(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

Сертикан (эверолимус)

Инструкция по применению:

CEPTИKAH®

Регистрационный номер: ЛС-002281 от 07.02.2012.

Торговое название: Сертикан®.

Международное непатентованное название (МНН): эверолимус.

Лекарственная форма. Таблетки диспергируемые.

Состав.

1 таблетка диспергируемая содержит: активное вещество - эверолимус 0.1 мг или 0.25 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол 0.01 мг или 0.025 мг, лактозы моногидрат 0.89 мг или 2.225 мг, гипромеллоза 4.00 мг или 10.00 мг, магния стеарат 0.50 мг или 1.25 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 3.0 мг или 7.50 мг, кросповидон 20.00 мг или 50.00 мг, лактоза безводная 71.50 мг или 178.75 мг.

Описание.

Таблетки диспергируемые 0.1 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка «I», на другой - «NVR».

Таблетки диспергируемые 0.25 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка «JO», на другой - «NVR».

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессивное средство.

АТХ код: L04АА18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество препарата Сертикан  - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP(так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP- это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста. пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика.

Всасывание.После приема внутрь максимальная концентрация (Сmах) достигается через 1-2 часа. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя площадь под кривой (AUC) относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI0,76-1,07). Влияние пищи: Сmах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, Сертикан следует принимать или только с пищей или только без нее.

Распределение.Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени

связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм.Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

Выведение.После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии.

Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые, в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Тmax составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения Сmaxсоставляют 11,1±4,6 и 20,3±8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75±31 и 131±59 нгч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки Со эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1±2,1 и 7,1±4,6 нг/мл, соответственно (Со - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Со в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27 %), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 ±7 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп больных.

Нарушения функции печени.

У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с 8 здоровыми добровольцами. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время было > 1,3 INR (пролонгация > 4 секунд) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Нарушения функции почек.

Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Педиатрия.

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ±3,0 л/ч/м2, период полувыведения -.30 ±11 ч. Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан  в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/м2 (максимально - 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ±27 нг*ч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4,4 ±1,7 нг/мл.

Взрослые пациенты.

У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса, эверолимуса на 0,33 % в год. Корректировки дозы не требуется.

Пациенты негроидной расы.

На основании анализа фармакокинетики популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.

Влияние экспозиции на эффективность.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

 

Таблица

Трансплантация почки

Со (нг/мл)

<3,4

3,5-4,5

4,6-5,7

5,8-7,7

7,8-15,0

Отсутствие отторжения

68%

81 %

86%

81%

91 %

Тромбоцитопения (<100х109/л)

10%

9%

7%

14%

17%

Трансплантация сердца 

Со (нг/мл)

<3,5

3,6-5,3

5,4-7,3

7,4-10,2

10,3-21,8

Отсутствие отторжения

65%

69%

80%

85%

85%

Тромбоцитопения (<75х109/л)

5%

5%

6%

8%

9%

 

Показания к применению.

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Противопоказания.

•   Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

•   Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

• Дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью.

•  Тяжелая печеночная недостаточность.

Эверолимус не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

•  Применение препарата Сертикан  с полной дозой циклоспорина повышает риск развития дисфункции почек.

Для того, чтобы избежать развития такой дисфункции, необходимо применять препарат со сниженными дозами циклоспорина. Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.

•  Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.

В клинических испытаниях препарат Сертикан применялся в сочетании с микроэмульсией циклоспорина, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Отсутствуют адекватные исследования комбинации препарата Сертикан с другими, чем указано выше, препаратами.

•  Следует соблюдать осторожность при использовании индукционной терапии тимоглобулином (кроличий антитимоцитарный глобулин) и схемы иммуносупрессии, включающей препарат Сертикан /циклоспорин/кортикостероиды. По данным клинических исследований у реципиентов сердца, одновременное применение индукционной терапии тимоглобулином и схемы препарат Сертикан /циклоспорин/кортикостероиды (при концентрациях, рекомендуемых при трансплантации сердца), приводило к повышению числа случаев серьезных инфекционных заболеваний в течение первых трех месяцев после трансплантации. Данные эпизоды ассоциировались с более высокой смертностью среди пациентов, требующих госпитализации и относящихся к группе риска развития гипериммуносупрессии.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Данные по применению препарата Сертикан  у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека.

Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан  и в течение 8 недель после окончания терапии.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарарт Сертикан , не следует кормить грудью.

Применение у детей.

Данных по применению препарата Сертикан  у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов.' Однако, имеются ограниченные исследования применения препарата Сертикан  в педиатрии при трансплантации почки.

Способ применения и дозы.

Препарат применяется в виде дисперсии (мелкие твердые частицы в воде).

Взрослые.

Как правило, рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0,75 мг 2 раза в сутки; препарат следует начать применять как можно скорее после трансплантации.

Суточную дозу препарата Сертикан всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Сертикан  принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан  с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней (на основании базальной концентрации эверолимуса).

Представители негроидной расы.

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан  для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет).

Клинический опыт применения препарата Сертикан  у пациентов в возрасте > 65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте > 65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.

Пациенты с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс А или В) дозу препарата Сертикан  следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин > 34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин < 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (пролонгация протромбинового времени > 4 секунд). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс С) эверолимус не изучался. Терапевтический мониторинг

Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было установлено, что у пациентов с Со > 3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с Со < 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше' 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан , основываясь на значениях Со эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (Со< 50 нг/мл).

Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан  у пациентов после трансплантации почки.

Препарат Сертикан  не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан , приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 часов после приема препарата (Со мониторинг) составляют: в период до 1 месяца - 100-200 нг/мл; 2-3 месяцев -75-150 нг/мл; 4-5 месяцев - 50-100 нг/мл; 6-12 месяцев - 25-50 нг/мл. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан у пациентов после трансплантации сердца.

Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет < 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Прием с помощью перорального шприца объемом 10 мл.

Поместите диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество препарата Сертикан , из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1.25 мг. Добавьте воды до отметки 5 мл. Подождите 90 сек, при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии введите содержимое шприца прямо в рот. Ополосните шприц, набрав 5 мл воды, и введите содержимое в рот. После этого следует выпить 10-100 мл воды. Прием из пластмассовой чашки

Поместите диспергируемые таблетки количество препарата Сертикан  в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество количество препарата Сертикан , из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1.5 мг. Оставьте чашку примерно на 2 минуты, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтайте содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Сразу ополосните чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпейте содержимое.

Введение через носо-желудочный зонд.

Поместите диспергируемые таблетки количество препарата Сертикан  в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождите 90 сек, слегка вращая стакан. Наберите дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 сек) введите через носо-желудочный зонд. Ополосните стакан (и шприц) 3 раза, набирая по 5 мл воды, и введите через зонд. После этого промойте зонд 10 мл воды. После введения препарата Сертикан  носо-желудочный зонд следует зажать минимум на 30 мин.

Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через носо-желудочный зонд, это необходимо производить до введения количество препарата Сертикан . Не следует смешивать эти два препарата.

Побочное действие.

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе клинических исследований, из которых 5 - с участием пациентов с de-novo трансплантированной почкой (объединенные данные от 2497 пациентов), 2-е участием пациентов с de-novo трансплантированным сердцем (объединенные данные от 1531 пациентов). В этих рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях препарат Сертикан  применяли в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан , которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис, пневмония, инфекция мочевыводящих путей; нечасто - раневая инфекция. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто -лейкопения1; часто - тромбоцитопения1, анемия1, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто - гемолиз, панцитопения5.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия,

гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия, впервые выявленный сахарный диабет.

Нарушения со стороны сердца: очень часто -перикардиальный выпот2.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, лимфоцеле3,

венозный тромбоз, тромбоз трансплантированного органа , редко - лейкоцитокластический

васкулит5.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:очень часто - плевральный выпот2; нечасто - интерстициальная болезнь легких, легочный альвеолярный протеиноз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, панкреатит, рвота, стоматит/изъязвление слизистой оболочки полости рта. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрасферазы, гамма-глутамилтрансферазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - ангионевротический отек , акне, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто - сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия3; нечасто - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - отек, боль, замедление репаративных процессов.

Ссылки:

1  - Был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут;

2  - При трансплантации сердца;

3  - При трансплантации почки;

4  - преимущественно у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);

5  - данные постмаркетинговых исследований.

В контролируемых клинических исследованиях с участием 2781 пациентов, получающих Сертикан  (1,5 мг или 3,0 мг/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами и находящихся под наблюдением не менее одного года, случаи малигнизации отмечались у 2,9%, у 1,0% - злокачественные новообразования кожи, лимфома или лимфопролиферативные заболевания развивались у 0,40% пациентов. Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих Сертикан   в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозы циклоспорина в форме микроэмульсии. Профиль безопасности препарата в исследованиях при применении препарата вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3-х основных исследованиях, где назначалась стандартная доза циклоспорина. Однако при применении препарата Сертикан  вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкие среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы. Низкий уровень вирусной инфекции, в первую очередь цитомегаловируса (ЦМВ) у пациентов после трансплантации сердца и почек и ВК вируса (полиомавируса 1 типа) у пациентов после трансплантации почек, отмечался при назначении иммуносупрессивной терапии с использованием препарата Сертикан  у пациентов с пересаженной почкой.

При применении m-TOR -ингибиторов, включая эверолимус, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан  и/или назначения глюкокортикостероидов отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка.

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия.

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.

Сочетанное применение препарата Сертикан  с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун® Неорал®) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и Сmах - на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса. Клиническая значимость влияния препарата Сертикан  на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4).

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmахна 58% и AUC - на

63%. Комбинированное применение препарата Сертикан с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатж (субстрат Р-гликопротеина) Прием однократной дозы препарата с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако, эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует отслеживать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.

Другое возможное взаимодействие.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства - флуконазол, антибиотики – макролиды, эритромицин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов - верапамил, никардипин, дилтиазем; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: нелфинавир, индинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренц). Индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный), противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан .

Вакцинация.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания.

Лечение препаратом Сертикан  должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, у которых имеется возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови. Применение препарата Сертикан  у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.

Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и после их отмены.

У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан , повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Пациентам следует рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

Применение Сертикана ассоциировалось с развитием ангионевротического отека. В подавляющем большинстве таких случаев пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ в качестве сопутствующей терапии.

При применении препарата Сертикан  совместно с циклоспорином у пациентов с de-novo трансплантированной почкой возможно развитие протеинурии. Риск развития протеинурии пропорционален концентрации эверолимуса в сыворотке крови. У реципиентов почки, уже имеющих умеренную протеинурию и получающих поддерживающую иммуносупрессию на основе ингибиторов кальциневрина (ИКН), отмечалось увеличение протеинурии при полной замене ИКН на Сертикан . Это ухудшение носило обратимый характер при условии прекращения терапии Сертиканом и возвращения к терапии, основанной на ИКН. Безопасность и эффективность перехода с ИКН на Сертикан  у данного контингента больных не установлена. У пациентов, получающих Сертикан , должен проводиться мониторинг уровня протеинурии.

Совместное применение препарата Сертикан  и препаратов ИКН может повышать риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, тромботической микроангиопатии.

На фоне применения препарата в течение первых 30 дней после трансплантации отмечено увеличение риска развития тромбоза почечной артерии или вены, приводящего к отторжению трансплантата.

Сертикан, как и другие ингибиторы m-TOR, может ухудшать процесс заживления ран, приводить к возникновению посттрансплантационных осложнений, требующих хирургического вмешательства: расхождение краев раны, скопление экссудата, инфицирование раны. К развитию лимфоцеле склонны реципиенты почки с избыточной массой тела. У пациентов после трансплантации сердца возможно развитие перикардиального и плеврального выпота.

На фоне применения препарата Сертикан  повышается риск возникновения впервые диагностированного сахарного диабета, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови.

Имеются сообщения о возникновении обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получающих лечение m-TOR ингибиторами. Преклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снижать сперматогенез. Риск развития мужского бесплодия может являться потенциальным нежелательным явлением длительной терапии препаратом Сертикан.

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Сертикан, являются группой риска развития инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами (бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении препарата. Из оппортунистических инфекций, встречающихся у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, возможно развитие ВК вирус-ассоциированной нефропатии, приводящей к отторжению трансплантата почки, и потенциально фатальной JC-вирус-ассоциированной прогрессирующий множественной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Эти инфекции обусловлены общим комплексом иммуносупрессии и должны рассматриваться при дифференциальной диагностике в случае снижения функции пересаженной почки и при развитии неврологической симптоматики.

В клинических исследованиях препарата проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini), на протяжении 12 месяцев после трансплантации.

У 'больных с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением лекарственных средств процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких. Профилактику развития цитомегаловирусной инфекции рекомендовали в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции.

Совместное применение препарата Сертикан  с циклоспорином в форме микроэмульсии у пациентов после трансплантации связывали с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан , следует мониторировать с целью выявления гиперлипидемии; при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан . Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан  у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.) Исследования влияния, препарата Сертикан  на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

Форма выпуска.

Таблетки диспергируемые 0,1 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией в картонной пачке. Таблетки диспергируемые 0,25 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией в картонной пачке.

Условия хранения.

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности.

3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек.

Отпускают по рецепту.

Производитель. «Новартис Фарма АГ», Швейцария.