàäèàðèòìèÿ

×ÑÑ

 ñâÿçè ñ ðàçâèòèåì òðàíçèòîðíîãî ñíèæåíèÿ ×ÑÑ íà ôîíå íà÷àëà òåðàïèè ñèïîíèìîäîì, ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì íà÷èíàþò ïî ñõåìå ïîýòàïíîãî ïîâûøåíèÿ äîçû äî äîñòèæåíèÿ ïîääåðæèâàþùåé äîçû ê øåñòîìó äíþ òåðàïèè (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Ñíèæåíèå ×ÑÑ íà÷èíàåòñÿ â òèòðàöèîííîé ôàçå â òå÷åíèå ÷àñà ïîñëå ïðèåìà ïåðâîé äîçû è äîñòèãàåò ìàêñèìóìà â ïåðâûé äåíü â òå÷åíèå ïðèáëèçèòåëüíî 3-4 ÷àñîâ.  ïîñëåäóþùèå äíè òèòðàöèîííîé ôàçû íà ôîíå ïðîäîëæàþùåãîñÿ ïîâûøåíèÿ äîçû îòìå÷àåòñÿ äàëüíåéøåå óìåíüøåíèå ×ÑÑ ñ ìàêñèìàëüíûì ñíèæåíèåì ê ïÿòîìó-øåñòîìó äíþ îò èñõîäíîãî óðîâíÿ, íàáëþäàâøåãîñÿ â ïåðâûé äåíü. Ìàêñèìàëüíîå ñóòî÷íîå ñíèæåíèå ×ÑÑ â àáñîëþòíîì ñðåäíå÷àñîâîì çíà÷åíèè íàáëþäàåòñÿ â ïåðâûé äåíü, ïðè ýòîì ÷àñòîòà ïóëüñà ñíèæàåòñÿ â ñðåäíåì íà 5-6 óäàðîâ â ìèíóòó (óä/ìèí).  ïîñëåäóþùèå äíè òåðàïèè ïîñò-äîçîâûå ñíèæåíèÿ ìåíåå âûðàæåíû. Íà ôîíå ïîñëåäóþùåãî ïðèåìà ×ÑÑ íà÷èíàåò óâåëè÷èâàòüñÿ ïîñëå øåñòîãî äíÿ è äîñòèãàåò óðîâíÿ ïëàöåáî â òå÷åíèå äåñÿòè äíåé îò íà÷àëà òåðàïèè.

Ñëó÷àè ñíèæåíèÿ ×ÑÑ ìåíåå 40 óä/ìèí îòìå÷àëèñü ðåäêî.  öåëîì, ïàöèåíòû ñ áðàäèêàðäèåé íå èñïûòûâàëè ñèìïòîìîâ, íåáîëüøîå êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ îòìå÷àëè ñëàáî èëè óìåðåííî âûðàæåííûå ñèìïòîìû, âêëþ÷àÿ ãîëîâîêðóæåíèå èëè ñëàáîñòü, êîòîðûå ðàçðåøàëèñü ñàìîñòîÿòåëüíî áåç âìåøàòåëüñòâà â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ. Ïðè íåîáõîäèìîñòè äëÿ óñòðàíåíèÿ ñíèæåíèÿ ×ÑÑ, èíäóöèðîâàííîãî ñèïîíèìîäîì, âîçìîæíî ïàðåíòåðàëüíîå ââåäåíèå àòðîïèíà èëè èçîïðåíàëèíà.

Àòðèîâåíòðèêóëÿðíàÿ ïðîâîäèìîñòü

Íà÷àëî òåðàïèè ïðåïàðàòîì ñîïðîâîæäàëîñü òðàíçèòîðíûé çàìåäëåíèåì àòðèîâåíòðèêóëÿðíîé ïðîâîäèìîñòè, âðåìåííûå ðàìêè áûëè àíàëîãè÷íû ñíèæåíèþ ×ÑÑ â ôàçå òèòðàöèè.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îòìå÷åíû ÿâëåíèÿ ÀÂ-áëîêàäû I ñòåïåíè (óäëèíåíèå èíòåðâàëà PR íà ýëåêòðîêàðäèîãðàììå, ÝÊÃ).  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó 1,7% ïàöèåíòîâ â íà÷àëå òåðàïèè îòìå÷åíî ðàçâèòèå ÀÂ-áëîêàäû II ñòåïåíè, êàê ïðàâèëî, ïî òèïó Ìîáèòö I. ßâëåíèÿ íàðóøåíèÿ ïðîâîäèìîñòè, êàê ïðàâèëî, áûëè òðàíçèòîðíûìè, àñèìïòîìíûìè, ðàçðåøàëèñü â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ è íå òðåáîâàëè îòìåíû ïðåïàðàòà.

Ðåêîìåíäàöèè ïî íà÷àëó òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ íåêîòîðûìè êàðäèîëîãè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè â àíàìíåçå

 êà÷åñòâå ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ó ïàöèåíòîâ ñ ñèíóñîâîé áðàäèêàðäèåé (×ÑÑ <55 óä/ìèí), ÀÂ-áëîêàäîé ïåðâîé èëè âòîðîé ñòåïåíè (Ìîáèòö I), èëè èíôàðêòîì ìèîêàðäà â àíàìíåçå, èëè ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ïàöèåíòû ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ I èëè II ñòåïåíè ïî êëàññèôèêàöèè Íüþ-Éîðêñêîé êàðäèîëîãè÷åñêîé àññîöèàöèè) â àíàìíåçå ñëåäóåò ïðîâîäèòü íàáëþäåíèå â òå÷åíèå 6 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ïåðâîé äîçû ïðåïàðàòà ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ áðàäèêàðäèè. Ðåêîìåíäîâàíî ïðîâåäåíèå ÝÊà èññëåäîâàíèÿ ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè è ïî îêîí÷àíèè ïåðèîäà íàáëþäåíèÿ. Ïðè ðàçâèòèè ïîñòäîçîâîé áðàäèàðèòìèè èëè ñèìïòîìîâ, ñâÿçàííûõ ñ íàðóøåíèåì ïðîâîäèìîñòè, èëè ïðè âûÿâëåíèè íà ÝÊÃ, ñíÿòîé ÷åðåç 6 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ïåðâîé äîçû, íîâûõ ïðèçíàêîâ ÀÂ-áëîêàäû âòîðîé ñòåïåíè èëè âûøå, èëè óâåëè÷åíèÿ èíòåðâàëà QTc ≥500 ìñ, ñëåäóåò íà÷àòü ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå è ïðîäëèòü íàáëþäåíèå âïëîòü äî ðàçðåøåíèÿ ñîñòîÿíèÿ / âîññòàíîâëåíèÿ ïîêàçàòåëåé. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè íåîáõîäèìî ïðîäëèòü íàáëþäåíèå ïî ìåíüøåé ìåðå äî óòðà ñëåäóþùåãî äíÿ è ïîâòîðèòü 6-÷àñîâîå íàáëþäåíèå ïîñëå ïðèåìà âòîðîé äîçû.  ñâÿçè ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ íàðóøåíèé ñåðäå÷íîãî ðèòìà èëè çíà÷èìîé áðàäèêàðäèè ïðåïàðàò íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñ ñèìïòîìàòè÷åñêîé áðàäèêàðäèåé èëè ýïèçîäàìè ñèíêîïå â àíàìíåçå, íåêîíòðîëèðóåìîé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé èëè òÿæåëûì íåëå÷åíûì ñèíäðîìîì àïíîý ñíà. Ó òàêèõ ïàöèåíòîâ âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ ñèïîíèìîäà ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè îæèäàåìàÿ ïîëüçà ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûå ðèñêè. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ó òàêèõ ïàöèåíòîâ ñëåäóåò ïðîêîíñóëüòèðîâàòüñÿ ñ êàðäèîëîãîì ñ öåëüþ âûáîðà íàèáîëåå îïòèìàëüíîãî ñïîñîáà ìîíèòîðèíãà ñåðäå÷íîé äåÿòåëüíîñòè.

 ñïåöèàëèçèðîâàííîì QT-èññëåäîâàíèè íå âûÿâëåíî çíà÷èìîãî ïðÿìîãî âëèÿíèÿ ïðåïàðàòà Êàéåíäðà íà óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT, à òàêæå àðèòìîãåííîãî ïîòåíöèàëà, ñâÿçàííîãî ñ óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QT. Íà÷àëî òåðàïèè ïðåïàðàòîì ìîæåò ïðèâîäèòü ê óìåíüøåíèþ ×ÑÑ è êîñâåííî – ê óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QT â ôàçå òèòðàöèè. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà íå èçó÷àëîñü ó ïàöèåíòîâ ñî çíà÷èìûì óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QÒ (>500 ìñ), à òàêæå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàòû, ñïîñîáíûå óäëèíÿòü èíòåðâàë QT. Ïðè ðàññìîòðåíèè âîïðîñà î òåðàïèè ïðåïàðàòîì ó ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùèì çíà÷èìûì óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QT èëè ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàòû, ñïîñîáíûå óäëèíÿòü èíòåðâàë QT, ñ îáùåèçâåñòíûì àðèòìîãåííûì ïîòåíöèàëîì, ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ñëåäóåò ïðîêîíñóëüòèðîâàòüñÿ ñ êàðäèîëîãîì ñ öåëüþ âûáîðà íàèáîëåå îïòèìàëüíîãî ñïîñîáà ìîíèòîðèíãà ñåðäå÷íîé äåÿòåëüíîñòè ïðè ñòàðòå òåðàïèè.

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ àðèòìèåé, òðåáóþùåé ìåäèêàìåíòîçíîé êîððåêöèè àíòèàðèòìè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè êëàññà IA (íàïðèìåð, õèíèäèí, ïðîêàèíàìèä) èëè êëàññà III (íàïðèìåð, àìèîäàðîí, ñîòàëîë) íå èçó÷àëîñü. Ïðèìåíåíèå àíòèàðèòìè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ êëàññà IA è êëàññà III ó ïàöèåíòîâ ñ áðàäèàðèòìèåé àññîöèèðîâàíî ñî ñëó÷àÿìè ðàçâèòèÿ íàðóøåíèé ñåðäå÷íîãî ðèòìà òèïà torsades de pointes. Ïîñêîëüêó íà÷àëî òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ ×ÑÑ, íå ðåêîìåíäîâàíî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âûøåóêàçàííûõ ïðåïàðàòîâ â ñòàðòîâîé ôàçå òåðàïèè.

Îïûò ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà îãðàíè÷åí ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ îäíîâðåìåííóþ òåðàïèþ ïðåïàðàòàìè áëîêàòîðàìè êàëüöèåâûõ êàíàëîâ, ñíèæàþùèìè ×ÑÑ (íàïðèìåð, âåðàïàìèë èëè äèëòèàçåì), èëè äðóãèìè ñðåäñòâàìè, êîòîðûå ìîãóò ñíèæàòü ×ÑÑ (íàïðèìåð, èâàáðàäèí èëè äèãîêñèí). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå äàííûõ ïðåïàðàòîâ âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà ìîæåò ïðèâåñòè ê ðàçâèòèþ òÿæåëîé áðàäèêàðäèè è áëîêàäû ñåðäöà.  ñâÿçè ñ âîçìîæíûì àääèòèâíûì ýôôåêòîì íà ×ÑÑ ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ äàííûå ñðåäñòâà, â öåëîì íå ðåêîìåíäîâàíî. Ó òàêèõ ïàöèåíòîâ âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ ñèïîíèìîäà ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè îæèäàåìàÿ ïîëüçà ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûå ðèñêè. Ïðè ðàññìîòðåíèè âîïðîñà î âîçìîæíîñòè îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ óêàçàííûõ ïðåïàðàòîâ íà ôîíå ñòàðòîâîé òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà ñëåäóåò ïðîêîíñóëüòèðîâàòüñÿ ñ êàðäèîëîãîì ñ öåëüþ îïðåäåëåíèÿ âîçìîæíîñòè ïåðåõîäà íà òåðàïèþ ïðåïàðàòàìè, íå ñíèæàþùèìè ×ÑÑ, èëè âûáîðà îïòèìàëüíîãî ìîíèòîðèíãà ñåðäå÷íîé äåÿòåëüíîñòè â ñòàðòîâîé ôàçå òåðàïèè.

Áðàäèàðèòìè÷åñêèé ýôôåêò áîëåå âûðàæåí ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà îäíîâðåìåííî ñ áåòà-àäðåíîáëîêàòîðàìè. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû â ñòàáèëüíûõ äîçàõ, ñëåäóåò ïðåäâàðèòåëüíî îöåíèòü ×ÑÑ â ñîñòîÿíèè ïîêîÿ. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êàéåíäðà íà ôîíå õðîíè÷åñêîãî ïðèåìà áåòà-àäðåíîáëîêàòîðîâ âîçìîæíî, åñëè ×ÑÑ â ïîêîå >50 óä/ìèí.  ñëó÷àå, åñëè ×ÑÑ â ïîêîå ≤50 óä/ìèí, ñëåäóåò ïðåðâàòü ïðèåì áåòà-àäðåíîáëîêàòîðà äî âîññòàíîâëåíèÿ ×ÑÑ >50 óä/ìèí, ïîñëå ÷åãî ñëåäóåò íà÷àòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êàéåíäðà. Âîçîáíîâëåíèå òåðàïèè áåòà-àäðåíîáëîêàòîðîì â òàêîì ñëó÷àå âîçìîæíî ïîñëå îêîí÷àíèÿ ôàçû òèòðàöèè è äîñòèæåíèÿ ïîääåðæèâàþùåé äîçû ïðåïàðàòà Êàéåíäðà.

Ïðîïóñê ïðèåìà è âîçîáíîâëåíèå òåðàïèè ïîñëå ïåðåðûâà

 ñëó÷àå ïðîïóñêà ïðèåìà îäíîé äîçû ïðåïàðàòà íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ øåñòè äíåé òèòðàöèîííîé ôàçû èëè ïðè ïðîïóñêå ÷åòûðåõ è áîëåå ïîñëåäîâàòåëüíûõ ñóòî÷íûõ äîç ïðåïàðàòà â ïîääåðæèâàþùåé ôàçå, ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ñëåäóåò íà÷àòü ïî ñõåìå ôàçû òèòðàöèè.  ýòîì ñëó÷àå ñëåäóåò ïðèäåðæèâàòüñÿ òåõ æå ðåêîìåíäàöèé è ñõåì ìîíèòîðèíãà ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà (ñì. âûøå ïîäðàçäåë «Ðåêîìåíäàöèè ïî íà÷àëó òåðàïèè»).

Ôóíêöèÿ ïå÷åíè

Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì ñëåäóåò ïîëó÷èòü ðåçóëüòàòû ëàáîðàòîðíîãî îïðåäåëåíèÿ ïîêàçàòåëåé àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç è êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà (ò.å. âûïîëíåííûõ â òå÷åíèå øåñòè ìåñÿöåâ, ïðåäøåñòâóþùèõ íà÷àëó òåðàïèè).  êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè III ôàçû ó 5,6% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñèïîíèìîä â äîçå 2 ìã, è 1,5% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) èëè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT) â òðè ðàçà ïðåâûøàþùèõ âåðõíþþ ãðàíèöó íîðìû (ÂÃÍ).  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ïðåêðàùàëè ïðè óâåëè÷åíèè ïîêàçàòåëåé > 3 ÂÃÍ è íàëè÷èè ñèìïòîìîâ, ñâÿçàííûõ ñ ôóíêöèåé ïå÷åíè.

Ïðè ïîÿâëåíèè âî âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ñèìïòîìîâ, ïîçâîëÿþùèõ çàïîäîçðèòü íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè, òàêèõ êàê íåîáúÿñíèìàÿ òîøíîòà, ðâîòà, áîëü â æèâîòå, ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü, àíîðåêñèÿ, ñûïü ñ ýîçèíîôèëèåé èëè æåëòóõà è / èëè òåìíîå îêðàøèâàíèå ìî÷è, ñëåäóåò îïðåäåëèòü àêòèâíîñòü ôåðìåíòîâ ïå÷åíè è, ïðè âûÿâëåíèè ñåðüåçíîãî ïîâðåæäåíèÿ ïå÷åíè, ïðåïàðàò ñëåäóåò îòìåíèòü.

Íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå äàííûõ î ïîâûøåííîì ðèñêå óâåëè÷åíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ñóùåñòâóþùèìè çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà, ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñî çíà÷èìûìè çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè â àíàìíåçå.

Íîâîîáðàçîâàíèÿ êîæè

 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè íàèáîëåå ÷àñòûì êîæíûì íîâîîáðàçîâàíèåì ÿâëÿëàñü áàçàëüíîêëåòî÷íàÿ êàðöèíîìà êîæè, êîòîðàÿ áûëà ñ îäèíàêîâîé ÷àñòîòîé çàðåãèñòðèðîâàíà êàê â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì (1,01%, 12 ïàöèåíòîâ), òàê è ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî (1,23%, 7 ïàöèåíòîâ). Îäíàêî ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ñèïîíèìîäîì, à òàêæå äëèòåëüíóþ òåðàïèþ äðóãèì ìîäóëÿòîðîì S1Ð-ðåöåïòîðîâ, îòìå÷àëîñü ðàçâèòèå äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé êîæè, âêëþ÷àÿ ìåëàíîìó. Ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì, ñëåäóåò ïðåäóïðåäèòü î íåîáõîäèìîñòè ïðèìåíåíèÿ ñðåäñòâ çàùèòû îò ñîëíå÷íîãî èçëó÷åíèÿ. Ó òàêèõ ïàöèåíòîâ íå ñëåäóåò ïðîâîäèòü îäíîâðåìåííóþ ôîòîòåðàïèþ ñ èñïîëüçîâàíèåì ÓÔ- èçëó÷åíèÿ èëè ÏÓÂÀ-òåðàïèþ.

Íåïðåäâèäåííûå íåâðîëîãè÷åñêèå èëè ïñèõèàòðè÷åñêèå ñèìïòîìû / ïðèçíàêè

Ïðè ïðèìåíåíèè äðóãîãî ìîäóëÿòîðà S1P-ðåöåïòîðîâ îòìå÷åíû ðåäêèå ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ñèíäðîìà îáðàòèìîé çàäíåé ýíöåôàëîïàòèè, êîòîðûå íå çàðåãèñòðèðîâàíû â ïðîãðàììå ðàçðàáîòêè ïðåïàðàòà Êàéåíäðà. Îäíàêî, â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ëþáûõ íåïðåäâèäåííûõ íåâðîëîãè÷åñêèõ èëè ïñèõèàòðè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ èëè ïðèçíàêîâ (íàïðèìåð, êîãíèòèâíîå ðàññòðîéñòâî, èçìåíåíèå ïîâåäåíèÿ, êîðòèêàëüíûå çðèòåëüíûå íàðóøåíèÿ èëè ëþáûå äðóãèå êîðòèêàëüíûå íåâðîëîãè÷åñêèå ñèìïòîìû / ÿâëåíèÿ èëè ëþáûå äðóãèå, ïîçâîëÿþùèå çàïîäîçðèòü ïîâûøåíèÿ âíóòðè÷åðåïíîãî äàâëåíèÿ) èëè ïðè ñòðåìèòåëüíîì óõóäøåíèè íåâðîëîãè÷åñêîãî ñòàòóñà íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ñëåäóåò íåìåäëåííî ïðîâåñòè ïîëíóþ îöåíêó ôèçè÷åñêîãî è íåâðîëîãè÷åñêîãî ñòàòóñà è ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðîâåäåíèÿ ÌÐÒ.

Ïðåäûäóùàÿ òåðàïèÿ èììóíîñóïðåññîðàìè è èììóíîìîäóëÿòîðàìè

Çàìåíó äðóãîé òåðàïèè, ìîäèôèöèðóþùåé òå÷åíèå çàáîëåâàíèÿ, íà òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Êàéåíäðà ïðîâîäÿò ñ ó÷åòîì ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ ðàíåå ïðèìåíÿåìîãî ïðåïàðàòà è ïåðèîäà åãî ïîëóâûâåäåíèÿ âî èçáåæàíèå ðàçâèòèÿ àääèòèâíîãî óãíåòàþùåãî ýôôåêòà íà èììóííóþ ñèñòåìó, âìåñòå ñ òåì ñòàðàÿñü ñíèçèòü ðèñê ðåàêòèâàöèè çàáîëåâàíèÿ. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ñèïîíèìîäîì ðåêîìåíäîâàíî ïîëó÷èòü ðåçóëüòàòû ðàçâåðíóòîãî àíàëèçà êðîâè ñ ïîäñ÷åòîì ëèìôîöèòîâ, âûïîëíåííîãî ïîñëå îòìåíû ïðåäøåñòâóþùåé òåðàïèè ñ öåëüþ óáåäèòüñÿ â ðàçðåøåíèè ýôôåêòîâ ïðåäûäóùåé òåðàïèè îòíîñèòåëüíî èììóííîé ñèñòåìû (íàïðèìåð, öèòîïåíèè).

Ó÷èòûâàÿ ìåõàíèçì äåéñòâèÿ è èììóíîäåïðåññèâíûé ýôôåêò àëåìòóçóìàáà, îïèñàííûé â èíñòðóêöèè ïî åãî ïðèìåíåíèþ, ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êàéåíäðà ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè àëåìòóçóìàáîì íå ðåêîìåíäîâàíî, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà ÿâíî ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê äëÿ êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà.  öåëîì íà÷àëî òåðàïèè ñèïîíèìîäîì âîçìîæíî íåïîñðåäñòâåííî ïîñëå îêîí÷àíèÿ ïðåäøåñòâóþùåé òåðàïèè β-èíòåðôåðîíîì èëè ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì

Âëèÿíèå íà àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå

Èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé èñêëþ÷èëè ïàöèåíòîâ ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé, íå ïîääàþùåéñÿ ìåäèêàìåíòîçíîìó êîíòðîëþ. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íåêîíòðîëèðóåìîé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé íåîáõîäèìà ñïåöèàëèçèðîâàííàÿ ìåäèöèíñêàÿ ïîìîùü.

 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè III ôàçû àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ ÷àùå îòìå÷àëàñü ó ïàöèåíòîâ ñ ÂÏÐÑ, ïîëó÷àâøèõ ñèïîíèìîä (12,6%), ÷åì ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî (9,0%).

Ïðèìåíåíèå ñèïîíèìîäà ïðèâîäèëî ê ïîâûøåíèþ ñèñòîëè÷åñêîãî è äèàñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ âñêîðå ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ ñ ìàêñèìàëüíûì ýôôåêòîì ïîñëå øåñòîãî ìåñÿöà òåðàïèè (ñèñòîëè÷åñêîå íà 3 ìì ðò.ñò., äèàñòîëè÷åñêîå – íà 1,2 ìì ðò.ñò.) è ïîñëåäóþùåé ñòàáèëèçàöèåé. Äàííûé ýôôåêò ñîõðàíÿëñÿ íà ôîíå ïðîäîëæàþùåéñÿ òåðàïèè. Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì íåîáõîäèìî ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå.

Ôàðìàêîãåíåòèêà

Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ãåíîòèïèðîâàíèå ïî èçîôåðìåíòó CYP2C9 ñ öåëüþ îïðåäåëåíèÿ ÑÓÐ2Ñ9-ìåòàáîëè÷åñêîãî ñòàòóñà ó ïàöèåíòà. Ïðåïàðàò Êàéåíäðà ïðîòèâîïîêàçàí ó ïàöèåíòîâ, ãîìîçèãîòíûõ ïî àëëåëþ CYP2C9*3 (ðàñïðîñòðàíåííîñòü ÑÓÐ2Ñ9*3*3-ãåíîòèïà ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 0,3-0,4% ó åâðîïåîèäîâ è ìåíåå ñðåäè äðóãèõ ðàñ). Ïðèåì ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ äàííîé êàòåãîðèè ïðèâîäèò ê çíà÷èòåëüíîìó óâåëè÷åíèþ êîíöåíòðàöèè ñèïîíèìîäà â ïëàçìå êðîâè (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

Âî èçáåæàíèå óâåëè÷åíèÿ ýêñïîçèöèè ñèïîíèìîäà ó ïàöèåíòîâ ñ CYP2C9*2*3- èëè CYP2C9*1*3-ãåíîòèïàìè ðåêîìåíäîâàííàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 1 ìã â ñóòêè (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).

Ïðåêðàùåíèå òåðàïèè ïðåïàðàòîì

Ïîñëå îêîí÷àíèÿ òåðàïèè ñèïîíèìîä îñòàåòñÿ â êðîâîòîêå äî äåñÿòè äíåé. Ïðèìåíåíèå äðóãèõ ïðåïàðàòîâ â ýòîò ïåðèîä ïðèâåäåò ê óâåëè÷åíèþ ýêñïîçèöèè ñèïîíèìîäà.

Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ ñ ÂÏÐÑ (90%) êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ âîçâðàùàåòñÿ ê èñõîäíîìó â òå÷åíèå 10 äíåé ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè ñèïîíèìîäîì. Îäíàêî, â òå÷åíèå 3-4 íåäåëü ïîñëå ïðèåìà ïîñëåäíåé äîçû ïðåïàðàòà ìîãóò íàáëþäàòüñÿ îñòàòî÷íûå ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå ýôôåêòû, òàêèå êàê óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ïåðèôåðè÷åñêèõ ëèìôîöèòîâ. Ïðèìåíåíèå èììóíîñóïðåññàíòîâ â ýòîò ïåðèîä ìîæåò ïðèâîäèòü ê ðàçâèòèþ äîïîëíèòåëüíîãî óãíåòàþùåãî âîçäåéñòâèÿ íà èììóííóþ ñèñòåìó, â ñâÿçè ñ ÷åì ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü â òå÷åíèå 3-4 íåäåëü ïîñëå ïðèåìà ïîñëåäíåé äîçû ñèïîíèìîäà.

Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà

Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà ñîäåðæèò ñîåâûé ëåöèòèí. Ïðåïàðàò íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê àðàõèñó èëè ñîå (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). Ïðåïàðàò òàêæå íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñ ðåäêèìè íàñëåäñòâåííûìè íàðóøåíèÿìè, ñâÿçàííûìè ñ íåïåðåíîñèìîñòüþ ãàëàêòîçû, òÿæåëîé ëàêòàçíîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ èëè ãëþêîçî-ãàëàêòîçíîé ìàëüàáñîðáöèåé.

Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè, ìåõàíèçìàìè

Ñèïîíèìîä îêàçûâàåò ìèíèìàëüíîå âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè èëè íå îêàçûâàåò åãî âîâñå. Îäíàêî, íà ôîíå íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì ìîæåò ðàçâèâàòüñÿ ãîëîâîêðóæåíèå.  ñâÿçè ñ âûøåñêàçàííûì â ïåðâûé äåíü òåðàïèè ïàöèåíòàì ñëåäóåò îòêàçàòüñÿ îò óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàì èëè ìåõàíèçìàìè.

Ôîðìà âûïóñêà

Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 0,25 ìã:
ïî 12 òàáëåòîê, ïîêðûòûõ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, â áëèñòåð èç ÏÀ/Àë/ÏÂÕ è àëþìèíèåâîé ôîëüãè. Ïî 1 áëèñòåðó â êàðòîííîì ïåíàëå âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó («ñòàðòîâàÿ óïàêîâêà»);
èëè
ïî 10 áëèñòåðîâ âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó.

Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 2 ìã:
ïî 14 òàáëåòîê, ïîêðûòûõ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, â áëèñòåð èç ÏÀ/Àë/ÏÂÕ è àëþìèíèåâîé ôîëüãè. Ïî 2 áëèñòåðà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó.

Äîïóñêàåòñÿ íàëè÷èå êîíòðîëÿ ïåðâè÷íîãî âñêðûòèÿ íà êàðòîííîé ïà÷êå.

Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ

Ïðè òåìïåðàòóðå îò 2 äî 8 °Ñ.
Ïðåïàðàò ñëåäóåò õðàíèòü â íåäîñòóïíîì è íåâèäíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè

2 ãîäà.
Ïðåïàðàò íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.

Óñëîâèÿ îòïóñêà

Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.

Íàèìåíîâàíèå è àäðåñ þðèäè÷åñêîãî ëèöà, íà èìÿ êîòîðîãî âûäàíî ðåãèñòðàöèîííîå óäîñòîâåðåíèå

«Íîâàðòèñ Îâåðñèç Èíâåñòìåíòñ Àû, Øâåéöàðèÿ.