Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð: ËÑÐ-001584/08 îò 14.03.2008
Òîðãîâîå íàçâàíèå: Ðîëèòåí/Roliten®
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå: òîëòåðîäèí
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà: òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
ÑîñòàâÀêòèâíîå âåùåñòâî:
òîëòåðîäèíà òàðòðàò 2 ìã
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà:
Öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ, êàëüöèÿ ãèäðîôîñôàò, êàðáîêñèìåòèëêðàõìàë
íàòðèÿ (ÒèïÀ), êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé, ìàãíèÿ ñòåàðàò.
Îáîëî÷êà:
Êðàñèòåëü îïàäðàé áåëûé (OY-S-58910)* (*
- ãèïðîìåëëîçà, òèòàíà äèîêñèä, ìàêðîãîë 400, òàëüê), âîäà
î÷èùåííàÿ**.
(**-èñïàðÿåòñÿ â ïðîöåññå ïðîèçâîäñòâà)
Îïèñàíèå
Êðóãëûå, äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè áåëîãî äî ïî÷òè áåëîãî öâåòà ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé.
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà: ì-õîëèíîáëîêàòîð
Êîä ATX: G04BD07
Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå
Àíòàãîíèñò ì-õîëèíîðåöåïòîðîâ, ëîêàëèçóþùèõñÿ â ìî÷åâîì ïóçûðå è ñëþííûõ æåëåçàõ. Ñíèæàåò ñîêðàòèòåëüíóþ ôóíêöèþ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ è óìåíüøàåò ñëþíîîòäåëåíèå. Âûçûâàåò íåïîëíîå îïîðîæíåíèå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, óâåëè÷èâàåò êîëè÷åñòâî îñòàòî÷íîé ìî÷è è óìåíüøàåò äàâëåíèÿ äåòðóçîðà. Ñòîéêèé òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò òîëòåðîäèíà äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 4 íåäåëè. Òîëòåðîäèí è åãî àêòèâíûé ìåòàáîëèò 5-ãèäðîêñèìåòèë âûñîêî ñïåöèôè÷íû â îòíîøåíèè ìóñêàðèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, îáëàäàþò ñåëåêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ðåöåïòîðîâ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ (ïî ñðàâíåíèþ ñ ðåöåïòîðàìè ñëþííûõ æåëåç).
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Âñàñûâàíèå:
Ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà âíóòðü òîëòåðîäèí áûñòðî àáñîðáèðóåòñÿ èç æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà. Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ (Cmax) â ñûâîðîòêå äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 1-3 ÷àñà. Âåëè÷èíà Cmax ïîâûøàåòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå òîëòåðîäèíà â èíòåðâàëå îò 1 äî 4 ìã.
Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü òîëòåðîäèíà ñîñòàâëÿåò 65% ó ëèö ñî ñíèæåííûì
ìåòàáîëèçìîì (ëèøåííûõ CYP2D6) è 17% ó ëèö ñ ïîâûøåííûì ìåòàáîëèçìîì (áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ).
Ïèùà
íå âëèÿåò íà ýêñïîçèöèþ íåñâÿçàííîãî òîëòåðîäèíà è àêòèâíîãî
5-ãèäðîêñèìåòèëüíîãî ìåòàáîëèòà ó ëèö ñ ïîâûøåííûì ìåòàáîëèçìîì, õîòÿ
óðîâåíü òîëòåðîäèíà ïîâûøàåòñÿ, êîãäà åãî ïðèíèìàþò âî âðåìÿ åäû.
Ðàñïðåäåëåíèå:
Ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå 2 ñóòîê. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ òîëòåðîäèíà - 113 ëèòðîâ.
Ìåòàáîëèçì:
Òîëòåðîäèí â îñíîâíîì ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â ïå÷åíè ñ ïîìîùüþ ïîëèìîðôíîãî ôåðìåíòà CYP2D6 ñ
îáðàçîâàíèåì ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíîãî 5-ãèäðîêñèìåòèëüíîãî ìåòàáîëèòà.
Äàëüíåéøèé ìåòàáîëèçì âåäåò ê îáðàçîâàíèþ 5-êàðáîêñèëüíîé êèñëîòû è åå N -
äåçàëêèëèðîâàííûõ ìåòàáîëèòîâ . Ó ëèö ñ ïîíèæåííûì ìåòàáîëèçìîì (ëèøåííûõ CYP2D6),
òîëòåðîäèí íå ìåòàáîëèçèðóåòñÿ äî àêòèâíîãî 5-ãèäðîêñèìåòèëüíîãî
ìåòàáîëèòà, à ïîäâåðãàåòñÿ äåçàëêèëèðîâàíèþ èçîôåðìåíòàìè CYP3A4 ñ îáðàçîâàíèåì N-äåçàëêèëèðîâàííîãî òîëòåðîäèíà, íå îáëàäàþùåãî ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ.
Òîëòåðîäèí
è 5-ãèäðîêñèìåòèëüíûé ìåòàáîëèò ñâÿçûâàþòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ñ
îðîçîìóêîèäîì; íåñâÿçàííûå ôðàêöèè ñîñòàâëÿþò 3.7% è 36%,
ñîîòâåòñòâåííî.
Âûâåäåíèå:
Ñèñòåìíûé êëèðåíñ òîëòåðîäèíà ó ëèö ñ ïîâûøåííûì ìåòàáîëèçìîì ñîñòàâëÿåò îêîëî 30 ë/÷àñ, à Ïåðèîä ïoëóâûâåäåíèÿ (T1/2) - 2-3 ÷àñà. T1/2 5-ãèäðîêñèìåòèëüíîãî ìåòàáîëèòà ñîñòàâëÿåò 3-4 ÷àñà. Ïîñëå ââåäåíèÿ 14C-òîëòåðîäèíà
ïðèìåðíî 77% ðàäèîàêòèâíîé ìåòêè âûâîäèòñÿ ñ ìî÷îé è 17% - ñ êàëîì, ïðè
ýòîì ìåíåå 1% - â íåèçìåíåííîì âèäå è îêîëî 4% â âèäå àêòèâíîãî
ìåòàáîëèòà. Êàðáîêñèëèðîâàííûé ìåòàáîëèò è ñîîòâåòñòâóþùèé åìó
äåçàëêèëèðîâàííûé ìåòàáîëèò ñîñòàâëÿþò îêîëî 51% è 29% îò òîãî
êîëè÷åñòâà, ÷òî âûâîäèòñÿ ñ ìî÷îé.
Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ êëèíè÷åñêèõ ñëó÷àÿõ:
Ñíèæåíèå êëèðåíñà è óäëèíåíèå T1/2 (äî 10 ÷àñîâ) òîëòåðîäèíà ó ëèö ñ ïîíèæåííûì ìåòàáîëèçìîì âåäåò ê
ïîâûøåíèþ åãî êîíöåíòðàöèè (ïðèìåðíî â 7 ðàç) íà ôîíå íå ïîääàþùèõñÿ
îáíàðóæåíèþ êîíöåíòðàöèé 5-ãèäðîêñèìåòèëüíîãî ìåòàáîëèòà. Âñëåäñòâèå
ýòîãî âåëè÷èíà ïëîùàäè ïîä êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ/âðåìÿ" (AUC) òîëòåðîäèíà
ó ëèö ñ ïîíèæåííûì ìåòàáîëèçìîì áëèçêà ê ñóììå âåëè÷èí AUC òîëòåðîäèíà è
åãî àêòèâíîãî 5-ãèäðîêñèìåòèëüíîãî ìåòàáîëèòà ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì
ìåòàáîëèçìîì ïðè îäèíàêîâîì ðåæèìå äîçèðîâàíèÿ. Ñëåäîâàòåëüíî,
áåçîïàñíîñòü, ïåðåíîñèìîñòü è êëèíè÷åñêèé ýôôåêò ïðåïàðàòà îäèíàêîâû,
íåçàâèñèìî îò ôåíîòèïà.
Âåëè÷èíà AUC òîëòåðîäèíà è åãî àêòèâíîãî
5-ãèäðîêñèìåòèëüíîãî ìåòàáîëèòà ïîâûøàåòñÿ ïðèìåðíî â 2 ðàçà ó áîëüíûõ ñ
öèððîçîì ïå÷åíè.
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ
Ãèïåððåôëåêñèÿ
(ãèïåðàêòèâíîñòü, íåñòàáèëüíîñòü) ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, ïðîÿâëÿþùàÿñÿ ÷àñòûìè,
èìïåðàòèâíûìè ïîçûâàìè ê ìî÷åèñïóñêàíèþ è/èëè íåäåðæàíèåì ìî÷è.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ
Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü, çàäåðæêà
ìî÷è, çàêðûòîóãîëüíàÿ ãëàóêîìà (íå ïîääàþùàÿñÿ ëå÷åíèþ), ìèàñòåíèÿ, ÿçâåííûé
êîëèò, ìåãàêîëîí, áåðåìåííîñòü, ïåðèîä ëàêòàöèè, äåòñêèé âîçðàñò.
Ñ
îñòîðîæíîñòüþ
Îáñòðóêöèÿ ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, îáñòðóêòèâíûå ïîðàæåíèÿ
æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, íåéðîïàòèÿ, íåâïðàâèìàÿ ãðûæà.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è
äîçû
Ïðåïàðàò íàçíà÷àþò âíóòðü ïî 2 ìã 2 ðàçà â ñóòêè. Ïðè
ïå÷åíî÷íîé è/èëè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, à òàêæå â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ
ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ äîçó ñíèæàþò äî 1 ìã 2 ðàçà â ñóòêè.
×åðåç 6 ìåñÿöåâ
ñëåäóåò îöåíèòü íåîáõîäèìîñòü äàëüíåéøåãî ëå÷åíèÿ.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå
Ïîáî÷íûå ýôôåêòû, ñâÿçàííûå ñ àíòèõîëèíåðãè÷åñêèì äåéñòâèåì: ÷àñòî
(áîëåå 10 %) - ñóõîñòü âî ðòó; íå ÷àñòî (1 - 10%) - íàðóøåíèÿ
àêêîìîäàöèè, ñíèæåíèå ñëåçîîòäåëåíèÿ (êñåðîôòàëüìèÿ), ñóõîñòü êîæè;
ðåäêî (ìåíåå 1 %) - çàäåðæêà ìî÷åèñïóñêàíèÿ.
Ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû: íå ÷àñòî (1-10 %) - äèñïåïñèÿ, çàïîð, áîëè â æèâîòå, ìåòåîðèçì, ðâîòà; ðåäêî (ìåíåå 1%) - ãàñòðîýçîôàãàëüíûé ðåôëþêñ
Ñî ñòîðîíû ÖÍÑ è ïåðèôåðè÷åñêîé íåðâíîé ñèñòåìû: íå ÷àñòî (1-10 %) - ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå, ñîíëèâîñòü, íåðâîçíîñòü, ïàðåñòåçèè; ðåäêî (ìåíåå 1%) - íàðóøåíèÿ ñîçíàíèÿ.
Ïðî÷èå: íå ÷àñòî (1-10%) - ñëàáîñòü, óñòàëîñòü, óâåëè÷åíèå âåñà, ðåäêî (ìåíåå 1%)
- áîëè â ãðóäè, àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, ïðèëèâû êðîâè ê êîæå ëèöà.
Ïåðåäîçèðîâêà
Íàèáîëüøàÿ äîçà, êîòîðóþ ïîëó÷àëè äîáðîâîëüöû, ñîñòàâëÿëà 12.8 ìã òîëòåðîäèíà L-òàðòðàòà çà 1 ïðèåì.
Íàèáîëåå
âàæíûìè ñèìïòîìàìè, îòìå÷àåìûìè ïðè ýòîì, áûëè íàðóøåíèÿ àêêîìîäàöèè è
áîëåçíåííûå ïîçûâû íà ìî÷åèñïóñêàíèå. Âîçìîæíû ãàëëþöèíàöèè, ñèëüíîå
âîçáóæäåíèå, ñóäîðîãè, äûõàòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, òàõèêàðäèÿ, çàäåðæêà
ìî÷è, ðàñøèðåíèå çðà÷êîâ.
Ëå÷åíèå: ïðîìûâàíèå æåëóäêà,
íàçíà÷åíèå àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ, ñèìïòîìàòè÷åñêàÿ òåðàïèÿ: ïðè âûðàæåííûõ
öåíòðàëüíûõ àíòèõîëèíåðãè÷åñêèõ ýôôåêòàõ (â ò.÷. ãàëëþöèíàöèÿõ) - ôèçîñòèãìèí;
ïðè ñóäîðîãàõ èëè âûðàæåííîì âîçáóæäåíèè - áåíçîäèàçåïèíû; ïðè òàõèêàðäèè -
áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû; ïðè äûõàòåëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòè - èñêóññòâåííîå äûõàíèå;
ïðè çàäåðæêå ìî÷åèñïóñêàíèÿ - êàòåòåðèçàöèÿ; ïðè ðàñøèðåíèè çðà÷êîâ -
ïèëîêàðïèí â âèäå ãëàçíûõ êàïåëü è/èëè ïåðåâîä ïàöèåíòà â òåìíîå
ïîìåùåíèå.
Ëåêàðñòâåííîå
âçàèìîäåéñòâèå
Ïðè ñî÷åòàííîì ïðèìåíåíèè Ðîëèòåíà ñ äðóãèìè
ïðåïàðàòàìè, îáëàäàþùèìè àíòèõîëèíåðãè÷åñêèìè ñâîéñòâàìè, âîçìîæíî
óñèëåíèå òåðàïåâòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ è íåæåëàòåëüíûõ ýôôåêòîâ.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè Ðîëèòåíà ñ ì-õîëèíîìèìåòèêàìè òåðàïåâòè÷åñêîå äåéñòâèå ïðåïàðàòà ìîæåò ñíèæàòüñÿ.
Ïðè ñî÷åòàííîì ïðèìåíåíèè Ðîëèòåíà ñ ìåòîêëîïðàìèäîì è öèçàïðèäîì âîçìîæíî îñëàáëåíèå äåéñòâèÿ ïîñëåäíèõ.
Âîçìîæíî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ñèñòåìîé öèòîõðîìîâ Ð450 (CYP2D6 èëè CYP3A4) èëè èíãèáèðóþò èõ. Îäíàêî, ñîâìåñòíîå
ïðèìåíåíèå Ðîëèòåíà ñ ôëóîêñåòèíîì (ñèëüíûé èíãèáèòîð CYP2D6, êîòîðûé
ìåòàáîëèçèðóåòñÿ äî íîðôëóîêñåòèíà, ÿâëÿþùåãîñÿ èíãèáèòîðîì CYP3A4) ïðèâîäèò
òîëüêî ê íåçíà÷èòåëüíîìó óâåëè÷åíèþ îáùåé AUC òîëòåðîäèíà è åãî àêòèâíîãî
5-ãèäðîêñèìåòèëüíîãî ìåòàáîëèòà, ÷òî íå âûçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî
âçàèìîäåéñòâèÿ.
Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ëå÷åíèÿ ñèëüíûìè èíãèáèòîðàìè CYP3A4, òàêèìè êàê àíòèáèîòèêè ãðóïïû ìàêðîëèäîâ (ýðèòðîìèöèí è êëàðèòðîìèöèí) èëè ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà (êåòîêîíàçîë, èòðàêîíàçîë è ìèêîíàçîë).
Ïðè ïðîâåäåíèè êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé óñòàíîâëåíî îòñóòñòâèå
âçàèìîäåéñòâèÿ Ðîëèòåíà ñ âàðôàðèíîì èëè êîìáèíèðîâàííûìè ïåðîðàëüíûìè
êîíòðàöåïòèâàìè (ñîäåðæàùèìè ýòèíèëýñòðàäèîë/ëåâîíîðãåñòðåë).
Êëèíè÷åñêîå
èññëåäîâàíèå ñ ïðèìåíåíèåì ìåòàáîëè÷åñêèõ çîíäîâ íå äàëî íèêàêèõ
óêàçàíèé íà òî, ÷òî òîëòåðîäèí ñïîñîáåí èíãèáèðîâàòü àêòèâíîñòü CYP2D6, CYP2Ñ19, CYP3À4 èëè CYP1À2.
Îñîáûå óêàçàíèÿ
Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ñëåäóåò èñêëþ÷èòü îðãàíè÷åñêèå ïðè÷èíû ÷àñòûõ è èìïåðàòèâíûõ ïîçûâîâ íà ìî÷åèñïóñêàíèå.
Ðîëèòåí íå ðåêîìåíäóþò
íàçíà÷àòü äåòÿì, ïîñêîëüêó â íàñòîÿùåå âðåìÿ áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü
ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ó ýòîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ íå èçó÷åíà.
Æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà ñëåäóåò ïðèìåíÿòü íàäåæíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ òåðàïèè Ðîëèòåíîì.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü ê âîæäåíèþ àâòîìîáèëÿ è óïðàâëåíèþ ìåõàíèçìàìè
Ïîñêîëüêó Ðîëèòåí ìîæåò âûçûâàòü íàðóøåíèÿ àêêîìîäàöèè è ñíèæàòü
ñêîðîñòü ïñèõîìîòîðíûõ ðåàêöèé, âîïðîñ î âîçìîæíîñòè çàíÿòèé
ïîòåíöèàëüíî îïàñíûìè âèäàìè äåÿòåëüíîñòè ñëåäóåò ðåøàòü òîëüêî ïîñëå
îöåíêè èíäèâèäóàëüíîé ðåàêöèè ïàöèåíòà íà ïðåïàðàò.
Ôîðìà âûïóñêà
Ïî 10 òàáëåòîê â áëèñòåðå èç ÏÂÕ/ÏÂäÕ; 3 èëè 6 áëèñòåðîâ ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ
Õðàíèòü â ñóõîì ìåñòå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå
25°Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Ñðîê ãîäíîñòè
2 ãîäà. Íå èñïîëüçîâàòü ïîçæå äàòû, óêàçàííîé íà óïàêîâêå.
Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê
Ïî ðåöåïòó.