ÏÐÎÃÐÀÔ®
Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð: ËÑ-000922 îò 24.02.11.
Òîðãîâîå íàèìåíîâàíèå: Ïðîãðàô®.
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå: Òàêðîëèìóñ (Tacrolimus).
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà. Êîíöåíòðàò äëÿ
ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ.
Ñîñòàâ. Îäíà àìïóëà (1ìë) ñîäåðæèò:
Àêòèâíîå âåùåñòâî: Òàêðîëèìóñ - 5,0 ìã.
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: Êàñòîðîâîå ìàñëî, ãèäðîãåíèçèðîâàííîå
ïîëèîêñèýòèëåíîì - 200 ìã, ñïèðò áåçâîäíûé - 638,00 ìã.
Îïèñàíèå. Ïðîçðà÷íûé áåñöâåòíûé ðàñòâîð.
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà. Ñåëåêòèâíûé èììóíîäåïðåññàíò.
Êîä ATX: L04AD02.
Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà.
Ôàðìàêîäèíàìèêà. Íà ìîëåêóëÿðíîì
óðîâíå ýôôåêòû è âíóòðèêëåòî÷íàÿ êóìóëÿöèÿ òàêðîëèìóñà îáóñëîâëåíû ñâÿçûâàíèåì
ñ öèòîçîëüíûì áåëêîì (FKBP12). Êîìïëåêñ FKBP12-òàêðîëèìóñ ñïåöèôè÷åñêè è
êîíêóðåíòíî èíãèáèðóåò êàëüöèíåâðèí, îáåñïå÷èâàÿ êàëüöèéçàâèñèìîå áëîêèðîâàíèå
ïóòåé ïåðåäà÷è Ò-êëåòî÷íûõ ñèãíàëîâ è ïðåäîòâðàùàÿ òðàíñêðèïöèþ äèñêðåòíîãî
ðÿäà ëèìôîêèííûõ ãåíîâ.
Òàêðîëèìóñ - âûñîêîàêòèâíûé èììóíîäåïðåññàíò.  ýêñïåðèìåíòàõ in vitro è in vivo òàêðîëèìóñ îò÷åòëèâî óìåíüøàë îáðàçîâàíèå öèòîòîêñè÷åñêèõ ëèìôîöèòîâ, êîòîðûå èãðàþò êëþ÷åâóþ ðîëü â ðåàêöèè îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà. Òàêðîëèìóñ ïîäàâëÿåò îáðàçîâàíèå ëèìôîêèíîâ (èíòåðëåéêèí-2,-3, ó-èíòåðôåðîí), àêòèâàöèþ Ò-êëåòîê, ýêñïðåññèþ ðåöåïòîðà èíòåðëåéêèíà-2, à òàêæå çàâèñèìóþ îò Ò-õåëïåðîâ ïðîëèôåðàöèþ Â-êëåòîê.
Ôàðìàêîêèíåòèêà.
Ðàñïðåäåëåíèå è ýëèìèíàöèÿ. ñèñòåìíîì êðîâîòîêå òàêðîëèìóñ õîðîøî ñâÿçûâàåòñÿ ñ ýðèòðîöèòàìè. Ñîîòíîøåíèå êîíöåíòðàöèé òàêðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè è ïëàçìå 20:1. Çíà÷èòåëüíàÿ äîëÿ òàêðîëèìóñà â ïëàçìå (> 98,8%) ñâÿçàííà ñ áåëêàìè ïëàçìû (ñûâîðîòî÷íûé àëüáóìèí, à-1-êèñëûé ãëèêîïðîòåèí). Òàêðîëèìóñ øèðîêî ðàñïðåäåëÿåòñÿ â îðãàíèçìå. Ñòàöèîíàðíûé îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ñ ó÷åòîì êîíöåíòðàöèé â ïëàçìå ñîñòàâëÿåò îêîëî 1 300 ë (ó çäîðîâûõ ëþäåé). Òîò æå ïîêàçàòåëü, ðàññ÷èòûâàåìûé ïî öåëüíîé êðîâè, ðàâåí â ñðåäíåì 47,6 ë. Òàêðîëèìóñ - âåùåñòâî ñ íèçêèì êëèðåíñîì. Ó çäîðîâûõ ëþäåé ñðåäíèé îáùèé êëèðåíñ, ðàññ÷èòàííûé ïî êîíöåíòðàöèÿì â öåëüíîé êðîâè, ñîñòàâëÿåò 2,25 ë/÷àñ. Ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ïîñëå ïåðåñàäêè ïå÷åíè, ïî÷êè è ñåðäöà çíà÷åíèÿ êëèðåíñà ñîñòàâèëè 4,1 ë/÷àñ, 6,7 ë/÷àñ è 3,9 ë/÷àñ ñîîòâåòñòâåííî. Ó äåòåé ñ ïåðåñàæåííîé ïå÷åíüþ îáùèé êëèðåíñ ïðèìåðíî â 2 ðàçà âûøå, ÷åì ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ ïåðåñàæåííîé ïå÷åíüþ. Íèçêèé ãåìàòîêðèò è ãèïîïðîòåèíåìèÿ ñïîñîáñòâóþò óâåëè÷åíèþ íåñâÿçàííîé ôðàêöèè òàêðîëèìóñà, óñêîðÿÿ êëèðåíñ òàêðîëèìóñà. Êîðòèêîñòåðîèäû, ïðèìåíÿåìûå ïðè òðàíñïëàíòàöèè, òàêæå ìîãóò ïîâûñèòü èíòåíñèâíîñòü ìåòàáîëèçìà è óñêîðèòü êëèðåíñ òàêðîëèìóñà.
Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ
òàêðîëèìóñà äëèòåëüíûé è èçìåí÷èâûé. Ó çäîðîâûõ ëþäåé ñðåäíèé ïåðèîä
ïîëóâûâåäåíèÿ â öåëüíîé êðîâè ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 43 ÷àñà. Ó âçðîñëûõ è äåòåé ñ
ïåðåñàæåííîé ïå÷åíüþ ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ â ñðåäíåì ñîñòàâëÿåò 11,7 ÷àñîâ è
12,4 ÷àñà, ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñ 15,6 ÷àñàìè ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ
ïåðåñàæåííîé ïî÷êîé.
Ìåòàáîëèçì
è áèîòðàíñôîðìàöèÿ. Òàêðîëèìóñ àêòèâíî ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â ïå÷åíè,
ãëàâíûì îáðàçîì, ïðè ïîìîùè öèòîõðîìà Ð450 CYP3A4. Ìåòàáîëèçì òàêðîëèìóñà
èíòåíñèâíî ïðîòåêàåò â ñòåíêå êèøå÷íèêà. Èäåíòèôèöèðîâàíî íåñêîëüêî ìåòàáîëèòîâ
òàêðîëèìóñà. Â ýêñïåðèìåíòàõ in vitro áûëî ïîêàçàíî, ÷òî òîëüêî îäèí èç
ìåòàáîëèòîâ îáëàäàåò èììóíîñóïðåññèâíîé àêòèâíîñòüþ, áëèçêîé ê àêòèâíîñòè
òàêðîëèìóñà. Äðóãèå ìåòàáîëèòû îòëè÷àëèñü ñëàáîé èììóíîñóïðåññèâíîé àêòèâíîñòüþ
èëè åå îòñóòñòâèåì. Â ñèñòåìíîì êðîâîòîêå îáíàðóæåí òîëüêî îäèí èç ìåòàáîëèòîâ
òàêðîëèìóñà â íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ. Òàêèì îáðàçîì, ôàðìàêîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü
ïðåïàðàòà ïðàêòè÷åñêè íå çàâèñèò îò ìåòàáîëèòîâ.
Ýêñêðåöèÿ.Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ââåäåíèÿ 14Ñ-ìå÷åííîãî òàêðîëèìóñà îñíîâíàÿ äîëÿ
ðàäèîàêòèâíîñòè îáíàðóæèâàëàñü â ôåêàëèÿõ, ïðèìåðíî 2% - â ìî÷å, ïðè ýòîì îêîëî
1% òàêðîëèìóñà îïðåäåëÿëîñü â íåèçìåííîì âèäå. Ñëåäîâàòåëüíî, òàêðîëèìóñ ïåðåä
ýëèìèíàöèåé ïðàêòè÷åñêè ïîëíîñòüþ ìåòàáîëèçèðîâàëñÿ, îñíîâíûì ïóòåì ýëèìèíàöèè
áûëà æåë÷ü.
Ïîêàçàíèÿ äëÿ ïðèìåíåíèÿ.
Ïðåäóïðåæäåíèå îòòîðæåíèÿ àëëîòðàíñïëàíòàòà ïå÷åíè, ïî÷êè èëè ñåðäöà.
Ëå÷åíèå îòòîðæåíèÿ àëëîòðàíñïëàíòàòà, ðåçèñòåíòíîãî ê äðóãèì ðåæèìàì èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ äëÿ ïðèìåíåíèÿ.
Èçâåñòíàÿ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òàêðîëèìóñó, äðóãèì ìàêðîëèäàì, ëþáîìó èç êîìïîíåíòîâ ïðåïàðàòà.
Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ.
Òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® òðåáóåò òùàòåëüíîãî êîíòðîëÿ ñî ñòîðîíû ïåðñîíàëà, îáëàäàþùåãî ñîîòâåòñòâóþùåé êâàëèôèêàöèåé è èìåþùåãî â ðàñïîðÿæåíèè íåîáõîäèìîå îáîðóäîâàíèå. Íàçíà÷àòü äàííûé ïðåïàðàò èëè âíîñèòü èçìåíåíèÿ â èììóíîñóïðåññèâíóþ òåðàïèþ ìîãóò òîëüêî âðà÷è, èìåþùèå îïûò ïðîâåäåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåñàæåííûìè îðãàíàìè.
Îáùèå ïîëîæåíèÿ.
Ïåðâîíà÷àëüíûå äîçû, ïðåäñòàâëåííûå íèæå, ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü òîëüêî â êà÷åñòâå ðåêîìåíäàöèé.  íà÷àëüíîì ïîñëåîïåðàöèîííîì ïåðèîäå Ïðîãðàô® îáû÷íî ïðèìåíÿþò â ñî÷åòàíèè ñ äðóãèìè èììóíîäåïðåññàíòàìè. Äîçà ìîæåò âàðüèðîâàòü â çàâèñèìîñòè îò ðåæèìà èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè. Âûáîð äîçû ïðåïàðàòà Ïðîãðàô äîëæåí îñíîâûâàòüñÿ, ïðåæäå âñåãî, íà êëèíè÷åñêîé îöåíêå ðèñêà îòòîðæåíèÿ è èíäèâèäóàëüíîé ïåðåíîñèìîñòè ïðåïàðàòà, à òàêæå íà äàííûõ ìîíèòîðèíãà êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â êðîâè (ñì. íèæå ðàçäåë "Ðåêîìåíäàöèè ïî ìîíèòîðèíãó òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â êðîâè").
Ïðè ïîÿâëåíèè êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ îòòîðæåíèÿ ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè ðåæèìà èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè.
Ïðîãðàô® ìîæåò ïðèìåíÿòüñÿ êàê ïåðîðàëüíî, òàê è âíóòðèâåííî.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïðåïàðàò íàçíà÷àåòñÿ ïåðîðàëüíî; ïðè íåîáõîäèìîñòè ñîäåðæèìîå êàïñóë ìîæíî ñìåøàòü ñ âîäîé è ââåñòè ÷åðåç íàçîãàñòðàëüíûé çîíä.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû.
Ïðîãðàô® â ëåêàðñòâåííîé ôîðìå êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ (èíôóçèé) ââîäÿò òîëüêî ïîñëå åãî ðàçâåäåíèÿ 5 % ðàñòâîðîì äåêñòðîçû èëè 0,9 % ðàñòâîð íàòðèÿ õëîðèäà. Ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü òîëüêî ïðîçðà÷íûå è áåñöâåòíûå ðàñòâîðû. Íåëüçÿ ââîäèòü ïðåïàðàò íåðàçâåäåííûì. Ïðåïàðàò èñïîëüçóåòñÿ òîëüêî â âèäå âíóòðèâåííîãî èíôóçèîííîãî ðàñòâîðà. Íåëüçÿ êîìáèíèðîâàòü ðàñòâîð Ïðîãðàôà ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè ñ ùåëî÷íîé ñðåäîé (íàïðèìåð, àöèêëîâèð è ãàíöèêëîâèð), òàê êàê òàêðîëèìóñ íåñòàáèëåí â ùåëî÷íîé ñðåäå. Øïðèöû, èãëû, ôëàêîíû, äðóãèå èíñòðóìåíòû è îáîðóäîâàíèå, èñïîëüçóåìîå äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ è ââåäåíèÿ èíôóçèîííîãî ðàñòâîðà, ìîãóò áûòü ñäåëàíû èç ïîëèýòèëåíà, ïîëèïðîïèëåíà èëè ñòåêëà, íî íå äîëæíû ñîäåðæàòü ïîëèâèíèëõëîðèä.
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ñòðóéíîå ââåäåíèå ïðåïàðàòà.
Êîíöåíòðàöèÿ ðàñòâîðà
ïîñëå ðàçâåäåíèÿ äîëæíà áûòü â ïðåäåëàõ 0,004 - 0,100 ìã/ìë. Îáùèé îáúåì
èíôóçèé äîëæåí ñîñòàâëÿòü 20-500 ìë. Èíôóçèÿ ââîäèòñÿ â òå÷åíèå 24 ÷.
Íåèñïîëüçîâàííûé êîíöåíòðàò äëÿ èíôóçèé â îòêðûòîé àìïóëå èëè íåèñïîëüçîâàííûé
âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð äëÿ èíôóçèé
íåîáõîäèìî âûáðîñèòü âî èçáåæàíèå åãî
êîíòàìèíàöèè (ìèêðîáíîãî çàãðÿçíåíèÿ).
Ïðîäîëæèòåëüíîñòü
ïðèåìà ïðåïàðàòà.
Ïðåïàðàò ââîäèòñÿ ïàðåíòåðàëüíî â òîì ñëó÷àå, åñëè ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà íå ïîçâîëÿåò åìó ïðèíèìàòü êàïñóëû Ïðîãðàô. Êàê òîëüêî êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà óëó÷øèòñÿ, åãî ïåðåâîäÿò íà ïåðîðàëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòà â âèäå êàïñóë Ïðîãðàôà. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü âíóòðèâåííîé òåðàïèè íå äîëæíà ïðîäîëæàòüñÿ áîëåå 7 äíåé. Ïîñëå ïåðåâîäà ïàöèåíòà ñ ïàðåíòåðàëüíîé íà ïåðîðàëüíûé ïðèåì â âèäå êàïñóë òàêðîëèìóñà ñëåäóåò èìåòü â âèäó, ÷òî â ïðàêòèêå íàáëþäàëèñü îøèáêè â ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòîâ òàêðîëèìóñà. Îøèáêè âêëþ÷àëè íåîáîñíîâàííûé, íåïðåäíàìåðåííûé èëè áåñêîíòðîëüíûé ïåðåâîä ïàöèåíòîâ ñ îäíîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû òàêðîëèìóñà (ñòàíäàðòíîé èëè ïðîëîíãèðîâàííîé) íà äðóãóþ. Ýòî ïðèâîäèëî ê ñåðüåçíûì íåæåëàòåëüíûì ÿâëåíèÿì, âêëþ÷àÿ îòòîðæåíèå òðàíñïëàíòàòà èëè äðóãèì ïîáî÷íûì ýôôåêòàì, êîòîðûå ìîãëè áûòü ñëåäñòâèåì ãèïî- èëè ãèïåðèììóíîñóïðåññèè, âîçíèêøåé â ðåçóëüòàòå êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé â ýêñïîçèöèè òàêðîëèìóñà. Ïàöèåíòà ñëåäóåò âåñòè íà îäíîé èç ëåêàðñòâåííûõ ôîðì òàêðîëèìóñà ñ ñîîòâåòñòâóþùèì ðåæèìîì äîçèðîâàíèÿ; èçìåíåíèå ëåêàðñòâåííîé ôîðìû èëè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ñëåäóåò îñóùåñòâëÿòü òîëüêî ïîä êîíòðîëåì ñïåöèàëèñòà â îáëàñòè òðàíñïëàíòîëîãèè.
Òðàíñïëàíòàöèÿ ïå÷åíè.
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ - âçðîñëûå.
Âíóòðèâåííóþ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô íàçíà÷àþò, åñëè ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà íå ïîçâîëÿåò ïðèíèìàòü ïðåïàðàò â âèäå êàïñóë. Íà÷àëüíàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 0,01 - 0,05 ìã/êã/ñóòêè, ââîäÿ ëåêàðñòâî â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè. Ïðè óëó÷øåíèè ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà ïåðåâîäÿò íà òåðàïèþ êàïñóëàìè Ïðîãðàô®.
Ïåðîðàëüíóþ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® íåîáõîäèìî íà÷èíàòü ñ äîçû 0,10 - 0,20 ìã/êã/ñóòêè, ðàçäåëèâ íà äâà ïðèåìà (íàïðèìåð, óòðîì è âå÷åðîì). Åñëè ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà ïîçâîëÿåò ïðèíèìàòü ïðåïàðàò âíóòðü, ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ñëåäóåò íà÷àòü ïðèìåðíî ÷åðåç 12 ÷àñîâ ïîñëå çàâåðøåíèÿ îïåðàöèè.
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ - äåòè.
Âíóòðèâåííóþ òåðàïèþ
ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô íàçíà÷àþò, åñëè ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà íå ïîçâîëÿåò ïðèíèìàòü
ïðåïàðàò â âèäå êàïñóë. Íà÷àëüíàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 0,05 ìã/êã/ñóòêè, ââîäÿ
ëåêàðñòâî â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè. Ïðè óëó÷øåíèè ñîñòîÿíèÿ
ïàöèåíòà ïåðåâîäÿò íà òåðàïèþ êàïñóëàìè Ïðîãðàô®. Íà÷àëüíóþ äîçó ïðåïàðàòà äëÿ
ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ 0,30 ìã/êã/ñóòêè ñëåäóåò ðàçäåëèòü íà äâà ïðèåìà
(íàïðèìåð, óòðîì è âå÷åðîì). Åñëè êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå áîëüíîãî íå ïîçâîëÿåò
åìó ïðèíèìàòü ëåêàðñòâà âíóòðü, ñëåäóåò íà÷àòü âíóòðèâåííóþ òåðàïèþ ñ äîçû 0,05
ìã/êã/ñóòêè â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè.
Òðàíñïëàíòàöèÿ
ïî÷êè.
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ - âçðîñëûå.
Òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ñëåäóåò íà÷àòü â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ ïîñëå çàâåðøåíèÿ îïåðàöèè. Åñëè ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà íå ïîçâîëÿåò ïðèíèìàòü ïðåïàðàò âíóòðü, íåîáõîäèìî íà÷àòü âíóòðèâåííóþ òåðàïèþ ñ äîçû 0,05 - 0,10 ìã/êã/ñóòêè â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè. Ïðè óëó÷øåíèè ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà ïåðåâîäÿò íà òåðàïèþ êàïñóëàìè Ïðîãðàô®. Ïåðîðàëüíóþ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® íåîáõîäèìî íà÷èíàòü ñ äîçû 0,20 - 0,30 ìã/êã/ñóòêè, ðàçäåëèâ å¸ íà äâà ïðèåìà (íàïðèìåð, óòðîì è âå÷åðîì).
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ - äåòè.
Åñëè êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå áîëüíîãî íå ïîçâîëÿåò åìó ïðèíèìàòü ïðåïàðàò âíóòðü, ñëåäóåò íà÷àòü âíóòðèâåííóþ òåðàïèþ ñ äîçû 0,075 - 0,100 ìã/êã/ñóòêè â âèäå âíóòðèâåííîé èíôóçèè â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ. Ïðè óëó÷øåíèè ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà ïåðåâîäÿò íà òåðàïèþ êàïñóëàìè Ïðîãðàô®. Íà÷àëüíóþ äîçó ïðåïàðàòà äëÿ ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ 0,30 ìã/êã/ñóòêè ñëåäóåò ðàçäåëèòü íà äâà ïðèåìà (íàïðèìåð, óòðîì è âå÷åðîì).
Ëå÷åíèå ðåàêöèè îòòîðæåíèÿ - âçðîñëûå è äåòè.
Äëÿ ëå÷åíèÿ ýïèçîäîâ îòòîðæåíèÿ íåîáõîäèìî ïðèìåíåíèå áîëåå âûñîêèõ äîç ïðåïàðàòà Ïðîãðàô® â ñî÷åòàíèè ñ äîïîëíèòåëüíîé êîðòèêîñòåðîèäíîé òåðàïèåé è êîðîòêèìè êóðñàìè ââåäåíèÿ ìîíî/ïîëèêëîíàëüíûõ àíòèòåë. Åñëè îòìå÷àþòñÿ ïðèçíàêè òîêñè÷íîñòè, ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ñíèæåíèå äîçû ïðåïàðàòà. Ïðè ïåðåâîäå ïàöèåíòîâ íà òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® ðåêîìåíäóþòñÿ òàêèå æå íà÷àëüíûå äîçû, êàê ïðè ïåðâè÷íîé èììóíîñóïðåññèè. Èíôîðìàöèè î ïåðåâîäå ïàöèåíòîâ ñ òåðàïèè öèêëîñïîðèíîì íà Ïðîãðàô® ïðèâîäèòñÿ â êîíöå ðàçäåëà «Êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà ó îñîáûõ ïîïóëÿöèé ïàöèåíòîâ».
Òðàíñïëàíòàöèÿ ñåðäöà.
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ - âçðîñëûå.
Ïðîãðàô® ìîæåò
ïðèìåíÿòüñÿ â ñî÷åòàíèè ñ èíäóêöèîííîé òåðàïèåé àíòèòåëàìè (÷òî ïîçâîëÿåò
îòñðî÷èòü íà÷àëî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ÏÐÎÃÐÀÔ®) èëè áåç íàçíà÷åíèÿ àíòèòåë ó
êëèíè÷åñêè ñòàáèëüíûõ áîëüíûõ. Âñëåä çà èíäóêöèåé àíòèòåëàìè ïåðîðàëüíóþ
òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® íåîáõîäèìî íà÷èíàòü ñ äîçû 0,075 ìã/êã/ñóòêè,
ðàçäåëåííîé íà äâà ïðèåìà (íàïðèìåð, óòðîì è âå÷åðîì). Íà÷àòü ïðèåì ïðåïàðàòà
ñëåäóåò â òå÷åíèå 5 äíåé ïîñëå îïåðàöèè, êàê òîëüêî ñòàáèëèçèðóåòñÿ êëèíè÷åñêîå
ñîñòîÿíèå áîëüíîãî. Åñëè ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà íå ïîçâîëÿåò ïðèíèìàòü ïðåïàðàò
âíóòðü, íåîáõîäèìî íà÷àòü âíóòðèâåííóþ òåðàïèþ ñ äîçû 0,01 - 0,02 ìã/êã/ñóòêè â
âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè. Ñóùåñòâóåò àëüòåðíàòèâíûé ïîäõîä, ïðè
êîòîðîì ïåðîðàëüíûé ïðèåì òàêðîëèìóñà íà÷èíàåòñÿ â òå÷åíèå 12 ÷àñîâ ïîñëå
òðàíñïëàíòàöèè. Ýòîò ïîäõîä ïðåäíàçíà÷åí äëÿ ïàöèåíòîâ áåç ïðèçíàêîâ
íàðóøåíèÿ ôóíêöèè âíóòðåííèõ îðãàíîâ (íàïðèìåð, ïî÷åê).  òàêîì ñëó÷àå
òàêðîëèìóñ â íà÷àëüíîé äîçå 2-4 ìã/ñóò êîìáèíèðóåòñÿ ñ ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëîì è
êîðòèêîñòåðîèäàìè èëè ñèðîëèìóñîì è êîðòèêîñòåðîèäàìè.
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ - äåòè.
Ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà ó äåòåé ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® ìîæåò îñóùåñòâëÿòüñÿ êàê â ñî÷åòàíèè ñ èíäóêöèåé àíòèòåëàìè, òàê è ñàìîñòîÿòåëüíî.  òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà èíäóêöèÿ àíòèòåëàìè íå ïðîâîäèòñÿ è Ïðîãðàô® ââîäèòñÿ âíóòðèâåííî, ðåêîìåíäóåìàÿ íà÷àëüíàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 0,03-0,05 ìã/êã/ñóò â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè äî äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè 15-25 íã/ìë. Ïðè ïåðâîé æå êëèíè÷åñêîé âîçìîæíîñòè ñëåäóåò ïåðåâåñòè áîëüíîãî íà ïåðîðàëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòà. Èñõîäíàÿ ïåðîðàëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ïðîãðàô® äîëæíà ñîñòàâëÿòü 0,30 ìã/êã/ñóòêè è íàçíà÷àòüñÿ ÷åðåç 8-12 ÷àñîâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ âíóòðèâåííîé èíôóçèè. Âñëåä çà èíäóêöèåé àíòèòåëàìè ïåðîðàëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòà Ïðîãðàô® ñëåäóåò íà÷èíàòü ñ äîçû 0,10-0,30 ìã/êã/ñóò, ðàçäåëåííîé íà äâà ïðèåìà (íàïðèìåð, óòðîì è âå÷åðîì).
Ëå÷åíèå ðåàêöèè îòòîðæåíèÿ - âçðîñëûå è äåòè.
Äëÿ ëå÷åíèÿ ýïèçîäîâ îòòîðæåíèÿ íåîáõîäèìî ïðèìåíåíèå áîëåå âûñîêèõ äîç ïðåïàðàòà Ïðîãðàô® â ñî÷åòàíèè ñ äîïîëíèòåëüíîé êîðòèêîñòåðîèäíîé òåðàïèåé è êîðîòêèìè êóðñàìè ââåäåíèÿ ìîíî/ïîëèêëîíàëüíûõ àíòèòåë. Åñëè îòìå÷àþòñÿ ïðèçíàêè òîêñè÷íîñòè, ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ñíèæåíèå äîçû ïðåïàðàòà.
Ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ - âçðîñëûå è äåòè.
 õîäå ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè äîçû ïðåïàðàòà Ïðîãðàô® îáû÷íî ñíèæàþò. Óëó÷øåíèå ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ìîæåò èçìåíèòü ôàðìàêîêèíåòèêó òàêðîëèìóñà, ïðè ýòîì âîçíèêíåò ïîòðåáíîñòü â êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà.
Ëå÷åíèå ðåàêöèè îòòîðæåíèÿ - âçðîñëûå è äåòè.
Äëÿ ëå÷åíèÿ ýïèçîäîâ îòòîðæåíèÿ íåîáõîäèìî ïðèìåíåíèå áîëåå âûñîêèõ äîç ïðåïàðàòà Ïðîãðàô® â ñî÷åòàíèè ñ äîïîëíèòåëüíîé òåðàïèåé êîðòèêîñòåðîèäàìè è êîðîòêèìè êóðñàìè ââåäåíèÿ ìîíî/ïîëèêëîíàëüíûõ àíòèòåë. Ïðè ïåðåâîäå âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ íà òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® èñõîäíóþ äîçó ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèåìå ïðåïàðàòà 0,15 ìã/êã/ñóò ñëåäóåò ðàçäåëèòü íà äâà ïðèåìà (íàïðèìåð, óòðîì è âå÷åðîì).
Ïðè ïåðåâîäå äåòåé íà òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® èñõîäíóþ äîçó ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèåìå ïðåïàðàòà 0,2-0,3 ìã/êã/ñóò ñëåäóåò òàêæå ðàçäåëèòü íà äâà ïðèåìà (íàïðèìåð, óòðîì è âå÷åðîì).
Èíôîðìàöèè î ïåðåâîäå ïàöèåíòîâ ñ òåðàïèè öèêëîñïîðèíîì íà Ïðîãðàô® ïðèâîäèòñÿ â êîíöå ðàçäåëà «Êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà ó îñîáûõ ïîïóëÿöèé ïàöèåíòîâ».
Ðåêîìåíäóåìûå äîçû äëÿ ëå÷åíèÿ îòòîðæåíèÿ ïîñëå àëëîòðàíñïëàíòàöèè äðóãèõ îðãàíîâ.
Ðåêîìåíäàöèè ïî äîçèðîâàíèþ ïðåïàðàòà ÏÐÎÃÐÀÔ® äëÿ áîëüíûõ ïîñëå àëëîòðàíñïëàíòàöèè ëåãêîãî, ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû è òîíêîé êèøêè îñíîâàíû íà äàííûõ îòäåëüíûõ ïðîñïåêòèâíûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ëåãêîãî Ïðîãðàô® èñïîëüçóåòñÿ â íà÷àëüíîé äîçå 0,10-0,15 ìã/êã/ñóò, àëëîòðàíñïëàíòàöèè ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû - â íà÷àëüíîé äîçå 0,2 ìã/êã/ñóò. Ó ïàöèåíòîâ ïîñëå àëëîòðàíñïëàíòàöèè òîíêîé êèøêè íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 0,3 ìã/êã/ñóò.
Êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà ó îñîáûõ ïîïóëÿöèé ïàöèåíòîâ.
Ïàöèåíòû ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Ïàöèåíòàì ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ óìåíüøåíèå äîçû äëÿ òîãî, ÷òîáû ïîääåðæèâàòü öåëåâîé ìèíèìàëüíûé óðîâåíü ïðåïàðàòà â ðàìêàõ ðåêîìåíäóåìûõ âåëè÷èí.
Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Òàê êàê ôàðìàêîêèíåòèêà òàêðîëèìóñà íå ìåíÿåòñÿ â çàâèñèìîñòè îò ïî÷å÷íîé ôóíêöèè, êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Îäíàêî, â ñâÿçè ñ íàëè÷èåì ó òàêðîëèìóñà íåôðîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ, ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ïî÷å÷íóþ ôóíêöèþ (â òîì ÷èñëå êîíöåíòðàöèþ êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè, êëèðåíñ êðåàòèíèíà è óðîâåíü äèóðåçà).
Äåòè. Äëÿ äîñòèæåíèÿ ñõîäíûõ êîíöåíòðàöèé ïðåïàðàòà â êðîâè äåòÿì îáû÷íî òðåáóþòñÿ äîçû, êîòîðûå â 1,5 - 2 ðàçà âûøå, ÷åì äîçû äëÿ âçðîñëûõ.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû. íàñòîÿùåå âðåìÿ îòñóòñòâóþò ñâèäåòåëüñòâà íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó ïðåïàðàòà äëÿ ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ.
Ïåðåâîä ñ öèêëîñïîðèíà íà Ïðîãðàô®.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå öèêëîñïîðèíà è ïðåïàðàòà Ïðîãðàô® ìîæåò óâåëè÷èòü ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ öèêëîñïîðèíà è óñèëèòü òîêñè÷åñêèå ýôôåêòû. Ïîýòîìó íåîáõîäèìî ïðîÿâëÿòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïåðåâîäå ïàöèåíòîâ ñ öèêëîñïîðèíà íà òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô®. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® ñëåäóåò íà÷èíàòü ïîñëå îöåíêè êîíöåíòðàöèé öèêëîñïîðèíà â êðîâè è êëèíè÷åñêîãî ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ñëåäóåò îòëîæèòü ïðè íàëè÷èè ïîâûøåííûõ êîíöåíòðàöèé öèêëîñïîðèíà â êðîâè áîëüíîãî. Íà ïðàêòèêå ïðåïàðàò íàçíà÷àåòñÿ ÷åðåç 12-24 ÷àñà ïîñëå îòìåíû öèêëîñïîðèíà. Ïîñëå ïåðåâîäà ïàöèåíòà íåîáõîäèìî ïðîäîëæàòü ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèé öèêëîñïîðèíà â êðîâè áîëüíîãî â ñâÿçè ñ âîçìîæíîñòüþ íàðóøåíèÿ êëèðåíñà öèêëîñïîðèíà.
Ðåêîìåíäàöèè ïî
ìîíèòîðèíãó òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â êðîâè.
Âûáîð äîçû ïðåïàðàòà äîëæåí îñíîâûâàòüñÿ íà äàííûõ êëèíè÷åñêîé îöåíêè
îòòîðæåíèÿ è ïåðåíîñèìîñòè ïðåïàðàòà ó êàæäîãî êîíêðåòíîãî áîëüíîãî. Ñ öåëüþ
îïòèìèçàöèè äîçèðîâàíèÿ ïðåïàðàòà èñïîëüçóåòñÿ îïðåäåëåíèå êîíöåíòðàöèè
òàêðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè ñ ïîìîùüþ èììóííûõ ìåòîäîâ, âêëþ÷àÿ
ïîëóàâòîìàòè÷åñêèé èììóíîôåðìåíòíûé àíàëèç íà ìèêðî÷àñòèöàõ (ÌÈÔÀ). Ñðàâíåíèå
äàííûõ î êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â êðîâè, îïóáëèêîâàííûõ â ëèòåðàòóðå, ñ
èíäèâèäóàëüíûìè êëèíè÷åñêèìè ïîêàçàòåëÿìè íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ñ îñòîðîæíîñòüþ
è íà îñíîâàíèè çíàíèÿ è ïîíèìàíèÿ èñïîëüçóåìîãî ìåòîäà îöåíêè.
 ïîñëåîïåðàöèîííîì
ïåðèîäå âàæíî êîíòðîëèðîâàòü ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â öåëüíîé
êðîâè. Ïðè ïåðîðàëüíîì íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòà äëÿ îïðåäåëåíèÿ ìèíèìàëüíûõ
êîíöåíòðàöèé òàêðîëèìóñà â êðîâè íåîáõîäèìî ïîëó÷èòü îáðàçöû êðîâè ÷åðåç 12
÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ëåêàðñòâà, íåïîñðåäñòâåííî äî ïðèåìà ñëåäóþùåé äîçû. ×àñòîòà
îïðåäåëåíèÿ êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â êðîâè äîëæíà çàâèñåòü îò êëèíè÷åñêèõ ïîòðåáíîñòåé.
Òàê êàê Ïðîãðàô® ÿâëÿåòñÿ ïðåïàðàòîì ñ íèçêèì óðîâíåì êëèðåíñà, ïîñëå
êîððåêòèðîâêè äîçû âðåìÿ äîñòèæåíèÿ ðàâíîâåñíîé ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè
òàêðîëèìóñà â êðîâè ìîæåò ñîñòàâëÿòü íåñêîëüêî äíåé. Ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè
ïðåïàðàòà â êðîâè ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü ïðèìåðíî äâà ðàçà â íåäåëþ âî âðåìÿ
ðàííåãî ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîãî ïåðèîäà è çàòåì ïåðèîäè÷åñêè â õîäå
ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè.
Ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â êðîâè òàêæå íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü
ïîñëå èçìåíåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà Ïðîãðàô®, ðåæèìà èììóíîñóïðåññèè èëè ïîñëå
ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ñ ïðåïàðàòàìè, îêàçûâàþùèìè âëèÿíèå íà êîíöåíòðàöèþ
òàêðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè.
Ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ïðîãðàô® ÿâëÿåòñÿ íàèáîëåå óñïåøíûì â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â êðîâè íå ïðåâûøàþò 20 íã/ìë. Èíòåðïðåòèðóÿ äàííûå î êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â öåëüíîé êðîâè, âàæíî îöåíèâàòü êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà.
 êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå â ðàííèé ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûé ïåðèîä ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â öåëüíîé êðîâè îáû÷íî âàðüèðóþò â ïðåäåëàõ 5-20 íã/ìë ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïå÷åíè è 10-20 íã/ìë ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè è ñåðäöà.  äàëüíåéøåì, â õîäå ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïå÷åíè, ïî÷êè è ñåðäöà, êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â êðîâè âàðüèðóþò îò 5 äî 15 íã/ìë.
Îñîáûå óêàçàíèÿ è ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïðè ïðèìåíåíèè.
 íà÷àëüíîì ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîì ïåðèîäå ñëåäóåò ïðîâîäèòü ðåãóëÿðíûé ìîíèòîðèíã ñëåäóþùèõ ïàðàìåòðîâ: àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå, ÝÊÃ, íåâðîëîãè÷åñêèé ñòàòóñ è ñîñòîÿíèå çðåíèÿ, óðîâåíü ãëèêåìèè íàòîùàê, êîíöåíòðàöèÿ ýëåêòðîëèòîâ (îñîáåííî êàëèÿ), ïîêàçàòåëè ïå÷åíî÷íîé è ïî÷å÷íîé ôóíêöèè, ãåìàòîëîãè÷åñêèå ïîêàçàòåëè, êîàãóëîãðàììà, óðîâåíü ïðîòåèíåìèè. Ïðè íàëè÷èè êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ èçìåíåíèé, íåîáõîäèìà êîððåêöèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòîâ òàêðîëèìóñà ñëåäóåò èçáåãàòü íàçíà÷åíèÿ ðàñòèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ, ñîäåðæàùèõ çâåðîáîé (Hypericumperforatum), à òàêæå äðóãèõ ðàñòèòåëüíûõ ñðåäñòâ, êîòîðûå ìîãóò âûçâàòü ñíèæåíèå (èçìåíåíèå) êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â êðîâè è îêàçàòü íåáëàãîïðèÿòíîå âëèÿíèå íà êëèíè÷åñêèé ýôôåêò ïðåïàðàòà.
Ïðè äèàðåå óðîâíè òàêðîëèìóñà â êðîâè ìîãóò çíà÷èòåëüíî èçìåíÿòüñÿ; ïðè ïîÿâëåíèè äèàðåè íåîáõîäèì òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèé òàêðîëèìóñà â êðîâè.
Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ öèêëîñïîðèíà è òàêðîëèìóñà, à òàêæå ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ëå÷åíèè òàêðîëèìóñîì ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ðàíåå ïîëó÷àëè öèêëîñïîðèí.
Ñëó÷àè ãèïåðòðîôèè æåëóäî÷êîâ èëè ãèïåðòðîôèè ïåðåãîðîäîê ñåðäöà, î êîòîðûõ ñîîáùàëîñü êàê î êàðäèîìèîïàòèè, ðåäêî, íî íàáëþäàëèñü ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ïðåïàðàòû òàêðîëèìóñà.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ãèïåðòðîôèÿ ìèîêàðäà áûëà îáðàòèìà è íàáëþäàëàñü ïðè êîíöåíòðàöèÿõ (Ñî) òàêðîëèìóñà â êðîâè, ïðåâûøàþùèõ ðåêîìåíäîâàííûå. Ê äðóãèì ôàêòîðàì, ïîâûøàþùèì ðèñê ýòîãî íåæåëàòåëüíîãî ÿâëåíèÿ, îòíîñÿòñÿ: íàëè÷èå ïðåäøåñòâóþùåãî çàáîëåâàíèÿ ñåðäöà, ïðèìåíåíèå êîðòèêîñòåðîèäîâ, àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ, ïî÷å÷íàÿ è ïå÷åíî÷íàÿ äèñôóíêöèÿ, èíôåêöèè, ãèïåðâîëåìèÿ, îòåêè. Ïàöèåíòàì, èìåþùèì âûñîêèé ðèñê è ïîëó÷àþùèì èíòåíñèâíóþ èììóíîñóïðåññèâíóþ òåðàïèþ, â îñîáåííîñòè äåòÿì, äî è ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè (÷åðåç 3 è 9-12 ìåñÿöåâ) íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ýõîêàðäèîãðàôè÷åñêèé è ÝÊà êîíòðîëü. Åñëè âûÿâëÿþòñÿ àíîìàëèè, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ñíèæåíèè äîçû ïðåïàðàòîâ òàêðîëèìóñà èëè çàìåíû òàêðîëèìóñà íà äðóãîé èììóíîäåïðåññàíò.
Òàêðîëèìóñ ìîæåò âûçâàòü
óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT, ïðè ýòîì íàðóøåíèé ðèòìà ñåðäöà òèïà "ïèðóýò"
(äâóíàïðàâëåííàÿ âåðåòåíîîáðàçíàÿ æåëóäî÷êîâàÿ òàõèêàðäèÿ) íå íàáëþäàëîñü. Ïðè
ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ ñ äèàãíîñòèðîâàííûì âðîæäåííûì ñèíäðîìîì óäëèíåííîãî
èíòåðâàëà QT èëè ïîäîçðåíèåì íà ïîäîáíîå ñîñòîÿíèå ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñîáóþ
îñòîðîæíîñòü.
Ó ïàöèåíòîâ, ëå÷èâøèõñÿ òàêðîëèìóñîì, âîçìîæíî ðàçâèòèå ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûõ ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé (ÏÒËÇ), àññîöèèðîâàííûõ ñ âèðóñîì Ýïøòåéíà-Áàðð. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ñ àíòèëèìôîöèòàðíûìè àíòèòåëàìè ðèñê ÏÒËÇ ïîâûøàåòñÿ. Ó ðåöèïèåíòîâ ìëàäøå 2 ëåò ñ îòðèöàòåëüíûì ðåçóëüòàòîì òåñòà íà êàïñèäíûé àíòèãåí âèðóñà Ýïøòåéíà-Áàðð îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåíèå ðèñêà ÏÒËÇ. Ïîýòîìó ó ýòîé ãðóïïû ïàöèåíòîâ ïåðåä íà÷àëîì è â ïðîöåññå ëå÷åíèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã âèðóñà Ýïøòåéíà-Áàðð, íàïðèìåð, ñ ïîìîùüþ ïîëèìåðàçíîé öåïíîé ðåàêöèè (ÏÖÐ). Ïîëîæèòåëüíàÿ ÏÖÐ íà âèðóñ Ýïøòåéíà-Áàðð ìîæåò ñîõðàíÿòüñÿ â òå÷åíèå ìåñÿöåâ è ñàìà ïî ñåáå íå ÿâëÿåòñÿ ñâèäåòåëüñòâîì ÏÒËÇ èëè ëèìôîìû.
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î âîçíèêíîâåíèè ñèíäðîìà îáðàòèìîé çàäíåé ýíöåôàëîïàòèè íà ôîíå òåðàïèè òàêðîëèìóñîì. Åñëè ó ïàöèåíòà, ïðèíèìàþùåãî òàêðîëèìóñ, ïîÿâëÿþòñÿ ñèìïòîìû, õàðàêòåðíûå äëÿ ñèíäðîìà îáðàòèìîé çàäíåé ýíöåôàëîïàòèè: ãîëîâíàÿ áîëü, ïñèõè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, ñóäîðîãè è çðèòåëüíûå íàðóøåíèÿ, íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ìàãíèòíî-ðåçîíàíñíóþ òîìîãðàôèþ. Ïðè ïîäòâåðæäåíèè äèàãíîçà íóæíî îñóùåñòâëÿòü àäåêâàòíûé êîíòðîëü íàä àðòåðèàëüíûì äàâëåíèåì è ñóäîðîãàìè, à òàêæå íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ñèñòåìíîå ââåäåíèå òàêðîëèìóñà.  ñëó÷àå ïðèíÿòèÿ óêàçàííûõ ìåð äàííîå ñîñòîÿíèå ïîëíîñòüþ îáðàòèìî ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èììóíîñóïðåññèâíóþ òåðàïèþ, âêëþ÷àÿ òàêðîëèìóñ, ïîâûøåí ðèñê îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé (âûçâàííûõ áàêòåðèÿìè, ãðèáàìè, âèðóñàìè, ïðîñòåéøèìè). Ñðåäè ýòèõ èíôåêöèé îòìå÷àåòñÿ íåôðîïàòèÿ, àññîöèèðîâàííàÿ ñ ÂÊ-âèðóñîì, à òàêæå àññîöèèðîâàííàÿ ñ JC-âèðóñîì ïðîãðåññèðóþùàÿ ìóëüòèôîêàëüíàÿ ëåéêîýíöåôàëîïàòèÿ (ÏÌË). Òàêèå èíôåêöèè ÷àñòî ñâÿçàíû ñ ãëóáîêèì ïîäàâëåíèåì èììóííîé ñèñòåìû è ìîãóò ïðèâîäèòü ê òÿæåëûì èëè ôàòàëüíûì èñõîäàì, ÷òî íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå ïðè ïðîâåäåíèè äèôôåðåíöèàëüíîãî äèàãíîçà ó ïàöèåíòîâ, èìåþùèõ ïðèçíàêè íàðóøåíèÿ ïî÷å÷íîé ôóíêöèè èëè íåâðîëîãè÷åñêèå ñèìïòîìû íà ôîíå èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè.
Èììóíîñóïðåññèâíàÿ
òåðàïèÿ ïîâûøàåò ðèñê çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé.
Ðåêîìåíäóåòñÿ îãðàíè÷èâàòü èíñîëÿöèþ è óëüòðàôèîëåòîâîå îáëó÷åíèå, íîñèòü ñîîòâåòñòâóþùóþ
îäåæäó, ïîëüçîâàòüñÿ ñîëíöåçàùèòíûìè ñðåäñòâàìè ñ âûñîêèì ôàêòîðîì çàùèòû ñ
öåëüþ ñíèæåíèÿ ðèñêà ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé êîæè. Ðèñê
ðàçâèòèÿ âòîðè÷íîãî ðàêà íåèçâåñòåí.
Ñëó÷àéíîå ââåäåíèå ðàñòâîðà Ïðîãðàô â àðòåðèþ èëè ïåðèâàñêóëÿðíîå ïðîñòðàíñòâî ìîæåò âûçâàòü ðàçäðàæåíèå â îáëàñòè ââåäåíèÿ.
Ïåðåäîçèðîâêà.
Ñâåäåíèÿ î ïåðåäîçèðîâêå îãðàíè÷åíû. Ñîîáùàëîñü î íåñêîëüêèõ ýïèçîäàõ ñëó÷àéíûõ ïåðåäîçèðîâîê. Ñèìïòîìû âêëþ÷àëè òðåìîð, ãîëîâíóþ áîëü, òîøíîòó, ðâîòó, èíôåêöèè, êðàïèâíèöó, ëåòàðãè÷åñêîå ñîñòîÿíèå, ïîâûøåííîå ñîäåðæàíèå àçîòà ìî÷åâèíû â êðîâè, ñûâîðîòî÷íîãî êðåàòèíèíà è àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ
àíòèäîòîâ ê òàêðîëèìóñó íå ñóùåñòâóåò.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè íåîáõîäèìî
ïðåäïðèíÿòü ñòàíäàðòíûå ìåðû è ïðîâîäèòü ñèìïòîìàòè÷åñêîå ëå÷åíèå. Ó÷èòûâàÿ
âûñîêèé ìîëåêóëÿðíûé âåñ òàêðîëèìóñà, ïëîõóþ ðàñòâîðèìîñòü â âîäå è âûðàæåííîå
ñâÿçûâàíèå ñ ýðèòðîöèòàìè è áåëêàìè ïëàçìû, äèàëèç íåýôôåêòèâåí. Ó îòäåëüíûõ
ïàöèåíòîâ ñ î÷åíü âûñîêèìè êîíöåíòðàöèÿìè òàêðîëèìóñà â êðîâè áûëè
ýôôåêòèâíû ãåìîôèëüòðàöèÿ èëè äèàôèëüòðàöèÿ.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå.
 ñâÿçè ñ îñîáåííîñòÿìè îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ è áîëüøèì êîëè÷åñòâîì ëåêàðñòâåííûõïðåïàðàòîâ, ïðèìåíÿåìûõ îäíîâðåìåííî ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, ïðîôèëü íåæåëàòåëüíûõÿâëåíèé èììóíîäåïðåññàíòîâ òî÷íî óñòàíîâèòü ñëîæíî.
Ìíîãèå èç íåæåëàòåëüíûõ
ÿâëåíèé, ïðåäñòàâëåííûõ íèæå, îáðàòèìû è/èëè óìåíüøàþòñÿ ïðèñíèæåíèè äîçû. Â
ðàìêàõ êàæäîé ÷àñòîòíîé ãðóïïû íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ïðåäñòàâëåíû âïîðÿäêå
óáûâàþùåé ñåðüåçíîñòè. Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, êëàññèôèöèðîâàííûå ïî îðãàíàìè
ñèñòåìàì, ïåðå÷èñëåíû íèæå â ïîðÿäêå óáûâàþùåé ÷àñòîòû âûÿâëåíèÿ: î÷åíü ÷àñòî
(> 1/10), ÷àñòî (îò > 1/100 äî < 1/10), íå÷àñòî (îò > 1/1000 äî
< 1/100), ðåäêî (îò > 1/10000äî < 1/1 000), î÷åíü ðåäêî (< 1/10 000).,
÷àñòîòà íåèçâåñòíà (äëÿ óñòàíîâëåíèÿ ÷àñòîòûêîòîðûõ äàííûõ íåäîñòàòî÷íî).
Ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòàÿ ñèñòåìà.
Ñåðäöå. ×àñòî: èøåìè÷åñêèå êîðîíàðíûå ðàññòðîéñòâà, òàõèêàðäèÿ; íå÷àñòî:
æåëóäî÷êîâûå àðèòìèè è îñòàíîâêà ñåðäöà, ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, êàðäèîìèîïàòèè,
ãèïåðòðîôèÿ æåëóäî÷êîâ, ñóïðàâåíòðèêóëÿðíûå àðèòìèè, ó÷àùåííîå ñåðäöåáèåíèå,
àíîìàëüíûå ïîêàçàòåëè ÝÊÃ, íàðóøåíèÿ ðèòìà è ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé è
ïóëüñà; ðåäêî: ïåðèêàðäèàëüíûé âûïîò; î÷åíü ðåäêî: àíîìàëüíûå ïîêàçàòåëè
ýõîêàðäèîãðàììû.
Ñîñóäèñòàÿ ñèñòåìà. Î÷åíü ÷àñòî: àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ; ÷àñòî: êðîâîòå÷åíèå, òðîìáîýìáîëè÷åñêèå è èøåìè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ, íàðóøåíèå ïåðèôåðè÷åñêîãî êðîâîîáðàùåíèÿ, àðòåðèàëüíàÿ ãèïîòåíçèÿ íå÷àñòî: èíôàðêò, òðîìáîç ãëóáîêèõ âåí êîíå÷íîñòåé, øîê
Ñèñòåìà êðîâè è ëèìôàòè÷åñêàÿ ñèñòåìà. ×àñòî: àíåìèÿ, ëåéêîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ, ëåéêîöèòîç, ñíèæåíèå èëè ïîâûøåíèå óðîâíÿ ãåìîãëîáèíà è/èëè ãåìàòîêðèòà; íå÷àñòî: êîàãóëîïàòèè, îòêëîíåíèÿ â ïîêàçàòåëÿõ êîàãóëîãðàììû, ïàíöèòîïåíèÿ, íåéòðîïåíèÿ
ðåäêî: òðîìáîòè÷åñêàÿ òðîìáîöèòîïåíè÷åñêàÿ ïóðïóðà, ãèïîïðîòðîìáèíåìèÿ.
Íåðâíàÿ ñèñòåìà.
Î÷åíü ÷àñòî: òðåìîð, ãîëîâíàÿ áîëü; ÷àñòî: ñóäîðîæíûé ñèíäðîì ðàçëè÷íîãî
ãåíåçà, íàðóøåíèÿ ñîçíàíèÿ, ïàðåñòåçèè è äèçåñòåçèè, ïåðèôåðè÷åñêèå íåâðîïàòèè,
ãîëîâîêðóæåíèå, íàðóøåíèå ïèñüìà, ðàññòðîéñòâà íåðâíîé ñèñòåìû;
íå÷àñòî: êîìà, êðîâîèçëèÿíèÿ â öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìå è íàðóøåíèÿ
ìîçãîâîãî êðîâîîáðàùåíèÿ, ïàðàëè÷ è ïàðåç, ýíöåôàëîïàòèÿ, íàðóøåíèÿ ðå÷è
èàðòèêóëÿöèè, àìíåçèÿ; ðåäêî: ïîâûøåíèå ìûøå÷íîãî òîíóñà; î÷åíü ðåäêî:
ìèàñòåíèÿ.
Çðåíèå. ×àñòî:íå÷åòêîñòü çðåíèÿ, ôîòîôîáèÿ, çàáîëåâàíèÿ ãëàç; íå÷àñòî:
êàòàðàêòà; ðåäêî: ñëåïîòà.
Îðãàíû ñëóõà è ðàâíîâåñèÿ. ×àñòî: øóì (çâîí) â óøàõ; íå÷àñòî: ñíèæåíèå ñëóõà; ðåäêèå: íåéðîñåíñîðíàÿ ãëóõîòà; î÷åíü ðåäêèå: íàðóøåíèÿ ñëóõà.
Äûõàòåëüíàÿ ñèñòåìà è
ñðåäîñòåíèå. ×àñòî: îäûøêà, ëåãî÷íûå ïàðåíõèìàòîçíûå ðàññòðîéñòâà,
ïëåâðàëüíûé âûïîò, ôàðèíãèò, êàøåëü, çàëîæåííîñòü íîñà, ðèíèò; íå÷àñòî:
äûõàòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ðàññòðîéñòâà ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíûõ ïóòåé, àñòìà; ðåäêèå:
îñòðûé ðåñïèðàòîðíûé äèñòðåññ-ñèíäðîì.
Æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò. Î÷åíü ÷àñòî: äèàðåÿ, òîøíîòà; ÷àñòî: âîñïàëèòåëüíûå
çàáîëåâàíèÿ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå ÿçâû è ïðîáîäåíèÿ,
æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ, ñòîìàòèò è èçúÿçâëåíèå ñëèçèñòîé îáîëî÷êè
ðîòîâîé ïîëîñòè, àñöèò, ðâîòà, æåëóäî÷íî-êèøå÷íàÿ è àáäîìèíàëüíàÿ áîëü,
äèñïåïñèÿ, çàïîðû, ìåòåîðèçì, ÷óâñòâà âçäóòèÿ è ðàñïèðàíèÿ â æèâîòå, æèäêèé
ñòóë, ñèìïòîìû íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà; íå÷àñòî:
ïàðàëèòè÷åñêàÿ êèøå÷íàÿ íåïðîõîäèìîñòü (ïàðàëèòè÷åñêèé èëåóñ), ïåðèòîíèò, îñòðûé
è õðîíè÷åñêèé ïàíêðåàòèò, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àìèëàçû â êðîâè, ãàñòðîýçîôàãåàëüíàÿ
ðåôëþêñíàÿ áîëåçíü, íàðóøåííîå ýâàêóàòîðíîé ôóíêöèè æåëóäêà; ðåäêèå: ñóáèëåóñ,
ïàíêðåàòè÷åñêèå ïñåâäîêèñòû.
Ïî÷êè è ìî÷åâûå ïóòè. Î÷åíü ÷àñòî: íàðóøåíèå ïî÷å÷íîé ôóíêöèè; ÷àñòî: ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îëèãóðèÿ, îñòðûé êàíàëüöåâûé íåêðîç, òîêñè÷åñêàÿ íåôðîïàòèÿ, ìî÷åâîé ñèíäðîì, ðàññòðîéñòâà ñî ñòîðîíû ìî÷åâîãî ïóçûðÿ è óðåòðû; íå÷àñòî: àíóðèÿ, ãåìîëèòè÷åñêèé óðåìè÷åñêèé ñèíäðîì; î÷åíü ðåäêèå: íåôðîïàòèÿ, ãåìîððàãè÷åñêèé öèñòèò.
Êîæà è ïîäêîæíàÿ
êëåò÷àòêà. ×àñòî: çóä, ñûïü, àëîïåöèÿ, àêíå, ãèïåðãèäðîç; íå÷àñòî:
äåðìàòèò, ôîòîñåíñèáèëèçàöèÿ; ðåäêèå: òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç
(ñèíäðîì Ëàéåëëà); î÷åíü ðåäêèå: ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà.
Êîñòíî-ìûøå÷íàÿ ñèñòåìà è ñîåäèíèòåëüíàÿ òêàíü. ×àñòî: àðòðàëãèÿ,
ìûøå÷íûåóäîðîãè, áîëü â êîíå÷íîñòÿõ, áîëü â ñïèíå; íå÷àñòî: ñóñòàâíûå
ðàññòðîéñòâà.
Ýíäîêðèííàÿ ñèñòåìà. Ðåäêèå: ãèðñóòèçì.
Ðàññòðîéñòâà ìåòàáîëèçìà è ïèòàíèÿ. Î÷åíü ÷àñòî: ãèïåðãëèêåìèÿ, ñàõàðíûé
äèàáåò, ãèïåðêàëèåìèÿ; ÷àñòî: ãèïîìàãíèåìèÿ, ãèïîôîñôàòåìèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ,
ãèïîêàëüöèåìèÿ, ãèïîíàòðèåìèÿ, ãèïåðâîëåìèÿ, ãèïåðóðèêåìèÿ, ñíèæåíèå àïïåòèòà,
àíîðåêñèÿ, ìåòàáîëè÷åñêèé àöèäîç, ãèïåðëèïèäåìèÿ, ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèÿ,
ýëåêòðîëèòíûå íàðóøåíèÿ; íå÷àñòî: îáåçâîæèâàíèå, ãèïîïðîòåèíåìèÿ,
ãèïåðôîñôàòåìèÿ, ãèïîãëèêåìèÿ.
Èììóííàÿ ñèñòåìà.
Àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè.Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òàêðîëèìóñ, íàáëþäàëèñü àëëåðãè÷åñêèå è àíàôèëàêòè÷åñêèåðåàêöèè.
Èíôåêöèè è èíâàçèè. Íà ôîíå òåðàïèè òàêðîëèìóñîì, êàê è äðóãèìè èììóíîäåïðåññàíòàìè, ïîâûøàåòñÿ ðèñêëîêàëüíûõ è ãåíåðàëèçîâàííûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé (âèðóñíûõ, áàêòåðèàëüíûõ,ãðèáêîâûõ, ïðîòîçîéíûõ). Ìîæåò óõóäøèòüñÿ òå÷åíèå ðàíåå äèàãíîñòèðîâàííûõèíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé. Ñëó÷àè íåôðîïàòèè, àññîöèèðîâàííîé ñ ÂÊ-âèðóñîì, à òàêæåïðîãðåññèðóþùåé ìóëüòèôîêàëüíîé ëåéêîýíöåôàëîïàòèè (ÏÌË), àññîöèèðîâàííîé ñ JC-âèðóñîì, íàáëþäàëèñü íà ôîíå èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè, âêëþ÷àÿ òåðàïèþ ïðåïàðàòîìÏðîãðàô®.
Òðàâìû, îòðàâëåíèÿ, îñëîæíåíèÿ ïðîöåäóð. ×àñòî: ïåðâè÷íàÿ äèñôóíêöèÿ òðàíñïëàíòàòà.
Äîáðîêà÷åñòâåííûå,
çëîêà÷åñòâåííûå è íåèäåíòèôèöèðîâàííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ.
Ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå èììóíîñóïðåññèâíóþ òåðàïèþ, èìåþò
áîëåå âûñîêèé ðèñêçëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé. Ïðè ïðèìåíåíèè òàêðîëèìóñà
îòìå÷åíî âîçíèêíîâåíèå êàêäîáðîêà÷åñòâåííûõ, òàê è çëîêà÷åñòâåííûõ
íîâîîáðàçîâàíèé, â òîì ÷èñëå âèðóñ Ýïøòåéíà-Áàðð (EBV) - àññîöèèðîâàííûõ
èìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé è ðàêà êîæè.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è îñëîæíåíèÿ. ×àñòî: àñòåíèÿ, ëèõîðàäî÷íûå ñîñòîÿíèÿ,
îòåêè, áîëü è äèñêîìôîðò, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû â êðîâè,
óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà, íàðóøåíèÿ âîñïðèÿòèÿ òåìïåðàòóðû òåëà; íå÷àñòî: ïîëèîðãàííàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü, ãðèïïîïîäîáíûé ñèíäðîì, íàðóøåíèÿ âîñïðèÿòèÿ òåìïåðàòóðû
îêðóæàþùåé ñðåäû, îùóùåíèå ñäàâëèâàíèÿ â ãðóäè, ÷óâñòâî òðåâîãè, óõóäøåíèå
ñàìî÷óâñòâèÿ, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû â êðîâè, ñíèæåíèå ìàññû
òåëà; ðåäêèå: .æàæäà, ïîòåðÿ ðàâíîâåñèÿ, îùóùåíèå ñêîâàííîñòè â ãðóäíîé
êëåòêå, ÿçâà (â ìåñòå ââåäåíèÿ) çàòðóäíåíèÿ äâèæåíèÿ î÷åíü ðåäêèå: óâåëè÷åíèå
ìàññû æèðîâîé òêàíè
Ïå÷åíü è æåë÷íûå ïóòè. ×àñòî: ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ,
íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè, õîëåñòàç è æåëòóõà, ïîðàæåíèå êëåòîê ïå÷åíè è
ãåïàòèò, õîëàíãèò; ðåäêèå: òðîìáîç ïå÷åíî÷íîé àðòåðèè, îáëèòåðèðóþùèé
ýíäîôëåáèò ïå÷åíî÷íûõ âåí; î÷åíü ðåäêèå: ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ñòåíîç
æåë÷íûõ ïðîòîêîâ.
Ðåïðîäóêòèâíàÿ ñèñòåìà è ìîëî÷íûå æåëåçû. Íå÷àñòî: äèñìåíîðåÿ è ìàòî÷íîå êðîâîòå÷åíèå.
Ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà. Î÷åíü ÷àñòî: áåññîííèöà; ÷àñòî: òðåâîæíîñòü, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ è äåçîðèåíòàöèÿ, äåïðåññèÿ, ïîäàâëåííîå íàñòðîåíèå, ýìîöèîíàëüíûå ðàññòðîéñòâà, íî÷íûå êîøìàðû, ãàëëþöèíàöèè, ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà; íå÷àñòî: ïñèõîòè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà.
Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè.
Ìåòàáîëè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ.
Òàêðîëèìóñ, íàõîäÿùèéñÿ
â ñèñòåìíîì êðîâîòîêå, ïîäâåðãàåòñÿ ìåòàáîëèçìó â ïå÷åíî÷íîì öèòîõðîìå CYP3A4.
Èìåþòñÿ òàêæå ñâåäåíèÿ î ïðîòåêàíèè ìåòàáîëèçìà òàêðîëèìóñà â
æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå â ñèñòåìå öèòîõðîìà CYP3A4, íàõîäÿùåéñÿ â ñòåíêå
êèøå÷íèêà. Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ïðåïàðàòîâ èëè ëåêàðñòâåííûõ ðàñòåíèé ñ
óñòàíîâëåííûì èíãèáèðóþùèì èëè èíäóöèðóþùèì äåéñòâèåì íà CYP3A4 ìîæåò
ñîîòâåòñòâåííî ïîâûñèòü èëè ïîíèçèòü êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â êðîâè. Ïîýòîìó
äëÿ ïîääåðæàíèÿ àäåêâàòíîé è ïîñòîÿííîé ýêñïîçèöèè òàêðîëèìóñà ðåêîìåíäóåòñÿ
êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ òàêðîëèìóñà â êðîâè è, ïðè íåîáõîäèìîñòè,
êîððåêòèðîâàòü äîçó Ïðîãðàôà.
Èíãèáèòîðû ìåòàáîëèçìà.
Íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêîãî îïûòà áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî êîíöåíòðàöèþ òàêðîëèìóñà â êðîâè ìîãóò ñóùåñòâåííî ïîâûøàòü ñëåäóþùèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà: ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà (êåòîêîíàçîë, ôëóêîíàçîë, èòðàêîíàçîë, âîðèêîíàçîë), ìàêðîëèäíûå àíòèáèîòèêè (ýðèòðîìèöèí), èíãèáèòîðû ÂÈ× ïðîòåàç (ðèòîíàâèð). Ïðè íàçíà÷åíèè ýòèõ ïðåïàðàòîâ ÷àñòî òðåáóåòñÿ ñíèæåíèå äîç òàêðîëèìóñà. Ìåíåå âûðàæåííîå ëåêàðñòâåííîå âçàèìîäåéñòâèå íàáëþäàëîñü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòîâ òàêðîëèìóñà ñ êëîòðèìàçîëîì, êëàðèòðîìèöèíîì, äæîçàìèöèíîì, íèôåäèïèíîì, íèêàðäèïèíîì, äèëòèàçåìîì, âåðàïàìèëîì, äàíàçîëîì, ýòèíèëýñòðàäèîëîì, îìåïðàçîëîì è íåôàçîäîíîì.
 èññëåäîâàíèÿõ in vitro áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïîòåíöèàëüíûìè èíãèáèòîðàìè ìåòàáîëèçìà òàêðîëèìóñà ñëåäóþùèå âåùåñòâà: áðîìîêðèïòèí, êîðòèçîí, äàïñîí, ýðãîòàìèí, ãåñòîäåí, ëèäîêàèí, ìåôåíèòîèí, ìèêîíàçîë, ìèäàçîëàì, íèëâàäèïèí, íîðýòèñòåðîí, õèíèäèí, òàìîêñèôåí, òðèàöåòèë) îëåàíäîìèöèí.
Òàêæå ðåêîìåíäóåòñÿ
èçáåãàòü ãðåéïôðóòîâîãî ñîêà â ñâÿçè ñ âîçìîæíîñòüþ ïîâûøåíèÿ, óðîâíÿ
òàêðîëèìóñà â êðîâè. Ëàíñîïðàçîë è öèêëîñïîðèí ìîãóò ïîòåíöèàëüíî èíãèáèðîâàòü
ÑÓÐÇÀ4-îïîñðåäîâàííûé ìåòàáîëèçì òàêðîëèìóñà è ïîâûøàòü åãî êîíöåíòðàöèþ â
êðîâè.
Èíäóêòîðû ìåòàáîëèçìà.
Íà îñíîâàíèè
êëèíè÷åñêîãî îïûòà áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî êîíöåíòðàöèþ òàêðîëèìóñà â êðîâè ìîãóò
ñóùåñòâåííî ñíèçèòü ñëåäóþùèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà: ðèôàìïèöèí,
ôåíèòîèí, çâåðîáîé (Hypericum perforatum).
Ïðè îäíîâðåìåííîì íàçíà÷åíèè ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ñ òàêðîëèìóñîì
ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ óâåëè÷åíèå äîç òàêðîëèìóñà.
Êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå âçàèìîäåéñòâèÿ íàáëþäàëèñü ñ ôåíîáàðáèòàëîì.
Êîðòèêîñòåðîèäû â ïîääåðæèâàþùèõ äîçàõ îáû÷íî ñíèæàþò êîíöåíòðàöèþ òàêðîëèìóñà
â êðîâè. Âûñîêèå äîçû ïðåäíèçîëîíà èëè ìåòèëïðåäíèçîëîíà, ïðèìåíÿþùèåñÿ äëÿ
ëå÷åíèÿ îñòðîãî îòòîðæåíèÿ, ìîãóò óâåëè÷èâàòü èëè óìåíüøàòü óðîâåíü òàêðîëèìóñà
â êðîâè.
Êàðáàìàçåïèí, ìåòàìèçîë è èçîíèàçèä ìîãóò ñíèæàòü êîíöåíòðàöèþ òàêðîëèìóñà â
êðîâè.
Âëèÿíèå òàêðîëèìóñà íà ìåòàáîëèçì äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Òàêðîëèìóñ èíãèáèðóåò
CYP3A4 è ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèåìå ìîæåò îêàçàòü âëèÿíèå íà ïðåïàðàòû,
ìåòàáîëèçèðóþùèåñÿ â ñèñòåìå CYP3A4. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ öèêëîñïîðèíà ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ òàêðîëèìóñîì óâåëè÷èâàåòñÿ. Òàêæå ìîãóò íàáëþäàòüñÿ
ñèíåðãè÷åñêèå/àääèòèâíûå íåôðîòîêñè÷åñêèå ýôôåêòû. Ïî ýòèì ïðè÷èíàì
îäíîâðåìåííûé ïðèåì öèêëîñïîðèíà è òàêðîëèìóñà íå ðåêîìåíäóåòñÿ, à ïðè íàçíà÷åíèè
òàêðîëèìóñà ïàöèåíòàì, êîòîðûå ðàíåå ïðèíèìàëè öèêëîñïîðèí, íåîáõîäèìî
ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü.
Òàêðîëèìóñ ïîâûøàåò óðîâåíü ôåíèòîèíà â êðîâè.
Òàê êàê òàêðîëèìóñ ìîæåò ñíèæàòü êëèðåíñ ãîðìîíàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, âàæíî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè âûáîðå ñðåäñòâ êîíòðàöåïöèè.
Äàííûå î âçàèìîäåéñòâèè òàêðîëèìóñà ñî ñòàòèíàìè îãðàíè÷åíû. Êëèíè÷åñêèå íàáëþäåíèÿ ïîçâîëÿþò ñäåëàòü âûâîä î òîì, ÷òî ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèåìå ñ òàêðîëèìóñîì ôàðìàêîêèíåòèêà ñòàòèíîâ íå ìåíÿåòñÿ.
Ýêñïåðèìåíòàëüíûå
èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè, ÷òî òàêðîëèìóñ ïîòåíöèàëüíî ñïîñîáåí ñíèçèòü
êëèðåíñ è óâåëè÷èòü ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ïåíòîáàðáèòàëà è ôåíàçîíà.
Äðóãèå ïîòåíöèàëüíûå âçàèìîäåéñòâèÿ, óâåëè÷èâàþùèå ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ
òàêðîëèìóñà. Ïðîêèíåòè÷åñêèå ñðåäñòâà (ìåòîêëîïðàìèä, öèçàïðèä). Öèìåòèäèí.
Ìàãíèÿ ãèäðîêèä è àëþìèíèÿ ãèäðîêñèä.
Äðóãèå ïîòåíöèàëüíî íåáëàãîïðèÿòíûå ëåêàðñòâåííûå âçàèìîäåéñòâèÿ. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òàêðîëèìóñà ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, îáëàäàþùèìè íåôðî- èëè íåéðîòîêñè÷íîñòüþ (íàïðèìåð, àìèíîãëèêîçèäû, èíãèáèòîðû ãèðàçû, âàíêîìèöèí, êîòðèìîêñàçîë, íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà, ãàíöèêëîâèð, àöèêëîâèð) ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü óñèëåíèþ ýòèõ ýôôåêòîâ.
 ðåçóëüòàòå ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ òàêðîëèìóñà ñ àìôîòåðèöèíîì  è èáóïðîôåíîì íàáëþäàëîñü óñèëåíèå íåôðîòîêñè÷íîñòè.
Òàê êàê òàêðîëèìóñ ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü ðàçâèòèþ èëè óñèëèâàòü ãèïåðêàëèåìèþ, ñëåäóåò èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ âûñîêèõ äîç êàëèÿ èëè êàëèéñáåðåãàþùèõ äèóðåòèêîâ (àìèëîðèä, òðèàìòåðåí, ñïèðîíîëàêòîí).
Èììóíîäåïðåññàíòû ìîãóò
èçìåíÿòü ðåàêöèþ îðãàíèçìà íà âàêöèíàöèþ: âàêöèíàöèÿ â ïåðèîä ëå÷åíèÿ
òàêðîëèìóñîì ìîæåò áûòü ìåíåå ýôôåêòèâíîé. Ñëåäóåò èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ æèâûõ
îñëàáëåííûõ âàêöèí.
Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè. Òàêðîëèìóñ àêòèâíî ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû
êðîâè. Ñëåäóåò ó÷èòûâàòü âîçìîæíîå êîíêóðåíòíîå âçàèìîäåéñòâèå òàêðîëèìóñà ñ
ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, îáëàäàþùèìè âûñîêèì ñðîäñòâîì ê áåëêàì ïëàçìû êðîâè
(íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà, ïåðîðàëüíûå àíòèêîàãóëÿíòû,
ïåðîðàëüíûå ïðîòèâîäèàáåòè÷åñêèå ñðåäñòâà).
Íåñîâìåñòèìîñòü. Òàêðîëèìóñ íåñîâìåñòèì ñ ïîëèâèíèëõëîðèäîì (ÏÂÕ).
Ïðîáèðêè, øïðèöû è äðóãîå îáîðóäîâàíèå íå äîëæíû ñîäåðæàòü ÏÂÕ.
Áåðåìåííîñòü è ëàêòàöèÿ.
Áåðåìåííîñòü. Òàêðîëèìóñ ìîæåò ïðîíèêàòü ÷åðåç ïëàöåíòó. Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ïðåæäåâðåìåííûõ ðîäàõ (< 37 íåäåëü), à òàêæå ñëó÷àÿõ ñïîíòàííî ðàçðåøèâøåéñÿ ãèïåðêàëèåìèè ó íîâîðîæäåííûõ (8 èç 111 (7,2%) íîâîðîæäåííûõ). Òàê êàê áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ òàêðîëèìóñà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå óñòàíîâëåíà â äîñòàòî÷íîé ñòåïåíè, íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ýòîò ïðåïàðàò áåðåìåííûì æåíùèíàì, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà ïîëó÷åííàÿ ïîëüçà îò ëå÷åíèÿ îïðàâäûâàåò ïîòåíöèàëüíûé ðèñê äëÿ ïëîäà. Ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ïîòåíöèàëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé òàêðîëèìóñà ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëèðîâàòü ñîñòîÿíèå íîâîðîæäåííûõ, ìàòåðè êîòîðûõ âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè ïðèíèìàëè òàêðîëèìóñ (â ÷àñòíîñòè, îáðàòèòü âíèìàíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê).
Ïåðèîä ëàêòàöèè. Ñîãëàñíî êëèíè÷åñêîìó îïûòó, òàêðîëèìóñ ïðîíèêàåò â ãðóäíîå ìîëîêî. Òàê êàê èñêëþ÷èòü íåáëàãîïðèÿòíîå âîçäåéñòâèå òàêðîëèìóñà íà íîâîðîæäåííîãî íå ïðåäñòàâëÿåòñÿ âîçìîæíûì, æåíùèíàì, ïðèíèìàþùèì Ïðîãðàô, ñëåäóåò âîçäåðæàòüñÿ îò êîðìëåíèÿ ãðóäüþ.
Ôîðìà âûïóñêà.
Êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ 5 ìã/ìë. Ïî 1 ìë â àìïóëû åìêîñòüþ 2 ìë èç áåñöâåòíîãî ïðîçðà÷íîãî ñòåêëà ñ êîëüöîì è òî÷êîé. Ïî 10 àìïóë â ïëàñòèêîâóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó. Ïî îäíîé óïàêîâêå âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
Ñðîê ãîäíîñòè.
2 ãîäà. Ïðåïàðàò íå
ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïîñëå èñòå÷åíèÿ óêàçàííîãî ñðîêà ãîäíîñòè.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ.
 çàùèùåííîì îò ñâåòà ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25°Ñ. Ïîñëå ðàçâåäåíèÿ ðàñòâîð õðàíÿò â ñòåêëÿííîì, ïîëèýòèëåíîâîì èëè ïîëèïðîïèëåíîâîì ñîñóäå ïðè òåìïåðàòóðå îò 2 äî 8 °Ñ â òå÷åíèå 24 ÷. Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Óñëîâèÿ îòïóñêà.
Ïî ðåöåïòó.
Ïðîèçâîäèòåëü. «Àñòåëëàñ Èðëàíä Êî. Ëòä», Èðëàíäèÿ. Ïðîèçâîäñòâî "Êèëëîðãëèí", Èðëàíäèÿ. Âëàäåëåö ÐÓ "Àñòåëëàñ Ôàðìà Þðîï Á.Â.", Íèäåðëàíäû