ËÏ-002851
Áåòìèãà
Ìèðàáåãðîí
òàáëåòêè ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
Îäíà òàáëåòêà 25 ìã ñîäåðæèò:
ÿäðî:
äåéñòâóþùåå âåùåñòâî - 25,0 ìã ìèðàáåãðîíà,
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà - ìàêðîãîë 2 000 000 70,0 ìã, ìàêðîãîë 8 000 144,6 ìã, ãèïðîëîçà 7,5 ìã, áóòèëãèäðîêñèòîëóîë 0,4 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 2,5 ìã,
ñîñòàâ ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êè: îïàäðàé 03F43159 (ãèïðîìåëëîçà 2910 6 ìÏà ñåê 69,536%, ìàêðîãîë 8000 13,024%, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé 14,440%, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé 3,000%) 7,5 ìã.
Îäíà òàáëåòêà 50 ìã ñîäåðæèò:
ÿäðî:
äåéñòâóþùåå âåùåñòâî - 50,0 ìã ìèðàáåãðîíà,
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà - ìàêðîãîë 2 000 000 70,0 ìã, ìàêðîãîë 8 000 119,6 ìã, ãèïðîëîçà 7,5 ìã, áóòèëãèäðîêñèòîëóîë 0,4 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 2,5 ìã,
ñîñòàâ ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êè: îïàäðàé 03F42192 (ãèïðîìåëëîçà 2910 6 ìÏàñåê 69,536%, ìàêðîãîë 8000 13,024%, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé 17,440%) 7,5 ìã.
Òàáëåòêà 25 ìã - îâàëüíàÿ, äâîÿêîâûïóêëàÿ òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, êîðè÷íåâîãî öâåòà, èìåþùàÿ ãðàâèðîâêó "325" è ãðàôè÷åñêîå èçîáðàæåíèå ëîãîòèïà êîìïàíèè "Àñòåëëàñ" íà îäíîé ñòîðîíå, ÿäðî áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Òàáëåòêà 50 ìã - îâàëüíàÿ, äâîÿêîâûïóêëàÿ òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, æåëòîãî öâåòà, èìåþùàÿ ãðàâèðîâêó "355" è ãðàôè÷åñêîå èçîáðàæåíèå ëîãîòèïà êîìïàíèè "Àñòåëëàñ" íà îäíîé ñòîðîíå, ÿäðî áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Ñðåäñòâî äëÿ ëå÷åíèÿ óðîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé
G04BD12
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Ìèðàáåãðîí - ìîùíûé ñåëåêòèâíûé àãîíèñò áåòà3-àäðåíîðåöåïòîðîâ.  èññëåäîâàíèÿõ ïðè âîçäåéñòâèè ìèðàáåãðîíà ïðîäåìîíñòðèðîâàíî ðàññëàáëåíèå ãëàäêèõ ìûøö ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó êðûñ è â èçîëèðîâàííîì ïðåïàðàòå ÷åëîâå÷åñêèõ òêàíåé, à òàêæå óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèé öÀÌÔ â òêàíÿõ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó êðûñ. Òàêèì îáðàçîì, ìèðàáåãðîí óëó÷øàåò ðåçåðâóàðíóþ ôóíêöèþ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ çà ñ÷åò ñòèìóëÿöèè áåòà3-àäðåíîðåöåïòîðîâ, ðàñïîëîæåííûõ â åãî ñòåíêå.
 èññëåäîâàíèÿõ ïðîäåìîíñòðèðîâàíà ýôôåêòèâíîñòü ìèðàáåãðîíà êàê ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå ïîëó÷àâøèõ Ì-õîëèíîáëîêàòîðû äëÿ ëå÷åíèÿ ãèïåðàêòèâíîãî ìî÷åâîãî ïóçûðÿ (ÃÌÏ), òàê è ó ïàöèåíòîâ áåç àíàìíåçà ïðåäûäóùåé òåðàïèè Ì-õîëèíîáëîêàòîðàìè. Ìèðàáåãðîí òàêæå áûë ýôôåêòèâåí ó ïàöèåíòîâ ñ ÃÌÏ, êîòîðûå ïðåêðàòèëè ëå÷åíèå Ì-õîëèíîáëîêàòîðàìè èç-çà îòñóòñòâèÿ ýôôåêòà.
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Óðîäèíàìèêà
 õîäå 12-íåäåëüíîãî èññëåäîâàíèÿ ó ìóæ÷èí ñ ñèìïòîìàìè ñî ñòîðîíû íèæíèõ ìî÷åâûõ ïóòåé (ÑÍÌÏ) è èíôðàâåçèêàëüíîé îáñòðóêöèåé (ÈÂÎ) ïðîäåìîíñòðèðîâàíà áåçîïàñíîñòü è õîðîøàÿ ïåðåíîñèìîñòü ìèðàáåãðîíà â äîçàõ 50 è 100 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, à òàêæå îòñóòñòâèå âëèÿíèÿ ìèðàáåãðîíà íà öèñòîìåòðè÷åñêèå ïîêàçàòåëè.
Âëèÿíèå íà èíòåðâàë QT
 äîçàõ 50 è 100 ìã ìèðàáåãðîí íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íà ñêîððåêòèðîâàííûé ïî ÷àñòîòå ïóëüñà èíòåðâàë QT (âåëè÷èíà QTcI), ÷òî çàôèêñèðîâàíî ïðè ïðîâåäåíèè àíàëèçà äëÿ ãðóïï ïî ïîëîâîìó ïðèçíàêó è äëÿ âñåé ãðóïïû ïàöèåíòîâ.
Âëèÿíèå ïîâòîðíîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ìèðàáåãðîíà â òåðàïåâòè÷åñêîé äîçå (50 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) è ñâåðõòåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ (100 è 200 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) íà âåëè÷èíó QTcI èçó÷åíî â îòäåëüíîì èññëåäîâàíèè (èññëåäîâàíèå TQT) (n = 164 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöà ìóæ÷èí è n = 153 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöà æåíùèí).
Êàê ó ìóæ÷èí, òàê è ó æåíùèí, ïîëó÷àâøèõ ìèðàáåãðîí â äîçàõ 50 è 100 ìã, âåðõíèé ïðåäåë îäíîñòîðîííåãî 95% äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà äëÿ íàèáîëüøåé ñîãëàñîâàííîé âî âðåìåíè ðàçíèöû ñ ïëàöåáî ïî âåëè÷èíå QTcI â ëþáîé ìîìåíò âðåìåíè íå ïðåâûøàë 10 ìñåê.
Âëèÿíèå íà ÷àñòîòó ïóëüñà è âåëè÷èíó àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÃÌÏ
 õîäå 12-íåäåëüíûõ äâîéíûõ ñëåïûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé 3 ôàçû ó ïàöèåíòîâ ñ ÃÌÏ (ñðåäíèé âîçðàñò 59 ëåò), ïîëó÷àâøèõ 50 ìã ìèðàáåãðîíà îäèí ðàç â ñóòêè, îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå èñõîäíûõ ñðåäíèõ çíà÷åíèé ðàçíèöû ñ ïëàöåáî ïî ÷àñòîòå ïóëüñà (íà 1 óä/ìèí) è ñèñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ/äèàñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ (ÑÀÄ/ÄÀÄ) (ïðèìåðíî íà 1 ìì ðò ñò èëè ìåíåå).
Èçìåíåíèÿ ÷àñòîòû ïóëüñà è âåëè÷èíû àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ íà ôîíå ëå÷åíèÿ ÿâëÿþòñÿ îáðàòèìûìè è ïðîõîäÿò ïîñëå îòìåíû ïðåïàðàòà.
Âëèÿíèå íà âíóòðèãëàçíîå äàâëåíèå (ÂÃÄ)
×åðåç 56 äíåé ïîñëå íà÷àëà ïðèåìà ìèðàáåãðîíà â äîçå 100 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ íå çàôèêñèðîâàíî ïîâûøåíèÿ ÂÃÄ.  èññëåäîâàíèè I ôàçû (n = 310) ïðîâåäåíà îöåíêà âëèÿíèÿ ìèðàáåãðîíà íà âåëè÷èíó ÂÃÄ ñ ïîìîùüþ àïïëàíàöèîííîé òîíîìåòðèè ïî Ãîëüäìàíó: ìèðàáåãðîí â äîçå 100 ìã íå îòëè÷àëñÿ îò ïëàöåáî ïî âåëè÷èíå ýôôåêòà â îòíîøåíèè ñðåäíåé âåëè÷èíû èçìåíåíèÿ èñõîäíûõ ñðåäíèõ èíäèâèäóàëüíûõ çíà÷åíèé ÂÃÄ íà 56 äåíü.
Îáùèå õàðàêòåðèñòèêè
Âñàñûâàíèå
Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ ìèðàáåãðîí âñàñûâàåòñÿ â êðîâîòîê è äîñòèãàåò ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè (Ñmàõ) â ïðîìåæóòîê âðåìåíè ìåæäó òðåìÿ è ÷åòûðüìÿ ÷àñàìè ïîñëå ïðèåìà.  èññëåäîâàíèÿõ âûÿâëåíî ïîâûøåíèå àáñîëþòíîé áèîäîñòóïíîñòè ñ 29% äî 35% ïîñëå ïîâûøåíèÿ äîçû ñ 25 äî 50 ìã. Ïðè ýòîì ñðåäíåå çíà÷åíèå Ñmàõ è âåëè÷èíà ÏÏÊ âîçðàñòàëè áîëåå ÷åì ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå.
Ðàâíîâåñíûå êîíöåíòðàöèè äîñòèãàþòñÿ ÷åðåç 7 äíåé ïðèåìà ìèðàáåãðîíà îäíîêðàòíî â ñóòêè.
Ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ îäèí ðàç â ñóòêè êîíöåíòðàöèè ìèðàáåãðîíà â ïëàçìå êðîâè â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ïðèìåðíî â äâà ðàçà ïðåâûøàþò òàêîâûå ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà.
Âëèÿíèå ïðèåìà ïèùè íà âñàñûâàíèå ïðåïàðàòà
 õîäå èññëåäîâàíèé 3 ôàçû ïðîäåìîíñòðèðîâàíà îäèíàêîâàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ëå÷åíèÿ ïðè ïðèåìå ìèðàáåãðîíà âî âðåìÿ è âíå ïðèåìà ïèùè. Òàêèì îáðàçîì, ðåêîìåíäîâàííóþ äîçó ìèðàáåãðîíà ìîæíî ïðèíèìàòü êàê âî âðåìÿ, òàê è âíå ïðèåìà ïèùè.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ìèðàáåãðîí èíòåíñèâíî ðàñïðåäåëÿåòñÿ â îðãàíèçìå. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â ñòàáèëüíûõ óñëîâèÿõ (Vss) ñîñòàâëÿåò, ïðèìåðíî, 1670 ë. Ìèðàáåãðîí ñâÿçûâàåòñÿ (ïðèìåðíî 71%) ñ áåëêàìè â ïëàçìå êðîâè, à òàêæå äåìîíñòðèðóåò ñðîäñòâî ñðåäíåé ñòåïåíè ñ àëüáóìèíîì è àëüôà-1êèñëûì ãëèêîïðîòåèíîì. Ìèðàáåãðîí ðàñïðåäåëÿåòñÿ äî ýðèòðîöèòîâ. Êîíöåíòðàöèè 14Ñ-ìèðàáåãðîíà â ýðèòðîöèòàõ áûëè â 2 ðàçà âûøå, ÷åì â ïëàçìå (êàê ïîêàçàëè èññëåäîâàíèÿ in vitro).
Ìåòàáîëèçì
Ñóùåñòâóåò ìíîãî ïóòåé ìåòàáîëèçìà ìèðàáåãðîíà â îðãàíèçìå, â òîì ÷èñëå, äåàëêèëèðîâàíèå, îêèñëåíèå, (ïðÿìîå) ãëþêóðîíèðîâàíèå è àìèäíûé ãèäðîëèç. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ââåäåíèÿ 14Ñ-ìèðàáåãðîíà îñíîâíûì öèðêóëèðóþùèì êîìïîíåíòîì ÿâëÿåòñÿ ìèðàáåãðîí.  ïëàçìå êðîâè ÷åëîâåêà îáíàðóæåíî äâà îñíîâíûõ ìåòàáîëèòà ìèðàáåãðîíà: îáà ÿâëÿþòñÿ ãëþêóðîíèäàìè (ìåòàáîëèòû ôàçû II) è ñîñòàâëÿþò, ñîîòâåòñòâåííî, 16% è 11% îò îáùåé êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà. Ýòè ìåòàáîëèòû íå îáëàäàþò ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ.
Íåñìîòðÿ íà ó÷àñòèå èçîôåðìåíòîâ CYP2D6 è CYP3A4 â îêèñëèòåëüíîì ïóòè ìåòàáîëèçìà ìèðàáåãðîíà â óñëîâèÿõ in vitro, â óñëîâèÿõ in vivo ðîëü ýòèõ èçîôåðìåíòîâ â îáùåé ýëèìèíàöèè íåâåëèêà.
Âûâåäåíèå
Îáùèé êëèðåíñ (Ñlîáù)ïðåïàðàòà èç ïëàçìû- ïðèìåðíî 57 ë/÷àñ. Êîíå÷íûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (t1/2) - ïðèìåðíî 50 ÷àñîâ. Ïî÷å÷íûé êëèðåíñ (Ñlïî÷) - ïðèìåðíî 13 ë/÷àñ, ÷òî ñîîòâåòñòâóåò ïî÷òè 25% âåëè÷èíû Ñloáù. Îñíîâíûå ìåõàíèçìû âûâåäåíèÿ ïî÷êàìè - àêòèâíàÿ êàíàëüöåâàÿ ñåêðåöèÿ è êëóáî÷êîâàÿ ôèëüòðàöèÿ. Êîëè÷åñòâî âûäåëåííîãî ñ ìî÷îé íåèçìåíåííîãî ìèðàáåãðîíà íîñèò äîçîçàâèñèìûé õàðàêòåð è âàðüèðóåò îò 6,0% ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà â ñóòî÷íîé äîçå 25 ìã äî 12,2% ïîñëå ïðèåìà ñóòî÷íîé äîçû 100 ìã.
Ïîñëå ïðèåìà 160 ìã 14Ñ-ìèðàáåãðîíà çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè ïðèìåðíî 55% ðàäèîìåòêè îáíàðóæåíî â ìî÷å è 34% - â êàëå. Ôðàêöèÿ íåèçìåíåííîãî ìèðàáåãðîíà ñîñòàâèëà ïðèìåðíî 45% îò âñåãî ìå÷åíîãî èçîòîïîì ïðåïàðàòà â ìî÷å, ÷òî óêàçûâàëî íà ïðèñóòñòâèå ìåòàáîëèòîâ. Áîëüøàÿ ÷àñòü ìå÷åíîãî èçîòîïîì ïðåïàðàòà â êàëå áûëà ïðåäñòàâëåíà íåèçìåíåííûì ìèðàáåãðîíîì.
Îñîáåííîñòè ôàðìàêîêèíåòèêè ó îòäåëüíûõ êàòåãîðèé ïàöèåíòîâ
Âîçðàñò
Ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà íåîáõîäèìîñòè â êîððåêöèè äîçû íåò.  èññëåäîâàíèÿõ çíà÷åíèÿ Ñmàõ è ÏÏÊ äëÿ ìèðàáåãðîíà è åãî ìåòàáîëèòîâ áûëè ñõîäíûìè ó ïîæèëûõ (≥ 65 ëåò) è áîëåå ìîëîäûõ äîáðîâîëüöåâ (18-45 ëåò).
Ïîë
Êîððåêöèè äîçû â çàâèñèìîñòè îò ïîëà ïàöèåíòà íå òðåáóåòñÿ.
Ðàñà
Êîððåêöèè äîçû â çàâèñèìîñòè îò ðàñû ïàöèåíòà íå òðåáóåòñÿ. Ðàñà íå âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó ïðåïàðàòà.
Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ó äîáðîâîëüöåâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè (ðÑÊÔ, ðàññ÷èòàííàÿ ïî ôîðìóëå èññëåäîâàíèÿ MDRD = 60-89 ìë/ìèí/1,73 ì2) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è ÏÏÊ ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà 100 ìã ìèðàáåãðîíà ïðåâûøàëè òàêîâûå ó äîáðîâîëüöåâ áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íà 6 è 31% ñîîòâåòñòâåííî.
Ó äîáðîâîëüöåâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (ðÑÊÔ 30-59 ìë/ìèí/1,73 ì2) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è ÏÏÊ ïîñëå ïðèåìà 100 ìã ìèðàáåãðîíà ïðåâûøàëè òàêîâûå ó äîáðîâîëüöåâ áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íà 23 è 66% ñîîòâåòñòâåííî.
Ó äîáðîâîëüöåâ ñ òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ðÑÊÔ 15-29 ìë/ìèí/1,73 ì2) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è ÏÏÊ ïîñëå ïðèåìà 100 ìã ìèðàáåãðîíà ïðåâûøàëè òàêîâûå ó äîáðîâîëüöåâ áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íà 92 è 118% ñîîòâåòñòâåííî.
Ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ðÑÊÔ < 15 ìë/ìèí/1,73 ì2 èëè ïàöèåíòû, êîòîðûì ïîêàçàí ãåìîäèàëèç) èññëåäîâàíèé ñ ìèðàáåãðîíîì íå ïðîâîäèëîñü.
Ïàöèåíòû ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà ìèðàáåãðîíà â äîçå 100 ìã ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è ÏÏÊ ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ À ïî ×àéëä-Ïüþ) ïðåâûøàëè òàêîâûå ó äîáðîâîëüöåâ áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè íà 9 è 19% ñîîòâåòñòâåííî.
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà ìèðàáåãðîíà â äîçå 100 ìã ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è ÏÏÊ ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ  ïî ×àéëä-Ïüþ) ïðåâûøàëè òàêîâûå ó äîáðîâîëüöåâ áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè íà 175 è 65% ñîîòâåòñòâåííî.
Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (êëàññ Ñ ïî ×àéëä-Ïüþ) èññëåäîâàíèé ñ ìèðàáåãðîíîì íå ïðîâîäèëîñü.
Ãèïåðàêòèâíûé ìî÷åâîé ïóçûðü (ÃÌÏ) ñ ñèìïòîìàìè íåäåðæàíèÿ ìî÷è, ó÷àùåííîãî ìî÷åèñïóñêàíèÿ è óðãåíòíûõ ïîçûâîâ ê ìî÷åèñïóñêàíèþ.
- Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâóþùåìó âåùåñòâó èëè ëþáîìó èç âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ.
- Äåòñêèé âîçðàñò (îòñóòñòâèå äàííûõ ïî ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè).
- Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
- Òåðìèíàëüíàÿ ñòàäèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ðÑÊÔ < 15 ìë/ìèí/1,73 ì2 èëè ïàöèåíòû, êîòîðûì ïîêàçàíî ïðîâåäåíèå ãåìîäèàëèçà).
- Òÿæåëàÿ ñòàäèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ðÑÊÔ 15-29 ìë/ìèí/1,73 ì2) ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñèëüíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A.
- Òÿæåëàÿ ñòàäèÿ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (Êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëäà-Ïüþ).
- Òÿæåëàÿ íåêîíòðîëèðóåìàÿ àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ, îïðåäåëÿåìàÿ êàê ñèñòîëè÷åñêîå äàâëåíèå ≥180 ìì ðò ñò è/èëè äèàñòîëè÷åñêîå äàâëåíèå ≥ 110 ìì ðò ñò.
- Óìåðåííàÿ ñòàäèÿ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (Êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñèëüíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A.
Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé è ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ïàöèåíòû ñ òÿæåëîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè äîëæíû ëå÷èòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ è äîçà äëÿ íèõ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 25 ìã â ñóòêè.
Ïàöèåíòû ñ ëåãêîé è óìåðåííîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþùèå ñèëüíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A, äîëæíû ëå÷èòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ è äîçà äëÿ íèõ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 25 ìã â ñóòêè.
Ïàöèåíòû ñ óìåðåííîé ñòàäèåé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè äîëæíû ëå÷èòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ è äîçà äëÿ íèõ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 25 ìã â ñóòêè.
Ïàöèåíòû ñ ëåãêîé ñòàäèåé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (Êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ), îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþùèå ñèëüíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A, äîëæíû ëå÷èòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ è äîçà äëÿ íèõ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 25 ìã â ñóòêè.
Ïàöèåíòû ñ âðîæäåííûì èëè ïðèîáðåòåííûì óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QÒ
Ìèðàáåãðîí â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ íå ïðîäåìîíñòðèðîâàë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT â ðàìêàõ ïðîâåäåííûõ èññëåäîâàíèé. Îäíàêî ïîñêîëüêó ïàöèåíòû, ïðèíèìàþùèå ïðåïàðàòû, êîòîðûå ìîãóò ïðîâîöèðîâàòü óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT, íå ïðèíèìàëè ó÷àñòèå â óêàçàííûõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ïðèìåíåíèåì ìèðàáåãðîíà, òî è âëèÿíèå íà òàêèå êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ íå èçâåñòíî. Ýòîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü ìèðàáåãðîí ñ îñòîðîæíîñòüþ.
Ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ íàçíà÷àòü ìèðàáåãðîí â ñî÷åòàíèè ñ ïðåïàðàòàìè, îáëàäàþùèìè óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì èíäåêñîì, è ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP2D6, íàïðèìåð, òèîðèäàçèí, ïðåïàðàòàìè äëÿ ëå÷åíèÿ àðèòìèè Òèï 1C (íàïðèìåð, ôëåêàèíèä, ïðîïàôåíîí) è òðèöèêëè÷íûìè àíòèäåïðåññàíòàìè (íàïðèìåð, èìèïðàìèí, äåçèïðàìèí).
Ìèðàáåãðîí òàêæå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðè ñîâìåñòíîì ïðèåìå ñ ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP2D6 è äîçà êîòîðûõ ïîäëåæèò èíäèâèäóàëüíîìó îïðåäåëåíèþ.
Ïàöèåíòû ñ èíôðàâåçèêàëüíîé îáñòðóêöèåé è ïàöèåíòû, ïðèíèìàþùèå õîëèíîáëîêàòîðû äëÿ ëå÷åíèÿ ÃÌÏ
Âî âðåìÿ ïîñòìàðêåòèíãîâîãî íàáëþäåíèÿ ïðèìåíåíèÿ ìèðàáåãðîíà ó ïàöèåíòîâ ñ èíôðàâåçèêàëüíîé îáñòðóêöèåé (ÈÂÎ) è ó ïàöèåíòîâ, óæå ïðèíèìàþùèõ õîëèíîáëîêàòîðû äëÿ ëå÷åíèÿ ÃÌÏ, áûëè îòìå÷åíû ñëó÷àè çàäåðæêè ìî÷è. Êîíòðîëèðóåìîå êëèíè÷åñêîå èññëåäîâàíèå áåçîïàñíîñòè ó ïàöèåíòîâ ñ ÈÂÎ íå îáíàðóæèëî óâåëè÷åíèÿ çàäåðæåê ìî÷è ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò ìèðàáåãðîí, òåì íå ìåíåå, íàçíà÷åíèå ìèðàáåãðîíà äîëæíî îñóùåñòâëÿòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ äëÿ ïàöèåíòîâ ñ êëèíè÷åñêè çíà÷èìîé ÈÂÎ.
Ìèðàáåãðîí òàêæå äîëæåí íàçíà÷àòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ ïàöèåíòàì, óæå ïðèíèìàþùèì õîëèíîáëîêàòîðû äëÿ ëå÷åíèÿ ÃÌÏ.
Áåðåìåííîñòü
Êîëè÷åñòâî äàííûõ î ïðèìåíåíèè ìèðàáåãðîíà ó áåðåìåííûõ æåíùèí îãðàíè÷åíî. Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè ðåïðîäóêòèâíóþ òîêñè÷íîñòü.
Ìèðàáåãðîí íå ðåêîìåíäîâàí âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè è ó æåíùèí äåòîðîäíîãî âîçðàñòà, íå èñïîëüçóþùèõ êîíòðàöåïöèþ.
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Ó ãðûçóíîâ ìèðàáåãðîí âûäåëÿåòñÿ ñ ãðóäíûì ìîëîêîì, ñëåäîâàòåëüíî, ó ÷åëîâåêà òàêæå ñóùåñòâóåò ðèñê ïîïàäàíèÿ ïðåïàðàòà â ãðóäíîå ìîëîêî. Èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ ìèðàáåãðîíà íà ïðîäóêöèþ ãðóäíîãî ìîëîêà, âûäåëåíèÿ ìèðàáåãðîíà ñ ãðóäíûì ìîëîêîì è âîçäåéñòâèÿ íà ðåáåíêà îòñóòñòâóþò. Ìèðàáåãðîí íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü æåíùèíàì â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
Âçðîñëûå (≥18 ëåò), â ò.÷. ïîæèëûå
Ïî 50 ìã îäèí ðàç â ñóòêè âíóòðü, çàïèâàÿ æèäêîñòüþ, íåçàâèñèìî îò âðåìåíè ïðèåìà ïèùè.
Òàáëåòêà äîëæíà áûòü ïðèíÿòà öåëèêîì, åå íåëüçÿ ðàçæåâûâàòü, òàê êàê ýòî ìîæåò ïîâëèÿòü íà ïðîëîíãèðîâàííîå âûñâîáîæäåíèå àêòèâíîãî âåùåñòâà.
Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé è ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
 ñëåäóþùåé òàáëèöå ïðèâåäåíû ðåêîìåíäîâàííûå åæåäíåâíûå äîçû äëÿ ïàöèåíòîâ, ñòðàäàþùèõ ïî÷å÷íîé èëè ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ïðè íàëè÷èè èëè îòñóòñòâèè èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A.
|
|
Ñèëüíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A |
|
Áåç èíãèáèòîðà |
Ñ èíãèáèòîðîì |
||
Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü(1) |
Ëåãêàÿ ñòàäèÿ |
50 ìã |
25 ìã |
Óìåðåííàÿ ñòàäèÿ |
50 ìã |
25 ìã |
|
Òÿæåëàÿ ñòàäèÿ |
25 ìã |
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
|
Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü(2) |
Ëåãêàÿ ñòàäèÿ |
50 ìã |
25 ìã |
Óìåðåííàÿ ñòàäèÿ |
25 ìã |
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
1. Ëåãêàÿ ñòàäèÿ: ðÑÊÔ 60-89 ìë/ìèí/1,73 ì2; óìåðåííàÿ ñòàäèÿ: ðÑÊÔ 30-59 ìë/ìèí/1,73 ì2; òÿæåëàÿ ñòàäèÿ: ðÑÊÔ 15-29 ìë/ìèí/1,73 ì2
2. Ëåãêàÿ ñòàäèÿ: Êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ; óìåðåííàÿ ñòàäèÿ: Êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ.
Íàèáîëåå ÷àñòûìè ïîáî÷íûìè ðåàêöèÿìè, çàôèêñèðîâàííûìè â õîäå 12-íåäåëüíûõ äâîéíûõ ñëåïûõ, ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé 3 ôàçû ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìèðàáåãðîí â äîçå 50 ìã, ÿâëÿþòñÿ òàõèêàðäèÿ è èíôåêöèè ìî÷åâûõ ïóòåé.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìèðàáåãðîí â äîçå 50 ìã, ÷àñòîòà òàõèêàðäèè äîñòèãàëà 1,2%. Ó 0,1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìèðàáåãðîí â äîçå 50 ìã, ðàçâèòèå òàõèêàðäèè ïîñëóæèëî ïðè÷èíîé äîñðî÷íîãî ïðåêðàùåíèÿ ó÷àñòèÿ â èññëåäîâàíèè.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìèðàáåãðîí â äîçå 50 ìã, ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ èíôåêöèé ìî÷åâûõ ïóòåé äîñòèãàëà 2,9%. Ðàçâèòèå èíôåêöèé ìî÷åâûõ ïóòåé íå ïîñëóæèëî ïðè÷èíîé äîñðî÷íîãî ïðåêðàùåíèÿ ó÷àñòèÿ â èññëåäîâàíèè íè ó îäíîãî èç ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìèðàáåãðîí â äîçå 50 ìã.
Ñåðüåçíûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè âêëþ÷àëè â ñåáÿ ôèáðèëëÿöèþ ïðåäñåðäèé (0,2%).
 õîäå äîëãîñðî÷íîãî (1 ãîä) èññëåäîâàíèÿ ñ àêòèâíûì êîíòðîëåì (ïðåïàðàò êîíòðîëÿ - ì-õîëèíîáëîêàòîð) áûëè çàôèêñèðîâàíû ïîáî÷íûå ðåàêöèè, ñõîäíûå ïî âèäó è ÷àñòîòå ñ ðåàêöèÿìè, çàôèêñèðîâàííûìè âî âðåìÿ 12-íåäåëüíûõ äâîéíûõ ñëåïûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé 3 ôàçû.
Òàáëèöà ñ äàííûìè î ïîáî÷íûõ ðåàêöèÿõ
 ñëåäóþùåé òàáëèöå ïðåäñòàâëåíû ïîáî÷íûå ðåàêöèè, çàðåãèñòðèðîâàííûå âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ìèðàáåãðîíîì â ðàìêàõ òðåõ 12- íåäåëüíûõ äâîéíûõ ñëåïûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé 3 ôàçû:
×àñòîòà ïîáî÷íûõ ðåàêöèé îïðåäåëÿåòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòî (≤ 1/10); ÷àñòî (≤1/100 - < 1/10), íå÷àñòî (≤1/1000 - < 1/100), ðåäêî (≤1/10000 - < 1/1000), î÷åíü ðåäêî (<1/10000), íåèçâåñòíî (íå ìîæåò áûòü îöåíåíî íà îñíîâå èìåþùèõñÿ äàííûõ).  ðàìêàõ êàæäîé ãðóïïû ðåàêöèè ïåðå÷èñëåíû ïî ìåðå ñíèæåíèÿ ñòåïåíè ñåðüåçíîñòè.
Ñèñòåìû îðãàíîâ |
×àñòî (≤1/100- < 1/10) |
Íå÷àñòî (≤1/1000 - < 1/100) |
Ðåäêî (≤1/ 10000 - <1/1000) |
Î÷åíü ðåäêî (≤1/10000) |
Íåèçâåñòíî |
Èíôåêöèè è èíâàçèè |
Èíôåêöèÿ ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé |
Âàãèíàëüíàÿ èíôåêöèÿ Öèñòèò |
|
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ |
|
|
Îòåê âåê |
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû
|
Òàõèêàðäèÿ |
Îùóùåíèå ñåðäöåáèåíèÿ Ôèáðèëëÿöèÿ ïðåäñåðäèé |
|
|
|
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè |
|
|
|
|
Áåññîííèöà*(*) |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû |
Ãîëîâîêðóæåíèå* Ãîëîâíàÿ áîëü* |
|
|
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ |
|
|
|
Ãèïåðòîíè÷åñêèé êðèç*(*) |
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî- êèøå÷íîãî òðàêòà |
Òîøíîòà* Çàïîð* Äèàðåÿ* |
Äèñïåïñèÿ Ãàñòðèò |
Îòåê ãóá |
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé |
|
|
Çàäåðæêà ìî÷è*(*) |
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíîé êëåò÷àòêè
|
|
Êðàïèâíèöà Ñûïü Ìàêóëåçíàÿ ñûïü Ïàïóëåçíàÿ ñûïü Çóä |
Ëåéêîöèñòîêëàñòè÷åñêèé âàñêóëèò Ïóðïóðà Àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê* |
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîñòíî-ìûøå÷íîé ñèñòåìû è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè
|
|
Ïðèïóõàíèå ñóñòàâîâ |
|
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû è ìîëî÷íîé æåëåçû |
|
Âóëüâîâàãèíàëüíûé çóä |
|
|
|
Îòêëîíåíèÿ îò íîðìû, âûÿâëåííûå â ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèÿõ |
|
Ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ãàììà-ãëóòàìèíòðàíñôåðàçû Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû |
|
|
|
* - Îáíàðóæåíî âî âðåìÿ ïîñòðåãèñòðàöèîíîãî ïðèìåíåíèÿ.
(*) - Ïðÿìûå äîêàçàòåëüñòâà ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííîé ñâÿçè ìåæäó ìèðàáåãðîíîì è óêàçàííûìè âûøå ïîáî÷íûìè ýôôåêòàìè (áåññîííèöà, ãèïåðòîíè÷åñêèé êðèç, çàäåðæêà ìî÷è) íà äàííûé ìîìåíò îòñóòñòâóþò.Ïðè îäíîêðàòíîì íàçíà÷åíèè ìèðàáåãðîíà çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì èñïîëüçîâàëè äîçû âïëîòü äî 400 ìã. Ïðè èñïîëüçîâàíèè òàêîãî óðîâíÿ äîç çàôèêñèðîâàíû íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ â âèäå ó÷àùåííîãî ñåðäöåáèåíèÿ (ó 1 èç 6 äîáðîâîëüöåâ) è óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ïóëüñà áîëåå 100 óä/ìèí (ó 3 èç 6 äîáðîâîëüöåâ).
Ïðè ìíîãîêðàòíîì (â òå÷åíèå 10 äíåé) ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â ñóòî÷íûõ äîçàõ äî 300 ìã ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ çàôèêñèðîâàíî óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ïóëüñà è ïîâûøåíèå ñèñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.
Ïðè ïåðåäîçèðîâêå ïîêàçàíà ñèìïòîìàòè÷åñêàÿ è ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ. Íåîáõîäèì êîíòðîëü ÷àñòîòû ïóëüñà, àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ è ÝÊÃ.
Äàííûå èññëåäîâàíèé in vitro
Ìèðàáåãðîí ÿâëÿåòñÿ óìåðåííûì èíãèáèòîðîì ñ çàâèñèìîñòüþ îò âðåìåíè èçîôåðìåíòà CYP2D6 è ñëàáûì èíãèáèòîðîì èçîôåðìåíòà CYP3A.  âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ ìèðàáåãðîí èíãèáèðîâàë òðàíñïîðò ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, îñóùåñòâëÿåìûé çà ñ÷åò Ð-ãëèêîïðîòåèíà.
Äàííûå èññëåäîâàíèé in vivo
Ïîëèìîðôèçì èçîôåðìåíòà CYP2D6
Ãåíåòè÷åñêèé ïîëèìîðôèçì èçîôåðìåíòà CYP2D6 îêàçûâàåò ìèíèìàëüíîå âëèÿíèå íà ñðåäíþþ êîíöåíòðàöèþ ìèðàáåãðîíà â ïëàçìå êðîâè. Õîòÿ âçàèìîäåéñòâèå ìèðàáåãðîíà ñ èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP2D6 íå èçó÷åíî, òåîðåòè÷åñêè åãî íå îæèäàåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP2D6, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ çàìåäëåííûì ìåòàáîëèçìîì ñóáñòðàòîâ èçîôåðìåíòà CYP2D6 íåîáõîäèìîñòè â êîððåêöèè äîçû ìèðàáåãðîíà íåò.
Ìåæëåêàðñòâåííûå âçàèìîäåéñòâèÿ
Áîëüøèíñòâî ìåæëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé áûëî èçó÷åíî ïðè èñïîëüçîâàíèè 100 ìã ìèðàáåãðîíà â ôîðìå òàáëåòîê ñ êîíòðîëèðóåìûì âûñâîáîæäåíèåì (ÎÊÀÑ).  èññëåäîâàíèè âçàèìîäåéñòâèé ìèðàáåãðîíà ñ ìåòîïðîëîëîì è ìåòôîðìèíîì èñïîëüçîâàëè ìèðàáåãðîí ñ íåìåäëåííûì âûñâîáîæäåíèåì (IR) â äîçå 160 ìã.
Êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ìèðàáåãðîíîì è ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, êîòîðûå èíãèáèðóþò, àêòèâèðóþò èëè ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòîì îäíîãî èç èçîôåðìåíòîâ CYP èëè ïåðåíîñ÷èêîâ, íå îæèäàþòñÿ, çà èñêëþ÷åíèåì èíãèáèðóþùåãî âëèÿíèÿ ìèðàáåãðîíà íà ìåòàáîëèçì ñóáñòðàòîâ èçîôåðìåíòà CYP2D6.
Âëèÿíèå íà èíãèáèòîðû ôåðìåíòîâ
Êîíöåíòðàöèÿ ìèðàáåãðîíà (ïëîùàäü ïîä êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" - ÏÏÊ) óâåëè÷èëàñü â 1,8 ðàçà ïîä âëèÿíèåì ñèëüíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòîâ CYP3A/Ð-gp êåòîêîíàçîëà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Êîððåêöèè äîçû ìèðàáåãðîíà íå òðåáóåòñÿ ïðè ñîâìåñòíîì ïðèåìå ñ èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A èëè P-gp. Îäíàêî ó ïàöèåíòîâ, ñòðàäàþùèõ ëåãêîé èëè óìåðåííîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ðÑÊÔ 30-89 ìë/ìèí/1,73 ì2) èëè ë¸ãêîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (Êëàññ À ïî øêàëå ×àéëäà-Ïüþ), ïðèíèìàþùèõ òàêèå ñèëüíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòîâ CYP3A, êàê èòðàêîíàçîë, êåòîêîíàçîë, ðèòîíàâèð è êëàðèòðîìèöèí, ðåêîìåíäóåìàÿ åæåäíåâíàÿ äîçà ìèðàáåãðîíà ñîñòàâëÿåò 25 ìã íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.
Âëèÿíèå íà èíäóêòîðû ôåðìåíòîâ
Âåùåñòâà, èíäóöèðóþùèå èçîôåðìåíòû CYP3A èëè P-gp, ñíèæàþò êîíöåíòðàöèþ ìèðàáåãðîíà â ïëàçìå. Êîððåêòèðîâêè äîçû íå òðåáóåòñÿ ïðè ïðèåìå ìèðàáåãðîíà âìåñòå ñ òåðàïåâòè÷åñêèìè äîçàìè ðèôàìïèöèíà èëè äðóãèõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòîâ CYP3A èëè P-gp.
Âëèÿíèå ìèðàáåãðîíà íà ïðåïàðàòû, ìåòàáîëèçèðóåìûå èçîôåðìåíòîì CYP2D6
Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ìèðàáåãðîí óìåðåííî èíãèáèðóåò èçîôåðìåíò CYP2D6, àêòèâíîñòü êîòîðîãî âîññòàíàâëèâàåòñÿ ÷åðåç 15 äíåé ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ìèðàáåãðîíà. Åæåäíåâíûé ïðèåì ìèðàáåãðîíà ïðèâåë ê óâåëè÷åíèþ Ñmàõ íà 90% è ÏÏÊ íà 229% äëÿ îäíîé äîçû ìåòîïðîëîëà. Åæåäíåâíûé ïðèåì ìèðàáåãðîíà ïðèâåë ê óâåëè÷åíèþ Ñmàõ íà 79% è ÏÏÊ íà 241% äëÿ îäíîé äîçû äåçèïðàìèíà.
Ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ íàçíà÷àòü ìèðàáåãðîí â ñî÷åòàíèè ñ ïðåïàðàòàìè, îáëàäàþùèìè óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì èíäåêñîì, è ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP2D6, íàïðèìåð, òèîðèäàçèí, ïðåïàðàòàìè äëÿ ëå÷åíèÿ àðèòìèè Òèï 1C (íàïðèìåð, ôëåêàèíèä, ïðîïàôåíîí) è òðèöèêëè÷íûìè àíòèäåïðåññàíòàìè (íàïðèìåð, èìèïðàìèí, äåçèïðàìèí).
Ìèðàáåãðîí òàêæå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðè ñîâìåñòíîì ïðèåìå ñ ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP2D6 è äîçà êîòîðûõ ïîäëåæèò èíäèâèäóàëüíîìó îïðåäåëåíèþ.
Âëèÿíèå ìèðàáåãðîíà íà ïðåïàðàòû, òðàíñïîðòèðóåìûå áåëêîì-ïåðåíîñ÷èêîì (P-gp)
Ìèðàáåãðîí ÿâëÿåòñÿ ñëàáûì èíãèáèòîðîì áåëêà P-gp. Ìèðàáåãðîí ñïîñîáñòâîâàë óâåëè÷åíèþ Ñmàõ è ÏÏÊ íà 29% è 27% ñîîòâåòñòâåííî ïðè ïðèåìå ñ äèãîêñèíîì çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè. Äëÿ ïàöèåíòîâ, êîòîðûå íà÷èíàþò ïðèíèìàòü ìèðàáåãðîí è äèãîêñèí îäíîâðåìåííî, äèãîêñèí ïîäëåæèò ïðèåìó â íàèìåíüøåé äîçå. Ïðè ýòîì íåîáõîäèì ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèé äèãîêñèíà â ïëàçìå êðîâè è ïîäáîð äàëüíåéøåé ýôôåêòèâíîé äîçû äèãîêñèíà ïî ðåçóëüòàòàì êîíòðîëüíûõ àíàëèçîâ. Ïîòåíöèàë èíãèáèðîâàíèÿ áåëêà P-gp ìèðàáåãðîíîì ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå ïðè íàçíà÷åíèè ìèðàáåãðîíà ñîâìåñòíî ñ ïðåïàðàòàìè, òðàíñïîðòèðóåìûìè áåëêàìè P-gp, íàïðèìåð, äàáèãàòðàíîì.
Äðóãèå ôîðìû âçàèìîäåéñòâèÿ
Êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ âçàèìîäåéñòâèé ïðè ñîâìåñòíîì ïðèåìå ìèðàáåãðîíà ñ ñîëèôåíàöèíîì, òàìñóëîçèíîì, âàðôàðèíîì, ìåòôîðìèíîì èëè êîìáèíèðîâàííûìè îðàëüíûìè êîíòðàöåïòèâàìè, ñîäåðæàùèìè ýòèíèëýñòðàäèîë è ëåâîíîãåñòðåë, âûÿâëåíî íå áûëî. Êîððåêòèðîâêè äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Óñèëåíèå âëèÿíèÿ ìèðàáåãðîíà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèåìå ñ äðóãèì ïðåïàðàòàìè âûðàæàåòñÿ â óâåëè÷åíèè ÷àñòîòû ïóëüñà.
Ïàöèåíòû ñ òÿæåëîé íåêîíòðîëèðóåìîé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé
Áåòìèãà ìîæåò ïîâûøàòü àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå. Ðåêîìåíäóåòñÿ èçìåðÿòü àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ è ïåðèîäè÷åñêè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ Áåòìèãîé, îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ, ñòðàäàþùèõ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèåé.
Ïîñêîëüêó èññëåäîâàíèé ñ ïðåïàðàòîì Áåòìèãà ó ïàöèåíòîâ ñ íåêîíòðîëèðóåìîé òÿæåëîé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé (ñèñòîëè÷åñêîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå ≥180 ìì ðò ñò è/èëè äèàñòîëè÷åñêîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå ≥110 ìì ðò ñò), íå ïðîâîäèëîñü, ïîýòîìó ïðåïàðàò íå ðåêîìåíäîâàí ê ïðèìåíåíèþ ó ýòîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ.
Èìåþòñÿ òîëüêî îãðàíè÷åííûå äàííûå îòíîñèòåëüíî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Áåòìèãà ó ïàöèåíòîâ, ñòðàäàþùèõ ãèïåðòåíçèåé 2 ñòàäèè (ñèñòîëè÷åñêîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå ≥160 ìì ðò ñò è/èëè äèàñòîëè÷åñêîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå ≥100 ìì ðò ñò).
Ôåðòèëüíîñòü
 èññëåäîâàíèÿõ íà æèâîòíûõ âëèÿíèÿ ìèðàáåãðîíà íà ôåðòèëüíîñòü â íåëåòàëüíûõ äîçàõ íå âûÿâëåíî. Íå óñòàíîâëåíî, âëèÿåò ëè ìèðàáåãðîí íà ôåðòèëüíîñòü ó ÷åëîâåêà.
Ïðåïàðàò Áåòìèãà íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè.
Òàáëåòêè ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 25 è 50 ìã.
Ïî 10 òàáëåòîê â áëèñòåðå, ïî 1 èëè 3 áëèñòåðà â êàðòîííîé ïà÷êå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ.
Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ, â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
3 ãîäà.
Ïðåïàðàò íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïîñëå ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Ïî ðåöåïòó