Ñåðòèêàí (ýâåðîëèìóñ)



Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

CEPTÈKAH®

Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð: ËÑ-002281 îò 07.02.2012.

Òîðãîâîå íàçâàíèå: Ñåðòèêàí®.

Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå (ÌÍÍ): ýâåðîëèìóñ.

Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà. Òàáëåòêè äèñïåðãèðóåìûå.

Ñîñòàâ.

1 òàáëåòêà äèñïåðãèðóåìàÿ ñîäåðæèò: àêòèâíîå âåùåñòâî - ýâåðîëèìóñ 0.1 ìã èëè 0.25 ìã; âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: áóòèëãèäðîêñèòîëóîë 0.01 ìã èëè 0.025 ìã, ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 0.89 ìã èëè 2.225 ìã, ãèïðîìåëëîçà 4.00 ìã èëè 10.00 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 0.50 ìã èëè 1.25 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé áåçâîäíûé 3.0 ìã èëè 7.50 ìã, êðîñïîâèäîí 20.00 ìã èëè 50.00 ìã, ëàêòîçà áåçâîäíàÿ 71.50 ìã èëè 178.75 ìã.

Îïèñàíèå.

Òàáëåòêè äèñïåðãèðóåìûå 0.1 ìã: êðóãëûå ïëîñêîöèëèíäðè÷åñêèå îò áåëîãî äî æåëòîâàòîãî öâåòà òàáëåòêè ñî ñêîøåííûìè êðàÿìè; äîïóñêàåòñÿ ìðàìîðíîñòü. Íà îäíîé ñòîðîíå íàíåñåíà ãðàâèðîâêà «I», íà äðóãîé - «NVR».

Òàáëåòêè äèñïåðãèðóåìûå 0.25 ìã: êðóãëûå ïëîñêèå îò áåëîãî äî æåëòîâàòîãî öâåòà òàáëåòêè ñî ñêîøåííûìè êðàÿìè; äîïóñêàåòñÿ ìðàìîðíîñòü. Íà îäíîé ñòîðîíå íàíåñåíà ãðàâèðîâêà «JO», íà äðóãîé - «NVR».

Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà. Èììóíîäåïðåññèâíîå ñðåäñòâî.

ÀÒÕ êîä: L04ÀÀ18.

Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà.

Ôàðìàêîäèíàìèêà.

Àêòèâíîå âåùåñòâî ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  - ýâåðîëèìóñ - ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì ïðîëèôåðàòèâíîãî ñèãíàëà. Ýâåðîëèìóñ îêàçûâàåò èììóíîñóïðåññèâíûé ýôôåêò ïóòåì èíãèáèðîâàíèÿ àíòèãåí-àêòèâèðîâàííîé ïðîëèôåðàöèè Ò-êëåòîê è, ñîîòâåòñòâåííî, êëîíàëüíîé ýêñïàíñèè, âûçûâàåìîé ñïåöèôè÷åñêèìè èíòåðëåéêèíàìè Ò-êëåòîê, íàïðèìåð, èíòåðëåéêèíîì-2 è èíòåðëåéêèíîì-15. Ýâåðîëèìóñ èíãèáèðóåò âíóòðèêëåòî÷íûé ñèãíàëüíûé ïóòü, êîòîðûé â íîðìå ïðèâîäèò ê êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè, çàïóñêàåìîé ñâÿçûâàíèåì ýòèõ ôàêòîðîâ ðîñòà Ò-êëåòîê ñ ñîîòâåòñòâóþùèìè ðåöåïòîðàìè. Áëîêàäà ýòîãî ñèãíàëà ýâåðîëèìóñîì ïðèâîäèò ê îñòàíîâêå äåëåíèÿ êëåòîê íà ñòàäèè G1 êëåòî÷íîãî öèêëà. Íà ìîëåêóëÿðíîì óðîâíå ýâåðîëèìóñ îáðàçóåò êîìïëåêñ ñ öèòîïëàçìàòè÷åñêèì áåëêîì FKBP-12.  ïðèñóòñòâèè ýâåðîëèìóñà ïðîèñõîäèò èíãèáèðîâàíèå ôîñôîðèëèðîâàíèÿ ð70 S6 êèíàçû, ñòèìóëèðóåìîé ôàêòîðîì ðîñòà. Ïîñêîëüêó ôîñôîðèëèðîâàíèå ð70 S6 êèíàçû íàõîäèòñÿ ïîä êîíòðîëåì FRAP(òàê íàçûâàåìîãî m-TOR), ýòè äàííûå ïîçâîëÿþò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî êîìïëåêñ ýâåðîëèìóñ-ÐÊÂÐ-12 ñâÿçûâàåòñÿ ñ FRAP. FRAP- ýòî êëþ÷åâîé ðåãóëÿòîðíûé áåëîê, êîòîðûé óïðàâëÿåò êëåòî÷íûì ìåòàáîëèçìîì, ðîñòîì è ïðîëèôåðàöèåé; íàðóøåíèå ôóíêöèè FRAP, òàêèì îáðàçîì, îáúÿñíÿåò îñòàíîâêó êëåòî÷íîãî öèêëà, âûçûâàåìóþ ýâåðîëèìóñîì. Ýâåðîëèìóñ èìååò, òàêèì îáðàçîì, îòëè÷íûé îò öèêëîñïîðèíà ìåõàíèçì äåéñòâèÿ.  äîêëèíè÷åñêèõ ìîäåëÿõ àëëîòðàíñïëàíòàöèè áûëà ïîêàçàíà áîëåå âûñîêàÿ ýôôåêòèâíîñòü êîìáèíàöèè ýâåðîëèìóñà ñ öèêëîñïîðèíîì, ÷åì ïðè èçîëèðîâàííîì èñïîëüçîâàíèè êàæäîãî èç íèõ.

Ýôôåêò ýâåðîëèìóñà íå îãðàíè÷èâàåòñÿ âëèÿíèåì íà Ò-êëåòêè. Îí èíãèáèðóåò ñòèìóëèðóåìóþ ôàêòîðàìè ðîñòà. ïðîëèôåðàöèþ êàê ãåìîïîýòè÷åñêèõ, òàê è íåãåìîïîýòè÷åñêèõ êëåòîê (íàïðèìåð, ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê). Ñòèìóëèðóåìàÿ ôàêòîðîì ðîñòà ïðîëèôåðàöèÿ ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê ñîñóäîâ, êîòîðàÿ çàïóñêàåòñÿ ïðè ïîâðåæäåíèè ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê è ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ íåîèíòèìû, èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå õðîíè÷åñêîãî îòòîðæåíèÿ.  ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ ïîêàçàíî èíãèáèðîâàíèå îáðàçîâàíèÿ íåîèíòèìû ó êðûñ ñ àëëîòðàíñïëàíòàòîì àîðòû.

Ôàðìàêîêèíåòèêà.

Âñàñûâàíèå.Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ (Ñmàõ) äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 1-2 ÷àñà. Ó ïàöèåíòîâ ïîñëå ïåðåñàäêè êîíöåíòðàöèÿ ýâåðîëèìóñà â êðîâè ïðîïîðöèîíàëüíà ïðèíÿòîé äîçå â äèàïàçîíå äîç îò 0.25 ìã äî 15 ìã. Íà îñíîâàíèè ïîêàçàòåëÿ ïëîùàäü ïîä êðèâîé (AUC) îòíîñèòåëüíàÿ áèîäîñòóïíîñòü äèñïåðãèðóåìûõ òàáëåòîê ïî ñðàâíåíèþ ñ îáû÷íîé òàáëåòêîé ñîñòàâëÿåò 0.90 (90% CI0,76-1,07). Âëèÿíèå ïèùè: Ñmàõ è AUC ýâåðîëèìóñà óìåíüøàëèñü íà 60% è íà 16% ñîîòâåòñòâåííî ïðè ïðèåìå òàáëåòèðîâàííîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû ñ î÷åíü æèðíîé ïèùåé. ×òîáû ñâåñòè ê ìèíèìóìó âàðèàáåëüíîñòü, Ñåðòèêàí ñëåäóåò ïðèíèìàòü èëè òîëüêî ñ ïèùåé èëè òîëüêî áåç íåå.

Ðàñïðåäåëåíèå.Ñîîòíîøåíèå êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà â êðîâè è åãî êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå íàõîäèòñÿ â ïðåäåëàõ îò 17% äî 73% è çàâèñèò îò çíà÷åíèé êîíöåíòðàöèè â äèàïàçîíå îò 5 äî 5000 íã/ìë. Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè

ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 74%. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â êîíå÷íîé ôàçå (Vz/F) ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè, íàõîäÿùèõñÿ íà ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè, ñîñòàâëÿåò 342 ± 107 ë.

Ìåòàáîëèçì.Ýâåðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì CYP3A4 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà. Îñíîâíûìè ïóòÿìè ìåòàáîëèçìà, âûÿâëåííûìè ó ÷åëîâåêà, áûëè ìîíîãèäðîêñèëèðîâàíèå è Î-äåàëêèëèðîâàíèå. Äâà îñíîâíûõ ìåòàáîëèòà îáðàçóþòñÿ ïóòåì ãèäðîëèçà öèêëè÷åñêîãî ëàêòîíà. Íè îäèí èç íèõ íå èìååò ñóùåñòâåííîé èììóíîñóïðåññèâíîé àêòèâíîñòè.  ñèñòåìíîì êðîâîòîêå íàõîäèòñÿ â îñíîâíîì ýâåðîëèìóñ.

Âûâåäåíèå.Ïîñëå ââåäåíèÿ îäíîêðàòíîé äîçû ìå÷åíîãî ðàäèîàêòèâíîé ìåòêîé ýâåðîëèìóñà ïàöèåíòàì ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, ïîëó÷àþùèì öèêëîñïîðèí, áîëüøàÿ ÷àñòü (80%) ðàäèîàêòèâíîñòè îïðåäåëÿëàñü â êàëå, íåáîëüøîå êîëè÷åñòâî (5%) âûäåëÿëîñü ñ ìî÷îé. Íåèçìåíåííîå âåùåñòâî íå îïðåäåëÿëîñü íè â ìî÷å, íè â êàëå.

Ôàðìàêîêèíåòèêà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íûì è ñåðäå÷íûì òðàíñïëàíòàòîì, ïîëó÷àþùèõ ýâåðîëèìóñ 2 ðàçà â ñóòêè îäíîâðåìåííî ñ öèêëîñïîðèíîì â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè, áûëà ñîïîñòàâèìà. Ðàâíîâåñíîå ñîñòîÿíèå äîñòèãàëîñü íà 4 äåíü ñ êóìóëÿöèåé â êðîâè â êîíöåíòðàöèÿõ, êîòîðûå, â 2-3 ðàçà ïðåâûøàëè êîíöåíòðàöèè â êðîâè ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ïåðâîé äîçû. Ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà Òmax ñîñòàâëÿåò 1-2 ÷àñà. Ïðè äîçàõ 0,75 ìã è 1,5 ìã 2 ðàçà â ñóòêè ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmaxñîñòàâëÿþò 11,1±4,6 è 20,3±8,0 íã/ìë, ñðåäíèå çíà÷åíèÿ AUC - 75±31 è 131±59 íã÷/ìë, ñîîòâåòñòâåííî. Ïðè äîçàõ 0,75 ìã è 1,5 ìã 2 ðàçà â ñóòêè Ñî ýâåðîëèìóñà â êðîâè ñîñòàâëÿþò â ñðåäíåì 4,1±2,1 è 7,1±4,6 íã/ìë, ñîîòâåòñòâåííî (Ñî - áàçàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ, îïðåäåëÿåìàÿ óòðîì äî ïðèåìà î÷åðåäíîé äîçû). Ýêñïîçèöèÿ ýâåðîëèìóñà îñòàåòñÿ ñòàáèëüíîé âñå âðåìÿ â òå÷åíèå ïåðâîãî ãîäà ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè. Ñî â âûñîêîé ñòåïåíè êîððåëèðîâàëà ñ AUC ñ êîýôôèöèåíòîì êîððåëÿöèè, êîëåáëþùèìñÿ ìåæäó 0,86 è 0,94. Íà îñíîâàíèè àíàëèçà ôàðìàêîêèíåòèêè ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè îáùèé êëèðåíñ (CL/F) ñîñòàâëÿåò 8,8 ë/÷ (ðàçáðîñ ñîñòàâëÿåò 27 %), öåíòðàëüíûé îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ (Vc/F) ñîñòàâëÿåò 110 ë (ðàçáðîñ ñîñòàâëÿåò 36 %). Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿåò 28 ±7 ÷.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îòäåëüíûõ ãðóïï áîëüíûõ.

Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè.

Ó 8 ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííî âûðàæåííûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ  ×àéëä-Ïüþ) AUC ýâåðîëèìóñà óâåëè÷èâàëàñü ïðèáëèçèòåëüíî â 2 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ 8 çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè. Ïîêàçàòåëü AUC ïîëîæèòåëüíî êîððåëèðîâàë ñ êîíöåíòðàöèåé ñûâîðîòî÷íîãî áèëèðóáèíà è óâåëè÷åíèåì ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè è îòðèöàòåëüíî êîððåëèðîâàë ñ êîíöåíòðàöèåé ñûâîðîòî÷íîãî àëüáóìèíà. Åñëè êîíöåíòðàöèÿ áèëèðóáèíà ñîñòàâëÿëà > 34 ìêìîëü/ë, ïðîòðîìáèíîâîå âðåìÿ áûëî > 1,3 INR (ïðîëîíãàöèÿ > 4 ñåêóíä) è/èëè êîíöåíòðàöèÿ àëüáóìèíà ñîñòàâëÿëà < 35 ã/ë, òî íàáëþäàëàñü òåíäåíöèÿ ê óâåëè÷åíèþ ïîêàçàòåëÿ AUC ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííî âûðàæåííîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Âîçäåéñòâèå òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êëàññ Ñ ×àéëä-Ïüþ) íà AUC íå èçó÷åíî, íî, âåðîÿòíî, îíî òàêîå æå èëè áîëåå âûðàæåííîå, ÷åì âîçäåéñòâèå óìåðåííîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè.

Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê.

Ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü (êëèðåíñ êðåàòèíèíà 11-107 ìë/ìèí) íå âëèÿëà íà ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû ýâåðîëèìóñà.

Ïåäèàòðèÿ.

Êëèðåíñ ýâåðîëèìóñà ïîâûøàëñÿ â ëèíåéíîé çàâèñèìîñòè îò âîçðàñòà ïàöèåíòà (îò 1 äî 16 ëåò), ïëîùàäè ïîâåðõíîñòè òåëà (0,49-1,92 ì2) è ìàññû òåëà (11-77 êã).  ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè êëèðåíñ ñîñòàâëÿë 10,2 ±3,0 ë/÷/ì2, ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ -.30 ±11 ÷. Äåâÿòíàäöàòü de novo ïàöèåíòîâ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè â âîçðàñòå îò 1 ãîäà äî 16 ëåò ïîëó÷àëè Ñåðòèêàí  â ôîðìå òàáëåòîê, äèñïåðãèðóåìûõ â äîçå 0,8 ìã/ì2 (ìàêñèìàëüíî - 1,5 ìã) 2 ðàçà â ñóòêè ñ öèêëîñïîðèíîì â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè. Ó ýòèõ ïàöèåíòîâ AUC ýâåðîëèìóñà ñîñòàâëÿëà 87 ±27 íã*÷/ìë, êîòîðàÿ ñîîòâåòñòâîâàëà òàêîâîé ó âçðîñëûõ, ïîëó÷àþùèõ 0,75 ìã 2 ðàçà â ñóòêè.  ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè áàçàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ ñîñòàâëÿëà 4,4 ±1,7 íã/ìë.

Âçðîñëûå ïàöèåíòû.

Ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå îò 16 äî 70 ëåò íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå êëèðåíñà, ýâåðîëèìóñà íà 0,33 % â ãîä. Êîððåêòèðîâêè äîçû íå òðåáóåòñÿ.

Ïàöèåíòû íåãðîèäíîé ðàñû.

Íà îñíîâàíèè àíàëèçà ôàðìàêîêèíåòèêè ïîïóëÿöèè, îáùèé êëèðåíñ áûë âûøå ó ïàöèåíòîâ íåãðîèäíîé ðàñû â ñðåäíåì íà 20 %.

Âëèÿíèå ýêñïîçèöèè íà ýôôåêòèâíîñòü.

Ó ðåöèïèåíòîâ ïî÷êè è ñåðäöà â òå÷åíèå 6 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè áûëà âûÿâëåíà ñâÿçü ìåæäó áàçàëüíîé êîíöåíòðàöèåé ýâåðîëèìóñà è ÷àñòîòîé ïîäòâåðæäåííîãî áèîïñèåé îñòðîãî îòòîðæåíèÿ è òðîìáîöèòîïåíèè.

 

Òàáëèöà

Òðàíñïëàíòàöèÿ ïî÷êè

Ñî (íã/ìë)

<3,4

3,5-4,5

4,6-5,7

5,8-7,7

7,8-15,0

Îòñóòñòâèå îòòîðæåíèÿ

68%

81 %

86%

81%

91 %

Òðîìáîöèòîïåíèÿ (<100õ109/ë)

10%

9%

7%

14%

17%

Òðàíñïëàíòàöèÿ ñåðäöà 

Ñî (íã/ìë)

<3,5

3,6-5,3

5,4-7,3

7,4-10,2

10,3-21,8

Îòñóòñòâèå îòòîðæåíèÿ

65%

69%

80%

85%

85%

Òðîìáîöèòîïåíèÿ (<75õ109/ë)

5%

5%

6%

8%

9%

 

Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ.

Ïðîôèëàêòèêà îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà ó âçðîñëûõ ðåöèïèåíòîâ ïî÷êè è ñåðäöà ñ íèçêèì è ñðåäíèì èììóíîëîãè÷åñêèì ðèñêîì, ïîëó÷àþùèõ áàçîâóþ èììóíîñóïðåññèâíóþ òåðàïèþ öèêëîñïîðèíîì â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè.

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ.

•   Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ýâåðîëèìóñó, ñèðîëèìóñó èëè äðóãèì êîìïîíåíòàì ïðåïàðàòà.

•   Ðåäêèå íàñëåäñòâåííûå íàðóøåíèÿ, ñâÿçàííûå ñ íåïåðåíîñèìîñòüþ ãàëàêòîçû, òÿæåëîé ëàêòàçíîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ èëè ãëþêîçî-ãàëàêòîçíîé ìàëüàáñîðáöèåé.

• Äåòè è ïîäðîñòêè äî 18 ëåò.

Ñ îñòîðîæíîñòüþ.

•  Òÿæåëàÿ ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü.

Ýâåðîëèìóñ íå èçó÷àëñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíî ìîíèòîðèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ ýâåðîëèìóñà â ïëàçìå êðîâè ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè.

•  Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ñ ïîëíîé äîçîé öèêëîñïîðèíà ïîâûøàåò ðèñê ðàçâèòèÿ äèñôóíêöèè ïî÷åê.

Äëÿ òîãî, ÷òîáû èçáåæàòü ðàçâèòèÿ òàêîé äèñôóíêöèè, íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò ñî ñíèæåííûìè äîçàìè öèêëîñïîðèíà. Âñåì ïàöèåíòàì ðåêîìåíäóåòñÿ ðåãóëÿðíûé êîíòðîëü ôóíêöèè ïî÷åê. Ïðè ïîâûøåíèè êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î êîððåêöèè ðåæèìà èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè, â ÷àñòíîñòè îá óìåíüøåíèè äîçû öèêëîñïîðèíà.

•  Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, îêàçûâàþùèõ îòðèöàòåëüíîå âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê.

 êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèÿõ ïðåïàðàò Ñåðòèêàí ïðèìåíÿëñÿ â ñî÷åòàíèè ñ ìèêðîýìóëüñèåé öèêëîñïîðèíà, áàçèëèêñèìàáîì è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè. Îòñóòñòâóþò àäåêâàòíûå èññëåäîâàíèÿ êîìáèíàöèè ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí ñ äðóãèìè, ÷åì óêàçàíî âûøå, ïðåïàðàòàìè.

•  Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè èñïîëüçîâàíèè èíäóêöèîííîé òåðàïèè òèìîãëîáóëèíîì (êðîëè÷èé àíòèòèìîöèòàðíûé ãëîáóëèí) è ñõåìû èììóíîñóïðåññèè, âêëþ÷àþùåé ïðåïàðàò Ñåðòèêàí /öèêëîñïîðèí/êîðòèêîñòåðîèäû. Ïî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ó ðåöèïèåíòîâ ñåðäöà, îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå èíäóêöèîííîé òåðàïèè òèìîãëîáóëèíîì è ñõåìû ïðåïàðàò Ñåðòèêàí /öèêëîñïîðèí/êîðòèêîñòåðîèäû (ïðè êîíöåíòðàöèÿõ, ðåêîìåíäóåìûõ ïðè òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà), ïðèâîäèëî ê ïîâûøåíèþ ÷èñëà ñëó÷àåâ ñåðüåçíûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé â òå÷åíèå ïåðâûõ òðåõ ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè. Äàííûå ýïèçîäû àññîöèèðîâàëèñü ñ áîëåå âûñîêîé ñìåðòíîñòüþ ñðåäè ïàöèåíòîâ, òðåáóþùèõ ãîñïèòàëèçàöèè è îòíîñÿùèõñÿ ê ãðóïïå ðèñêà ðàçâèòèÿ ãèïåðèììóíîñóïðåññèè.

Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.

Äàííûå ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ó áåðåìåííûõ æåíùèí îòñóòñòâóþò.  ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ ïîêàçàíî íàëè÷èå òîêñè÷åñêîãî âëèÿíèÿ íà ðåïðîäóêòèâíîñòü, âêëþ÷àÿ ýìáðèîòîêñè÷íîñòü è ôåòîòîêñè÷íîñòü. Íåèçâåñòíî, ñóùåñòâóåò ëè ïîòåíöèàëüíûé ðèñê äëÿ ÷åëîâåêà.

Íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò ó áåðåìåííûõ æåíùèí, çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà îò òåðàïèè äëÿ ìàòåðè ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûé ðèñê äëÿ ïëîäà. Æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü èñïîëüçîâàòü ýôôåêòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè â ïåðèîä ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ñåðòèêàí  è â òå÷åíèå 8 íåäåëü ïîñëå îêîí÷àíèÿ òåðàïèè.

Íåèçâåñòíî, âûäåëÿåòñÿ ëè ýâåðîëèìóñ ñ ãðóäíûì ìîëîêîì ó ÷åëîâåêà.  ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ýâåðîëèìóñ è/èëè åãî ìåòàáîëèòû áûñòðî ïðîíèêàëè â ìîëîêî ëàêòèðóþùèõ êðûñ. Ïîýòîìó æåíùèíàì, ïîëó÷àþùèì ïðåïàðàðò Ñåðòèêàí , íå ñëåäóåò êîðìèòü ãðóäüþ.

Ïðèìåíåíèå ó äåòåé.

Äàííûõ ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ íåäîñòàòî÷íî äëÿ òîãî, ÷òîáû ðåêîìåíäîâàòü èñïîëüçîâàíèå ïðåïàðàòà ó äàííîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ.' Îäíàêî, èìåþòñÿ îãðàíè÷åííûå èññëåäîâàíèÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  â ïåäèàòðèè ïðè òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè.

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû.

Ïðåïàðàò ïðèìåíÿåòñÿ â âèäå äèñïåðñèè (ìåëêèå òâåðäûå ÷àñòèöû â âîäå).

Âçðîñëûå.

Êàê ïðàâèëî, ðåêîìåíäóåìàÿ íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íûìè è ñåðäå÷íûìè òðàíñïëàíòàòàìè ñîñòàâëÿåò ïî 0,75 ìã 2 ðàçà â ñóòêè; ïðåïàðàò ñëåäóåò íà÷àòü ïðèìåíÿòü êàê ìîæíî ñêîðåå ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè.

Ñóòî÷íóþ äîçó ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí âñåãäà ðàçäåëÿþò íà 2 ïðèåìà; ïðåïàðàò ïðèíèìàþò èëè âñåãäà âìåñòå ñ ïèùåé, èëè âñåãäà áåç íåå. Ñåðòèêàí  ïðèíèìàþò â îäíî è òî æå âðåìÿ ñ öèêëîñïîðèíîì â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè. Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ñ ó÷åòîì äîñòèãíóòûõ êîíöåíòðàöèé â ïëàçìå êðîâè, ïåðåíîñèìîñòè, èíäèâèäóàëüíîãî îòâåòà íà ëå÷åíèå, èçìåíåíèé ñîïóòñòâóþùåé ìåäèêàìåíòîçíîé òåðàïèè è êëèíè÷åñêîé ñèòóàöèè. Êîððåêöèþ ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ìîæíî ïðîâîäèòü ñ èíòåðâàëàìè 4-5 äíåé (íà îñíîâàíèè áàçàëüíîé êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà).

Ïðåäñòàâèòåëè íåãðîèäíîé ðàñû.

×àñòîòà ñëó÷àåâ ðàçâèòèÿ îñòðîãî îòòîðæåíèÿ, ïîäòâåðæäåííîãî áèîïñèåé, áûëà âûøå ó ïðåäñòàâèòåëåé íåãðîèäíîé ðàñû ïî ñðàâíåíèþ ñ îñòàëüíûìè. Ñîãëàñíî èìåþùåéñÿ îãðàíè÷åííîé èíôîðìàöèè ïðåäñòàâèòåëÿì íåãðîèäíîé ðàñû ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ áîëåå âûñîêàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  äëÿ äîñòèæåíèÿ òàêîãî æå ýôôåêòà, êàê ó îñòàëüíûõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò â ðåêîìåíäóåìûõ äëÿ âçðîñëûõ äîçàõ. Èìåþùèõñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ äàííûõ ïî ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè íåäîñòàòî÷íî äëÿ ïðåäîñòàâëåíèÿ ñïåöèôè÷åñêèõ ðåêîìåíäàöèé ïî èñïîëüçîâàíèþ ýâåðîëèìóñà ó ïðåäñòàâèòåëåé íåãðîèäíîé ðàñû.

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà (> 65 ëåò).

Êëèíè÷åñêèé îïûò ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå > 65 ëåò îãðàíè÷åí. Òåì íå ìåíåå, ÿâíûõ ðàçëè÷èé ôàðìàêîêèíåòèêè ýâåðîëèìóñà ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå > 65-70 ëåò ïî ñðàâíåíèþ ñ áîëåå ìîëîäûìè âçðîñëûìè ïàöèåíòàìè íå îòìå÷àëîñü.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê.

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñëåäóåò òùàòåëüíî ìîíèòîðèðîâàòü áàçàëüíóþ êîíöåíòðàöèþ ýâåðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè. Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé è óìåðåííîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (×àéëä-Ïüþ êëàññ À èëè Â) äîçó ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ñëåäóåò óìåíüøèòü ïðèáëèçèòåëüíî â 2 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñî ñðåäíåé äîçîé â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà èìååòñÿ ñî÷åòàíèå äâóõ ïîêàçàòåëåé èç ïåðå÷èñëåííûõ íèæå: áèëèðóáèí > 34 ìêìîëü/ë (> 2 ìã/äë), àëüáóìèí < 35 ã/ë (< 3,5 ã/äë), ìåæäóíàðîäíîå íîðìàëèçîâàííîå îòíîøåíèå, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (ïðîëîíãàöèÿ ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè > 4 ñåêóíä). Äàëüíåéøåå òèòðîâàíèå äîçû ïðîâîäÿò, îñíîâûâàÿñü íà äàííûõ òåðàïåâòè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà. Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (×àéëä-Ïüþ êëàññ Ñ) ýâåðîëèìóñ íå èçó÷àëñÿ. Òåðàïåâòè÷åñêèé ìîíèòîðèíã

Ðåêîìåíäóåòñÿ ðåãóëÿðíûé ìîíèòîðèíã òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè. Íà îñíîâàíèè àíàëèçà ýêñïîçèöèÿ-ýôôåêòèâíîñòü è ýêñïîçèöèÿ-áåçîïàñíîñòü áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ Ñî > 3,0 íã/ìë ÷àñòîòà ïîäòâåðæäåííîãî áèîïñèåé îñòðîãî îòòîðæåíèÿ êàê ïî÷êè, òàê è ñåðäöà, áûëà íèæå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ Ñî < 3,0 íã/ìë. Ðåêîìåíäóåìûé âåðõíèé ïðåäåë äèàïàçîíà òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà ñîñòàâëÿåò 8 íã/ìë. Êîíöåíòðàöèè âûøå' 12 íã/ìë íå èçó÷àëèñü. Ðåêîìåíäóåìûå òåðàïåâòè÷åñêèå óðîâíè ýâåðîëèìóñà îñíîâàíû íà ïðèìåíåíèè ìåòîäà õðîìàòîãðàôèè. Îñîáåííî âàæíî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà â êðîâè ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ â ïåðèîä îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ñèëüíûõ èíäóêòîðîâ è èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4, ïðè ïåðåõîäå íà äðóãóþ ëåêàðñòâåííóþ ôîðìó è/èëè åñëè äîçà öèêëîñïîðèíà çíà÷èòåëüíî ñíèæåíà.

Êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà â êðîâè ïðè ïðèìåíåíèè òàáëåòîê äèñïåðãèðóåìûõ ìîãóò áûòü íåñêîëüêî íèæå, ÷åì ïðè ïðèìåíåíèè îáû÷íûõ òàáëåòîê.

Ïðåäïî÷òèòåëüíî ïðîâîäèòü êîððåêöèþ ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí , îñíîâûâàÿñü íà çíà÷åíèÿõ Ñî ýâåðîëèìóñà, îïðåäåëÿåìûõ áîëåå ÷åì ÷åðåç 4-5 äíåé ïîñëå ïðåäûäóùåãî èçìåíåíèÿ äîçû. Ïîñêîëüêó öèêëîñïîðèí âçàèìîäåéñòâóåò ñ ýâåðîëèìóñîì, âîçìîæíî ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ïîñëåäíåãî, åñëè êîíöåíòðàöèÿ öèêëîñïîðèíà ñóùåñòâåííî ñíèæàåòñÿ (Ñî< 50 íã/ìë).

Ðåêîìåíäàöèè ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ öèêëîñïîðèíà ïðè êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ ïðåïàðàòîì Ñåðòèêàí  ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè.

Ïðåïàðàò Ñåðòèêàí  íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü äëèòåëüíî ñ öèêëîñïîðèíîì â ïîëíîé äîçå. Ñíèæåíèå äîçû öèêëîñïîðèíà ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Ñåðòèêàí , ïðèâîäèëî ê óëó÷øåíèþ ôóíêöèè ïî÷åê. Ñíèæåíèå äîçû öèêëîñïîðèíà ñëåäóåò íà÷èíàòü ñðàçó ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè. Ïðè ýòîì ðåêîìåíäóåìûå çíà÷åíèÿ îñòàòî÷íîé êîíöåíòðàöèè öèêëîñïîðèíà â ïëàçìå êðîâè ÷åðåç 12 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà (Ñî ìîíèòîðèíã) ñîñòàâëÿþò: â ïåðèîä äî 1 ìåñÿöà - 100-200 íã/ìë; 2-3 ìåñÿöåâ -75-150 íã/ìë; 4-5 ìåñÿöåâ - 50-100 íã/ìë; 6-12 ìåñÿöåâ - 25-50 íã/ìë. Ïåðåä ñíèæåíèåì äîçû öèêëîñïîðèíà íåîáõîäèìî óäîñòîâåðèòüñÿ, ÷òî áàçàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ ýâåðîëèìóñà â êðîâè (Ñî) ðàâíà èëè âûøå 3 íã/ìë.

Ðåêîìåíäàöèè ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ öèêëîñïîðèíà ïðè êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ ïðåïàðàòîì Ñåðòèêàí ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà.

Äëÿ ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà â ïîääåðæèâàþùåé ôàçå ñëåäóåò ñíèæàòü äîçó öèêëîñïîðèíà ñïóñòÿ ìåñÿö ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ñ öåëüþ óëó÷øåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Ïðè ïðîãðåññèðîâàíèè íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê èëè â òîì ñëó÷àå, åñëè ðàñ÷åòíîå çíà÷åíèå êëèðåíñà êðåàòèíèíà ñîñòàâëÿåò < 60 ìë/ìèí, íåîáõîäèìà êîððåêöèÿ ðåæèìà òåðàïèè. Íà îñíîâàíèè äàííûõ, ïîëó÷åííûõ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ, óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðè íàçíà÷åíèè ýâåðîëèìóñà ó äàííîé êàòåãîðèè áîëüíûõ öåëåâûå êîíöåíòðàöèè öèêëîñïîðèíà â ïëàçìå ïî äàííûì Ñî ìîíèòîðèíãà äîëæíû áûòü ñëåäóþùèìè: 200-300 íã/ìë ê 1 ìåñÿöó ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, 150-250 íã/ìë ÷åðåç 2 ìåñÿöà, 100-200 íã/ìë ÷åðåç 3-4 ìåñÿöà, 75-150 íã/ìë ÷åðåç 5-6 ìåñÿöåâ, 50-100 íã/ìë ÷åðåç 7-12 ìåñÿöåâ. Ïåðåä ñíèæåíèåì äîçû öèêëîñïîðèíà íåîáõîäèìî óäîñòîâåðèòüñÿ, ÷òî áàçàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ ýâåðîëèìóñà â êðîâè (Ñî) ðàâíà èëè âûøå 3 íã/ìë.

Ïðèåì ñ ïîìîùüþ ïåðîðàëüíîãî øïðèöà îáúåìîì 10 ìë.

Ïîìåñòèòå äèñïåðãèðóåìûå òàáëåòêè â øïðèö. Ìàêñèìàëüíîå êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí , èç êîòîðîãî ìîæíî ïðèãîòîâèòü äèñïåðñèþ ñ îáúåìîì âîäû 10 ìë (øïðèö 10 ìë), ñîñòàâëÿåò 1.25 ìã. Äîáàâüòå âîäû äî îòìåòêè 5 ìë. Ïîäîæäèòå 90 ñåê, ïðè ýòîì ñëåãêà âñòðÿõèâàÿ øïðèö. Ïîñëå îáðàçîâàíèÿ äèñïåðñèè ââåäèòå ñîäåðæèìîå øïðèöà ïðÿìî â ðîò. Îïîëîñíèòå øïðèö, íàáðàâ 5 ìë âîäû, è ââåäèòå ñîäåðæèìîå â ðîò. Ïîñëå ýòîãî ñëåäóåò âûïèòü 10-100 ìë âîäû. Ïðèåì èç ïëàñòìàññîâîé ÷àøêè

Ïîìåñòèòå äèñïåðãèðóåìûå òàáëåòêè êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  â ïëàñòìàññîâóþ ÷àøêó, â êîòîðîé íàõîäèòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî 25 ìë âîäû. Ìàêñèìàëüíîå êîëè÷åñòâî êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí , èç êîòîðîãî ìîæíî ïðèãîòîâèòü äèñïåðñèþ ñ îáúåìîì âîäû 25 ìë, ñîñòàâëÿåò 1.5 ìã. Îñòàâüòå ÷àøêó ïðèìåðíî íà 2 ìèíóòû, ÷òîáû îáðàçîâàëàñü äèñïåðñèÿ; ïåðåä óïîòðåáëåíèåì âçáîëòàéòå ñîäåðæèìîå ÷àøêè, ÷òîáû ïîçâîëèòü òàáëåòêàì ðàñòâîðèòüñÿ. Ñðàçó îïîëîñíèòå ÷àøêó, äîáàâèâ 25 ìë âîäû, è ïîëíîñòüþ âûïåéòå ñîäåðæèìîå.

Ââåäåíèå ÷åðåç íîñî-æåëóäî÷íûé çîíä.

Ïîìåñòèòå äèñïåðãèðóåìûå òàáëåòêè êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  â íåáîëüøîé ïëàñòìàññîâûé ìåäèöèíñêèé ñòàêàí, ñîäåðæàùèé 10 ìë âîäû. Ïîäîæäèòå 90 ñåê, ñëåãêà âðàùàÿ ñòàêàí. Íàáåðèòå äèñïåðñèþ â øïðèö è ìåäëåííî (â òå÷åíèå 40 ñåê) ââåäèòå ÷åðåç íîñî-æåëóäî÷íûé çîíä. Îïîëîñíèòå ñòàêàí (è øïðèö) 3 ðàçà, íàáèðàÿ ïî 5 ìë âîäû, è ââåäèòå ÷åðåç çîíä. Ïîñëå ýòîãî ïðîìîéòå çîíä 10 ìë âîäû. Ïîñëå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  íîñî-æåëóäî÷íûé çîíä ñëåäóåò çàæàòü ìèíèìóì íà 30 ìèí.

Åñëè öèêëîñïîðèí â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè òàêæå ââîäÿò ÷åðåç íîñî-æåëóäî÷íûé çîíä, ýòî íåîáõîäèìî ïðîèçâîäèòü äî ââåäåíèÿ êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí . Íå ñëåäóåò ñìåøèâàòü ýòè äâà ïðåïàðàòà.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå.

Äàííûå î ÷àñòîòå íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé áûëè ïîëó÷åíû â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, èç êîòîðûõ 5 - ñ ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ ñ de-novo òðàíñïëàíòèðîâàííîé ïî÷êîé (îáúåäèíåííûå äàííûå îò 2497 ïàöèåíòîâ), 2-å ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ ñ de-novo òðàíñïëàíòèðîâàííûì ñåðäöåì (îáúåäèíåííûå äàííûå îò 1531 ïàöèåíòîâ).  ýòèõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ, äâîéíûõ ñëåïûõ, êîíòðîëèðóåìûõ, ìóëüòèöåíòðîâûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðåïàðàò Ñåðòèêàí  ïðèìåíÿëè â êîìáèíàöèè ñ öèêëîñïîðèíîì â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè.

Äëÿ îïðåäåëåíèÿ ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé èñïîëüçîâàíû ñëåäóþùèå êðèòåðèè: î÷åíü ÷àñòî (> 1/10); ÷àñòî (>1/100, <1/10); íå÷àñòî (>1/1000, <1/100); ðåäêî (>1/10000, <1/1000); î÷åíü ðåäêî (<1/10000).

Íèæå ïåðå÷èñëåíû íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, âîçìîæíî èëè âåðîÿòíî èìåþùèå ñâÿçü ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí , êîòîðûå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû (òðàíñïëàíòàöèÿ ïî÷êè èëè ñåðäöà).

Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ: ÷àñòî - âèðóñíûå, áàêòåðèàëüíûå è ãðèáêîâûå èíôåêöèè, ñåïñèñ, ïíåâìîíèÿ, èíôåêöèÿ ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé; íå÷àñòî - ðàíåâàÿ èíôåêöèÿ. Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñèñòåìû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû: î÷åíü ÷àñòî -ëåéêîïåíèÿ1; ÷àñòî - òðîìáîöèòîïåíèÿ1, àíåìèÿ1, êîàãóëîïàòèÿ, òðîìáîòè÷åñêàÿ òðîìáîöèòîïåíè÷åñêàÿ ïóðïóðà/ãåìîëèòè÷åñêèé óðåìè÷åñêèé ñèíäðîì; íå÷àñòî - ãåìîëèç, ïàíöèòîïåíèÿ5.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ýíäîêðèííîé ñèñòåìû: íå÷àñòî - ãèïîãîíàäèçì ó ìóæ÷èí (ñíèæåíèå óðîâíÿ òåñòîñòåðîíà, ïîâûøåíèå óðîâíÿ ôîëëèêóëîñòèìóëèðóþùåãî è ëþòåèíèçèðóþùåãî ãîðìîíîâ).

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ: î÷åíü ÷àñòî - ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ,

ãèïåðëèïèäåìèÿ; ÷àñòî - ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèÿ, âïåðâûå âûÿâëåííûé ñàõàðíûé äèàáåò.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà: î÷åíü ÷àñòî -ïåðèêàðäèàëüíûé âûïîò2.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ: ÷àñòî - ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, ëèìôîöåëå3,

âåíîçíûé òðîìáîç, òðîìáîç òðàíñïëàíòèðîâàííîãî îðãàíà , ðåäêî - ëåéêîöèòîêëàñòè÷åñêèé

âàñêóëèò5.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ:î÷åíü ÷àñòî - ïëåâðàëüíûé âûïîò2; íå÷àñòî - èíòåðñòèöèàëüíàÿ áîëåçíü ëåãêèõ, ëåãî÷íûé àëüâåîëÿðíûé ïðîòåèíîç.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû: ÷àñòî - áîëè â æèâîòå, äèàðåÿ, òîøíîòà, ïàíêðåàòèò, ðâîòà, ñòîìàòèò/èçúÿçâëåíèå ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ïîëîñòè ðòà. Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé: íå÷àñòî - ãåïàòèò, íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè, æåëòóõà, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû, àñïàðòàòàìèíîòðàñôåðàçû, ãàììà-ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé: ÷àñòî - àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê , àêíå, îñëîæíåíèÿ ñî ñòîðîíû õèðóðãè÷åñêîé ðàíû; íå÷àñòî - ñûïü.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: íå÷àñòî - ìèàëãèÿ. Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé: ÷àñòî - ïðîòåèíóðèÿ3; íå÷àñòî - íåêðîç ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ, ïèåëîíåôðèò.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïîëîâûõ îðãàíîâ è ìîëî÷íîé æåëåçû: ÷àñòî - ýðåêòèëüíàÿ äèñôóíêöèÿ.

Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ: ÷àñòî - îòåê, áîëü, çàìåäëåíèå ðåïàðàòèâíûõ ïðîöåññîâ.

Ññûëêè:

1  - Áûë óñòàíîâëåí äîçîçàâèñèìûé ýôôåêò èëè äàííîå ÿâëåíèå íàáëþäàëîñü çíà÷èòåëüíî ÷àùå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò â äîçå 3 ìã/ñóò;

2  - Ïðè òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà;

3  - Ïðè òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè;

4  - ïðåèìóùåñòâåííî ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ îäíîâðåìåííî èíãèáèòîðû àíãèîòåíçèíïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà (ÀÏÔ);

5  - äàííûå ïîñòìàðêåòèíãîâûõ èññëåäîâàíèé.

 êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì 2781 ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ Ñåðòèêàí  (1,5 ìã èëè 3,0 ìã/ñóò) â êîìáèíàöèè ñ äðóãèìè èììóíîäåïðåññàíòàìè è íàõîäÿùèõñÿ ïîä íàáëþäåíèåì íå ìåíåå îäíîãî ãîäà, ñëó÷àè ìàëèãíèçàöèè îòìå÷àëèñü ó 2,9%, ó 1,0% - çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ êîæè, ëèìôîìà èëè ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûå çàáîëåâàíèÿ ðàçâèâàëèñü ó 0,40% ïàöèåíòîâ. Âîçíèêíîâåíèå ýòèõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ìîæåò çàâèñåòü îò ñòåïåíè è ïðîäîëæèòåëüíîñòè èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè.  îñíîâíûõ èññëåäîâàíèÿõ ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå íàáëþäàëîñü áîëåå ÷àñòî ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ Ñåðòèêàí   â êîìáèíàöèè ñ ïîëíîé äîçîé öèêëîñïîðèíà â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè, ÷åì ó ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíîé ãðóïïû. Îáùàÿ ÷àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé áûëà íèæå ïðè íàçíà÷åíèè óìåíüøåííîé äîçû öèêëîñïîðèíà â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè. Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà â èññëåäîâàíèÿõ ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà âìåñòå ñî ñíèæåííîé äîçîé öèêëîñïîðèíà áûë òàêèì æå, êàê â 3-õ îñíîâíûõ èññëåäîâàíèÿõ, ãäå íàçíà÷àëàñü ñòàíäàðòíàÿ äîçà öèêëîñïîðèíà. Îäíàêî ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  âìåñòå ñî ñíèæåííîé äîçîé öèêëîñïîðèíà ðåæå îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ïëàçìå êðîâè è íàáëþäàëèñü áîëåå íèçêèå ñðåäíåå çíà÷åíèå è ìåäèàíà êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ïëàçìå, ÷åì â äðóãèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû. Íèçêèé óðîâåíü âèðóñíîé èíôåêöèè, â ïåðâóþ î÷åðåäü öèòîìåãàëîâèðóñà (ÖÌÂ) ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà è ïî÷åê è ÂÊ âèðóñà (ïîëèîìàâèðóñà 1 òèïà) ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïî÷åê, îòìå÷àëñÿ ïðè íàçíà÷åíèè èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåñàæåííîé ïî÷êîé.

Ïðè ïðèìåíåíèè m-TOR -èíãèáèòîðîâ, âêëþ÷àÿ ýâåðîëèìóñ, ðåäêî îòìå÷àëîñü ïîðàæåíèå ïàðåíõèìû ëåãêèõ, íàïðèìåð âîñïàëåíèå ïàðåíõèìû ëåãêèõ (ïíåâìîíèòû) è/èëè ôèáðîç ëåãêèõ íåèíôåêöèîííîé ýòèîëîãèè, â åäèíè÷íûõ ñëó÷àÿõ ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïîñëå îòìåíû òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ñåðòèêàí  è/èëè íàçíà÷åíèÿ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ îòìå÷àëîñü èñ÷åçíîâåíèå äàííûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé. Åñëè ëþáûå èç óêàçàííûõ â èíñòðóêöèè ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ óñóãóáëÿþòñÿ, èëè Âû çàìåòèëè ëþáûå äðóãèå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, íå óêàçàííûå â èíñòðóêöèè, ñîîáùèòå îá ýòîì âðà÷ó.

Ïåðåäîçèðîâêà.

 ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ýâåðîëèìóñ îáëàäàåò íèçêèì ïîòåíöèàëîì îñòðîé òîêñè÷íîñòè. Ïîñëå îäíîêðàòíûõ äîç 2000 ìã/êã ïåðîðàëüíî íå íàáëþäàëîñü ëåòàëüíûõ èñõîäîâ èëè òÿæåëîé òîêñè÷íîñòè ó ìûøåé è êðûñ (êîíòðîëü ïî äèàïàçîíó çíà÷åíèé). Ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ïåðåäîçèðîâêè ó ÷åëîâåêà î÷åíü îãðàíè÷åíû. Èìååòñÿ åäèíñòâåííûé ôàêò ñëó÷àéíîãî ïðîãëàòûâàíèÿ 1,5 ìã ýâåðîëèìóñà ðåáåíêîì â âîçðàñòå 2 ëåò, ïðè ýòîì íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé íå íàáëþäàëîñü. Ïðè îäíîêðàòíîì ïðèåìå âíóòðü â äîçàõ âïëîòü äî 25 ìã ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè îòìå÷àëàñü ïðèåìëåìàÿ ïåðåíîñèìîñòü ïðåïàðàòà. Âî âñåõ ñëó÷àÿõ ïåðåäîçèðîâêè ñëåäóåò íà÷àòü ïðîâåäåíèå îáùèõ ïîääåðæèâàþùèõ ìåðîïðèÿòèé.

Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè è äðóãèå âèäû âçàèìîäåéñòâèÿ.

Ýâåðîëèìóñ ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì â ïå÷åíè è â íåêîòîðîé ñòåïåíè â êèøå÷íîé ñòåíêå ïðè ó÷àñòèè èçîôåðìåíòà CYP3A4. Òàêæå ýâåðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ áåëêà-ïåðåíîñ÷èêà Ð-ãëèêîïðîòåèíà. Ñëåäîâàòåëüíî, íà àáñîðáöèþ è ïîñëåäóþùóþ ýëèìèíàöèþ ñèñòåìíî àáñîðáèðîâàâøåãîñÿ ýâåðîëèìóñà ìîãóò îêàçûâàòü âëèÿíèå ïðåïàðàòû, âçàèìîäåéñòâóþùèå ñ CYP3A4 è/èëè Ð-ãëèêîïðîòåèíîì.

Ñî÷åòàííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ñ ñèëüíûìè èíãèáèòîðàìè èëè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 íå ðåêîìåíäóåòñÿ.

Èíãèáèòîðû Ð-ãëèêîïðîòåèíà ìîãóò ñíèçèòü âûñâîáîæäåíèå ýâåðîëèìóñà èç êèøå÷íûõ êëåòîê è ïîâûñèòü êîíöåíòðàöèþ ýâåðîëèìóñà â ñûâîðîòêå. In vitro ýâåðîëèìóñ ÿâëÿëñÿ êîíêóðåíòíûì èíãèáèòîðîì CYP3A4 è CYP2D6, ïîòåíöèàëüíî óâåëè÷èâàþùèì êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå ïðåïàðàòîâ, âûâîäÿùèõñÿ ïðè ó÷àñòèè ýòèõ ôåðìåíòîâ. Ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí ñ ñóáñòðàòàìè CYP3A4 è CYP2D6, èìåþùèìè óçêèé òåðàïåâòè÷åñêèé èíäåêñ. Âñå èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ in vivo ïðîâîäèëèñü áåç îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ öèêëîñïîðèíà.

Öèêëîñïîðèí (èíãèáèòîð CYP3A4/Ð-ãëèêîïðîòåèíà).

Áèîäîñòóïíîñòü ýâåðîëèìóñà çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàëàñü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè öèêëîñïîðèíà.  èññëåäîâàíèè îäíîêðàòíîé äîçû ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ öèêëîñïîðèí â âèäå ìèêðîýìóëüñèè (Ñàíäèììóí® Íåîðàë®) óâåëè÷èâàë AUC ýâåðîëèìóñà íà 168% (îò 46% äî 365%) è Ñmàõ - íà 82% (îò 25% äî 158%) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèìåíåíèåì òîëüêî îäíîãî ýâåðîëèìóñà. Ïðè èçìåíåíèè äîçû öèêëîñïîðèíà ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ýâåðîëèìóñà. Êëèíè÷åñêàÿ çíà÷èìîñòü âëèÿíèÿ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  íà ôàðìàêîêèíåòèêó öèêëîñïîðèíà ìèíèìàëüíà ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåñàäêîé ïî÷êè è ñåðäöà, ïîëó÷àþùèõ öèêëîñïîðèí â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè.

Ðèôàìïèöèí (èíäóêòîð èçîôåðìåíòà CYP3A4).

Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåäøåñòâóþùóþ òåðàïèþ ìíîãîêðàòíûìè äîçàìè ðèôàìïèöèíà, ïðè ïîñëåäóþùåì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â îäíîêðàòíîé äîçå íàáëþäàëîñü ïî÷òè 3-êðàòíîå ïîâûøåíèå êëèðåíñà ýâåðîëèìóñà è óìåíüøåíèå Ñmàõíà 58% è AUC - íà

63%. Êîìáèíèðîâàííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí ñ ðèôàìïèöèíîì íå ðåêîìåíäóåòñÿ.

Àòîðâàñòàòèí (ñóáñòðàò CYP3A4) è ïðàâàñòàòæ (ñóáñòðàò Ð-ãëèêîïðîòåèíà) Ïðèåì îäíîêðàòíîé äîçû ïðåïàðàòà ñ àòîðâàñòàòèíîì èëè ïðàâàñòàòèíîì çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè êëèíè÷åñêè çíà÷èìî íå âëèÿë íà ôàðìàêîêèíåòèêó àòîðâàñòàòèíà, ïðàâàñòàòèíà è ýâåðîëèìóñà, òàê æå êàê è íà îáùóþ áèîðåàêòèâíîñòü ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû â ïëàçìå. Îäíàêî, ýòè ðåçóëüòàòû íå ìîãóò áûòü ýêñòðàïîëèðîâàíû íà äðóãèå èíãèáèòîðû ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû. Ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èíãèáèòîðû ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû, ñëåäóåò îòñëåæèâàòü íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ðàáäîìèîëèçà è äðóãèõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé â ñîîòâåòñòâèè ñ èíñòðóêöèÿìè ïî ïðèìåíåíèþ âûøåóêàçàííûõ ñðåäñòâ.

Äðóãîå âîçìîæíîå âçàèìîäåéñòâèå.

Óìåðåííûå èíãèáèòîðû CYP3A4 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà ìîãóò ïîâûøàòü êîíöåíòðàöèþ ýâåðîëèìóñà â êðîâè (íàïðèìåð, ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà - ôëóêîíàçîë, àíòèáèîòèêè – ìàêðîëèäû, ýðèòðîìèöèí, áëîêàòîðû «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ - âåðàïàìèë, íèêàðäèïèí, äèëòèàçåì; ïðîòèâîâèðóñíûå ñðåäñòâà, â òîì ÷èñëå äëÿ ëå÷åíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè: íåëôèíàâèð, èíäèíàâèð, àìïðåíàâèð, íåâèðàïèí, ýôàâèðåíö). Èíäóêòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A4 ìîãóò ïîâûøàòü ìåòàáîëèçì ýâåðîëèìóñà è óìåíüøàòü êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà â êðîâè (íàïðèìåð, Çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé), ïðîòèâîñóäîðîæíûå ñðåäñòâà: êàðáàìàçåïèí, ôåíîáàðáèòàë, ôåíèòîèí.

Ãðåéïôðóò è ãðåéïôðóòîâûé ñîê âëèÿþò íà àêòèâíîñòü öèòîõðîìà Ð450 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà, ïîýòîìó ñëåäóåò èçáåãàòü èõ óïîòðåáëåíèÿ íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí .

Âàêöèíàöèÿ.

Èììóíîäåïðåññàíòû ìîãóò îêàçûâàòü âëèÿíèå íà îòâåò ïðè âàêöèíàöèè; íà ôîíå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì âàêöèíàöèÿ ìîæåò áûòü ìåíåå ýôôåêòèâíîé. Ñëåäóåò èçáåãàòü èñïîëüçîâàíèÿ æèâûõ âàêöèí.

Îñîáûå óêàçàíèÿ.

Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ñåðòèêàí  äîëæíû íà÷èíàòü è ïðîâîäèòü òîëüêî âðà÷è, èìåþùèå îïûò ïðîâåäåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè îðãàíîâ, ó êîòîðûõ èìååòñÿ âîçìîæíîñòü ìîíèòîðèíãà êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ó ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì èììóíîëîãè÷åñêèì ðèñêîì íåäîñòàòî÷íî èçó÷åíî.

Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ñ ñèëüíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîë, èòðàêîíàçîë, âîðèêîíàçîë, êëàðèòðîìèöèí, òåëèòðîìèöèí, ðèòîíàâèð) è èíäóêòîðàìè (íàïðèìåð, ðèôàìïèöèí, ðèôàáóòèí), çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà òàêîé òåðàïèè ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûé ðèñê. Ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ èíäóêòîðàìè èëè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 è ïîñëå èõ îòìåíû.

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ èììóíîñóïðåññèâíûìè ñðåäñòâàìè, âêëþ÷àÿ ïðåïàðàò Ñåðòèêàí , ïîâûøàåòñÿ ðèñê ðàçâèòèÿ ëèìôîì è äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ çàáîëåâàíèé, îñîáåííî êîæè. Àáñîëþòíûé ðèñê ñâÿçàí ñêîðåå ñ äëèòåëüíîñòüþ è èíòåíñèâíîñòüþ èììóíîñóïðåññèè, ÷åì ñ èñïîëüçîâàíèåì êîíêðåòíîãî ïðåïàðàòà. Ñëåäóåò ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü ñîñòîÿíèå ïàöèåíòîâ äëÿ âûÿâëåíèÿ êîæíûõ íîâîîáðàçîâàíèé. Ïàöèåíòàì ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü ñâåäåíèå ê ìèíèìóìó âîçäåéñòâèå óëüòðàôèîëåòîâîãî èçëó÷åíèÿ, ñîëíå÷íîãî ñâåòà è èñïîëüçîâàòü ñîîòâåòñòâóþùèå ñîëíöåçàùèòíûå ñðåäñòâà.

Ïðèìåíåíèå Ñåðòèêàíà àññîöèèðîâàëîñü ñ ðàçâèòèåì àíãèîíåâðîòè÷åñêîãî îòåêà.  ïîäàâëÿþùåì áîëüøèíñòâå òàêèõ ñëó÷àåâ ïàöèåíòû îäíîâðåìåííî ïîëó÷àëè èíãèáèòîðû ÀÏÔ â êà÷åñòâå ñîïóòñòâóþùåé òåðàïèè.

Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ñîâìåñòíî ñ öèêëîñïîðèíîì ó ïàöèåíòîâ ñ de-novo òðàíñïëàíòèðîâàííîé ïî÷êîé âîçìîæíî ðàçâèòèå ïðîòåèíóðèè. Ðèñê ðàçâèòèÿ ïðîòåèíóðèè ïðîïîðöèîíàëåí êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà â ñûâîðîòêå êðîâè. Ó ðåöèïèåíòîâ ïî÷êè, óæå èìåþùèõ óìåðåííóþ ïðîòåèíóðèþ è ïîëó÷àþùèõ ïîääåðæèâàþùóþ èììóíîñóïðåññèþ íà îñíîâå èíãèáèòîðîâ êàëüöèíåâðèíà (ÈÊÍ), îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå ïðîòåèíóðèè ïðè ïîëíîé çàìåíå ÈÊÍ íà Ñåðòèêàí . Ýòî óõóäøåíèå íîñèëî îáðàòèìûé õàðàêòåð ïðè óñëîâèè ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè Ñåðòèêàíîì è âîçâðàùåíèÿ ê òåðàïèè, îñíîâàííîé íà ÈÊÍ. Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïåðåõîäà ñ ÈÊÍ íà Ñåðòèêàí  ó äàííîãî êîíòèíãåíòà áîëüíûõ íå óñòàíîâëåíà. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ Ñåðòèêàí , äîëæåí ïðîâîäèòüñÿ ìîíèòîðèíã óðîâíÿ ïðîòåèíóðèè.

Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  è ïðåïàðàòîâ ÈÊÍ ìîæåò ïîâûøàòü ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ÈÊÍ-èíäóöèðîâàííîãî ãåìîëèòè÷åñêîãî óðåìè÷åñêîãî ñèíäðîìà, òðîìáîöèòîïåíè÷åñêîé ïóðïóðû, òðîìáîòè÷åñêîé ìèêðîàíãèîïàòèè.

Íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà â òå÷åíèå ïåðâûõ 30 äíåé ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ðèñêà ðàçâèòèÿ òðîìáîçà ïî÷å÷íîé àðòåðèè èëè âåíû, ïðèâîäÿùåãî ê îòòîðæåíèþ òðàíñïëàíòàòà.

Ñåðòèêàí, êàê è äðóãèå èíãèáèòîðû m-TOR, ìîæåò óõóäøàòü ïðîöåññ çàæèâëåíèÿ ðàí, ïðèâîäèòü ê âîçíèêíîâåíèþ ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûõ îñëîæíåíèé, òðåáóþùèõ õèðóðãè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà: ðàñõîæäåíèå êðàåâ ðàíû, ñêîïëåíèå ýêññóäàòà, èíôèöèðîâàíèå ðàíû. Ê ðàçâèòèþ ëèìôîöåëå ñêëîííû ðåöèïèåíòû ïî÷êè ñ èçáûòî÷íîé ìàññîé òåëà. Ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà âîçìîæíî ðàçâèòèå ïåðèêàðäèàëüíîãî è ïëåâðàëüíîãî âûïîòà.

Íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ïîâûøàåòñÿ ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ âïåðâûå äèàãíîñòèðîâàííîãî ñàõàðíîãî äèàáåòà, ïîýòîìó íåîáõîäèì òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã óðîâíÿ ãëþêîçû â ñûâîðîòêå êðîâè.

Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î âîçíèêíîâåíèè îáðàòèìîé àçîîñïåðìèè è îëèãîñïåðìèè ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå m-TOR èíãèáèòîðàìè. Ïðåêëèíè÷åñêèå òîêñèêîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî ýâåðîëèìóñ ìîæåò ñíèæàòü ñïåðìàòîãåíåç. Ðèñê ðàçâèòèÿ ìóæñêîãî áåñïëîäèÿ ìîæåò ÿâëÿòüñÿ ïîòåíöèàëüíûì íåæåëàòåëüíûì ÿâëåíèåì äëèòåëüíîé òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ñåðòèêàí.

Ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå èììóíîñóïðåññèâíûå ïðåïàðàòû, â òîì ÷èñëå ïðåïàðàò Ñåðòèêàí, ÿâëÿþòñÿ ãðóïïîé ðèñêà ðàçâèòèÿ èíôåêöèé, îñîáåííî âûçûâàåìûõ îïïîðòóíèñòè÷åñêèìè ïàòîãåíàìè (áàêòåðèÿìè, ãðèáàìè, âèðóñàìè, ïðîñòåéøèìè). Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðàçâèòèè ôàòàëüíûõ èíôåêöèé è ñåïñèñà ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà. Èç îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé, âñòðå÷àþùèõñÿ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èììóíîñóïðåññèâíóþ òåðàïèþ, âîçìîæíî ðàçâèòèå ÂÊ âèðóñ-àññîöèèðîâàííîé íåôðîïàòèè, ïðèâîäÿùåé ê îòòîðæåíèþ òðàíñïëàíòàòà ïî÷êè, è ïîòåíöèàëüíî ôàòàëüíîé JC-âèðóñ-àññîöèèðîâàííîé ïðîãðåññèðóþùèé ìíîæåñòâåííîé ëåéêîýíöåôàëîïàòèè (ÏÌË). Ýòè èíôåêöèè îáóñëîâëåíû îáùèì êîìïëåêñîì èììóíîñóïðåññèè è äîëæíû ðàññìàòðèâàòüñÿ ïðè äèôôåðåíöèàëüíîé äèàãíîñòèêå â ñëó÷àå ñíèæåíèÿ ôóíêöèè ïåðåñàæåííîé ïî÷êè è ïðè ðàçâèòèè íåâðîëîãè÷åñêîé ñèìïòîìàòèêè.

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðåïàðàòà ïðîâîäèëè ïðîôèëàêòèêó ðàçâèòèÿ ïíåâìîíèè, âûçâàííîé Pneumocystis jiroveci (carini), íà ïðîòÿæåíèè 12 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè.

Ó 'áîëüíûõ ñ ïîñòîÿííî ñîõðàíÿþùåéñÿ êëèíè÷åñêîé êàðòèíîé ïíåâìîíèè ïðè íåýôôåêòèâíîñòè òåðàïèè àíòèáèîòèêàìè è èñêëþ÷åíèè èíôåêöèîííûõ, íåîïëàñòè÷åñêèõ è äðóãèõ, íå ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ïðîöåññîâ, ñëåäóåò çàïîäîçðèòü èíòåðñòèöèàëüíîå ïîðàæåíèå ëåãêèõ. Ïðîôèëàêòèêó ðàçâèòèÿ öèòîìåãàëîâèðóñíîé èíôåêöèè ðåêîìåíäîâàëè â òå÷åíèå 3 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ýòîé èíôåêöèè.

Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  ñ öèêëîñïîðèíîì â ôîðìå ìèêðîýìóëüñèè ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ñâÿçûâàëè ñ ïîâûøåíèåì ñîäåðæàíèÿ â ñûâîðîòêå õîëåñòåðèíà è òðèãëèöåðèäîâ, ÷òî ìîæåò ïîòðåáîâàòü ñîîòâåòñòâóþùåãî ëå÷åíèÿ. Ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò Ñåðòèêàí , ñëåäóåò ìîíèòîðèðîâàòü ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ãèïåðëèïèäåìèè; ïðè íåîáõîäèìîñòè ïðîâîäèòü ëå÷åíèå ãèïîëèïèäåìè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè è íàçíà÷àòü ñîîòâåòñòâóþùóþ êîððèãèðóþùóþ äèåòó. Íåîáõîäèìî îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñê/ïîëüçà äëÿ ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ âûÿâëåíà ãèïåðëèïèäåìèÿ äî íà÷àëà òåðàïèè èììóíîñóïðåññèâíûìè ñðåäñòâàìè, âêëþ÷àÿ ïðåïàðàò Ñåðòèêàí . Òàêæå ñëåäóåò îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñê/ïîëüçà ïðîäîëæåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ñåðòèêàí  ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ðåôðàêòåðíîé ãèïåðëèïèäåìèåé. Ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èíãèáèòîðû ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû è/èëè ôèáðàòû, ñëåäóåò íàáëþäàòü íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ðàáäîìèîëèçà è äðóãèõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, âûçâàííûõ âûøåóêàçàííûìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè.

Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü âûïîëíåíèÿ ïîòåíöèàëüíî îïàñíûõ âèäîâ äåÿòåëüíîñòè, òðåáóþùèõ ïîâûøåííîé êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ è áûñòðîòû ïñèõîìîòîðíûõ ðåàêöèé (óïðàâëåíèå àâòîìîáèëåì, ðàáîòà ñ äâèæóùèìèñÿ ìåõàíèçìàìè è ò.ï.) Èññëåäîâàíèÿ âëèÿíèÿ, ïðåïàðàòà Ñåðòèêàí  íà ñïîñîáíîñòü ê âîæäåíèþ è ðàáîòå ñ ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëèñü.

Ôîðìà âûïóñêà.

Òàáëåòêè äèñïåðãèðóåìûå 0,1 ìã: 10 òàáëåòîê â áëèñòåð ÏÀ/Àëþì./ÏÂÕ. Ïî 5, 6, 10 è 25 áëèñòåðîâ âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé â êàðòîííîé ïà÷êå. Òàáëåòêè äèñïåðãèðóåìûå 0,25 ìã: 10 òàáëåòîê â áëèñòåð ÏÀ/Àëþì./ÏÂÕ. Ïî 5, 6, 10 è 25 áëèñòåðîâ âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé â êàðòîííîé ïà÷êå.

Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ.

 ñóõîì çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ. Ïðåïàðàò ñëåäóåò õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè.

3 ãîäà. Íå ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò ïîñëå èñòå÷åíèÿ ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.

Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê.

Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.

Ïðîèçâîäèòåëü. «Íîâàðòèñ Ôàðìà Àû, Øâåéöàðèÿ.