(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

Хумира (адалимумаб - МА к ФНО-α, лечение РА)

Инструкция по применению:

ХУМИРА® 

Регистрационный номер:  ЛС-002422 от 28.02.2011.

Торговое название препарата. Хумира®.

Международное непатентованное название: Адалимумаб.

Лекарственная форма. Раствор для подкожного введения.

Состав.

В 0.8 мл раствора содержится:

Активное вещество: адалимумаб - 40,0 мг; вспомогательные вещества: маннитол - 9,6 мг; лимонной кислоты моногидрат - 1,044 мг; натрия цитрат - 0,244 мг; натрия гидрофосфата дигидрат - 1,224 мг; натрия дигидрофосфата дигидрат - 0,688 мг; натрия хлорид - 4,932 мг; полисорбат 80 - 0,8 мг; вода для инъекций - 759,028-759,048 мг; натрия гидроксид для коррекции рН - 0,02 -0,04 мг.

Описание. Опалесцирующий слегка окрашенный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессивное средство

Код ATX: L04AB04.

Фармакологические свойства.

Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgGl человека. Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-альфа. ФНО-альфа - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенную концентрацию ФНО-альфа обнаруживают в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. ФНО-альфа играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний. Повышенные концентрации ФНО-альфа также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном псориазе лечение адалимумабом может привести к уменьшению толщины бляшек и уменьшению инфильтрата в клетках воспаления. Взаимосвязь данного клинического эффекта адалимумаба с механизмом его действия не установлена. Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО-альфа, включая изменения содержания молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.

Фармакодинамика. У больных ревматоидным артритом адалимумаб вызывает быстрое снижение концентраций острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка (СРБ) и скорости оседания эритроцитов) и сывороточных концентраций цитокинов (интерлейкин-6). Уменьшение концентраций СРБ также наблюдалось у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом или болезнью Крона. Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.

Фармакокинетика.

Всасывание. Адалимумаб всасывается и распределяется медленно и достигает своей максимальной сывороточной концентрации примерно через 5 дней. Абсолютная биодоступность адалимумаба при однократном подкожном введении 40 мг составляет 64%.

Распределение и выведение. Объем распределения (Vd) при однократном внутривенном введении составляет от 4,7 до 6,0 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и внесосудистых жидкостях. Адалимумаб выводится медленно, клиренс (С1) обычно не превышает 12 мл/ч. Период полувыведения (Т1/2) составляет, в среднем, 2 недели и варьирует от 10 до 20 дней. С1 и Т1/2 существенно не меняются при введении доз 0,25-10 мг/кг, а Т1/2сходен при внутривенном и подкожном введении препарата. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом составляет от 31 до 96% от сывороточной.

Фармакокинетика адалимумаба в равновесном состоянии. Равновесные концентрации адалимумаба при подкожном применении в дозе 40 мг один раз в две недели у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляют около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата (МТХ) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения МТХ). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20, 40 и 80 мг один раз в две недели и один раз в неделю подкожно отмечено почти линейное увеличение сывороточных концентраций адалимумаба в конце интервала дозирования. При длительном применении (более 2 лет) клиренс адалимумаба не изменяется.

При назначении 40 мг адалимумаба в монотерапии один раз в 2 недели средняя равновесная минимальная концентрация (Сmin) препарата у пациентов с псориазом составила 5 мкг/мл.

Отмечена тенденция к возрастанию Сl адалимумаба в зависимости от массы тела иналичия антител к адалимумабу.

Для пациентов с болезнью Крона, со стартовой дозой 160 мг адалимумаба на 0 неделе и с последующей дозой в 80 мг на 2-й неделе, адалимумаб достигает своей максимальной сывороточной концентрации (Сmax) (примерно 12 мкг/мл) на 2-й и 4-й неделе.

У пациентов с болезнью Крона равновесная концентрация наблюдается (приблизительно 7 мкг/мл) на 24-й и 56-й неделях поддерживающей терапии с применением 40 мг адалимумаба один раз в 2 недели.

Пожилые люди. Возраст оказывает минимальное влияние на Сl адалимумаба.

Пол, раса. Различий в показателях фармакокинетики (с поправкой на массу тела) у пациентов разного пола и расовой принадлежности не выявлено.

Печеночная и почечная недостаточность. Сведений о фармакокинетике адалимумаба у больных с нарушением функции печени или почек нет.

Показания к применению.

Среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).

Активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).

Активный анкилозирующий спондилит.

Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) при неадекватном ответе на традиционную терапию или при неэффективности (или снижении эффективности) инфликсимаба.

Хронический бляшечный псориаз (среднетяжелой и тяжелой степени), когда показана системная терапия или фототерапия и когда другие вариантысистемной терапии не являются оптимальными.

Ювенильный идиопатический артрит у пациентов от 13 до 17 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к  адалимумабу или любым его вспомогательным компонентам, в том числе к латексу.

Беременность.

Период кормления грудью.

Детский возраст до 18 лет, кроме пациентов от 13 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом.

Инфекционные заболевания, в том числе туберкулез.

Совместный прием с препаратами анакинра и абатацепт.

С осторожностью.

Рецидивирующие инфекции в анамнезе.

Носительство вируса гепатита В.

Злокачественные новообразования, в том числе в анамнезе.

Сердечная недостаточность.

Демиелинизирующие заболевания нервной системы, в том числе в анамнезе.

Пациенты старше 65 лет.

Применение при беременности и лактации.

В исследованиях на животных в дозах до 100 мг/кг признаков повреждающего действия адалимумаба на плод выявлено не было. Однако в адекватных контролируемых исследованиях у беременных женщин препарат не изучался, поэтому адалимумаб противопоказано применять при беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения адалимумабом.

Сведений о выведении адалимумаба с грудным молоком или его всасывании после приема внутрь нет. Многие лекарственные вещества и иммуноглобулины проникают в грудное молоко. Учитывая риск развития серьезных побочных эффектов у новорожденного, целесообразно прекратить кормление грудью или отменить препарат, принимая во внимание его важность для матери.

Роды. Эффекты адалимумаба на родовую деятельность и роды не известны.

Способ применения и дозы.

Подкожно.

Рекомендуемая доза препарата Хумира   у взрослых с ревматоидным артритом (РА), псориатическим артритом (ПсА) и анкилозирующим спондилитом (АС) составляет 40 мг подкожно один раз в две недели. При назначении препарата Хумира   терапия глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (в т.ч. салицилатами), анальгетиками (наркотическими и ненаркотическими), метотрексатом и другими базисными противоревматическими препаратами может быть продолжена.

У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения препарата Хумира   до 40 мг один раз в неделю.

Болезнь Крона. Рекомендуемый режим дозирования препарата Хумира   для взрослых с болезнью Крона -160 мг в 1-й день (применяется по четыре инъекции по 40 мг в день или по две инъекции по 40 мг в день последовательно в течение двух дней), через 2 недели (на 15-й день) - 80 мг, еще через 2 недели (29-й день) начинают применять поддерживающую дозу - 40 мг один раз в 2 недели. При назначении препарата Хумира   терапия аминосалицилатами, глюкокортикостероидами, и/или антиметаболитами (такими, как меркаптопурин и азатиоприн) может быть продолжена.

Пациенты, наблюдающие уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от повышения дозы до 40 мг препарата Хумира  1 раз в неделю.

Некоторые пациенты могут не отвечать на терапию препаратом Хумира  в течение первых 4-х недель, однако лечение следует продолжить, т.к. положительный эффект может быть достигнут в течение 12 недель. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если пациент не получает эффекта от лечения в течение этого периода.

Хронический бляшечный псориаз. Начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг.

Поддерживающая доза - по 40 мг раз в две недели, начиная через неделю после начальной дозы.

Ювенильный идиопатический артрит.Применение препарата Хумира   у детей младше 4 лет не изучалось. Данные, касающиеся применения препарата у детей с массой тела менее 15 кг, ограничены.

При ювенильном идиопатическом артрите у детей в возрасте от 4 до 12 лет препарат Хумира   назначают в дозе 24 мг/м2 площади поверхности тела, при этом максимальная доза составляет 40 мг.
Препарат вводят подкожно 1 раз в 2 недели. Объем инъекции определяют исходя из роста и веса пациента (см. таблицу ниже). Дозы препарата Хумира   в миллилитрах (мл) исходя из роста и
веса пациентов детского возраста, страдающих ювенильным идиопатическим артритом

Рост

Общая масса тела (кг)

 

(см)

10

15

20

25

30

35 40 45 50

55

60 65 70

 

 

 

80

0.2

0.3

0.3

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

90

0.2

0.3

0.3

0.4

0.4

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

100

0.3

0.3

0.3

0.4

0.4

0.4

0.5

0.5

 

 

 

 

 

 

ПО

0.3

0.3

0.4

0.4

0.4

0.5

0.5

0.5

0.5

0.6

0.6

 

 

 

120

0.3

0.4

0.4

0.4

0.5

0.5

0.5

0.6

0.6

0.6

0.6

0.7

0.7

 

130

 

0.4

0.4

0.5

0.5

0.5

0.6

0.6

0.6

0.6

0.7

0.7

0.7

 

140

0.4

0.4

0.5

0.5

0.6

0.6

0.6

0.7

0.7

0.7

0.7

0.8*

 

150 

0.5

0.5

0.6

0.6

0.6

0.7

0.7

0.7

0.7

0.82

0.8*

 

160

0.5

0.5

0.6

0.6

0.7

0.7

0.7

0.8*

0.8*

0.8*

0.8* 

 

170

 

0.6

0.6

0.6

0.7

0.7

0.8*

0.8*

0.8*

0.8*

0.8* 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 







































*Максимальная доза при однократном введении составляет 40 мг (0.8 мл).

Детям от 13 до 17 лет назначают по 40 мг раз в 2 недели вне зависимости от площади поверхности тела. Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если пациент не получает клинического эффекта от лечении в течении этого периода.

Способ применения препарата Хумира.

Лечение препаратом Хумира проводится под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике подкожных инъекций больные могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат Хумира вводят подкожно в область бедра или живота. Раствор следует осмотреть перед введением на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.

Адалимумаб не следует смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Остатки раствора и использованные материалы следует уничтожить.

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Хумира.

1) Подготовка. Тщательно вымыть руки; достать из упаковки и положить на чистую поверхность один шприц с препаратом Хумира и одну пропитанную спиртом салфетку; убедиться, что срок хранения препарата Хумира, указанный на шприце, не истек.

2) Выбор и подготовка места для инъекции. Выбрать место на животе или передней поверхности бедра; места инъекций и стороны следует менять; каждое следующее место введения должно отступать от предыдущего как минимум на 3 см; нельзя вводить препарат в место на коже, где имеются болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек - эти признаки могут указывать на наличие инфекции; место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.

3) Введение препарата Хумира.  Шприц не встряхивать; снять колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям; одной рукой взять в складку обработанную кожу; в другую руку взять шприц, держа его под углом 45° к поверхности кожи, градуированной поверхностью вверх; одним быстрым движением полностью ввести иглу в кожную складку; после введения иглы складку кожи отпустить; ввести весь раствор в течение 2-5 секунд; когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи, под тем же углом; кусочком марли слегка прижать область инъекции в течение 10 секунд, но ни в коем случае не тереть поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем. После инъекции шприц повторно не использовать.

Если очередная инъекция препарата Хумира   была случайно пропущена, необходимо провести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть проведена в соответствии с запланированным ранее графиком.

Побочное действие.

Данные клинических испытаний.

Приблизительно у 15% пациентов можно ожидать развитие реакций в месте введения препарата, как одних из наиболее часто встречающихся побочных эффектов при введении адалимумаба в контролируемых клинических исследованиях. Побочные эффекты, возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены ниже с указанием частоты (очень частые ≥1/10, частые ≥1/100, но <1/10, нечастые ≥1/1000, но <1/100, редкие ≥1/10000, но <1/1000). Включалась наивысшая частота, наблюдаемая среди различных показаний.

Инфекции.

Очень частые: инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, назофарингит и герпес-вирусную пневмонию).

Частые: генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), инфекции ЖКТ (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы (включая вульвовагинальную микотическую инфекцию), инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит).

Нечастые: оппортунистические инфекции и туберкулёз (включая кокцидиомикоз, гистоплазмоз и комплекс инфекций, вызываемых Mycobacteriumavium), неврологические инфекции (включая вирусный менингит), инфекции глаза, бактериальные инфекции, инфекции суставов.

Новообразования. Частые: доброкачественные новообразования, рак кожи, кроме меланомы (включая базально-клеточную карциному и чешуйчато-клеточную карциному). Нечастые: лимфома, паренхиматозные новообразования, новообразования (включая рак груди, новообразования лёгкого и щитовидной железы), меланома.

Кровь и лимфатическая система. Очень частые: лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия. Частые: тромбоцитопения, лейкоцитоз. Нечастые: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Редко: панцитопения.

Со стороны иммунной системы. Частые: реакции гиперчувствительности, сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ. Очень частые: повышение уровня липидов. Частые: гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, аномальный уровень натрия, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, увеличение уровня калия в крови. Нечастые: дегидратация.

Со стороны нервной системы. Очень частые: головная боль. Частые: парестезии (включая гипестезии), мигрень, невралгия седалищного нерва, изменения настроения (включая депрессию), раздражительность, бессонница, головокружение. Нечастые: тремор. Редко: рассеянный склероз.

Со стороны органов чувств. Частые: конъюнктивит, нарушения зрения. Нечастые: блефарит, отек века, диплопия, глухота, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Частые: артериальная гипертензия, приливы, гематомы, тахикардия. Нечастые: аритмия, застойная сердечная недостаточность. Редко: остановка сердца, артериальная окклюзия, тромбофлебит, аневризма аорты.

Со стороны системы дыхания. Частые: кашель, астма, диспное. Нечастые: хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны системы пищеварения. Очень частые: тошнота, рвота, боль в животе, повышение уровней печеночных ферментов. Частые: диспепсия, гастроэзофагальный рефлюкс, сухость во рту (sicca syndrome), желудочно-кишечные кровотечения. Нечастые: панкреатит, дисфагия, отек лица, холецистит, холестаз, повышение концентрации билирубина, печеночный стеатоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень частые: сыпь (в т.ч. эксфолиативная). Частые: зуд, крапивница, кровоизлияния (в т.ч. пурпура), дерматит (в т.ч. экзема),ломкость ногтей, гипергидроз. Нечастые: ночная потливость, рубцы.

Со стороны костно-мышечной системы. Очень частые: костно-мышечная боль. Частые: мышечные спазмы. Нечастые: рабдомиолиз. Редкие: системная красная волчанка.

Со стороны мочеполовой системы. Частые: гематурия, почечная недостаточность. Нечастые: никтурия, эректильная дисфункция.

Прочие, включая реакции в месте введения. Очень частые: реакции в месте инъекции (включая эритему). Частые: боль в грудной клетке, отеки. Нечастые: воспаление, ухудшение заживления ран.

Лабораторные показатели. Частые: нарушения в системе свертывания крови (включая увеличение активированного частичного тромбопластинового времени), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двойной спирали ДНК), увеличение концентрации лактат дегидрогеназы.

Клинические испытания при ЮИА.

В основном, побочные действия у детей были одинаковыми по типу и частоте с теми, которые наблюдались у взрослых.

Реакции в месте инъекции. В базовых исследованиях у 15% пациентов, которым вводили адалимумаб, развились реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровотечение, боль, припухлость), в контрольной группе такие реакции развились у 9% пациентов. Большинство реакций вместе инъекций оценивались как слабые и* не требовали прекращения приемапрепарата.

Инфекции. В контролируемых исследованиях уровень инфекционных осложнений составлял 1,58 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 1,42 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов. Частота серьёзных инфекционных осложнений составляла 0,04 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 0,03 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов. Инфекционные осложнения были в большинстве случаев представлены инфекциями верхних дыхательных путей, бронхитом и инфекциями мочевыделительного тракта. Большинство пациентов продолжали принимать адалимумаб после разрешения инфекции. В контролируемых открытых исследованиях адалимумаба сообщалось о серьезных инфекциях (включая редко возникающие смертельные инфекции), в частности о туберкулёзе (включая милиарный и внелёгочный) и инвазивных оппортунистических инфекциях (в том числе диссеминированном гистоплазмозе, пневмоцистной пневмонии, аспергиллезе и листериозе).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства. В клинических исследованиях у 171 пациента с ЮИА не наблюдалось злокачественных новообразований при наблюдении в течение 192,5 пациенто-лет.

Во время контролируемых этапов базовых испытаний адалимумаба продолжительностью по меньшей мере 12 недель у пациентов с РА, ПсА, АС, болезнью Крона, и псориазом с активностью от слабой до сильно выраженной злокачественные новообразования, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи, наблюдались с частотой (с достоверностью 95%) 5,9 (3,5; 9,9) на 1000 пациентов в год среди 3853 пациентов, принимавших адалимумаб, в сравнении с 4,3 (1,08; 10,4) на 1000 пациентов в год среди 2183 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 5,5 месяца при применении адалимумаба и 3,9 месяца в контрольной группе пациентов).

Частота (с достоверностью 95%) возникновения лимфом у пациентов, применявших адалимумаб, составляла 0,8 (0,2; 3,3) на 1000 пациенто-лет, в то время как в группе контроля частота составила 0,9 (0,1; 6,1).

Частота (с достоверностью 95%) рака кожи, кроме меланомы, составляла 8,8 (5,7; 13,5) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, принимавших адалимумаб, и 2,6 (0,8; 8,0) на 1000 пациентов в год среди пациентов контрольной группы. Из общего числа случаев рака кожи чешуйчато-клеточные карциномы возникали с частотой (с достоверностью 95%) 2,5 (1,1; 5,6) на 1000 пациентов в год среди пациентов, принимавших препарат адалимумаб, и 0,9 (0,1; 6,1) на 1000 пациентов в год среди пациентов контрольной группы.

Наблюдаемая частота злокачественных новообразований, за исключением лимфом и немеланомного рака кожи, составляла около 8,3 на 1000 пациентов в год в контролируемой части клинического испытания и проводящихся открытых исследований. Наблюдаемая частота рака кожи, кроме меланомы, составляла около 9,3 на 1000 пациентов в год, наблюдаемая частота лимфомы была около 1,2 на 1000 пациентов в год. Средняя продолжительность этих исследований составляла около 2,7 лет и включала 4767 пациентов, которые принимали адалимумаб по меньшей мере 1 год или у которых развилось злокачественное новообразование в течение 1 года от начала терапии, охватывая 15332 пациенто-лет.

Аутоантитела. На I-V этапах исследования РА проводился анализ сыворотки крови пациентов на аутоантитела. В достоверных контролируемых испытаниях сообщалось, что у 11,9% пациентов, которые принимали препарат адалимумаб, и у 8,1% пациентов, принимавших плацебо, и пациентов контрольной группы, у которых были изначально отрицательные титры антинуклеарных антител, положительные титры появились на 24 неделе. У двоих из 3989 пациентов, принимавших адалимумаб в исследованиях РА, ПсА и АС, развились клинические проявления волчаночно-подобного синдрома. Состояние пациентов улучшилось после отмены лечения. Ни у одного из пациентов не развился люпус-нефрит или симптомы поражения центральной нервной системы.

Влияние длительного применения адалимумаба на развитие аутоиммунных заболеваний остается неизученным.

Псориаз: развитие или ухудшение. Описываются случаи появления псориаза, включая пустулезный псориаз и ладонно-подошвенный псориаз, и случаи ухудшения существующего псориаза при применении всех блокаторов ФНО, включая адалимумаб. Многие из этих пациентов принимали иммуносупрессанты (в том числе МТХ, кортикостероиды) в качестве сопутствующего лечения. Некоторым из этих пациентов требовалась госпитализация. У большинства пациентов наступило улучшение состояния после отмены блокаторов ФНО. У некоторых пациентов наступил рецидив псориаза после повторного начала приёма различных блокаторов ФНО. Отмена адалимумаба должна осуществляться в тяжелых случаях и тогда, когда нет улучшения либо есть ухудшение в ответ на проводимое местное лечение.

Ниже перечислены побочные эффекты, указанные по системам органов, их частота и связь с приемом препарата не доказана.

Инфекции и инвазии. Дивиртикулит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные (включая кисты и полипы). Гепатоспленарная Т-клеточная лимфома, лейкемия.

Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.

Со стороны нервной системы. Демиелинизирующие заболевания (в том числе неврит зрительного нерва, синдромГиена-Барре), цереброваскулярные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Легочная эмболия, инфаркт миокарда.

Со стороны системы дыхания. Плевральный выпот.

Со стороны системы пищеварения. Перфорация кишечника, реактивация вируса гепатита В.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Кожный васкулит, синдром Стивенса Джонсона, отек Квинке (ангионевротический отек), возникновение или ухудшение псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулярный псориаз), мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Волчаночно-подобный синдром.

Передозировка.

Максимальная переносимая доза адалимумаба у человека не установлена. Повторное применение адалимумаба в дозах до 10 мг/кг не сопровождалось токсическими эффектами, требовавшими уменьшения дозы. В случае передозировки необходимо контролировать побочные реакции и немедленно начинать адекватное симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

У больных ревматоидным артритом, получающих метотрексат, нет необходимости в коррекции дозы адалимумаба или метотрексата. Вместе с тем метотрексат при однократном и повторном применении снижает клиренс адалимумаба на 29% и 44% соответственно. Взаимодействие адалимумаба с другими препаратами, помимо метотрексата, в фармакокинетических исследованиях не изучалось. В клинических исследованиях не отмечено признаков взаимодействия адалимумаба с другими базисными средствами (сульфасалазин, гидрохлорохин, лефлюномид и парентеральные препараты золота), глюкокортикоидами, салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами и анальгетиками.

Особые указания.

Инфекции.

Применение адалимумаба не следует начинать у пациентов с активными инфекционными заболеваниями, включающими хронические или очаговые инфекции, до купирования инфекции. У пациентов, у которых был контакт с туберкулезом, а также пациентов, посещавших места с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или такими эндемичными микозами, как гистоплазмоз, коккцидиомикоз или бластомикоз, риск и эффективность лечения адалимумабом должны оцениваться до начала терапии (см. «Другие оппортунистические инфекции»).

Как и в случае с другими антагонистами ФНО, пациенты должны быть тщательно обследованы по поводу инфекционных заболеваний до, во время и после лечения адалимумабом.

Пациенты, у которых развилось инфекционное заболевание во время лечения адалимумабом, должны быть выявлены и полностью обследованы. Применение адалимумаба должно быть приостановлено, если у пациента развивается серьезное инфекционное осложнение или сепсис, при этом соответствующая антибактериальная и противогрибковая терапия должна проводиться до излечения инфекционного заболевания.

С осторожностью следует назначать адалимумаб пациентам с рецидивирующими инфекциями в анамнезе и при наличии условий, предрасполагающих к инфекционным осложнениям.

Туберкулез.

Риск развития активного туберкулеза или активации латентного туберкулеза имеется при приеме всех блокаторов ФНО, в том числе адалимумаба. Частота реактивации туберкулеза была особенно выше при дозах адалимумаба, превышавших рекомендованные значения.

До начала терапии адалимумабом все пациенты должны быть обследованы на предмет как активной, так и на неактивной (латентной) туберкулезной инфекции. Эта оценка должна включать подробный анамнез заболевания, с учетом возможных контактов сбольными активными формами туберкулеза и предыдущей или текущей иммуносупрессивной терапией, а также необходимые скрининговые обследования (в том числе рентгенография органов грудной клетки, туберкулиновый тест). Лечение скрытой туберкулезной инфекции должно быть проведено до начала терапии адалимумабом. Если диаметр папулы после кожной туберкулиновой пробы на скрытую туберкулезную инфекцию больше 5 мм, то эта проба считается положительной, даже если до этого проводилась вакцинация бациллой Calmette-Guerin (BCG или БЦЖ).

Возможность наличия неустановленной скрытой (латентной) туберкулезной инфекции должна приниматься во внимание особенно у тех пациентов, которые иммигрировали из страны с высокой заболеваемостью туберкулезом или путешествовали в такую страну, либо у тех, кто был в контакте с больным активной формой туберкулеза. Если диагностирован активный туберкулез, нельзя начинать терапию адалимумабом. В том случае, если диагностирован латентный туберкулёз, следует проводить противотуберкулёзную профилактику до начала лечения адалимумабом. Противотуберкулёзная терапия до начала лечения адалимумабом также должна назначаться тем пациентам, которые были подвержены факторам риска туберкулёза, даже при отрицательной туберкулиновой пробе. Решение о проведении противотуберкулёзной терапии у таких пациентов должно приниматься только с учетом риска как скрытой туберкулёзной инфекции, так и риска противотуберкулёзной терапии. Лечение назначается фтизиатором.

Противотуберкулёзное лечение пациентов с латентной туберкулёзной инфекцией снижает риск реактивации туберкулеза при лечении этих пациентов адалимумабом. Однако риск развития активного туберкулёза или активации латентного туберкулеза существует даже у пациентов, прошедших скрининг и/или профилактическую противотуберкулезную терапию, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентом в процессе терапии с целью своевременного выявления симптомов активного туберкулёза, особенно ввиду того, что тесты на скрытую туберкулёзнуюинфекцию часто бывают ложно негативными. Риск ложно негативных результатов внутрикожных туберкулиновых проб должен приниматься во внимание особенно у больных в тяжелом состоянии или иммунокомпроментированых больных. С этой целью рекомендуется проводить повторную реакцию Манту через 7-21 день после первой.

Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу при появлении симптомов (персистирующий кашель, потеря массы тела, субфебрильная лихорадка), указывающих на развитие туберкулёзной инфекции.

Другие оппортунистические инфекции.

У пациентов, получавших адалимумаб, наблюдались оппортунистические инфекции, включающие грибковые инфекции. Эти инфекции требуют своевременной диагностики и адекватного лечения.

Пациенты, у которых возникают лихорадка, недомогание, потеря массы тела, обильное потоотделение, кашель, одышка и/или инфильтраты в легких на рентгенограмме, либо другие выраженные системные нарушения с развитием шокового состояния либо без него, должны немедленно обратиться к врачу для проведения диагностических мероприятий. У пациентов, которые пребывали в зонах, эндемичных по различным микозам, следует предполагать развитие грибковых инфекций. Такие пациенты находятся в группе риска развития гистоплазмоза или другой грибковой инфекции, и врачи, следовательно, должны проводить эмпирическую противогрибковую терапию до определения патогена (-ов). Анализы антиген-антитело на гистоплазмоз могут быть отрицательными у некоторых пациентов с активной инфекцией. По возможности, решение о назначении эмпирической противогрибковой терапии у таких пациентов должно приниматься после консультации врачом с квалификацией в диагностике и лечении грибковых инфекций, при этом следует принимать во внимание как риск тяжелой грибковой инфекции, так и риск противогрибковой терапии. Пациентам, у которых развилась тяжелая грибковая инфекция, рекомендуется прекратить прием блокаторов ФНО до момента излечения инфекции.

Реактивация гепатита В.

Применение блокаторов ФНО связано с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса. В некоторых случаях реактивация ВГВ, возникающая в связи с приемом блокаторов ФНО, приводила к летальному исходу. Большая часть этих случаев возникала у пациентов, принимающих другие медикаменты, которые подавляли иммунную систему, что также могло внести свой вклад в реактивацию ВГВ. У пациентов с риском ВГВ-инфекции должна проводиться диагностика первичных симптомов ВГВ-инфекции до начала терапии блокаторами ФНО. Следует с осторожностью назначать блокаторы ФНО тем пациентам, которые являются носителями ВГВ. Те пациенты, которые являются носителями ВГВ и нуждаются в лечении блокаторами ФНО, должны быть тщательно обследованы для выявления признаков активной ВГВ-инфекции во время терапии и через несколько месяцев после окончания терапии. Отсутствуют достоверные данные о безопасности или эффективности лечения носителей ВГВ противовирусными препаратами совместно с блокаторами ФНО для предотвращения реактивации ВГВ. У пациентов, у которых развивается реактивация ВГВ, применение адалимумаба следует приостановить, и должна быть начата эффективная противовирусная терапия с соответствующим поддерживающим лечением.

Неврологические осложнения.

Применение антагонистов ФНО, включая адалимумаб, связано с редкими случаями возникновения или осложнения клинических проявлений и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний, включая рассеянный склероз. Следует с осторожностью назначать адалимумаб пациентам с демиелинизирующими заболеваниями нервной системы текущими или в анамнезе.

Злокачественные новообразования.

Существует более высокий риск развития лимфомы у пациентов с ревматоидным артритом, который характеризуется длительным, тяжелым воспалением, что осложняет оценку степени риска. Во время длительных открытых испытаний адалимумаба средний уровень злокачественных образований был сходен с тем, который ожидался для общей популяции данного возраста, пола и расы. На основании имеющихся данных нельзя исключить возможный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, применяющих блокатор ФНО. Сообщалось о злокачественных новообразованиях, часть которых приводит к летальному исходу, у детей и взрослых, получавших лечение блокаторами ФНО. Приблизительно в половине случаев развивались лимфомы, как ходжкинские, так и неходжкинские. В других случаях были представлены различные злокачественные новообразования, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Злокачественные новообразования возникали в среднем через 30 месяцев терапии. Большинство пациентов получали сопутствующее лечение иммуносупрессантами.

Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о гепатоспленарной Т-клеточной лимфоме (ГСТКЛ), редкой агрессивной лимфоме, которая возникала у пациентов, лечившихся адалимумабом, и нередко приводила к летальному исходу. Большинство пациентов изначально получали терапию инфликсимабом, а также сопутствующую терапию болезни Крона азатиоприном или 6-меркаптопурином. Причинно-следственная связь ГСТКЛ с приемом адалимумаба не доказана.

Не проводилось исследований, включающих пациентов с анамнезом злокачественных новообразований, либо в ходе которых лечение адалимумабом продолжалось у пациентов с развившимся злокачественным новообразованием. Таким образом, следует проявлять дополнительную осторожность при применении адалимумаба у таких пациентов.

Все пациенты, и в особенности пациенты, ранее получавшие продолжительную терапию иммуносупрессантами или ПУВА-терапию псориаза, должны обследоваться на наличие, не связанного с меланомой, рака кожи, который развился до или во время лечения адалимумабом.

Случаи острого или хронического лейкоза описывались в связи с постмаркетинговым использованием блокаторов ФНО для лечения ревматоидного артрита и по другимпоказаниям. У пациентов с ревматоидным артритом выше риск развития лейкемии (до двукратного), чем в общей популяции, даже в отсутствие терапии блокаторами ФНО.

Аллергия.

Серьезные аллергические реакции, связанные с приемом адалимумаба, были редки во время клинических испытаний. В постмаркетинговых наблюдениях серьезные аллергические реакции, включающие анафилактический шок, после приема адалимумаба описывались очень редко. Если возникает анафилактическая реакция или другие серьезные аллергические реакции, следует немедленно прекратить введение адалимумаба и назначить соответствующую противоаллергическую терапию. Чехол иглы шприца содержит натуральную резину (латекс). Это может привести к тяжёлым аллергическим реакциям у пациентов, чувствительных к латексу.

Гематологические осложнения.

Имелись редкие сообщения о развитии панцитопении, включая апластическую анемию при применении блокаторов ФНО. Изредка сообщалось о побочных эффектах со стороны системы крови, включающих значительную цитопению (в том числе тромбоцитопению, лейкопению) при лечении адалимумабом. Причинная связь этих сообщений с приемом адалимумаба остается неясной. Всем пациентам следует рекомендовать незамедлительно обращаться к врачу, если у них развиваются симптомы, указывающие на нарушения системы крови (в т. ч. персистирующая лихорадка, гематомы, кровотечение, бледность) при лечении адалимумабом. При подтвержденных значительных гематологических нарушениях лечение адалимумабом следует приостановить.

Сочетание с анакинрой.

Тяжелые инфекции наблюдались в клинических исследованиях при совместном применении анакинры и другого антагониста ФНО, этанерцепта, при этом не наблюдалось улучшения клинического эффекта по сравнению с применением этанерцепта в качестве монотерапии. Исходя из природы нежелательных явлений, наблюдаемых при комбинации этанерцепта и анакинры, аналогичные интоксикации могут возникать при комбинации анакинры с другими антагонистами ФНО. Таким образом, одновременная терапия адалимумаба с анакинрой противопоказана.

Сочетание с абатацептом.

Совместное назначение антагонистов ФНО и абатацепта связано с увеличением риска инфекционных заболеваний, включая тяжёлые инфекции, по сравнению с применением только антагонистов ФНО. Увеличения клинического эффекта при использовании этой комбинации не наблюдается. Таким образом, комбинированное применение антагонистов ФНО и абатацепта противопоказана.

Вакцинация.

Пациентам с ювенильным артритом рекомендуется по возможности пройти полную вакцинацию в соответствии с текущим графиком иммунизации до начала терапии адалимумабом. Пациенты, принимающие адалимумаб, могут получать попутно вакцинацию, заисключением живых вакцин.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН).

Не проводилось исследований применения адалимумаба у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), однако при клинических испытаниях другого антагониста ФНО, наблюдался более высокий уровень связанных с ЗСН нежелательных явлений, включая развитие ЗСН и прогрессирование ЗСН. Случаи прогрессирования ЗСН также описывались у пациентов, принимающих адалимумаб. Следует с осторожностью назначать адалимумаб пациентам с сердечной недостаточностью, и проводить тщательное наблюдение таким пациентам. Аутоиммунные процессы

Лечение адалимумабом может приводить к формированию аутоиммунных антител. Влияние длительного лечения на развитие аутоиммунных заболеваний не изучено. Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие волчаночноподобный синдром в результате лечения адалимумабом, следует прекратить использование препарата.

Пожилые пациенты.

Частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет, принимавших адалимумаб, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. 12% от обшего числа пациентов, принимавших адалимумаб, было старше 65 лет и приблизительно 2,5% было старше 75. Адалимумаб следует назначать с осторожностью у пожилых пациентов в связи с высокой вероятностью возникновения инфекционных заболеваний. Различий в эффективности у данной группы пациентов по сравнению с более молодыми пациентами не выявлено, корректировка дозы не требуется.

Дети.

Адалимумаб не изучался у детей до 4 лет, данные по применению препарата у детей весом < 5 кг ограничены. Эффективность и безопасность применения адалимумаба у детей показана только для идиопатического ювенильного артрита.

Форма выпуска.

Раствор для подкожного введения 40 мг/0,8 мл. По 0,8 мл в однодозовые шприцы из бесцветного стекла. По 1 шприцу вместе с 1 салфеткой, пропитанной 70% изопропиловым спиртом, в ламинированной полиэтиленом бумаге, в блистере из ПВХ и ламинированной бумаги. По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения.

При температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности.

2 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска.

По рецепту.

Производитель.  «Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко.КГ», Германия. Владелец РУ «Эбботт Лэбораториз Лимитед», Великобритания. Упаковка ЗАО «Ортат», Россия.