(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

Рапамун (сиролимус) таблетки

Инструкция по применению:

 

РАПАМУН®

таблетки покрытые оболочкой
Регистрационное удостоверение ЛСР-002186/09 от 23.03.2009.

Торговое название препарата: Рапамун.
Международное непатентованное название:Сиролимус.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Состав.
Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Плацебо-ядро таблетки спрессованное: лактозы моногидрат – 86,4 мг; макрогол-8000 – 28,8 мг; магния стеарат – 0,600 мг; тальк –  4,20 мг; Слой шеллака: макрогол-20000 – 0,300 мг; глицерил моноолеат (60 %) – 0,150 мг; глазурь фармацевтическая (шеллака раствор № 4)  – 5,62 мг  (в пересчете на сухое вещество – 1,956 мг); кальция сульфат – 10,7 мг; Слой инертного наполнителя: целлюлоза микрокристаллическая – 7,32 мг; сахароза – 97,6 мг; титана диоксид –  0,100 мг;
Слой активного наполнителя:сиролимуса наносистема дисперсная 150 мг/г (сиролимус 100 % (активное вещество) – 1,02 мг;  полоксамер-188 – 0,51 мг; сахароза – 99,20 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 0,714 мг; повидон-К29-32 – 0,510 мг; альфа-токоферола ацетат – 0,051 мг;
Оболочка окрашенная: сахароза – 19,0 мг; титана диоксид – 0,923 мг; повидон-К29-32 – 0,077 мг;
Полировка: воск карнаубский – 0,079 мг;
Маркировка: чернила красные – опакод S-1-15095 [шеллака раствор ~ 45 % (содержит 20 % сложных эфиров) в этаноле, краситель железа оксид красный (Е172), изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, симетикон] – 0,200 мг.

Описание. Таблетки треугольной формы белого цвета, покрытые оболочкой, с маркировкой красного цвета «RAPAMUNE 1 mg».

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессивное средство.
Код ATХ: L04AA10.
Фармакологическое действие.
Фармакодинамика.
Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счёт блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольныи белком - иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента - киназы, который является мишенью для Рапамицина в организме млекопитающих (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиальное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммунодепрессии.
Фармакокинетика. Большая часть информации, изложенной в данном разделе, получена из опыта использования раствора для приема внутрь.

Информация, относящаяся непосредственно к лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, расположена в части «Таблетки».
Раствор для приема внутрь.
После приема внутрь Рапамун (сиролимус) быстро всасывается; при этом пиковая концентрация достигается приблизительно через один час после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно через два часа после повторного приёма пациентами в стабильном клиническом состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность Рапамуна при одновременном приеме с циклоспорином равняется приблизительно 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза. Период полувыведения (t1/2) при повторном пероральном приёме препарата больными в стабильном клиническом состоянии 16 часов, а средние равновесные±после пересадки почки составил 62  концентрации достигались через 5 - 7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.
Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома Р450 IIIА4 (СYP3A4), так и для Р-гликопротеина. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие Рапамуна. После однократного приёма [14C]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2,2%) экскретировалась с мочой.
У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/час/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/час/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/час/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.
У пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести (степень А или В по шкале Child-Pugh) средние значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и t1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 61 и 43%, а среднее значение СL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с выраженным нарушением функции печени (степень С по классификации Child-Pugh) средние значения AUC и t1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210% и 170%, а среднее значение СL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный t1/2 препарата в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.
В группе пациентов с различной функцией почек – от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.
Таблетки.
У здоровых добровольцев средняя величина биодоступности сиролимуса после назначения однократной дозы в форме таблеток приблизительно на 27% выше соответствующего показателя после приема раствора; средняя максимальная концентрация (Сmax) на 35% ниже, а среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) – на 82% выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приема внутрь на таблетки рекомендуется назначать прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1 - 2 недели, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах.
У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки Рапамуна вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение Сmax, Tmax и AUC, соответственно, на 65, 32 и 23%. Чтобы минимизировать колебания, таблетки Рапамуна следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм сиролимуса.
Начальная терапия (в течение 2 - 3 месяцев после трансплантации): У большинства пациентов, у которых лечение таблетками Рапамуна начинают с дозы насыщения (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг один раз в день, минимальные концентрации сиролимуса в крови быстро достигают равновесных концентраций, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).
По данным мониторинга всех пациентов в период получения циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла 8,6±3,0 нг/мл при величине суточной дозы 2,1±0,70 мг.
Поддерживающая терапия: через 3-12 месяцев после отмены циклоспорина показатели минимального уровня сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляли 19±4,1 нг/мл на фоне приема суточных доз 8,2±4,2 мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.
Показания к применению.
Рапамун предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только, если циклоспорин будет постепенно отменен.

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к сиролимусу или другим компонентам препарата.
Детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел «Фармакокинетика»).
Беременность и период лактации.
Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. В период беременности Рапамун Б применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения Рапамуном и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.
Нет данных о поступлении сиролимуса в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения Рапамуном грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы.
Рапамун предназначен только для приема внутрь.
Не рекомендуется нарушать целостность таблеток перед их проглатыванием в связи с тем, что биодоступность препарата после раздавливания, разжевывания или разламывания таблеток не изучалась.
Рапамун нужно постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приёмами пищи.
Терапия должна проводиться под наблюдением врача-трансплантолога.
Взрослые.
Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу Рапамуна, равную 6 мг, с последующим назначением дозы в 2 мг один раз в день. Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы глюкокортикостероидов и микроэмульсии циклоспорина.
В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).
Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с глюкокортикостероидами. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном не должна составлять более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим иммунодепрессии.
Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.
Пожилые пациенты (старше 65 лет): Опыт применения Рапамуна у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.
Применение у пациентов с нарушениями функций почек: нет необходимости в изменении дозы у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у пациентов с нарушениями функций печени: при выраженном нарушении функции печени поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в два раза в связи с замедленным клиренсом препарата. Ударную дозу изменять не следует.
Мониторинг терапевтической концентрации лекарственного средства: У большинства пациентов, получавших 2 мг Рапамуна через 4 часа после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).
Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации лекарственного средства у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема (см. раздел «Лекарственное и другие виды взаимодействий»); и/или (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.
Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 часа после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна должен быть основан на более, чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы. После начала лечения раствором Рапамуна пациент может продолжить терапию Рапамуном в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1- 2 недель.
После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза Рапамуна не будет увеличена, концентрации сиролимуса после отмены циклоспорина снизятся. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учётом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.
При необходимости корректировки дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза Рапамуна = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза Рапамуна = 3 х (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза). Максимальная дневная доза Рапамуна не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, ударную дозу следует принимать дольше 2 дней. Определение минимальной концентрации сиролимуса следует осуществлять, по крайней мере, через 3-4 дня после назначения ударной дозы.
После изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна у больных тяжелой печеночной недостаточностью в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль уровня препарата в крови необходимо проводить каждые 5-7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижения стабильного уровня.
Расчет 24-часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентраций сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены методами хроматографии или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой минимальной концентрации сиролимуса следует проводить корректировку в соответствии с используемыми методами.
Мониторинг терапевтических концентраций лекарственного средства не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Особое внимание следует уделять клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.
Побочное действие.
Из побочных явлений наиболее часто (у > 10% пациентов) встречались: тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня лактатдегидрогеназы.
Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови.
В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления подразделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией Рапамуном.
Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты.

 

Система органов

очень частые
(>Ю%)

частые (>1/100 до <
1/10)

не частые
(>1/1000 до<
1/1000)

редкие (> 1/10000
до< 1/1000)

Инфекции и инвазии

Инфекции

мочевыводящих путей

Сепсис,

пневмония,

пиелонефрит,

Herpes simplex, 

грибковые, вирусные и

бактериальные

инфекции (вызванные

микобактериями,

включая туберкулез,

вирусом Эпштейна-

Барр,

цитомегаловирусом и Herpes zoster)

 

 

Опухоли

доброкачественные, злокачественные и неспецифические
(включая кисты и
полипы)

 

Рак кожи

Лимфома/посттрансплантационные
лимфопролиферативные
нарушения

 

Кроветворная и
лимфатическая
система

Тромбоцитопения
анемия

Тромботическая

тромбоцитопеническая пурпура/

гемолитико-

уремический синдром,

лейкопения,

нейтропения

Панцитопения

 

Гепатобилиарные
расстройства

 

Нарушение печеночных
проб

 

 

Иммунная система

 

 

 

Аллергические реакции,
включая
анафилактоидные/анафилактические реакции,
ангионевротический отек,
эксфолиативный дерматит,
аллергический
васкулит

Обмен веществ

Гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия

(гиперлипидемия)
гипокалиемия,
гипофосфатемия, гипергликемия

 

 

 

Сердечные
расстройства

 

Тахикардия

Экссудативный перикардит

(включая

гемодинамически значимые выпоты

у детей и

взрослых)

 

Сосудистые
нарушения

Лимфоцеле

Тромбоз глубоких вен

Легочная эмболия

Застой лимфы

Дыхательная система

 

Пневмонит,
плевральный выпот, носовое кровотечение

Легочное
кровотечение

 

Желудочно-
кишечные
расстройства

Боль в животе,
диарея

Стоматит

Панкреатит

 

Кожа и подкожная
клетчатка

Акне

Сыпь

 

 

Костно-мышечная
система

Артралгия

Остеонекроз

 

 

Почки и

мочевыводящая

система

 

Протеинурия

Нефротический синдром

 

Организм в целом

Периферические отеки

Замедленное
заживление ран, отеки, пирексия

 

 

Лабораторные тесты 

Повышение

активности

лактатдегидрогеназы 

повышение уровня АЛТ и ACT 

 

 

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи (см. раздел «Особые указания»).
Опубликованы данные о гепатотоксичности Рапамуна. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена Рапамуна или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.
У некоторых больных на фоне лечения Рапамуном наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.
У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.
В подгруппе больных с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин) частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема Рапамуна была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и смерть).
Передозировка.
В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна. У одного пациента, принявшего 150 мг Рапамуна, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом, проявления передозировки совпадают с побочными явлениями, перечисленными в разделе «Побочное действие». В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Учитывая малую растворимость Рапамуна в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что Рапамун не может быть в значимых количествах удален из организма с помощью диализа.
Лекарственное и другие виды взаимодействий.
В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике Р-гликопротеина (P-gp), осуществляющего выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, могут влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особые указания»).
Циклоспорин (субстрат для CYP3A4):Циклоспорин А значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 часа и 10 мг через 4 часа  после назначения 300 мг микроэмульсии циклоспорина А приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183%, 141% и 80%, соответственно. Эффект действия циклоспорина А проявился и в увеличении  Сmax и Tmax сиролимуса. Если сиролимус принимался за 2 часа до назначения микроэмульсии циклоспорина А, не отмечалось никакого влияния на AUC и Сmax сиролимуса. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу сиролимуса одновременно с циклоспорином (микроэмульсией) или с 4 часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 часа после приема микроэмульсии циклоспорина.
Рифампицин (индуктор CYP3A4):Многократный приём рифампицина снижал концентрацию сиролимуса в крови после однократного приёма 10 мг Рапамуна, раствора для приема внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5,5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и Сmax, приблизительно на 82 и 71%, соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.
Кетоконазол (ингибитор CYP3A4):Повторный приём кетоконазола значительно изменял скорость, степень всасывания и воздействие сиролимуса: о чем свидетельствовало 4,4-, 1,4- и 10,9-кратное увеличение, соответственно, Сmax, Tmax и AUC. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.
Вориконазол (ингибитор CYP3A4): При совместном назначении здоровым добровольцам сиролимуса (2 мг однократно) и вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 100 мг каждые 12 часов в течение 8 дней) отмечалось в среднем 7-кратное повышение Сmax и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.
Дилтиазем (ингибитор CYP3A4): При одновременном приеме 10 мг Рапамуна в форме раствора для приема внутрь и 120 мг дилтиазема биодоступность сиролимуса значительно изменялась. Сmax, Tmax и AUC сиролимуса увеличивались, соответственно, в 1,4, 1,3 и 1,6 раз. Сиролимус  не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов - дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Верапамил (ингибитор CYP3A4): При назначении многократных доз верапамила и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. Сmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 2,3, 1,1 и 2,2 раза. Значения Сmax, и AUC S-(-) верапамила в плазме увеличивались в 1,5 раза, а Tmax сокращалось на 24%. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.
Эритромицин (ингибитор CYP3A4): При назначении повторных доз эритромицина и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. Сmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 4,4, 1,4 и 4,2 раза. Сmax, Tmax и AUC эритромицина в плазме увеличивались, соответственно, в 1,6, 1,3 и 1,7-раза. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих препаратов.
Пероральные контрацептивы: Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между сиролимусом и 0,3 мг норгестрела/0,03 мг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия однократной дозы Рапамуна и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.
Другие возможные взаимодействия:Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 могут снижать метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови (например, блокаторы кальциевых каналов: никардипин; противогрибковые средства: клотримазол, флуконазол; антибиотики: тролеандомицин; и другие вещества: бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз).
Индукторы CYP3A4 могут ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например, лекарственное растение Зверобой продырявленный – Hypericum perforatum; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-gp могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на CYP3А4 опосредованный метаболизм и, следовательно, его не следует употреблять во время приема Рапамуна.
Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/ сульфаметоксазолом.
При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/ тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

Особые указания.
К настоящему времени не получено достаточно данных о применении Рапамуна у больных с высоким иммунологическим риском.
Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: циклоспорином, азатиоприном, микофенолатом мофетила, глюкокортикостероидами и цитотоксическими антителами. Комбинации Рапамуна с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.
Назначение сиролимуса, микофенолата мофетила и глюкокортикостероидов в комбинации с антителами к интерлейкин (IL)-2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения Рапамуном следует избегать применения живых вакцин.
У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный t1/2 препарата у этой категории больных после изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня.
Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, в особенности кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы.
Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.
В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в том числе к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и летальный исход, отмечены в разделе «Побочное действие».
Поскольку безопасность и эффективность Рапамуна, в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, не установлена, препарат не рекомендуется использовать у данных групп пациентов.
В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или смерти.
Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема Рапамуна, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м² (лимфоцеле, расхождение краев раны).
Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo легкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.
У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).
При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие, как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.
В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.
Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробной профилактики. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.
В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.
Применение Рапамуна у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения Рапамуном пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.
Отмечена хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения Рапамуном в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.
При совместном назначении Рапамуна и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.
У пациентов, получавших терапию Рапамуном и циклоспорином больше 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и Рапамуна в качестве поддерживающей терапии.
Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче.
Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед назначением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например, галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и, при необходимости, заменить Рапамун таблетки на Рапамун раствор для приёма внутрь.
Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами.
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.
Форма выпуска.
Таблетки, покрытые оболочкой, 1 мг. По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистере) [ламинированная пленка (ПВХ/ПЭ/Aclar®) / фольга алюминиевая].
По 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Срок годности.
2 года. Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке. Дата истечения срока годности относится к последнему дню указанного месяца.
Условия хранения.
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.° Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек.
По рецепту.

Производитель. «Вайет Фармасьютикалз Кампани», Пуэрто-Рико, РУ: «Пфайзер Инк.», США.