Îïèñàíèå
Îâàëüíûå, äâîÿêîâûïóêëûå, áåëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, ñ òèñíåíèåì "S" íà îäíîé ñòîðîíå.
Êîä ÀÒÕ: N07BB05
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Íàëìåôåí ÿâëÿåòñÿ ìîäóëÿòîðîì îïèîèäíîé ñèñòåìû ñ âûðàæåííûì ñðîäñòâîì µ-, δ- è k-ðåöåïòîðàì.
- Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîêàçàëè, ÷òî íàëìåôåí ÿâëÿåòñÿ ñåëåêòèâíûì ëèãàíäîì îïèîèäíûõ
ðåöåïòîðîâ, ïðîÿâëÿÿ ñâîéñòâà àíòàãîíèñòà â îòíîøåíèè µ- è δ- ðåöåïòîðîâ
è ÷àñòè÷íîãî àãîíèñòà â îòíîøåíèè k- ðåöåïòîðîâ.
- Èññëåäîâàíèÿ in vivo ïîêàçàëè, ÷òî íàëìåôåí ñíèæàåò ïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ, ïî âñåé âèäèìîñòè, ìîäóëèðóÿ êîðòèêî-ìåçîëèìáè÷åñêèå ôóíêöèè.
Äàííûå,
ïîëó÷åííûå èç äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé è
ëèòåðàòóðû, íå ïðåäïîëàãàþò íàëè÷èÿ ó íàëìåôåíà ñïîñîáíîñòè âûçûâàòü
çàâèñèìîñòü èëè çëîóïîòðåáëåíèå.
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü
Ýôôåêòèâíîñòü
íàëìåôåíà â ñíèæåíèè ïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ ó ïàöèåíòîâ ñ àëêîãîëüíîé
çàâèñèìîñòüþ îöåíèâàëàñü â äâóõ èññëåäîâàíèÿõ. Èç èññëåäîâàíèé
èñêëþ÷àëèñü ïàöèåíòû ñ àëêîãîëüíûì äåëèðèåì â àíàìíåçå, ãàëëþöèíàöèÿìè,
ñóäîðîæíûìè ïðèïàäêàìè, ñåðüåçíûìè ïñèõè÷åñêèìè ðàññòðîéñòâàìè, ïàöèåíòû
ñî çíà÷èòåëüíûì íàðóøåíèåì ôóíêöèé ïå÷åíè. Òàêæå èñêëþ÷àëèñü ïàöèåíòû, ó
êîòîðûõ íà ìîìåíò ñêðèíèíãà èëè ðàíäîìèçàöèè áûëè âûÿâëåíû âûðàæåííûå
ôèçè÷åñêèå ñèìïòîìû îòìåíû àëêîãîëÿ. Áoëüøàÿ ÷àñòü ïàöèåíòîâ (80%),
âêëþ÷åííûõ â èññëåäîâàíèÿ, íà ìîìåíò ñêðèíèíãà èìåëà âûñîêèé èëè î÷åíü
âûñîêèé óðîâåíü ðèñêà ðàçâèòèÿ âðåäíûõ ïîñëåäñòâèé óïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ
(DRL) (ñîãëàñíî îïðåäåëåíèþ ÂÎÇ ïðèåì >60 ã ÷èñòîãî àëêîãîëÿ â ñóòêè
äëÿ ìóæ÷èí è >40 ã ÷èñòîãî àëêîãîëÿ â ñóòêè äëÿ æåíùèí), èç íèõ 65%
ñîõðàíèëè âûñîêóþ èëè î÷åíü âûñîêóþ ñòåïåíü ðèñêà äî ìîìåíòà
ðàíäîìèçàöèè.
Îáà èññëåäîâàíèÿ ÿâëÿëèñü ðàíäîìèçèðîâàííûìè, äâîéíûìè
ñëåïûìè, ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûìè èññëåäîâàíèÿìè â ïàðàëëåëüíûõ ãðóïïàõ, è
÷åðåç 6 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ ïàöèåíòû, ïîëó÷àâøèå íàëìåôåí, áûëè ïîâòîðíî
ðàíäîìèçèðîâàíû, ÷òîáû ïîëó÷àòü ëèáî íàëìåôåí, ëèáî ïëàöåáî â òå÷åíèå 1
ìåñÿöà òàê íàçûâàåìîãî run-out ïåðèîäà. Ýôôåêòèâíîñòü íàëìåôåíà òàêæå
èçó÷àëàñü â 1-ãîäè÷íîì ðàíäîìèçèðîâàííîì, äâîéíîì ñëåïîì,
ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîì èññëåäîâàíèè â ïàðàëëåëüíûõ ãðóïïàõ. Âñåãî â ýòèõ
èññëåäîâàíèÿõ áûë ïðîëå÷åí 1941 ïàöèåíò, èç êîòîðûõ 1144 ïàöèåíòà
ïîëó÷àëè íàëìåôåí â äîçå 18 ìã ïî íåîáõîäèìîñòè.
Âî âðåìÿ ïåðâîãî
âèçèòà îöåíèâàëñÿ êëèíè÷åñêèé ñòàòóñ ïàöèåíòà, ñîöèàëüíàÿ ñèòóàöèÿ è
õàðàêòåð ïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ (ñî ñëîâ ïàöèåíòà). Ïðè ðàíäîìèçàöèè,
êîòîðàÿ ïðîâîäèëàñü ñïóñòÿ 1-2 íåäåëè, ïîâòîðíî îöåíèâàëñÿ óðîâåíü ðèñêà
ðàçâèòèÿ âðåäíûõ ïîñëåäñòâèé óïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ è íàçíà÷àëàñü
òåðàïèÿ íàëìåôåíîì â êîìïëåêñå ñ ïñèõîñîöèàëüíîé èíòåðâåíöèåé (BRENDA),
íàïðàâëåííîé íà ïîääåðæàíèå ïðèâåðæåííîñòè ëå÷åíèþ è ñíèæåíèå
ïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ. Íàëìåôåí ïðèíèìàëñÿ ïî íåîáõîäèìîñòè, ÷òî
ñîñòàâèëî â ñðåäíåì ïîëîâèíó äíåé ïðåáûâàíèÿ â èññëåäîâàíèè.
Ýôôåêòèâíîñòü
íàëìåôåíà îöåíèâàëàñü ïî äâóì îñíîâíûì êðèòåðèÿì: èçìåíåíèå êîëè÷åñòâà
äíåé òÿæåëîãî ïüÿíñòâà (ÄÒÏ) â ìåñÿö çà ïåðèîä ìåæäó èñõîäíûì
îáñëåäîâàíèåì è 6-ì ìåñÿöåì è èçìåíåíèå ñóòî÷íîé äîçû àëêîãîëÿ (ÑÄÀ) çà
ïåðèîä ìåæäó èñõîäíûì îáñëåäîâàíèåì è 6-ì ìåñÿöåì. ÄÒÏ îïðåäåëÿëñÿ êàê
äåíü, â êîòîðûé ïîòðåáëÿëîñü >60 ã ÷èñòîãî àëêîãîëÿ ìóæ÷èíàìè è >40 ã æåíùèíàìè.
Â
ïåðèîä ìåæäó èñõîäíûì âèçèòîì (ñêðèíèíãîì) è ðàíäîìèçàöèåé ó íåêîòîðûõ
ïàöèåíòîâ áûëî îòìå÷åíî çíà÷èìîå óìåíüøåíèå ÄÒÏ è ÑÄÀ, îáóñëîâëåííîå
íåôàðìàêîëîãè÷åñêèìè ýôôåêòàìè.  Èññëåäîâàíèÿõ 1 (n=579) è 2 (n = 655)
18% è 33% îò îáùåãî ÷èñëà ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ó÷àñòèå â èññëåäîâàíèè,
ñîîòâåòñòâåííî, çíà÷èòåëüíî ñíèçèëè ïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ â ïåðèîä ìåæäó
ñêðèíèíãîì è ðàíäîìèçàöèåé. ×òî êàñàåòñÿ ïàöèåíòîâ ñ èçíà÷àëüíî âûñîêèì
è î÷åíü âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ âðåäíûõ ïîñëåäñòâèé óïîòðåáëåíèÿ
àëêîãîëÿ, òî èç íèõ ó 35% ïîêàçàòåëè óëó÷øèëèñü â ñâÿçè ñ
íåôàðìàêîëîãè÷åñêèìè ïðè÷èíàìè â ïåðèîä ìåæäó ñêðèíèíãîì è
ðàíäîìèçàöèåé. Ó ýòèõ ïàöèåíòîâ ê ìîìåíòó ðàíäîìèçàöèè êîëè÷åñòâî
ïîòðåáëÿåìîãî àëêîãîëÿ áûëî íàñòîëüêî íåáîëüøèì, ÷òî âîçìîæíîñòè
äàëüíåéøåãî óëó÷øåíèÿ áûëè î÷åíü îãðàíè÷åííûìè (èñõîäíûé óðîâåíü ïî÷òè
ñîîòâåòñòâîâàë ìèíèìàëüíîìó). Ïàöèåíòû, ñîõðàíèâøèå âûñîêèé è î÷åíü
âûñîêèé óðîâíè ðèñêà ðàçâèòèÿ âðåäíûõ ïîñëåäñòâèé óïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ
ìåæäó ñêðèíèíãîì è ðàíäîìèçàöèåé, ðåòðîñïåêòèâíî ñîñòàâèëè öåëåâóþ
ïîïóëÿöèþ.  ýòîé ãðóïïå ýôôåêò ëå÷åíèÿ áûë áîëåå çíà÷èìûì, ÷åì â
ïîïóëÿöèè â öåëîì.
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü íàëìåôåíà è
äîñòîâåðíîñòü äàííûõ àíàëèçèðîâàëèñü ó ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì è î÷åíü
âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ âðåäíûõ ïîñëåäñòâèé óïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ ïðè
ñêðèíèíãå è ðàíäîìèçàöèè. Èçíà÷àëüíî ó òàêèõ ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü â
ñðåäíåì 23 ÄÒÏ â ìåñÿö (ó 11% ïàöèåíòîâ - ìåíåå 14 ÄÒÏ â ìåñÿö) ïðè
ñóòî÷íîì ïîòðåáëåíèè 106 ã ÷èñòîãî àëêîãîëÿ. Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ
óðîâåíü àëêîãîëüíîé çàâèñèìîñòè, èçìåðåííûé ïî Øêàëå àëêîãîëüíîé
çàâèñèìîñòè, áûë íèçêèì (0-13 áàëëîâ ó 55% ïàöèåíòîâ) èëè ïðîìåæóòî÷íûì
(14-21 áàëëîâ ó 36% ïàöèåíòîâ).
Ðåòðîñïåêòèâíûé àíàëèç
ýôôåêòèâíîñòè ó ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì è î÷åíü âûñîêèì óðîâíåì ðèñêà
ðàçâèòèÿ âðåäíûõ ïîñëåäñòâèé óïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ íà ìîìåíò
ðàíäîìèçàöèè
 Èññëåäîâàíèè 1 äîëÿ ïàöèåíòîâ, âûáûâøèõ èç
èññëåäîâàíèÿ, áûëà âûøå â ãðóïïå íàëìåôåíà, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî (50% è
32% ñîîòâåòñòâåííî). Êîëè÷åñòâî ÄÒÏ ïðè èñõîäíîì îáñëåäîâàíèè ñîñòàâèëî
23 äíÿ â ìåñÿö êàê â ãðóïïå íàëìåôåíà (n=171), òàê è â ãðóïïå ïëàöåáî
(n=167). Ñðåäè ïàöèåíòîâ, ïðîäîëæèâøèõ ó÷àñòèå â èññëåäîâàíèè, è ó
êîòîðûõ áûëè ïîëó÷åíû äàííûå ïî ýôôåêòèâíîñòè ÷åðåç 6 ìåñÿöåâ,
êîëè÷åñòâî ÄÒÏ ñîñòàâèëî 9 äíåé â ìåñÿö â ãðóïïå íàëìåôåíà (n=85) è 14
äíåé â ìåñÿö â ãðóïïå ïëàöåáî (n=114). Ïðè èñõîäíîì îáñëåäîâàíèè ÑÄÀ
ñîñòàâèëà 102 ã â ãðóïïå íàëìåôåíà è 99 ã â ãðóïïå ïëàöåáî. Ñðåäè
ïàöèåíòîâ, ïðîäîëæèâøèõ ó÷àñòèå â èññëåäîâàíèè, è ó êîòîðûõ áûëè
ïîëó÷åíû äàííûå ïî ýôôåêòèâíîñòè ÷åðåç 6 ìåñÿöåâ, ÑÄÀ ñîñòàâèëà 40 ã â
ãðóïïå íàëìåôåíà è 57 ã â ãðóïïå ïëàöåáî.
 Èññëåäîâàíèè 2 äîëÿ
ïàöèåíòîâ, âûáûâøèõ èç èññëåäîâàíèÿ, áûëà âûøå â ãðóïïå íàëìåôåíà, ÷åì â
ãðóïïå ïëàöåáî (30% è 28% ñîîòâåòñòâåííî). Ïðè èñõîäíîì îáñëåäîâàíèè
êîëè÷åñòâî ÄÒÏ ñîñòàâèëî 23 äíÿ â ìåñÿö â ãðóïïå íàëìåôåíà (n=148) è 22
äíÿ â ìåñÿö â ãðóïïå ïëàöåáî (n=155). Ñðåäè ïàöèåíòîâ, ïðîäîëæèâøèõ
ó÷àñòèå â èññëåäîâàíèè, è ó êîòîðûõ áûëè ïîëó÷åíû äàííûå ïî
ýôôåêòèâíîñòè ÷åðåç 6 ìåñÿöåâ, êîëè÷åñòâî ÄÒÏ ñîñòàâèëî 10 äíåé â ìåñÿö â
ãðóïïå íàëìåôåíà (n=103) è 12 äíåé â ìåñÿö â ãðóïïå ïëàöåáî (n=111).
Ïðè èñõîäíîì îáñëåäîâàíèè ÑÄÀ ñîñòàâèëà 113 ã â ãðóïïå íàëìåôåíà è 108 ã
â ãðóïïå ïëàöåáî. Ñðåäè ïàöèåíòîâ, ïðîäîëæèâøèõ ó÷àñòèå â èññëåäîâàíèè,
è ó êîòîðûõ áûëè ïîëó÷åíû äàííûå ïî ýôôåêòèâíîñòè ÷åðåç 6 ìåñÿöåâ, ÑÄÀ
ñîñòàâèëà 44 ã â ãðóïïå íàëìåôåíà è 52 ã â ãðóïïå ïëàöåáî.
Àíàëèç îáîáùåííûõ äàííûõ ïî ïàöèåíòàì, ïðèíèìàâøèì ó÷àñòèå â äâóõ èññëåäîâàíèÿõ, îòâåòèâøèì íà òåðàïèþ, ïðèâåäåí â òàáëèöå íèæå.
Îáîáùåííûå
ðåçóëüòàòû àíàëèçà ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì è î÷åíü âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ
âðåäíûõ ïîñëåäñòâèé óïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ íà ìîìåíò ñêðèíèíãà è
ðàíäîìèçàöèè, îòâåòèâøèõ íà òåðàïèþ
Îòâåòa | Ïëàöåáî | Íàëìåôåí | Êîýôôèöèåíò íåðàâåíñòâà (95% CI) |
p-âåëè÷èíà |
ÑÄÀ R70b | 19,9% | 25,4% | 1,44 (0,97; 2,13) | 0,067 |
0-4 ÄÒÏc | 16,8% | 22,3% | 1,54 (1,02; 2,35) | 0,040 |
Äëÿ ãðóïïû íàëìåôåíà èìåþòñÿ ëèøü îãðàíè÷åííûå äàííûå ïî ýôôåêòèâíîñòè, ïîëó÷åííûå â òå÷åíèå 1-ìåñÿ÷íîãî run-out ïåðèîäà.
Ãîäè÷íîå èññëåäîâàíèå
Â
èññëåäîâàíèå áûëî âêëþ÷åíî 665 ïàöèåíòîâ. 52% èç íèõ èìåëè âûñîêèé èëè
î÷åíü âûñîêèé ðèñê ðàçâèòèÿ âðåäíûõ ïîñëåäñòâèé óïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ íà
ìîìåíò ñêðèíèíãà, â ñâîþ î÷åðåäü, 52% ýòèõ ïàöèåíòîâ (27% îò îáùåé
ïîïóëÿöèè) ñîõðàíèëè âûñîêóþ èëè î÷åíü âûñîêóþ ñòåïåíü ðèñêà ê ìîìåíòó
ðàíäîìèçàöèè.  äàííîé öåëåâîé ïîïóëÿöèè ñðåäè äîñðî÷íî ïðåêðàòèâøèõ
ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ áîëüøå ïàöèåíòîâ áûëî â ãðóïïå íàëìåôåíà (45%) â
ñðàâíåíèè ñ ïðåêðàòèâøèìè ëå÷åíèå ïàöèåíòàìè â ãðóïïå ïëàöåáî (31%). Ïðè
èñõîäíîì îáñëåäîâàíèè êîëè÷åñòâî ÄÒÏ ñîñòàâèëî 19 äíåé â ìåñÿö êàê â
ãðóïïå íàëìåôåíà (n=141), òàê è â ãðóïïå ïëàöåáî (n=42). Ñðåäè
ïàöèåíòîâ, ïðîäîëæèâøèõ ó÷àñòèå â èññëåäîâàíèè è ó êîòîðûõ áûëè ïîëó÷åíû
äàííûå ïî ýôôåêòèâíîñòè ÷åðåç 1 ãîä, êîëè÷åñòâî ÄÒÏ ñîñòàâèëî 5 äíåé â
ìåñÿö â ãðóïïå íàëìåôåíà (n=78) è 10 äíåé â ìåñÿö â ãðóïïå ïëàöåáî
(n=29). Ïðè èñõîäíîì îáñëåäîâàíèè ÑÄÀ ñîñòàâèëà 100 ã â ãðóïïå íàëìåôåíà
è 101 ã â ãðóïïå ïëàöåáî. Ñðåäè ïàöèåíòîâ, ïðîäîëæèâøèõ ó÷àñòèå â
èññëåäîâàíèè è ó êîòîðûõ áûëè ïîëó÷åíû äàííûå ïî ýôôåêòèâíîñòè ÷åðåç 1
ãîä, ÑÄÀ ñîñòàâèëà 24 ã â ãðóïïå íàëìåôåíà è 47 ã â ãðóïïå ïëàöåáî.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Âñàñûâàíèå
Ïîñëå ââåäåíèÿ îäíîêðàòíîé ïåðîðàëüíîé äîçû 18,06 ìã íàëìåôåí áûñòðî âñàñûâàåòñÿ. Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè (Cmax) - 16,5 íã/ìë – äîñòèãàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç 1,5 ÷. Ýêñïîçèöèÿ (AUC) ñîñòàâëÿåò 131 íã*÷/ìë.
Àáñîëþòíàÿ
áèîäîñòóïíîñòü íàëìåôåíà ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ñîñòàâëÿåò 41%.
Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ ïèùåé ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ óâåëè÷èâàåò
îáùóþ ýêñïîçèöèþ (AUC) íà 30% è Cmax íà 50%, ïðè ýòîì âðåìÿ äîñòèæåíèÿ
ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè (Tmax) óâåëè÷èâàåòñÿ íà 30 ìèí,
÷òî íå ñ÷èòàåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû ñîñòàâëÿåò îêîëî 30%. Êàæóùèéñÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ (Vd/F) îêîëî 3200 ë.
Ïî
äàííûì, ïîëó÷åííûì â õîäå èññëåäîâàíèÿ ïîçèòðîííî-ýìèññèîííîé
òîìîãðàôèåé (ÏÝÒ), ïîñëå îäíîêðàòíîãî è ïîâòîðíîãî ïðèåìà íàëìåôåíà â
ñóòî÷íîé äîçå 18,06 ìã ñâÿçûâàíèå 94-100% ðåöåïòîðîâ äîñòèãàåòñÿ óæå
÷åðåç 3 ÷, ÷òî ïðåäïîëàãàåò, ÷òî íàëìåôåí ëåãêî ïðîíèêàåò ÷åðåç
ãåìàòî-ýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð.
Áèîòðàíñôîðìàöèÿ
Ïðè
ïðèåìå âíóòðü íàëìåôåí ïîäâåðãàåòñÿ ýêñòåíñèâíîìó ìåòàáîëèçìó äî
îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà íàëìåôåí-3-Î-ãëþêóðîíèäà ãëàâíûì îáðàçîì ïîä
äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà UGT2B7 è, â ìåíüøåé ñòåïåíè, çà ñ÷åò èçîôåðìåíòîâ
UGT1A3 è UGT1A8. Îòíîñèòåëüíî íåáîëüøîå êîëè÷åñòâî íàëìåôåíà
ìåòàáîëèçèðóåòñÿ äî íîðíàëìåôåíà ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà CYP3A4/5 è
íàëìåôåí-3-Î-ñóëüôàòà ñóëüôèðîâàíèåì. Íîðíàëìåôåí â ñâîþ î÷åðåäü
ïðåâðàùàåòñÿ â íîðíàëìåôåí-3-Î-ãëþêóðîíèä è íîðíàëìåôåí-3-Î-ñóëüôàò.
Ìåòàáîëèòû íå âíîñÿò çíà÷èìîãî âêëàäà â ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå ýôôåêòû,
ñâÿçàííûå ñ âîçäåéñòâèåì íà îïèîèäíûå ðåöåïòîðû ó ëþäåé, çà èñêëþ÷åíèåì
íàëìåôåí-3-Î-ñóëüôàòà, êîòîðûé èìååò ñðàâíèìóþ ñ íàëìåôåíîì àêòèâíîñòü.
Îäíàêî êîíöåíòðàöèÿ íàëìåôåí-3-Î-ñóëüôàòà ñîñòàâëÿåò ìåíåå 10% îò
êîíöåíòðàöèè íàëìåôåíà. Ïî ýòîé ïðè÷èíå ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî äàííûé
ìåòàáîëèò âíîñèò çíà÷èìûé âêëàä â ðàçâèòèå ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ
íàëìåôåíà.
Âûâåäåíèå
Ñâÿçûâàíèå ñ ãëþêóðîíèäàìè ÿâëÿåòñÿ
ãëàâíûì ìåõàíèçìîì, îïðåäåëÿþùèì êëèðåíñ íàëìåôåíà. Ïî÷å÷íàÿ ýêñêðåöèÿ
ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì ïóòåì âûâåäåíèÿ íàëìåôåíà è åãî ìåòàáîëèòîâ. 54%
âûâîäèòñÿ ñ ìî÷îé â âèäå íàëìåôåí-3-Î-ãëþêóðîíèäà, ñàì æå íàëìåôåí è
äðóãèå åãî ìåòàáîëèòû îïðåäåëÿþòñÿ â ìî÷å â êîëè÷åñòâå, íå ïðåâûøàþùåì
3% êàæäûé. Êëèðåíñ íàëìåôåíà ïðè ïðèåìå âíóòðü (CL/F) ñîñòàâëÿåò 169
ë/÷. Êîíå÷íûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (T½) ðàâåí 12,5 ÷. Ïðèâåäåííûå äàííûå
î ðàñïðåäåëåíèè, ìåòàáîëèçìå è âûâåäåíèè íàëìåôåíà ñâèäåòåëüñòâóþò î
åãî âûñîêîì ïå÷åíî÷íîì êëèðåíñå.
Ëèíåéíîñòü/íåëèíåéíîñòü
Ôàðìàêîêèíåòèêà
íàëìåôåíà íîñèò äîçîíåçàâèñèìûé ëèíåéíûé õàðàêòåð â äèàïàçîíå äîç îò
18,06 ìã äî 72,24 ìã. Â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ïî ñðàâíåíèþ ñ îäíîêðàòíûì
ïðèåìîì íàëìåôåíà íàáëþäàåòñÿ óâåëè÷åíèå Cmax â 4,4 ðàçà è îáùåé ýêñïîçèöèè ïðåïàðàòà (AUC0-tau)
â 4,3 ðàçà. Íå âûÿâëåíî çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé â ôàðìàêîêèíåòèêå íàëìåôåíà â
çàâèñèìîñòè îò ïîëà, âîçðàñòà èëè ýòíè÷åñêîé ïðèíàäëåæíîñòè.
Îáíàðóæåíî, ÷òî ðàçìåð òåëà â ìèíèìàëüíîé ñòåïåíè âëèÿåò íà
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû íàëìåôåíà (ñ óâåëè÷åíèåì ðàçìåðà òåëà
êëèðåíñ âîçðàñòàåò), íî, âåðîÿòíî, ýòî ðàçëè÷èå íå ÿâëÿåòñÿ êëèíè÷åñêè
çíà÷èìûì.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
 íàñòîÿùåå âðåìÿ íåò
äàííûõ ïî ôàðìàêîêèíåòèêå íàëìåôåíà ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèåìå ó ïàöèåíòîâ ñ
ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Ââåäåíèå 1 ìã íàëìåôåíà âíóòðèâåííî
ïàöèåíòàì ñ òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ïðèâîäèëî ê óâåëè÷åíèþ
ýêñïîçèöèè íàëìåôåíà (ñêîððåêòèðîâàííàÿ ñ ó÷åòîì äîçû AUCinf)
â 1,6 ðàç ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè ñóáúåêòàìè. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ
óâåëè÷èâàëñÿ äî 26 ÷ ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè ñóáúåêòàìè.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïðè
ïðèåìå îäíîêðàòíîé äîçû íàëìåôåíà 18,06 ìã ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé è
óìåðåííîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ýêñïîçèöèè
íàëìåôåíà ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè ñóáúåêòàìè. Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé
ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ýêñïîçèöèè ïðåïàðàòà â
1,5 ðàçà è ñíèæåíèå êëèðåíñà ïðèáëèçèòåëüíî íà 35%.
Ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ýêñïîçèöèÿ âîçðàñòàëà â 2,9 ðàç, Cmax â 1,7 ðàç, à êëèðåíñ ñíèæàëñÿ ïðèìåðíî íà 60%. Èçìåíåíèÿ Tmax è T½ íå
èìåëè êëèíè÷åñêîãî çíà÷åíèÿ íè â îäíîé ãðóïïå ïàöèåíòîâ.  íàñòîÿùåå
âðåìÿ íåò äàííûõ ïî ôàðìàêîêèíåòèêå íàëìåôåíà ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ó
ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû
Ñïåöèàëüíûõ
èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè íàëìåôåíà ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ó
ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå íå ïðîâîäèëîñü. Â èññëåäîâàíèè ñ
âíóòðèâåííûì ââåäåíèåì íàëìåôåíà íå âûÿâëåíî çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé
ôàðìàêîêèíåòèêè ìåæäó âîçðàñòíûìè ãðóïïàìè.
Ñ îñòîðîæíîñòüþ:
Ñîïóòñòâóþùèå ïñèõè÷åñêèå
ðàññòðîéñòâà â ôàçå äåêîìïåíñàöèè (â ñâÿçè ñ îòñóòñòâèåì êëèíè÷åñêèõ
äàííûõ); ñóäîðîæíûå ðàññòðîéñòâà â àíàìíåçå, âêëþ÷àÿ ñóäîðîãè,
ðàçâèâàþùèåñÿ ïðè îòìåíå àëêîãîëÿ; ëåãêàÿ èëè óìåðåííàÿ ïî÷å÷íàÿ èëè
ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ïîâûøåííûé óðîâåíü ÀËÒ è ÀÑÒ (áîëåå, ÷åì â 3
ðàçà ïðåâûøàþùèé âåðõíþþ ãðàíèöó íîðìû); îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå
ìîùíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà UGT2B7 â òå÷åíèå äëèòåëüíîãî âðåìåíè;
ïîæèëûå ïàöèåíòû (>65 ëåò).
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå
 êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ áîëåå 3000 ïàöèåíòîâ ïîëó÷èëè ëå÷åíèå íàëìåôåíîì.  öåëîì,
ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè âûãëÿäåë ñõîäíûì îáðàçîì âî âñåõ ïðîâåäåííûõ
èññëåäîâàíèÿõ.
Íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè
áûëè òîøíîòà, ãîëîâîêðóæåíèå, áåññîííèöà è ãîëîâíàÿ áîëü. Áîëüøàÿ ÷àñòü
ýòèõ ðåàêöèé èìåëà ëåãêóþ è ñðåäíþþ ñòåïåíü òÿæåñòè è îòìå÷àëàñü ëèøü â
íà÷àëå ëå÷åíèÿ.
Ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ è, ðåæå, ãàëëþöèíàöèè è
äèññîöèàòèâíûå ðàññòðîéñòâà òàêæå íàáëþäàëèñü â õîäå êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé. Áîëüøàÿ ÷àñòü ýòèõ ðåàêöèé èìåëà ëåãêóþ è ñðåäíþþ ñòåïåíü
òÿæåñòè è îòìå÷àëàñü ëèøü â íà÷àëå ëå÷åíèÿ (ïåðâûå ÷àñû èëè äíè).
Áîëüøèíñòâî ïîäîáíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ðàçðåøàëîñü ïðè ïðîäîëæåíèè
òåðàïèè è íå âîçîáíîâëÿëîñü ïðè ïîâòîðíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà. Ýòè
ðàññòðîéñòâà, â öåëîì íîñÿùèå êðàòêîâðåìåííûé õàðàêòåð, ìîãóò ÿâëÿòüñÿ
ñèìïòîìàìè àëêîãîëüíûõ ïñèõîçîâ, àëêîãîëüíîãî ïîõìåëüíîãî ñèíäðîìà èëè
êîìîðáèäíûõ ïñèõè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâ.
Ðàñ÷åò ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûõ
ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ïðîâîäèëñÿ íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ òðåõ
ðàíäîìèçèðîâàííûõ, äâîéíûõ ñëåïûõ, ïëàöåáî êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ó
ïàöèåíòîâ ñ àëêîãîëüíîé çàâèñèìîñòüþ (1144 ïàöèåíòà ïîëó÷àëè Ñåëèíêðî â
ðåæèìå «ïî íåîáõîäèìîñòè» è 797 ïîëó÷àëè ïëàöåáî â ðåæèìå «ïî
íåîáõîäèìîñòè»).
×àñòîòà îïðåäåëÿåòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòî (>1/10), ÷àñòî (îò >1/100 äî <1/10), íå÷àñòî (îò >1/1000 äî <1/100), ðåäêî (îò >1/10000 äî <1/1000), î÷åíü ðåäêî (<1/10000), íåèçâåñòíî (íå âîçìîæíî îöåíèòü íà îñíîâàíèè èìåþùèõñÿ äàííûõ).
Îðãàíû è ñèñòåìû îðãàíîâ | ×àñòîòà | Íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ | ×àñòî | Ñíèæåíèå àïïåòèòà |
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè | Î÷åíü ÷àñòî | Áåññîííèöà |
×àñòî | Ðàññòðîéñòâà ñíà | |
Ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ | ||
Áåñïîêîéñòâî | ||
Ñíèæåíèå ëèáèäî (â ò.÷. îòñóòñòâèå) | ||
Íåèçâåñòíî | Ãàëëþöèíàöèè (â ò.÷. ñëóõîâûå, òàêòèëüíûå, çðèòåëüíûå è ñîìàòè÷åñêèå) | |
Äèññîöèàòèâíûå ðàññòðîéñòâà | ||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû | Î÷åíü ÷àñòî | Ãîëîâîêðóæåíèå |
Ãîëîâíàÿ áîëü | ||
×àñòî | Ñîíëèâîñòü | |
Òðåìîð | ||
Ðàññòðîéñòâà âíèìàíèÿ | ||
Ïàðåñòåçèÿ | ||
Ãèïåñòåçèÿ | ||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà | ×àñòî | Òàõèêàðäèÿ |
Îùóùåíèå ñåðäöåáèåíèÿ | ||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà | Î÷åíü ÷àñòî | Òîøíîòà |
×àñòî | Ðâîòà | |
Ñóõîñòü âî ðòó | ||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé | ×àñòî | Ïîâûøåííîå ïîòîîòäåëåíèå |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè | ×àñòî | Ìûøå÷íûå ñïàçìû |
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ | ×àñòî | Óòîìëÿåìîñòü |
Àñòåíèÿ | ||
Íåäîìîãàíèå | ||
Îùóùåíèå èçìåíåííîñòè ñîñòîÿíèÿ (â òîì ÷èñëå îùóùåíèå òóìàíà â ãîëîâå, îöåïåíåíèå) | ||
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå | ×àñòî | Ñíèæåíèå ìàññû òåëà |
Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè
Èññëåäîâàíèé âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè in vivo íå ïðîâîäèëîñü.
 ñîîòâåòñòâèè ñ äàííûìè èññëåäîâàíèé in vitro íåò îñíîâàíèé ïðåäïîëàãàòü íàëè÷èå êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âçàèìîäåéñòâèÿ
ìåæäó íàëìåôåíîì èëè åãî ìåòàáîëèòàìè è ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè,
ïîäâåðãàþùèìèñÿ ìåòàáîëèçìó ñ ó÷àñòèåì áîëüøèíñòâà èçîôåðìåíòîâ CYP450 è
UGT èëè ìåìáðàííûìè ïåðåíîñ÷èêàìè. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ
ïðåïàðàòàìè, ÿâëÿþùèìèñÿ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà UGT2B7
(íàïðèìåð, äèêëîôåíàê, ôëóêîíàçîë, ìåäðîêñèïðîãåñòåðîíà àöåòàò,
ìåêëîôåíàìîâàÿ êèñëîòà), ìîæåò çíà÷èòåëüíî ïîâûñèòü ýêñïîçèöèþ
íàëìåôåíà. Ðåäêîå ïðèìåíåíèå äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ
îäíîâðåìåííî ñ íàëìåôåíîì âðÿä ëè ìîæåò ïðèâåñòè ê êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì
ïîñëåäñòâèÿì.  òîæå âðåìÿ, â ñëó÷àå äëèòåëüíîãî îäíîâðåìåííîãî
ïðèìåíåíèÿ ìîùíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà UGT2B7, íåëüçÿ èñêëþ÷àòü
ïîòåíöèàëüíî âîçìîæíîãî ïîâûøåíèÿ ýêñïîçèöèè íàëìåôåíà (ñì. ðàçäåë
“Îñîáûå óêàçàíèÿ è ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè”). Ñîîòâåòñòâåííî îäíîâðåìåííîå
ïðèìåíåíèå ñ èíäóêòîðàìè UGT (íàïðèìåð, äåêñàìåòàçîí, ôåíîáàðáèòàë,
ðèôàìïèöèí, îìåïðàçîë) ìîæåò ïîòåíöèàëüíî ïðèâåñòè ê ñíèæåíèþ
êîíöåíòðàöèè íàëìåôåíà â ïëàçìå íèæå òåðàïåâòè÷åñêîãî óðîâíÿ.
Â
ñëó÷àå ïðèìåíåíèÿ íàëìåôåíà îäíîâðåìåííî ñ îïèîèäíûìè àãîíèñòàìè
(íàïðèìåð, íåêîòîðûå ïðîòèâîêàøëåâûå, ïðîòèâîïðîñòóäíûå,
ïðîòèâîäèàðåéíûå ñðåäñòâà è îïèîèäíûå àíàëüãåòèêè) ìîæåò íàáëþäàòüñÿ
ñíèæåíèå èõ òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà (ñì. ðàçäåë “Îñîáûå óêàçàíèÿ è ìåðû
ïðåäîñòîðîæíîñòè”).
Íå ñóùåñòâóåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó íàëìåôåíîì è àëêîãîëåì.
Ïîñëå
ïðèìåíåíèÿ íàëìåôåíà ìîæåò îòìå÷àòüñÿ íåçíà÷èòåëüíîå óõóäøåíèå
êîãíèòèâíûõ è ïñèõîìîòîðíûõ ôóíêöèé. Îäíàêî ðåçóëüòàò îäíîâðåìåííîãî
ïðèåìà íàëìåôåíà è àëêîãîëÿ íå ïðåâîñõîäèë ñóììó ýôôåêòîâ êàæäîãî
âåùåñòâà, ïðèìåíÿâøåãîñÿ ïî îòäåëüíîñòè.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå àëêîãîëÿ è Ñåëèíêðî íå ïðåäîòâðàùàåò ðàçâèòèÿ àëêîãîëüíîé èíòîêñèêàöèè.
Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Äàííûå
ïî ïðèìåíåíèþ íàëìåôåíà ó áåðåìåííûõ æåíùèí îãðàíè÷åíû (ìåíåå 300
ñëó÷àåâ èñõîäîâ áåðåìåííîñòè). Èññëåäîâàíèÿ ó æèâîòíûõ âûÿâèëè
ðåïðîäóêòèâíóþ òîêñè÷íîñòü íàëìåôåíà.
Èññëåäîâàíèÿ ó æèâîòíûõ íå
âûÿâèëè ïðÿìîãî âðåäíîãî âîçäåéñòâèÿ íàëìåôåíà â îòíîøåíèè ôåðòèëüíîñòè,
áåðåìåííîñòè, ýìáðèî-ôåòàëüíîãî ðàçâèòèÿ, ðîäîâ è ïîñòíàòàëüíîãî
ðàçâèòèÿ.  èññëåäîâàíèè ýìáðèî-ôåòàëüíîé òîêñè÷íîñòè ó êðîëèêîâ
íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå ìàññû ïëîäà è çàäåðæêà îññèôèêàöèè (ïðîöåññà
ôîðìèðîâàíèÿ êîñòíîé òêàíè), êàêèõ-ëèáî äðóãèõ ñåðüåçíûõ íàðóøåíèé íå
áûëî âûÿâëåíî. Ýêñïîçèöèÿ (AUC) ïðè ïðèåìå âûñøåé íåòîêñè÷åñêîé äîçû
(NOAEL/ÂÍÒÄ) ïðè ýòèõ íåæåëàòåëüíûõ ýôôåêòàõ áûëà íèæå ýêñïîçèöèè ïðè
ïðèåìå òåðàïåâòè÷åñêîé äîçû, ðåêîìåíäóåìîé äëÿ ÷åëîâåêà. Óâåëè÷åíèå
÷àñòîòû ïîÿâëåíèÿ ìåðòâîðîæäåííûõ äåòåíûøåé è óìåíüøåíèå èõ
ïîñòíàòàëüíîé âûæèâàåìîñòè íàáëþäàëîñü â èññëåäîâàíèÿõ ïðå- è
ïîñòíàòàëüíîé òîêñè÷íîñòè ó êðûñ. Ýòîò ýôôåêò ñ÷èòàëñÿ êîñâåííûì è
ñâÿçàííûì ñ òîêñè÷íîñòüþ ó ñàìîê. Äîêëèíè÷åñêèå äàííûå íå âûÿâèëè îñîáîé
îïàñíîñòè íàëìåôåíà äëÿ ÷åëîâåêà íà îñíîâàíèè ñòàíäàðòíûõ èññëåäîâàíèé
ôàðìàêîëîãè÷åñêîé áåçîïàñíîñòè, òîêñè÷íîñòè ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèìåíåíèè,
ãåíîòîêñè÷íîñòè è êàíöåðîãåííîãî ïîòåíöèàëà.
Ñåëèíêðî íå ðåêîìåíäîâàíî ïðèìåíÿòü âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè.
Äîñòóïíûå
ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå è òîêñèêîëîãè÷åñêèå äàííûå ó æèâîòíûõ ïîêàçàëè
ñïîñîáíîñòü íàëìåôåíà è ìåòàáîëèòîâ ïðîíèêàòü â ãðóäíîå ìîëîêî.
Íåèçâåñòíî, ïðîíèêàåò ëè íàëìåôåí â ãðóäíîå ìîëîêî ÷åëîâåêà.
Â
íàñòîÿùåå âðåìÿ íåëüçÿ èñêëþ÷èòü ïîòåíöèàëüíûé ðèñê äëÿ
íîâîðîæäåííûõ/ìëàäåíöåâ, ïîýòîìó Ñåëèíêðî íå ðåêîìåíäîâàíî ïðèìåíÿòü âî
âðåìÿ ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
Ôåðòèëüíîñòü
Èññëåäîâàíèÿ íà
êðûñàõ íå âûÿâèëè âëèÿíèå íàëìåôåíà íà ôåðòèëüíîñòü, ïðîöåññ
ñïàðèâàíèÿ, áåðåìåííîñòü, èëè ïðîöåññ ñïåðìàòîãåíåçà.
Âëèÿíèå íà âîæäåíèå àâòîìîáèëÿ è ðàáîòó ñ ìåõàíèçìàìè
Âëèÿíèå íàëìåôåíà íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ðàáîòàòü ñ ìåõàíèçìàìè íå èçó÷àëàñü.
Ñåëèíêðî
ìîæåò âûçûâàòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, òàêèå êàê òîøíîòà,
ãîëîâîêðóæåíèå, áåññîííèöà è ãîëîâíàÿ áîëü. Áîëüøàÿ ÷àñòü ýòèõ ðåàêöèé
èìåëà ëåãêóþ è ñðåäíþþ ñòåïåíü òÿæåñòè è îòìå÷àëàñü ëèøü â íà÷àëå
ëå÷åíèÿ.
Ïàöèåíòàì, ïðèíèìàþùèì Ñåëèíêðî, íå ðåêîìåíäóåòñÿ óïðàâëÿòü
òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ðàáîòàòü ñ ìåõàíèçìàìè äî òåõ ïîð, ïîêà íå
áóäåò âûÿñíåíà èíäèâèäóàëüíàÿ ðåàêöèÿ íà ïðåïàðàò.
Ïðîèçâîäèòåëü (Âûïóñêàþùèé êîíòðîëü êà÷åñòâà):
Õ. Ëóíäáåê À/Î
Îòòèëèàâàé 9,
ÄÊ-2500 Âàëüáþ,
Äàíèÿ
Îðãàíèçàöèÿ, óïîëíîìî÷åííàÿ íà ïðèíÿòèå ïðåòåíçèé îò ïîòðåáèòåëåé:
Ïðåäñòàâèòåëüñòâî êîìïàíèè «Ëóíäáåê Ýêñïîðò À/Ñ»
2-é Êðóòèöêèé ïåð., 18, ñòð.1
Ìîñêâà, 109044