(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

АТГАМ (лошадиный)

Инструкция по применению:

АТГАМ®,

иммуноглобулин антитимоцитарный (лошадиный)

Регистрационный номер: П N013104/01 от 01.07.2008.

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Препарат представляет собой очищенный концентрированный стерильный раствор иммуноглобулина (гамма-глобулина) антитимоцитарного, в основном мономерного IgG, полученного из гипериммунной сыворотки лошадей, иммунизированных Т-лимфоцитами человека.

Состав (на 1 мл):

активное вещество: иммуноглобулин антитимоцитарный (лошадиный) 50 мг;

вспомогательные вещества: глицин 22,5 мг, вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Описание.

Призрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или с розоватым или коричневатым оттенком. При хранении может образоваться небольшой зернистый или хлопьевидный осадок, не влияющий на активность.

Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессант селективный.

Код ATX: L04AA03.

Иммунологическое действие.

АТГАМ является избирательным иммунодепрессантом, снижающим количество циркулирующих тимусзависимых лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами барана. Считается, что это антилимфоцитарное действие отражает изменение функции Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет и участвующих в гуморальном иммунном ответе. В дополнение к антилимфоцитарной активности АТГАМ содержит в небольшой концентрации антитела против других форменных элементов крови. У обезьян rhesus и cynomolgus АТГАМ снижает количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах селезенки и лимфатических узлов. При назначении препарата вместе с другими .иммунодепрессивными средствами, такими как антиметаболиты и кортикостероиды,. образование у больного антител к гамма-глобулину лошади не значительно.

Фармакокинетика. При назначений АТГАМ в сочетании с другими иммунодепрессивными средствами период полувыведения лошадиного IgG из плазмы равен 5,7 ± 3 дня.

Показания к применению.

Пересадка почек: АТГАМ показан взрослым и детям при пересадке почек для предупреждения реакции отторжения трансплантата. При назначений одновременно с общепринятой терапией он увеличивает частоту благоприятных исходов во время периода отторжения. Препарат также применяется как дополнение к другим методам иммунодепрессивной терапии с целью задержки эпизода реакции отторжения.

Апластическая анемия:АТГАМ показан взрослым и детям для лечения апластической анемии, которым не показана пересадка костного мозга. При назначении в дополнение к стандартной поддерживающей терапии АТГАМ может вызывать полную или частичную гематологическую ремиссию, а также улучшение выживаемости в случаях с доказанной или подозреваемой иммунной этиологии заболевания.

В контролируемых исследованиях у больных апластической анемией, получавших АТГАМ, через 3 месяца зарегистрирована статистически значимая более высокая частота улучшения по сравнению со стандартным поддерживающим лечением. Улучшение характеризовалось стабильным увеличением показателей периферической крови и уменьшением потребности в гемотрансфузиях.

К настоящему времени эффективность и безопасность препарата в других случаях, кроме пересадки почек и апластической анемии, не оценивалась.

Противопоказания.

Аллергические реакции на АТГАМ или какие-либо другие препараты лошадиной сыворотки в анамнезе.

Беременность и лактация.

АТГАМ не применялся ни у беременных, ни у кормящих женщин. Влияние препарата на развитие плода, а также способность препарата экскретироваться с грудным молоком не установлена. В связи с этим применение препарата у беременных женщин возможно только в исключительных случаях. У кормящих матерей АТГАМ следует использовать с большой осторожностью.

Способ применения и дозы.

АТГАМ предназначен только для внутривенного введения.

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, отсутствием маркировки, при изменении физических свойств (изменение цвета, наличие посторонних частиц), при истёкшем сроке годности, неправильном хранении.

Указания по разведению.

Для внутривенной дозу препарата АТГАМ добавляют к раствору для разбавления с соблюдением правил асептики. Концентрация не должна превышать 4 мг/мл. Перемешивают раствор, осторожно покачивая или вращая флакон. Препарат (разбавленный или неразбавленный) не следует встряхивать, поскольку может произойти пенообразование и/или денатурация белка. Полученный раствор сохраняет физическую и химическую стабильность до 24 ч при использовании следующих растворителей: раствор хлорида натрия для инъекций; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0,225% хлорида натрия; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0,45% хлорида натрия. Добавление препарата АТГАМ к раствору декстрозы для инъекций не рекомендуется, поскольку низкая солевая концентрация может вызвать образование осадка. Растворы для инфузий с выраженной кислой реакцией среды могут также привести через некоторое время к физической нестабильности. Если paствор препарата АТГАМ невозможно использовать сразу после разведения, то его рекомендуется хранить в холодильнике, при этом общее время хранения раствора не должно превышать 24 часа (включая время инфузии). Перед введением разбавленный препарат следует нагреть до комнатной температуры.

Кожные тесты.

Для выявления пациентов с высоким риском развития анафилактической реакции перед началом терапии необходимо проведение кожных тестов. В рамках консервативного традиционного подхода в первую очередь рекомендуется проведение накожного теста (проба с накалыванием). На внутренней стороне предплечья, отступив на 5 см от лучезапястного сустава проводится укол в кожу на глубину 1-1,5 мм через каплю неразведённого препарата. Для этого используют инъекционные иглы для в/к вливаний, имеющие ограничитель глубины, или ланцет для получения капиллярной крови, а также специальные рrick-ланцеты.

Если через 20 мин после накалывания кожи не происходит образования папулы или волдыря, следует продолжить тестирование путем внутрикожной инъекции: кожу сгибательной поверхности предплечья или на спине обрабатывают 70% спиртом, после чего туберкулиновым или инсулиновым шприцем вводят 0,02 мл АТГАМ, разведенного 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в концентрации 1:1000 (по объему) с одновременной контрольной инъекцией 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций в том же объёме на расстоянии 5 см. Оценка результатов производится через 20 мин.

Образование волдыря в месте введения АТГАМа, диаметром, превышающим на 3 мм и более диаметр волдыря в месте контрольной инъекции с 0,9% раствора натрия хлорида, а также положительный накожный тест свидетельствуют о повышенной чувствительности к препарату и вероятности развития системной аллергической реакции при внутривенном введении препарата.

Примечание. Чувствительность и специфичность этого теста клинически не доказаны. Аллергические реакции, такие как анафилактический шок, встречались и у больных с отрицательными кожными тестами. В случае же положительной местной реакции на АТГАМ следует рассмотреть возможность альтернативного лечения. Потенциальные преимущества применения препарата и возможный риск должны быть тщательно взвешены. Если при наличии положительного кожного теста принято решение проводить терапию АТГАМ, лечение должно осуществляться в условиях, обеспечивающих проведение интенсивной терапии аллергических немедленного типа.

Системные реакции, такие как генерализованная сыпь, тахикардия, диспноэ, гипотензйя или анафилаксия, исключают дальнейшее применение препарата АТГАМ.(См. «Предостережения», «Меры безопасности», «Побочное действие»).

Введение препарата.

ВНИМАНИЕ! Препарат может содержать гранулообразные или хлопьевидные включения. Для предупреждения попадания их в кровоток введение всегда(т.е. вне зависимости от их наличия) следует осуществлять по инфузионной системе через фильтрс диаметром пор от 0,2 до 1,0 микрон. Наиболее удобным местом введения является артерио-венозный анастомоз или шунт, или центральная вена с высокой скоростью кровотока. Введение в вену с высокой скоростью кровотока сводит к минимуму возможность развития флебитов и тромбоза. Продолжительность введения дозы препарата АТГАМ должна быть не менее 4 часов. Во время инфузии препарата возле кровати больного следует всегда иметь необходимое реанимационное оборудование. Следует постоянно наблюдать за больным на предмет возможных аллергических реакций во время инфузии (См. «Побочное действие»).

Реципиенты почечных трансплантатов.

Задержка отторжения трансплантата: Рекомендуема доза - от 10 до 15 мг/кг в сутки ежедневно в течение 14 дней, затем через день в течение 14 дней, всего 21 доза в течение 28 дней. Первую дозу вводят не ранее чем за 24 ч до или не позднее 24 ч после трансплантации.

Лечение отторжения: Введение первой дозы при появлении признаков первого приступа отторжения. В дальнейшем препарат может вводиться через день до достижения общего количества доз, равного 21.

Обычно АТГАМ применяется в сочетании с азитиоприном и кортикостероидами, которые наиболее часто используются для подавления иммунной реакции, При повторных назначениях препарат АТГАМ следует быть особенно внимательным и тщательно обследовать больного в отношении симптомов аллергических реакций. В немногочисленных исследованиях у детей использовалась доза от 5 до 25 мг/кг в сутки.

Апластическая анемия.

Рекомендуемая доза составляет 10-20 мг/кг в сутки ежедневно в течение 8-14 дней. Дополнительно препарат может вводиться через день в течение 14 дней до достижения общего количества доз, равного 21. Поскольку при введении АТГАМ может развиться тромбоцитопения, больным, получающим этот препарат по поводу апластической анемии, может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Побочное действие.

Основной опыт по использованию препарата АТГАМ накоплен у пациентов после трансплантации почки, получающих стандартное иммунодепрессивное лечение (азатиоприн, кортикостероиды). У этих пациентов наиболее часто отмечались: лихорадка; озноб; лейкопения; тромбоцитопения; кожные реакции (сыпь, крапивница, диффузное покраснение кожи, зуд).

Частота побочных реакций была более высокой при лечении апластической анемии. Часто отмечались лихорадка, озноб, сыпь, артралгия и тромбоцитопения. У пациентов с апластической анемией и другими гематологическими заболеваниями, получавших АТГАМ, было отмечено незначительное увеличение показателей функции печени (ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза) и почек (сывороточный креатинин). В некоторых исследованиях были зарегистрированы клинические и лабораторные (лейкопения с относительным лимфоцитозом, снижение СОЭ, альбуминурия и т.д.) признаки сывороточной болезни.

Кроме того, у пациентов с трансплантированной почкой или с апластической анемией, получавших АТГАМ, зарегистрированы следующие побочные реакции: головная боль, тошнота, рвота, диарея, диспноэ, гипотензия, ночная потливость, стоматит/боли в груди, спине, в месте инфузии, тромбирование артериовенозного шунта, периферический тромбофлебит.

Редко отмечались: отек Квинке, возбуждение, головокружение, вялость или слабость, недомогание, боль в эпигастрии или икота, ларингоспазм, парестезии, лимфаденопатия, инфекции, энцефалит, реактивация Herpes simplex, расхождение краёв раны, гипергликемия, гипертензия, отек легких, двусторонний экссудативный плеврит, тахикардия, судороги, анафилактическая реакция, закупорка подвздошных вен, тромбоз почечных артерий, протеинурия, токсический эпидермальный некролиз.

Постмаркетинговые исследования.

В течение около 5 лет после поступления препарата на рынок, частота сообщенных неблагоприятных реакций составила:

лихорадка - 51%;

озноб -16 %;

тромбоцитопения -30%;

лейкопения - 14%;

сыпь - 27%;

генерализованная инфекция - 13%.

В 5-10% случаев отмечались: отклонения в показателях функции почек; симптомы, сходные с сывороточной болезнью; диспноэ/апноэ; артралгия; боль в груди, боку, спине; диарея; тошнота и/или рвота.

Реакции, отмечавшиеся менее чем у 5 % больных

Сердечно-сосудистая система: гипертензия, гипотензия, тахикардия, отек легких и декомпенсированная сердечная недостаточность.

Нервная система: головная боль, слабость, судороги, парастезии, спутанность сознания и дезориентация нарушения координации движений или тремор, головокружение, ригидность мышц, потливость.

Система пищеварения желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, боль в эпигастрии, области желудка и в животе отклонения в показателях функции печени.

Сосудистые: тромбоз глубоких вен, тромбофлибит, васкулит, тромбоз почечной артерии, носовое кровотечение.

Метаболические нарушения: гипергликемия.

Инфекции: Herpes simplex, вирусный гепатит, инфекция в месте введения.

Мочеполовая система: острая почечная недостаточность, увеличение или разрыв почки.

Система дыхания: кашель, ларингоспазм, отек гортани, ангина, стоматит.

Система кроветворения: нейтропения или гранулоцитопения, аплазия и панцитопения, гемолиз или гемолитическая анемия, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия.

Прочие: анафилаксия, отечность или гиперемия в месте инфузии, миалгия или боли в ногах.

При развитии побочных эффектов рекомендуется следующее лечение:

1.  Анафилаксия (не частое, но серьезное осложнение, может развиться в любой момент лечения препаратом АТГАМ): следует немедленно прекратить инфузию препарата; ввести внутримышечно 0,3 - 1,0 мл раствора адреналина (1:1 000), применить стероиды, вспомогательную вентиляцию, провести другие реанимационные мероприятия; НЕ ВОЗОБНОВЛЯТЬ лечение препаратом АТГАМ.

2.  Гемолиз (обычно определяется лишь лабораторно, клинически выраженные проявления гемолиза встречаются редко): рекомендуется переливание эритроцитарной массы, при необходимости внутривенно вводят маннит, фуросемид, натрия бикарбонат и другие инфузионные растворы; выраженный и непрекращающийся гемолиз требует прекращения лечения АТГАМ.

3.  Тромбоцитопения: у больных с пересаженной почкой транзиторная, число тромбоцитов обычно возвращается к исходному без прекращения лечения АТГАМ; у больных апластической анемией может понадобиться переливание тромбоцитарной массы.

4.  Респираторный дистресс-синдром (может быть проявлением анафилактоидной реакции): следует прекратить инфузию АТГАМ; если дистресс продолжается, ввести адреналин, кортикостероиды или комбинацию этих препаратов.

5.  Боль в грудной клетке, боку, спине (может быть проявлением анафилаксии или гемолиза): лечение проводят, как указано выше для гемолиза и анафилаксии.

6.  Гипотензия/коллапс(может свидетельствовать об анафилаксии): следует прекратить инфузию препарата АТГАМ и при необходимости стабилизировать артериальное давление гипертензивными препаратами.

7.  Озноб и лихорадка (наиболее часто встречающиеся явления): рекомендуется профилактическое и/или терапевтическое применение антигистаминных препаратов, антипиретиков или кортикостероидов.

8.  Флебит (может быть вызван инфузией АТГАМ в периферические вены): следует, вводить инфузионный раствор в вены с высокой скоростью кровотока, например артериовенозный анастомоз.

9.  Зуд и гиперемия кожи: назначают антигистаминные препараты.

10. Симптомы, сходные с сывороточной болезнью: больным апластической анемией назначают кортикостероиды перорально или внутривенно; обычно эти преходящие симптомы разрешаются и длительных осложнений не наблюдается; профилактическое назначение кортикостероидов может снизить частоту этих реакций.

Передозировка.

Ожидаемая максимально переносимая доза препарата АТГАМ является индивидуальной. К настоящему времени наибольшая разовая суточная доза, применявшаяся у больного с пересаженной почкой, составила 7000 мг с введением в концентрации 10 мг/мл в растворе натрия хлорида для инъекций, при этом симптомы острой интоксикации не отмечались. Наибольшее число доз (от 10 до 20 мг/кг в сутки), которое может быть введено больному, еще не определено. Некоторым больным после пересадки почки вводилось До 50 доз в течение 4 месяцев, другие получали 28-дневный курс из 21 дозы, для лечения острой реакции отторжения требовалось три и более курсов лечения. Количество случаев токсических проявлений ни при одной из использованных схем не увеличивалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Не установлено.

Поскольку больным, получавшим АТГАМ, одновременно назначают кортикостероиды или другие иммунодепрессанты, при снижении их дозировки могут проявляться некоторые ранее скрытые реакции на АТГАМ. В этом случае за больными, получающими АТГАМ, необходимо тщательное наблюдение.

Особые указания.

Только для использования в условиях стационара!

Использовать АТГАМ должны врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии при трансплантации почек или у больных с апластической анемией. Больные, получающие АТГАМ, должны находиться на лечении в отделениях, оснащенных соответствующим лабораторным и медицинским оборудованием и укомплектованных квалифицированным персоналом.

Лечение АТГАМ прекращается, если развивается один из следующих симптомов:

1.  Анафилаксия (См. «Побочное действие» и см. Примечания в «Кожные тесты»).

2.  Выраженная и стойкая тромбоцитопения (тромбоциты - ниже 70 000/мм3) у больных с пересаженной почкой.

3.  Выраженная и стойкая лейкопения (лейкоциты - ниже 1 000/мм3) у больных с пересаженной почкой.

Так же, как и при применении препаратов, полученных из крови человека, существует возможность передачи возбудителей инфекций.

Поскольку АТГАМ, как иммунодепрессивный препарат, обычно применяется в сочетании с кортикостероидами и антиметаболитами, следует тщательно обследовать больных в отношении лейкопении, тромбоцитопении или сопутствующей инфекции. В некоторых исследованиях отмечено увеличение частоты возникновения цитомегаловирусной инфекции у больных, получавших АТГАМ. Этот риск может быть уменьшен путем снижения доз других иммунодепрессивных препаратов, назначенных вместе с АТГАМ. В случае присоединения инфекции незамедлительно назначается соответствующее лечение. Принимая во внимание клинические обстоятельства, врач должен решить, стоит ли в этом случае продолжать лечение АТГАМ.

Использование в педиатрии.

АТГАМ безопасно применялся в педиатрии при пересадке почки и у больных апластической анемией в дозах, сопоставимых с таковыми для взрослых.

Форма выпуска и упаковка.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл по 5 мл в ампулы из бесцветного стекла класса I (Евр. Фарм.), по 1 или 5 ампул вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения и транспортирования.

Хранить и транспортировать при температуре от 2°С до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности.

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Отпуска из аптек. По рецепту.

Производитель. «Фармация и Апджон Кампани», США. Организация, принимающая претензии потребителей: «Пфайзер Интернэшнл ЭлЭлСи», США.