Äîçèðîâêà 4 ìã:
êàïñóëû ðàçìåðîì ¹4 ñ êðûøå÷êîé è êîðïóñîì êðàñíî-îðàíæåâîãî öâåòà, ñ
íàíåñåííûìè ÷åðíûìè ÷åðíèëàìè çíàêîì «∈» íà êðûøå÷êå è «LENV 4 mg» íà
êîðïóñå, ñîäåðæàùèå ãðàíóëû áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Äîçèðîâêà 10 ìã:
êàïñóëû ðàçìåðîì ¹4 ñ êðûøå÷êîé êðàñíî-îðàíæåâîãî öâåòà è êîðïóñîì
æåëòîãî öâåòà, ñ íàíåñåííûìè ÷åðíûìè ÷åðíèëàìè çíàêîì «∈» íà êðûøå÷êå è
«LENV 10 mg» íà êîðïóñå, ñîäåðæàùèå ãðàíóëû áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî
öâåòà.
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ëåíâàòèíèá ÿâëÿåòñÿ ìóëüòèêèíàçíûì èíãèáèòîðîì, êîòîðûé ïîêàçàë
àíòèàíãèîãåííóþ àêòèâíîñòü in vitro è in vivo, à òàêæå ïðÿìîå òîðìîæåíèå
ðîñòà îïóõîëè â ìîäåëÿõ in vitro.
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Ëåíâàòèíèá ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì ðåöåïòîðîâ òèðîçèíêèíàç,
èçáèðàòåëüíî ïîäàâëÿþùèì êèíàçíóþ àêòèâíîñòü ðåöåïòîðîâ ôàêòîðà ðîñòà
ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) è VEGFR3 (FLT4).
Òàêæå ëåíâàòèíèá îêàçûâàåò èíãèáèðóþùåå âîçäåéñòâèå íà äðóãèå ðåöåïòîðû
òèðîçèíêèíàç, çàäåéñòâîâàííûå â ïðîàíãèîãåííûõ è îíêîãåííûõ ìåõàíèçìàõ,
âêëþ÷àÿ ðåöåïòîðû ôàêòîðà ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ (FGFR1, 2, 3 è 4),
àëüôà-ðåöåïòîð òðîìáîöèòàðíîãî ôàêòîðà ðîñòà (PDGFRα), à òàêæå ðåöåïòîðû
òèðîçèíêèíàç KIT è RET.
Ïîâûøåííàÿ àíòèàíãèîãåííàÿ è
ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü íàáëþäàëàñü ïðè èçó÷åíèè êîìáèíàöèè
ëåíâàòèíèáà ñ ýâåðîëèìóñîì â äîêëèíè÷åñêèõ ìîäåëÿõ.
Âçàèìîñâÿçü
ïîÿâëåíèÿ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè íà ôîíå ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì ñ
îñîáåííîñòÿìè åãî ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ îòäåëüíî íå èçó÷àëàñü, íî
ïðåäïîëîæèòåëüíî ðàçâèòèå ãèïåðòåíçèè ñâÿçàíî ñ èíãèáèðîâàíèåì ðåöåïòîðà
ôàêòîðà ðîñòà ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ (VEGFR) âòîðîãî òèïà, VEGFR 2.
Àíàëîãè÷íî, íå èçó÷àëàñü âçàèìîñâÿçü îñîáåííîñòåé ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ
ëåíâàòèíèáà ñ ðàçâèòèåì ïðîòåèíóðèè, ïðåäïîëîæèòåëüíî åå âîçíèêíîâåíèå
îáóñëîâëåíî èíãèáèðîâàíèåì ðåöåïòîðîâ VEGFR 1 è VEGFR 2 â ïîäîöèòàõ
ïî÷å÷íîãî êëóáî÷êà.
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ëåíâàòèíèáà íà ãèïîòèðåîç ïîëíîñòüþ íå âûÿñíåí.
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü
Ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà Ëåíâèìà® ïðè ëå÷åíèè
äèôôåðåíöèðîâàííîãî ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû, ðåôðàêòåðíîãî ê
ðàäèîàêòèâíîìó éîäó áûëà ïîäòâåðæäåíà â õîäå ìíîãîöåíòðîâîãî
ðàíäîìèçèðîâàííîãî, äâîéíîãî-ñëåïîãî, ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîãî
êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ñ ó÷àñòèåì 392 ïàöèåíòîâ, â êîòîðîì êîíå÷íûìè
òî÷êàìè îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè áûëè âûæèâàåìîñòü áåç ïðîãðåññèðîâàíèÿ
(ÂÁÏ), à òàêæå îáùàÿ ÷àñòîòà îòâåòà íà ëå÷åíèå è îáùàÿ âûæèâàåìîñòü.
Ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà Ëåíâèìà® ïðè ïðèìåíåíèè â ìîíîòåðàïèè èëè â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì äëÿ
ëå÷åíèÿ íåîïåðàáåëüíîé ïðîãðåññèðóþùåé èëè ìåòàñòàòè÷åñêîé
ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìû, áûëà ïîäòâåðæäåíà â õîäå ìíîãîöåíòðîâîãî,
ðàíäîìèçèðîâàííîãî, îòêðûòîãî êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ñ ó÷àñòèåì 153
ïàöèåíòîâ, â êîòîðîì êîíå÷íûìè òî÷êàìè îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè áûëè
âûæèâàåìîñòü áåç ïðîãðåññèðîâàíèÿ (ÂÁÏ), à òàêæå îáùàÿ âûæèâàåìîñòü è
÷àñòîòà îáúåêòèâíîãî îòâåòà íà ëå÷åíèå ïî îöåíêå èññëåäîâàòåëÿ, â
ãðóïïå, ïðèìåíÿþùåé êîìáèíàöèþ ëåíâàòèíèáà ñ ýâåðîëèìóñîì ïðîòèâ ãðóïï
ìîíîòåðàïèè ëåíâàòèíèáîì è ìîíîòåðàïèè ýâåðîëèìóñîì.
Óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT
Èññëåäîâàíèå âëèÿíèÿ ëåíâàòèíèáà íà èíòåðâàë QT ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ïîêàçàëî, ÷òî ïðèåì îäíîêðàòíûõ äîç ëåíâàòèíèáà 32 ìã íå óâåëè÷èâàåò ïðîäîëæèòåëüíîñòü èíòåðâàëà QT/QTc, îäíàêî ñëó÷àè óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT/QTc ÷àùå âñòðå÷àëèñü â ãðóïïå ëåíâàòèíèáà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî (ñì. ðàçäåëû «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû ëåíâàòèíèáà èçó÷àëèñü ó çäîðîâûõ
âçðîñëûõ äîáðîâîëüöåâ, âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè è
ïî÷åê, à òàêæå âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ ñîëèäíûìè îïóõîëÿìè.
Âñàñûâàíèå
Ëåíâàòèíèá áûñòðî âñàñûâàåòñÿ ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà: âðåìÿ äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè (tmax)
ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 1 - 4 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà. Ïðèåì ïèùè íå îêàçûâàåò
âëèÿíèÿ íà ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ, íî çàìåäëÿåò ñêîðîñòü ýòîãî ïðîöåññà. Ïðè
ïðèåìå ïðåïàðàòà ñ ïèùåé çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè äîñòèæåíèå
ìàêñèìàëüíûõ êîíöåíòðàöèé ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè çàìåäëÿëîñü íà 2
÷àñà.
Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü ëåíâàòèíèáà â îðãàíèçìå ÷åëîâåêà íå
îïðåäåëåíà, îäíàêî, äàííûå èññëåäîâàíèÿ áàëàíñà ìàññ ïîçâîëÿþò
ïðåäïîëîæèòü, ÷òî îíà ñîñòàâëÿåò îêîëî 85%. Ëåíâàòèíèá ïîêàçàë õîðîøóþ
áèîäîñòóïíîñòü ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèåìå ó ñîáàê (70,4%) è îáåçüÿí (78,4%).
Ðàñïðåäåëåíèå
 óñëîâèÿõ in vitro ëåíâàòèíèá ïðîäåìîíñòðèðîâàë âûñîêóþ
ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ÷åëîâåêà, êîòîðàÿ
âàðüèðîâàëàñü îò 98 äî 99 %. Ïðåïàðàò ñâÿçûâàëñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ñ
àëüáóìèíîì è â íåçíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè - ñ àëüôà-1-êèñëûì ãëèêîïðîòåèíîì è
ãàììà-ãëîáóëèíîì. Ñîîòíîøåíèå êîíöåíòðàöèè ëåíâàòèíèáà in vitro â öåëüíîé êðîâè è â ïëàçìå âàðüèðîâàëîñü îò 0,589 äî 0,608 (0,1 - 10 ìêã/ìë ìåçèëàòà).
Ëåíâàòèíèá ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì Ð-ãëèêîïðîòåèíà è áåëêà ðåçèñòåíòíîñòè
ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû (BCRP) è íå ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì áåëêîâ-ïåðåíîñ÷èêîâ
îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ è êàòèîíîâ (ÎÀÒ1, ÎÀÒÇ, ÎÀÒÐ1Â1, ÎÀÒÐ1ÂÇ, ÎÑÒ1,
ÎÑÒ2) è áåëêà-ïåðåíîñ÷èêà ñîëåé æåë÷íûõ êèñëîò (BSEP).
Ìåäèàíà
êàæóùåãîñÿ îáúåìà ðàñïðåäåëåíèÿ (Vz/F) ïåðâîé äîçû ó ïàöèåíòîâ
âàðüèðîâàëà îò 50,5ë äî 92ë è â öåëîì áûëà ïðîïîðöèîíàëüíà äîçå, â
ãðóïïàõ îò 3,2 ìã äî 32 ìã. Àíàëîãè÷íî, ìåäèàíà êàæóùåãîñÿ îáúåìà
ðàñïðåäåëåíèÿ â ñòàöèîíàðíîì ñîñòîÿíèè (Vz/Fss), â öåëîì, áûëà
ïðîïîðöèîíàëüíà äîçå è íàõîäèëàñü â ïðåäåëàõ îò 43,2ë äî 121ë.
Ìåòàáîëèçì
 èññëåäîâàíèÿõ in vitro áûëî ïîêàçàíî, ÷òî èçîôåðìåíò
CYP3A4 ÿâëÿåòñÿ ïðåîáëàäàþùåé (>80 %) èçîôîðìîé öèòîõðîìà Ð450,
ó÷àñòâóþùåé â Ð450-îïîñðåäîâàííîì ìåòàáîëèçìå ëåíâàòèíèáà. Îäíàêî â
ýêñïåðèìåíòàõ in vivo ïîêàçàíî, ÷òî âêëàä ïóòåé ìåòàáîëèçìà, îòëè÷íûõ îò
Ð450-îïîñðåäîâàííîãî, ÿâëÿåòñÿ çíà÷èìûì.
Ñîîòâåòñòâåííî, in vivo èíäóêòîðû è èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A4 îêàçûâàëè ìèíèìàëüíîå
âîçäåéñòâèå íà ýêñïîçèöèþ ëåíâàòèíèáà (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ
äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»).
 ìèêðîñîìàõ êëåòîê ïå÷åíè
÷åëîâåêà áûëà îáíàðóæåíà äåìåòèëèðîâàííàÿ ôîðìà ëåíâàòèíèáà (Ì2),
êîòîðàÿ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé îñíîâíîé ìåòàáîëèò ïðåïàðàòà. Ìåòàáîëèòû Ì2' è
ÌÇ' (îáíàðóæåííûå â êàëîâûõ ìàññàõ ÷åëîâåêà) îáðàçóþòñÿ èç Ì2 è
ëåíâàòèíèáà ñîîòâåòñòâåííî ïðè ó÷àñòèè àëüäåãèäîêñèäàçû.
Ïî äàííûì
ðàäèîõðîìàòîãðàôè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ îáðàçöîâ ïëàçìû êðîâè, ñîáðàííûõ
çà ïåðèîä äî 24 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ëåíâàòèíèáà, íåèçìåíåííûé ëåíâàòèíèá
ãåíåðèðîâàë 97 % ðàäèîàêòèâíîñòè, òîãäà êàê ìåòàáîëèò Ì2 - ëèøü 2,5 %.
Àíàëèç ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» AUC(o-inf)
ïîêàçàë, ÷òî ðàäèîàêòèâíîñòü ëåíâàòèíèáà ñîñòàâëÿëà 60 % è 64 % îò îáùåé
ðàäèîàêòèâíîñòè ïëàçìû è öåëüíîé êðîâè ñîîòâåòñòâåííî.
Èññëåäîâàíèÿ áàëàíñà ìàññû è ýêñêðåöèè ëåíâàòèíèáà ïîêàçàëè, ÷òî
ïðåïàðàò ïîäâåðãàåòñÿ àêòèâíîìó ìåòàáîëèçìó â îðãàíèçìå ÷åëîâåêà.
Îñíîâíûå èäåíòèôèöèðîâàííûå ïóòè ìåòàáîëèçìà ïðåïàðàòà ó ÷åëîâåêà
âêëþ÷àþò: îêèñëåíèå, îïîñðåäóåìîå àëüäåãèäîêñèäàçîé, äåìåòèëèðîâàíèå ïðè
ó÷àñòèè èçîôåðìåíòà CYP3A4, êîíúþãàöèþ ñ ãëóòàòèîíîì ïðè ýëèìèíàöèè
Î-àðèëîâîé (õëîðáåíçèëîâîé) ãðóïïû è êîìáèíàöèè ýòèõ ìåõàíèçìîâ ñ
äàëüíåéøåé áèîòðàíñôîðìàöèåé, â ÷èñëå êîòîðûõ ãëþêóðîíèçàöèÿ, ãèäðîëèç
ãëóòàòèîíîâîé ãðóïïû, ðàçðóøåíèå öèñòåèíîâîãî îñòàòêà, à òàêæå
âíóòðèìîëåêóëÿðíàÿ ïåðåãðóïïèðîâêà öèñòåèíèë-ãëèöèíîâîãî è öèñòåèíîâîãî
êîíúþãàòîâ ñ ïîñëåäóþùåé äèìåðèçàöèåé. Èäåíòèôèêàöèÿ ïåðå÷èñëåííûõ
ìåòàáîëè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ â óñëîâèÿõ in vivo ñîãëàñóåòñÿ ñ ðåçóëüòàòàìè èññëåäîâàíèé in vitro ñ èñïîëüçîâàíèåì áèîìàòåðèàëîâ, ïîëó÷åííûõ ó ÷åëîâåêà.
Èññëåäîâàíèå áåëêîâ-ïåðåíîñ÷èêîâ in vitro
Äëÿ ñëåäóþùèõ òðàíñïîðòíûõ áåëêîâ, êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå
èíãèáèðîâàíèå áûëî èñêëþ÷åíî íà îñíîâå îêîí÷àíèÿ ñáîðà äàííûõ ïðè
êîíöåíòðàöèè ïîëóìàêñèìàëüíîãî èíãèáèðîâàíèÿ IÑ50>50 X Ñmàõ íåñâÿçàííûõ Ëåíâàòèíèá ïîêàçàë ìèíèìàëüíóþ ëèáî îòñóòñòâóþùóþ èíãèáèðóþùóþ
àêòèâíîñòü ïî îòíîøåíèþ ê Ð-ãëèêîïðîòåèí-îïîñðåäîâàííîìó è
BCRP-îïîñðåäîâàííîìó ïåðåíîñó. Àíàëîãè÷íî, èíäóêöèè ýêñïðåññèè
Ð-ãëèêîïðîòåèíà è ìÐÍÊ íå íàáëþäàëîñü.
Ëåíâàòèíèá ïîêàçàë
ìèíèìàëüíûé ëèáî îòñóòñòâóþùèé èíãèáèðóþùèé ýôôåêò íà ÎÀÒÐ1ÂÇ.
Ëåíâàòèíèá íå èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü àëüäåãèäîêñèäàçû â öèòîçîëÿõ ïå÷åíè
÷åëîâåêà.
Âûâåäåíèå
Ïîñëå äîñòèæåíèÿ Ñmàõ, êîíöåíòðàöèÿ ëåíâàòèíèáà â
ïëàçìå êðîâè ñíèæàåòñÿ áèýêñïîíåíöèàëüíî. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ
ëåíâàòèíèáà â ôàçå ýëèìèíàöèè ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 28 ÷àñîâ.
Ïîñëå
ââåäåíèÿ 6 ïàöèåíòàì ñ ñîëèäíûìè îïóõîëÿìè ðàäèîàêòèâíî-ìå÷åííîãî
ëåíâàòèíèáà, ïðèáëèçèòåëüíî 2/3 îò ââåäåííîé äîçû âûâîäèëîñü ÷åðåç
êèøå÷íèê è 1/4 -÷åðåç ïî÷êè.
Ïðåîáëàäàþùèì ìåòàáîëèòîì â ýêñêðåòàõ
ÿâëÿëñÿ ìåòàáîëèò ÌÇ (îêîëî 17 % îò äîçû), çà êîòîðûì ñëåäîâàëè
ìåòàáîëèòû Ì2' (îêîëî 11 % îò äîçû) è Ì2 (îêîëî 4,4 % îò äîçû).
Ëèíåéíîñòü/Íåëèíåéíîñòü
Ïðîïîðöèîíàëüíîñòü ïîêàçàòåëåé äîçå ïðåïàðàòà è íàêîïëåíèå ïðåïàðàòà â îðãàíèçìå
Ó ïàöèåíòîâ ñ ñîëèäíûìè îïóõîëÿìè, ïîëó÷àâøèõ îäíîêðàòíûå è
ìíîãîêðàòíûå äîçû ëåíâàòèíèáà îäèí ðàç â ñóòêè, ïîêàçàòåëè ñèñòåìíîé
ýêñïîçèöèè ïðåïàðàòà (Ñmàõ è AUC) âîçðàñòàëè ïðÿìî ïðîïîðöèîíàëüíî ïîâûøåíèþ åãî äîçû îò 3,2 äî 32 ìã îäèí ðàç â ñóòêè.
 ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ëåíâàòèíèá ïðîäåìîíñòðèðîâàë ìèíèìàëüíóþ
ñïîñîáíîñòü ê íàêîïëåíèþ â îðãàíèçìå. Íà ôîíå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà â
óêàçàííîì äèàïàçîíå äîç ìåäèàíà èíäåêñà íàêîïëåíèÿ (Rac) âàðüèðîâàëàñü îò 0,96 (20 ìã) äî 1,54 (6,4 ìã).
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îòäåëüíûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ïàöèåíòû ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ôàðìàêîêèíåòèêà ëåíâàòèíèáà èçó÷àëàñü ó 6 ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé è
ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (êëàññ À è  ïî
øêàëå ×àéëä-Ïüþ, ñîîòâåòñòâåííî), êîòîðûå ïîëó÷àëè ïðåïàðàò â
îäíîêðàòíûõ äîçàõ ïî 10 ìã. Ó 6 ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòüþ (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) ïðåïàðàò ïðèìåíÿëñÿ â äîçå
5 ìã. Êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà âêëþ÷àëà 8 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñî ñõîäíûìè
äåìîãðàôè÷åñêèìè ïîêàçàòåëÿìè, êîòîðûå ïîëó÷àëè ëåíâàòèíèá â äîçå 10 ìã.
Ìåäèàíà ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà èìåëà ñîïîñòàâèìûå çíà÷åíèÿ ó
ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé, óìåðåííîé è òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïå÷åíî÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè, âàðüèðóÿñü îò 26 äî 31 ÷àñà, è áûëà àíàëîãè÷íîé ó
çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. ×àñòü äîçû ëåíâàòèíèáà, âûâåäåííîé ïî÷êàìè, áûëà
íèçêîé âî âñåõ êîãîðòàõ ïàöèåíòîâ (ìåíåå 2,16%).
Óðîâåíü ýêñïîçèöèè ëåíâàòèíèáà, êîòîðûé îöåíèâàëñÿ ïðè èñïîëüçîâàíèè ñêîððåêòèðîâàííûõ ïî äîçå ïîêàçàòåëåé AUCo-t è AUCo-inf Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé, ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïå÷åíî÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè ñîñòàâëÿë ïðèáëèçèòåëüíî 119%, 107 % è 180%
(ñîîòâåòñòâåííî) îò óðîâíÿ ýêñïîçèöèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé
ôóíêöèåé ïå÷åíè. Íåèçâåñòíî, ñóùåñòâóåò ëè èçìåíåíèå â ñâÿçûâàíèè ñ
áåëêàìè ïëàçìû ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ñì. ðàçäåë
«Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû», ñîäåðæàùèé ðåêîìåíäàöèè ïî äîçèðîâàíèþ
ïðåïàðàòà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ).
Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ôàðìàêîêèíåòèêà ëåíâàòèíèáà èçó÷àëàñü ó 6 ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé,
ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, êîòîðûå ïîëó÷àëè
ïðåïàðàò â îäíîêðàòíûõ äîçàõ ïî 24 ìã. Ãðóïïà ñðàâíåíèÿ âêëþ÷àëà 8
çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñî ñõîäíûìè äåìîãðàôè÷åñêèìè ïîêàçàòåëÿìè.
Èññëåäîâàíèÿ ëåíâàòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ïî÷åê â
òåðìèíàëüíîé ñòàäèè íå ïðîâîäèëèñü.
Óðîâåíü ýêñïîçèöèè ëåíâàòèíèáà, êîòîðûé îöåíèâàëñÿ ïî ïîêàçàòåëþ AUCo-inf,
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé, ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè ñîñòàâëÿë 101 %, 90% è 122% (ñîîòâåòñòâåííî) îò òàêîâîãî
ó ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê. Íåèçâåñòíî, ñóùåñòâóåò ëè
èçìåíåíèå â ñâÿçûâàíèè ñ áåëêàìè ïëàçìû ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû», ñîäåðæàùèé
ðåêîìåíäàöèè ïî äîçèðîâàíèþ ïðåïàðàòà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòüþ).
Âëèÿíèå âîçðàñòà, ïîëà, ìàññû òåëà è ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè
Ðåçóëüòàòû ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà ïîêàçàëè,
÷òî ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â äîçàõ äî 24 ìã îäèí ðàç â
ñóòêè, âîçðàñò, ïîë, ìàññà òåëà è ðàñîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü íå îêàçûâàþò
âëèÿíèÿ íà êëèðåíñ ïðåïàðàòà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Äåòè
Èññëåäîâàíèÿ ëåíâàòèíèáà ó äåòåé íå ïðîâîäèëèñü.
Ïàöèåíòû ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ïàöèåíòû ñ òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ïàöèåíòû ñ òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ïàöèåíòû ñ àðòåðèàëüíîé òðîìáîýìáîëèåé â àíàìíåçå çà ïðåäøåñòâóþùèå 6 ìåñÿöåâ.
Ïåðåíåñåííûå õèðóðãè÷åñêèå îïåðàöèè èëè ëó÷åâàÿ òåðàïèÿ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ïàöèåíòû ñòàðøå 75 ëåò (ñì. ïîäðàçäåë «Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ» ðàçäåëà «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Ïàöèåíòû ñ âðîæäåííûì ñèíäðîìîì óäëèíåííîãî èíòåðâàëà QT, çàñòîéíîé
ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ èëè áðàäèàðèòìèåé, à òàêæå ïàöèåíòû,
îäíîâðåìåííî ïîëó÷àþùèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, óäëèíÿþùèå èíòåðâàë QT
(íåîáõîäèì ìîíèòîðèíã ýëåêòðîêàðäèîãðàôè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé).
Æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà ñëåäóåò ïðåäîõðàíÿòüñÿ îò íàñòóïëåíèÿ
áåðåìåííîñòè, èñïîëüçóÿ ýôôåêòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ
ïðèìåíåíèÿ ëåíâàòèíèáà è íà ïðîòÿæåíèè, ïî ìåíüøåé ìåðå, îäíîãî ìåñÿöà
ïîñëå çàâåðøåíèÿ ëå÷åíèÿ. Íà íàñòîÿùèé ìîìåíò íåèçâåñòíî, ñíèæàåò ëè
ëåíâàòèíèá ýôôåêòèâíîñòü ãîðìîíàëüíîé êîíòðàöåïöèè, ïîýòîìó
ðåêîìåíäóåòñÿ äîïîëíèòåëüíî èñïîëüçîâàòü áàðüåðíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè.
Áåðåìåííîñòü
Èíôîðìàöèÿ î ïðèìåíåíèè ëåíâàòèíèáà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå
äîñòóïíà. Ïðè ââåäåíèè êðûñàì è êðîëèêàì ëåíâàòèíèá îêàçûâàë
ýìáðèîòîêñè÷åñêèé è òåðàòîãåííûé ýôôåêò.
Ëåíâàòèíèá íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè.
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Íåèçâåñòíî, âûäåëÿåòñÿ ëè ëåíâàòèíèá ñ ãðóäíûì ìîëîêîì ÷åëîâåêà.
Ëåíâàòèíèá è åãî ìåòàáîëèòû ýêñêðåòèðóþòñÿ ñ ãðóäíûì ìîëîêîì êðûñ. Èç-çà
ïîòåíöèàëüíûõ íåáëàãîïðèÿòíûõ ýôôåêòîâ äëÿ ìëàäåíöà, ãðóäíîå
âñêàðìëèâàíèå ñëåäóåò ïðåêðàòèòü âî âðåìÿ ïðèåìà ìàòåðüþ ëåíâàòèíèáà.
Ôåðòèëüíîñòü
Âëèÿíèå ëåíâàòèíèáà íà ôåðòèëüíîñòü ÷åëîâåêà íå èçó÷åíî. Âåäåíèå
ïðåïàðàòà êðûñàì, ñîáàêàì è îáåçüÿíàì ñîïðîâîæäàëîñü òîêñè÷åñêèì
âîçäåéñòâèåì íà ÿè÷êè è ÿè÷íèêè.
Äëÿ óñòðàíåíèÿ íåêîòîðûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ
âðåìåííàÿ ïðèîñòàíîâêà ëå÷åíèÿ, êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà èëè åãî ïîëíàÿ
îòìåíà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Ëåãêèå èëè óìåðåííî òÿæåëûå
íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè (1-é èëè 2-é ñòåïåíè òÿæåñòè) â áîëüøèíñòâå
ñëó÷àåâ íå òðåáóþò ïðåðûâàíèÿ ëå÷åíèÿ, çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà
îíè ïëîõî ïåðåíîñÿòñÿ ïàöèåíòàìè, íåñìîòðÿ íà ïðîâåäåíèå îïòèìàëüíî
âûáðàííîãî ëå÷åíèÿ.
Ïðè òÿæåëûõ (3-é ñòåïåíè òÿæåñòè) èëè ïëîõî
ïåðåíîñèìûõ ïàöèåíòîì íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèÿõ, íåîáõîäèìî ïðèîñòàíîâèòü
ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ëåíâèìà® äî èñ÷åçíîâåíèÿ èëè óìåíüøåíèÿ
âûðàæåííîñòè íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèè, ïîñëå ÷åãî ìîæåò áûòü âîçîáíîâëåí
ïðèåì ïðåïàðàòà â óìåíüøåííîé äîçå (ïðåäëàãàåìûå èíñòðóêöèè ïî êîððåêöèè
äîçû ïðèâåäåíû â Òàáëèöå 1). Ïðè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèÿõ, óãðîæàþùèõ
æèçíè (4-é ñòåïåíè òÿæåñòè) íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì
Ëåíâèìà® . Èñêëþ÷åíèå ñîñòàâëÿþò ðåçóëüòàòû ëàáîðàòîðíûõ
èññëåäîâàíèé, êîòîðûå ìîãóò ðàñöåíèâàòüñÿ êàê íå óãðîæàþùèå æèçíè,
òàêòèêà ïðè êîòîðûõ ìîæåò âêëþ÷àòü òå æå ìåðîïðèÿòèÿ, ÷òî è ïðè òÿæåëûõ
ðåàêöèÿõ (3-é ñòåïåíè òÿæåñòè).
Ïðè óñòàíîâëåíèè ñòåïåíè òÿæåñòè
íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèè ñëåäóåò ðóêîâîäñòâîâàòüñÿ àêòóàëüíîé âåðñèåé Îáùèõ
òåðìèíîëîãè÷åñêèõ êðèòåðèåâ äëÿ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé Íàöèîíàëüíîãî
èíñòèòóòà ðàêà (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE)).
Îïòèìàëüíî âûáðàííîå ëå÷åíèå
òîøíîòû, ðâîòû è äèàðåè äîëæíî áûòü íà÷àòî äî ïðèîñòàíîâêè ëå÷åíèÿ èëè
ñíèæåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà Ëåíâèìà®. Òîêñè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ ñî
ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà äîëæíû ïîäâåðãàòüñÿ àêòèâíîìó
ëå÷åíèþ, ÷òî ïîçâîëÿåò óìåíüøèòü ðèñê íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê èëè
ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Òàáëèöà 1. Ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà
Óðîâåíü äîçû | Ñóòî÷íàÿ äîçà äëÿ òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ êàðöèíîìîé ùèòîâèäíîé æåëåçû | Ñóòî÷íàÿ äîçà äëÿ òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé b,ñ |
Ðåêîìåíäóåìàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà | 24 ìã (äâå êàïñóëû 10 ìã è îäíà êàïñóëà 4 ìã) | 18 ìã (îäíà êàïñóëà 10 ìã è äâå êàïñóëû 4 ìã) |
Ïåðâîå ñíèæåíèå äîçû | 20 ìã (äâå êàïñóëû 10 ìã) | 14 ìã (îäíà êàïñóëà 10 ìã è îäíà êàïñóëà 4 ìã) |
Âòîðîå ñíèæåíèå äîçû | 14 ìã (îäíà êàïñóëà 10 ìã è îäíà êàïñóëà 4 ìã) | 10 ìã (îäíà êàïñóëà 10 ìã) |
Òðåòüå ñíèæåíèå äîçû | 10 ìãà (îäíà êàïñóëà 10 ìã) | 8 ìã (äâå êàïñóëû 4 ìã) |
Ïðèìåíåíèå ó îòäåëüíûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ïàöèåíòû ñòàðøå 75 ëåò, ïðåäñòàâèòåëè àçèàòñêîé ðàñû, ïàöèåíòû ñ
ñîïóòñòâóþùèìè çàáîëåâàíèÿìè (òàêèìè êàê àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ,
íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè èëè ïî÷åê), èëè ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 60 êã,
ìîãóò èìåòü ïîíèæåííóþ ïåðåíîñèìîñòü ëåíâàòèíèáà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå
óêàçàíèÿ»). Âñå ïàöèåíòû, êðîìå èìåþùèõ ïå÷åíî÷íóþ èëè ïî÷å÷íóþ
íåäîñòàòî÷íîñòü òÿæåëîé ñòåïåíè (ñì. íèæå), äîëæíû íà÷èíàòü ëå÷åíèå ñ
ðåêîìåíäóåìîé äîçû 24 ìã (äëÿ òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ êàðöèíîìîé ùèòîâèäíîé
æåëåçû) èëè 18 ìã ëåíâàòèíèáà ñ 5 ìã ýâåðîëèìóñà (äëÿ òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ
ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé) îäèí ðàç â ñóòêè, ïîñëå ÷åãî äîçà ìîæåò
áûòü ñêîððåêòèðîâàíà â çàâèñèìîñòè îò èíäèâèäóàëüíîé ïåðåíîñèìîñòè
ïðåïàðàòà.
Ïàöèåíòû ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé
Äîñòàòî÷íûé êîíòðîëü íàä àðòåðèàëüíûì äàâëåíèåì (ÀÄ) äîëæåí áûòü
äîñòèãíóò äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì. Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ñëåäóåò
ïðîâîäèòü ðåãóëÿðíûé ìîíèòîðèíã ïîêàçàòåëåé ÀÄ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå
óêàçàíèÿ»).
Ïàöèåíòû ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) èëè óìåðåííîé
(êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) ñòåïåíüþ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè
êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà ïî ñîñòîÿíèþ ôóíêöèè ïå÷åíè íå òðåáóåòñÿ. Ó
ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (êëàññ Ñ ïî øêàëå
×àéëä-Ïüþ) ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ëåíâàòèíèáà ñîñòàâëÿåò 14 ìã (äëÿ
òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ êàðöèíîìîé ùèòîâèäíîé æåëåçû) èëè 14 ìã ëåíâàòèíèáà ñ
5 ìã ýâåðîëèìóñà (äëÿ òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé)
îäèí ðàç â ñóòêè. Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ äîïîëíèòåëüíàÿ êîððåêöèÿ äîçû
ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò èíäèâèäóàëüíîé ïåðåíîñèìîñòè.
Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé èëè óìåðåííîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà ïî ñîñòîÿíèþ ôóíêöèè ïî÷åê íå
òðåáóåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ëåíâàòèíèáà ñîñòàâëÿåò 14 ìã (äëÿ òåðàïèè ïàöèåíòîâ
ñ êàðöèíîìîé ùèòîâèäíîé æåëåçû) èëè 14 ìã ëåíâàòèíèáà ñ 5 ìã
ýâåðîëèìóñà (äëÿ òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé) îäèí
ðàç â ñóòêè.
Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ äîïîëíèòåëüíàÿ êîððåêöèÿ äîçû
ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò èíäèâèäóàëüíîé ïåðåíîñèìîñòè. Ëåíâàòèíèá íå
èññëåäîâàëñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ïî÷åê â
òåðìèíàëüíîé ñòàäèè, â ñâÿçè ñ ÷åì, ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó äàííîé
êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó ëèö ïîæèëîãî âîçðàñòà
Êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà ïî âîçðàñòó íå òðåáóåòñÿ. Äàííûå ïî ïðèìåíåíèþ ó ïàöèåíòîâ ñòàðøå 75 ëåò îãðàíè÷åíû.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Ïðèìåíåíèå ëåíâàòèíèáà ïðîòèâîïîêàçàíî ó äåòåé ìëàäøå 2 ëåò â
ñâÿçè ñ íàëè÷èåì óãðîçû äëÿ ðîñòà è ðàçâèòèÿ âíóòðåííèõ îðãàíîâ.
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ëåíâàòèíèáà ó äåòåé â âîçðàñòå îò 2 äî 18
ëåò íå óñòàíîâëåíû. Ñîîòâåòñòâóþùèå äàííûå îòñóòñòâóþò.
Ðàñîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü
Êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè ïàöèåíòà íå òðåáóåòñÿ (ñì.
ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»). Äàííûå ïî ïðèìåíåíèþ ó ïàöèåíòîâ ñ ðàñîâîé
ïðèíàäëåæíîñòüþ, îòëè÷íîé îò åâðîïåîèäíîé è àçèàòñêîé, îãðàíè÷åíû.
Òàáëèöà 2. Ïîáî÷íûå ðåàêöèè, âûÿâëåííûå â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé
Êëàññ ñèñòåì è îðãàíîâ (ñîãëàñíî êëàññèôèêàöèè MedDRA*) | Î÷åíü ÷àñòî | ×àñòî | Íå÷àñòî |
Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ | Èíôåêöèÿ ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé | |
Ïåðèíåàëüíûé àáñöåññ |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû | Òðîìáîöèòîïåíèÿ (âêëþ÷àÿ ñíèæåíèå ÷èñëà òðîìáîöèòîâ â êðîâè) | Ëèìôîïåíèÿ (âêëþ÷àÿ ñíèæåíèå ÷èñëà ëèìôîöèòîâ â êðîâè) | Èíôàðêò ñåëåç¸íêè |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ýíäîêðèííîé ñèñòåìû | Ãèïîòèðåîç Ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÒÒÃ â êðîâè | |
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ | Ãèïîêàëüöèåìèÿ Ãèïåðõîëåñòåðèíåì èÿ (âêëþ÷àÿ ïîâûøåíèå óðîâíÿ õîëåñòåðèíà â êðîâè) Ãèïîêàëèåìèÿ Ñíèæåíèå àïïåòèòà Ñíèæåíèå ìàññû òåëà |
Îáåçâîæèâàíèå Ãèïîìàãíèåìèÿ (âêëþ÷àÿ ñíèæåíèå óðîâíÿ ìàãíèÿ â êðîâè) |
|
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè | Áåññîííèöà | |
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû | Ãîëîâîêðóæåíèå Ãîëîâíàÿ áîëü Äèñãåâçèÿ |
Îñòðîå íàðóøåíèå ìîçãîâîãî êðîâîîáðàùåíèÿ | Ñèíäðîì îáðàòèìîé çàäíåé ýíöåôàëîïàòèè Ìîíîïàðåç Ïðåõîäÿùåå íàðóøåíèå ìîçãîâîãî êðîâîîáðàùåíèÿ |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà | |
Èíôàðêò ìèîêàðäà (âêëþ÷àÿ îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà)† Ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü Óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT Ñíèæåíèå ôðàêöèè âûáðîñà |
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ | Êðîâîòå÷åíèå (âêëþ÷àÿ íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå, êðîâîõàðêàíèå,
ãåìàòóðèþ, êðîâîïîäòåê, ãåìàòîõåçèþ, êðîâîòî÷èâîñòü äåñåí, ïåòåõèè,
ëåãî÷íîå êðîâîòå÷åíèå, ðåêòàëüíîå êðîâîòå÷åíèå, ïðèñóòñòâèå êðîâè â
ìî÷å, ãåìàòîìó, âàãèíàëüíîå êðîâîòå÷åíèå, êîíúþíêòèâàëüíîå êðîâîòå÷åíèå,
ãåìîððîèäàëüíîå êðîâîòå÷åíèå, êðîâîòå÷åíèå âî âíóòðè÷åðåïíîé
îïóõîëè,ãîðòàííîå êðîâîòå÷åíèå, ýêõèìîç, ïîâûøåíèå ñêëîííîñòè ê
îáðàçîâàíèþ êðîâîïîäòåêîâ, êðîâîòå÷åíèå ïîñëå ïðîâåäåíèÿ ìåäèöèíñêèõ
ìàíèïóëÿöèé, ïóðïóðà, êîæíîå êðîâîèçëèÿíèå, ðàçðûâ àíåâðèçìû,
àðòåðèàëüíîå êðîâîòå÷åíèå, ãëàçíîå êðîâîèçëèÿíèå, æåëóäî÷íîå
êðîâîòå÷åíèå, ãàñòðîäóîäåíàëüíîå êðîâîòå÷åíèå, æåëóäî÷íî-êèøå÷íîå
êðîâîòå÷åíèå, ðâîòó ñ êðîâüþ,ãåìîððàãè÷åñêèé èíñóëüò, ìåëåíó,
ìåòðîððàãèþ, êðîâîòå÷åíèå èç íîãòåâîãî ëîæà, ïëåâðàëüíîå êðîâîòå÷åíèå,
ïîñòìåíîïàóçàëüíîå êðîâîòå÷åíèå, ãåìîððàãè÷åñêèé ïðîêòèò, ãåìàòîìó
ïî÷êè, êðîâîòå÷åíèå èç ñåëåçåíêè, êðîâîèçëèÿíèÿ ó îñíîâàíèÿ íîãòåé,
ñóáàðàõíîèäàëüíîå êðîâîèçëèÿíèå, êðîâîòå÷åíèå èç òðàõåè, êðîâîòå÷åíèå èç
òêàíåé îïóõîëè)† Àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ (âêëþ÷àÿ ãèïåðòîíè÷åñêèé êðèç, ïîâûøåíèå äèàñòîëè÷åñêîãî êðîâÿíîãî äàâëåíèÿ è ïîâûøåíèå êðîâÿíîãî äàâëåíèÿ) Àðòåðèàëüíàÿ ãèïîòåíçèÿ |
Òðîìáîýìáîëèÿ ëåãî÷íîé àðòåðèè† | |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ | Äèñôîíèÿ | Òðîìáîýìáîëèÿ ëåãî÷íîé àðòåðèè† | |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà | Äèàðåÿ Áîëü â æèâîòå (âêëþ÷àÿ äèñêîìôîðò â áðþøíîé ïîëîñòè, áîëü â íèæíåì îòäåëå æèâîòà, áîëü â âåðõíåì îòäåëå æèâîòà, áîëåçíåííîñòü æèâîòà ïðè ïàëüïàöèè, äèñêîìôîðò â ýïèãàñòðàëüíîé îáëàñòè) Ðâîòà Òîøíîòà Âîñïàëåíèå ïîëîñòè ðòà (âêëþ÷àÿ àôòîçíóþ ÿçâó, ñòîìàòèò, ãëîññèò, èçúÿçâëåíèå ïîëîñòè ðòà, âîñïàëåíèå ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê) Áîëü â ïîëîñòè ðòà (âêëþ÷àÿ ãëîññîäèíèþ, áîëü â îðîôàðèíãåàëüíîé îáëàñòè) Çàïîð Äèñïåïñèÿ Ñóõîñòü ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ïîëîñòè ðòà |
Ôèñòóëà ïðÿìîé êèøêè Ìåòåîðèçì |
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé | |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû Ãèïîàëüáóìèíåìèÿ Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àëàí è íàì èíîòðàíñôåðàçû Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ãàììà-ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà â êðîâè |
Ïîâðåæäåíèå êëåòîê ïå÷åíè/ãåïàòèò (âêëþ÷àÿ ëåêàðñòâåííî-èíäóöèðîâàííîå ïîðàæåíèå ïå÷åíè, ñòåàòîç ïå÷åíè, õîëåñòàòè÷åñêîå ïîðàæåíèå ïå÷åíè) |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé | Ñèíäðîì ëàäîííî-ïîäîøâåííîé ýðèòðîäèçåñòåçèè Ëàäîííàÿ ýðèòåìà Ñûïü Àëîïåöèÿ |
Ãèïåðêåðàòîç | |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè | Áîëü â ñïèíå Àðòðàëãèÿ Ìèàëãèÿ Áîëü â êîíå÷íîñòÿõ Êîñòíî-ìûøå÷íàÿ áîëü |
|
|
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé | Ïðîòåèíóðèÿ | Ýïèçîäû ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (âêëþ÷àÿ îñòðóþ ïðåðåíàëüíóþ
íåäîñòàòî÷íîñòü, îñòðóþ ïî÷å÷íóþ íåäîñòàòî÷íîñòü, íåêðîç ïî÷å÷íûõ
êàíàëüöåâ)† Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â êðîâè Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâèíû â êðîâè |
|
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ | Óòîìëÿåìîñòü Àñòåíèÿ Ïåðèôåðè÷åñêèé îòåê |
×óâñòâî äèñêîìôîðòà | |
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé (ñì. òàêæå ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»)
Àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ
 õîäå îñíîâíîãî êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ
äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ
(âêëþ÷àÿ ãèïåðòîíè÷åñêèé êðèç, ïîâûøåíèå äèàñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî
äàâëåíèÿ è ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ) áûëà çàðåãèñòðèðîâàíà ó
72,8 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, è ó 16,0 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû
ïëàöåáî. Ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè äî âîçíèêíîâåíèÿ àðòåðèàëüíîé
ãèïåðòåíçèè ó ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ëåíâàòèíèáà ñîñòàâëÿëà 16 äíåé.
Àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ 3-é è áîëåå âûñîêèõ ñòåïåíåé òÿæåñòè (âêëþ÷àÿ
îäèí êëèíè÷åñêèé ñëó÷àé 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè) èìåëà ìåñòî ó 44,4 %
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, è ó 3,8 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
ïëàöåáî.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ èìåëî ìåñòî óìåíüøåíèå âûðàæåííîñòè èëè
èñ÷åçíîâåíèå íåæåëàòåëüíîãî ÿâëåíèÿ ïîñëå âðåìåííîé ïðèîñòàíîâêè ëå÷åíèÿ
ëåíâàòèíèáîì (13,0 % ïàöèåíòîâ) èëè ñíèæåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà (13,4 %
ïàöèåíòîâ). Ó 1,1% ïàöèåíòîâ àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ ÿâëÿëàñü ïðè÷èíîé
ïîëíîé îòìåíû ëåíâàòèíèáà.
 õîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó
ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ
(âêëþ÷àÿ ãèïåðòîíè÷åñêèé êðèç, ïîâûøåíèå äèàñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî
äàâëåíèÿ è ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ) áûëà çàðåãèñòðèðîâàíà ó
41,9% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì
(âêëþ÷àÿ 12,9 % ñëó÷àåâ 3-é è 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè), ó 48,1 % ïàöèåíòîâ
èç ãðóïïû ìîíîòåðàïèè ëåíâàòèíèáîì (âêëþ÷àÿ 17,3 % ñëó÷àåâ 3-é è 4-é
ñòåïåíè òÿæåñòè) è ó 10,0 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ìîíîòåðàïèè ýâåðîëèìóñîì
(âêëþ÷àÿ 2,0 % ñëó÷àåâ 3-é è 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè).
Ìåäèàíà
ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè äî âîçíèêíîâåíèÿ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè
ëþáîé, ëèáî âûøå 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè, ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá
â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì, ñîñòàâëÿëà 4,9 è 6,9 íåäåëü
ñîîòâåòñòâåííî. Ñëó÷àåâ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè 4-é è 5-é ñòåïåíåé
òÿæåñòè, âûçâàííîé òåðàïèåé, ëèáî ÿâëÿâøåéñÿ ïðè÷èíîé ïîëíîé îòìåíû
òåðàïèè, íå çàðåãèñòðèðîâàíî.
Ïðîòåèíóðèÿ
 õîäå îñíîâíîãî êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ
äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû ïðîòåèíóðèÿ áûëà
çàðåãèñòðèðîâàíà ó 33,7 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, è ó 3,1 %
ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ïëàöåáî. Ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè äî
âîçíèêíîâåíèÿ ïðîòåèíóðèè ñîñòàâëÿëà 6,7 íåäåëü.
Ïðîòåèíóðèÿ 3-é
ñòåïåíè òÿæåñòè èìåëà ìåñòî ó 10,7% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, è
íè ó îäíîãî èç ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ
èìåëî ìåñòî óìåíüøåíèå âûðàæåííîñòè èëè èñ÷åçíîâåíèå íåæåëàòåëüíîãî
ÿâëåíèÿ ïîñëå âðåìåííîé ïðèîñòàíîâêè ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì (16,9 %
ïàöèåíòîâ) èëè ñíèæåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà (10,7 % ïàöèåíòîâ). Ïðîòåèíóðèÿ
ÿâëÿëàñü ïðè÷èíîé ïîëíîé îòìåíû ëåíâàòèíèáà ó 0,8 % ïàöèåíòîâ.
Â
õîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé
êàðöèíîìîé ïðîòåèíóðèÿ áûëà çàðåãèñòðèðîâàíà ó 30,6 % ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì (âêëþ÷àÿ 8,1 % ñëó÷àåâ
3-é ñòåïåíè òÿæåñòè è âûøå), ó 30.8 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ìîíîòåðàïèè
ëåíâàòèíèáîì (âêëþ÷àÿ 19,2 % ñëó÷àåâ 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè è âûøå) è ó
14,0 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ìîíîòåðàïèè ýâåðîëèìóñîì (âêëþ÷àÿ 2,0 %
ñëó÷àåâ 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè è âûøå). Ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè
äî âîçíèêíîâåíèÿ ïðîòåèíóðèè ëþáîé, ëèáî âûøå 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè, ó
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì, ñîñòàâëÿëà
6,1 è 20,1 íåäåëü ñîîòâåòñòâåííî. Ñëó÷àåâ ïðîòåèíóðèè 4-é è 5-é
ñòåïåíåé òÿæåñòè, âûçâàííîé òåðàïèåé, íå çàðåãèñòðèðîâàíî. Ïðîòåèíóðèÿ
ÿâëÿëàñü ïðè÷èíîé ïîëíîé îòìåíû òåðàïèè ó 4,8 % ïàöèåíòîâ.
Ãåïàòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå
 õîäå îñíîâíîãî êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ
äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû íàèáîëåå ÷àñòûå íåæåëàòåëüíûå
ðåàêöèè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè âêëþ÷àëè ãèïîàëüáóìèíåìèþ (9,6 % ïàöèåíòîâ èç
ãðóïïû ëåíâàòèíèáà è 1,5 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ïëàöåáî), ïîâûøåíèå
àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè - àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (7,7 % ïàöèåíòîâ èç
ãðóïïû ëåíâàòèíèáà è 0 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ïëàöåáî) è
àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (6,9 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ëåíâàòèíèáà è 1,5 %
ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ïëàöåáî), à òàêæå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà â
êðîâè (1,9 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ëåíâàòèíèáà è 0 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû
ïëàöåáî). Ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè äî âîçíèêíîâåíèÿ íàðóøåíèé
ñî ñòîðîíû ïå÷åíè ó ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ëåíâàòèíèáà ñîñòàâëÿëà 12,1 äíÿ.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè 3-é è áîëåå âûñîêèõ ñòåïåíåé
òÿæåñòè (âêëþ÷àÿ îäèí ñëó÷àé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè 5-é ñòåïåíè
òÿæåñòè) èìåëà ìåñòî ó 5,4 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, è ó 0,8 %
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè
ïðèâîäèëè ê âðåìåííîé ïðèîñòàíîâêå ëå÷åíèÿ ó 4,6 % ïàöèåíòîâ, ê ñíèæåíèþ
äîçû ëåíâàòèíèáà - ó 2,7 % ïàöèåíòîâ è ê ïîëíîé îòìåíå ïðåïàðàòà - ó
0,4 % ïàöèåíòîâ.
 õîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ
ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ
ýâåðîëèìóñîì íàèáîëåå ÷àñòûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè
âêëþ÷àëè ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè (àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû -
â 9,7 % ñëó÷àåâ, àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû - â 4,8 % ñëó÷àåâ, ùåëî÷íîé
ôîñôàòàçû - â 4,8 % ñëó÷àåâ è áèëèðóáèíà - â 3,2 % ñëó÷àåâ). Ìåäèàíà
ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè äî âîçíèêíîâåíèÿ íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû ïå÷åíè
ëþáîé, ëèáî âûøå 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè, ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá
â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì, ñîñòàâëÿëà 6,7 è 14,2 íåäåëü
ñîîòâåòñòâåííî. Ñëó÷àè íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû ïå÷åíè 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè
çàðåãèñòðèðîâàíû ó 3,2 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ
ýâåðîëèìóñîì. Ñëó÷àåâ 4-é è 5-é ñòåïåíåé òÿæåñòè, âûçâàííûõ òåðàïèåé,
íå çàðåãèñòðèðîâàíî. Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè ÿâëÿëèñü ïðè÷èíîé
ïðåðûâàíèÿ èëè ñíèæåíèÿ äîçû ïðåïàðàòîâ â 1,6 % è 1,6 % ñëó÷àåâ,
ñîîòâåòñòâåííî, à òàêæå ïðèâîäèëè ê ïîëíîé îòìåíå òåðàïèè ó 3,2 %
ïàöèåíòîâ.
Ñðåäè 1114 ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, áûëî
âûÿâëåíî 3 (0,3 %) ñëó÷àÿ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ñ ëåòàëüíûì
èñõîäîì. Îäèí èç íèõ èìåë ìåñòî ó ïàöèåíòà ñ îòñóòñòâèåì ìåòàñòàçîâ â
ïå÷åíè. Ó îäíîãî ïàöèåíòà áåç ìåòàñòàçîâ â ïå÷åíè òàêæå áûë
äèàãíîñòèðîâàí îñòðûé ãåïàòèò.
Êðîâîòå÷åíèÿ
 õîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ äèôôåðåíöèðîâàííûì
ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû êðîâîòå÷åíèÿ áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ó 34,9 %
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, è ó 18,3 % ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû
ïëàöåáî. Âèäû êðîâîòå÷åíèé, ÷àñòîòà êîòîðûõ â ãðóïïå ëåíâàòèíèáà áûëà íà
>0,75 % âûøå, ÷åì â
ãðóïïå ïëàöåáî, âêëþ÷àëè: íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå (11,9%), ãåìàòóðèþ
(6,5%), êðîâîïîäòåê (4,6%), êðîâîòå÷åíèå èç äåñåí (2,3 %), ãåìàòîõåçèþ
(2,3 %), êðîâîòå÷åíèå èç ïðÿìîé êèøêè (1,5%), ãåìàòîìó (1,1%),
ãåìîððîèäàëüíîå êðîâîòå÷åíèå (1,1%), êðîâîòå÷åíèå èç ãîðòàíè (1,1 %),
ïåòåõèþ (1,1 %) è êðîâîèçëèÿíèå â îïóõîëü ãîëîâíîãî ìîçãà (0,8 %). Ïðè
êîððåêöèè ñ ó÷åòîì â 4 ðàçà áîëüøåé ïðîäîëæèòåëüíîñòè ýêñïîçèöèè
ëåíâàòèíèáà ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî, ñëåäóþùèå ðåàêöèè ïðîèñõîäèëè ðåæå â
ãðóïïå ëåíâàòèíèáà, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî: êðîâîõàðêàíüå (0,05 ýïèçîäîâ /
ïàöèåíòî-ëåò â ãðóïïå ëåíâàòèíèáà ïðîòèâ 0,21 ýïèçîäîâ / ïàöèåíòî-ëåò â
ãðóïïå ïëàöåáî) è ëåãî÷íîå êðîâîòå÷åíèå (0,02 ýïèçîäîâ / â ãðóïïå
ëåíâàòèíèáà ïðîòèâ 0,09 ýïèçîäîâ / ïàöèåíòî-ëåò â ãðóïïå ïëàöåáî).
Ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè äî ïåðâîãî ýïèçîäà êðîâîòå÷åíèÿ ó
ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ëåíâàòèíèáà ñîñòàâëÿëà 10,1 íåäåëè. Ïðè ñðàâíåíèè
ãðóïïû ëåíâàòèíèáà è ãðóïïû ïëàöåáî íå áûëî âûÿâëåíî îòëè÷èé ïî ÷àñòîòå
âîçíèêíîâåíèÿ ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé (3,4 % è 3,8 %),
íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ïîòðåáîâàâøèõ äîñðî÷íîãî ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ
(1,1% è 1,5%), à òàêæå íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ïðèâåäøèõ ê ïðèîñòàíîâêå
ïðèåìà ëåíâàòèíèáà (3,4 % è 3,8 %) èëè ê ñíèæåíèþ åãî äîçû (0,4 % è 0
%).
 õîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ
ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé, êðîâîòå÷åíèÿ áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ó 38,7 %
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì (âêëþ÷àÿ
8,1 % ñëó÷àåâ 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè è âûøå). Ðåàêöèè, âîçíèêàâøèå ñ
÷àñòîòîé áîëåå 2,0 %, âêëþ÷àëè: íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå (22,6 %), ãåìàòóðèþ
(4,8 %), ãåìàòîìó (3,2 %) è æåëóäî÷íîå êðîâîòå÷åíèå (3,2 %). Ìåäèàíà
ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè äî ïåðâîãî ýïèçîäà êðîâîòå÷åíèÿ ëþáîé, ëèáî
âûøå 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè, ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â
êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì, ñîñòàâëÿëà 10,2 è 7,6 íåäåëü ñîîòâåòñòâåííî.
×àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ ñåðüåçíûõ êðîâîòå÷åíèé (âíóòðèìîçãîâîå
êðîâîèçëèÿíèå, æåëóäî÷íîå êðîâîòå÷åíèå è ãåìàðòðîç) ñîñòàâèëà 4,8 %.
Îòìåíà òåðàïèè ïî ïðè÷èíå êðîâîòå÷åíèé çàðåãèñòðèðîâàíà ó 3,2 % ,
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì.
Ñðåäè
1114 ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, áûëî âûÿâëåíî 3 (0,3 %)
ïàöèåíòîâ ñ êðîâîòå÷åíèÿìè 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè è 5 (0,4 %) ïàöèåíòîâ ñ
êðîâîòå÷åíèÿìè 5-é ñòåïåíè òÿæåñòè, âêëþ÷àÿ àðòåðèàëüíîå êðîâîòå÷åíèå,
ãåìîððàãè÷åñêèé èíñóëüò, êðîâîèçëèÿíèå â îïóõîëü ãîëîâíîãî ìîçãà,
êðîâîõàðêàíèå è êðîâîòå÷åíèå èç òêàíåé îïóõîëè.  èññëåäîâàíèè ó
ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé, áûë çàðåãèñòðèðîâàí îäèí
ñëó÷àé ëåòàëüíîãî èñõîäà ïî ïðè÷èíå âíóòðèìîçãîâîãî êðîâîèçëèÿíèÿ â
ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì è
îäèí ñëó÷àé ëåòàëüíîãî èñõîäà ïî ïðè÷èíå âíóòðè÷åðåïíîãî êðîâîèçëèÿíèÿ â
ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â ìîíîòåðàïèè.
Ãèïîêàëúöèåìèÿ
 õîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ äèôôåðåíöèðîâàííûì
ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû ãèïîêàëüöèåìèÿ áûëà çàðåãèñòðèðîâàíà ó 12,6%
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, è íè ó îäíîãî èç ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
ïëàöåáî. Ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè äî ïåðâîãî îáíàðóæåíèÿ
ãèïîêàëüöèåìèè ó ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ëåíâàòèíèáà ñîñòàâëÿëà 11,1 íåäåëè.
Ãèïîêàëüöèåìèÿ 3-é è 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè èìåëà ìåñòî ó 5,0 % ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, è íè îäíîãî èç ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. Â
áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ãèïîêàëüöèåìèÿ óñòðàíÿëàñü â ðåçóëüòàòå
ïîääåðæèâàþùåãî ëå÷åíèÿ, íå ïðèâîäÿ ê íåîáõîäèìîñòè â ïðèîñòàíîâêå
ëå÷åíèÿ èëè ñíèæåíèÿ äîçû ëåíâàòèíèáà (÷òî èìåëî ìåñòî ó 1,5% è ó 1,1 %
ïàöèåíòîâ, ñîîòâåòñòâåííî). Ó îäíîãî ïàöèåíòà ñ ãèïîêàëüöèåìèåé 4-é
ñòåïåíè òÿæåñòè ïðèåì ëåíâàòèíèáà áûë îòìåíåí.
 õîäå êëèíè÷åñêîãî
èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé ãèïîêàëüöèåìèÿ
áûëà çàðåãèñòðèðîâàíà ó 8,1 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â
êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì (âêëþ÷àÿ 3,2 % ñëó÷àåâ 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè è
âûøå), ó 5,8 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â ìîíîòåðàïèè (íè îäíîãî
ñëó÷àÿ 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè è âûøå) è ó 4,0 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
ýâåðîëèìóñ â ìîíîòåðàïèè (íè îäíîãî ñëó÷àÿ 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè è âûøå).
Ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè âðåìåíè äî ïåðâîãî îáíàðóæåíèÿ ãèïîêàëüöèåìèè
ëþáîé, ëèáî âûøå 3-é ñòåïåíè òÿæåñòè, ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá
â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì, ñîñòàâëÿëà 28,3 è 45,9 íåäåëü
ñîîòâåòñòâåííî. Çàðåãèñòðèðîâàí îäèí ñëó÷àé ãèïîêàëüöèåìèè 4-é ñòåïåíè
òÿæåñòè, âûçâàííîé òåðàïèåé. Ãèïîêàëüöèåìèÿ íå ïðèâîäèëà ê ïðèîñòàíîâêå
ëå÷åíèÿ, ñíèæåíèþ äîçû ïðåïàðàòîâ èëè ê èõ îòìåíå.
Ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÒÒÃ â êðîâè
 õîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé
êàðöèíîìîé ãèïîòèðåîç áûë çàðåãèñòðèðîâàí ó 24 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì, ó 37 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
ëåíâàòèíèá â ìîíîòåðàïèè è ó 2 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ýâåðîëèìóñ â
ìîíîòåðàïèè. Âñå ñëó÷àè ãèïîòèðåîçà áûëè 1-é èëè 2-é ñòåïåíè òÿæåñòè.
Áîëåå òîãî, 75 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ
ýâåðîëèìóñîì, íå ïîëó÷àëè ýêçîãåííîé çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè è ñðåäè íèõ,
71 % èìåëè íîðìàëüíûé óðîâåíü ÒÒà íà ýòàïå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå. Ó
ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíûì óðîâíåì ÒÒà â 63 % ñëó÷àåâ íàáëþäàëîñü åãî
ïîâûøåíèå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá â êîìáèíàöèè ñ
ýâåðîëèìóñîì, ïðîòèâ íè îäíîãî ñëó÷àÿ â ãðóïïå ìîíîòåðàïèè ýâåðîëèìóñîì.
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Âëèÿíèå âîçðàñòà
Êëèíè÷åñêèå äàííûå ïî ïðèìåíåíèþ ó äåòåé â íàñòîÿùèé ìîìåíò íåäîñòóïíû.
Äàííûõ ïî ïðèìåíåíèþ ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå ñòàðøå 75 ëåò ñ
ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé íåäîñòàòî÷íî. Îäíàêî, ïàöèåíòû â âîçðàñòå
ñòàðøå 75 ëåò ñ äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû, èìåëè áîëåå
âûñîêóþ âåðîÿòíîñòü ðàçâèòèÿ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè 3-é èëè 4-é
ñòåïåíè òÿæåñòè, ïðîòåèíóðèè, ñíèæåíèÿ àïïåòèòà è äåãèäðàòàöèè. Ó
ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå ñòàðøå 65 ëåò ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé
îòëè÷èé â ÷àñòîòå âîçíèêíîâåíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé 3-é è 4-é ñòåïåíè
íå íàáëþäàëîñü.
Âëèÿíèå ïîëà
Ó ïàöèåíòîâ æåíñêîãî ïîëà ñ äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé
æåëåçû íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå ÷àñòîòû âîçíèêíîâåíèÿ àðòåðèàëüíîé
ãèïåðòåíçèè (âêëþ÷àÿ ñëó÷àè 3-é è 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè), ïðîòåèíóðèè è
ñèíäðîìà ëàäîííî-ïîäîøâåííîé ýðèòðîäèçåñòåçèè, à ó ïàöèåíòîâ ìóæñêîãî
ïîëà îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå ÷àñòîòû ñíèæåíèÿ ôðàêöèè âûáðîñà, à òàêæå
ñëó÷àåâ ãàñòðîèíòåñòèíàëüíîé ïåðôîðàöèè è îáðàçîâàíèÿ ôèñòóë. Ó
ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé îòëè÷èé â ÷àñòîòå âîçíèêíîâåíèÿ
íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé 3-é è 4-é ñòåïåíè â çàâèñèìîñòè îò ïîëà íå
íàáëþäàëîñü.
Âëèÿíèå ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè
Äàííûõ ïî ïðèìåíåíèþ ó ïàöèåíòîâ àçèàòñêîé ðàñû ñ
ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé íåäîñòàòî÷íî. Îäíàêî, â ñðàâíåíèè ñ
ïàöèåíòàìè åâðîïåîèäíîé ðàñû, ïàöèåíòû àçèàòñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ ñ
äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû èìåëè áîëåå âûñîêóþ ÷àñòîòó
âîçíèêíîâåíèÿ ïåðèôåðè÷åñêèõ îòåêîâ, àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè,
óòîìëÿåìîñòè, ñèíäðîìà ëàäîííî-ïîäîøâåííîé ýðèòðîäèçåñòåçèè,
ïðîòåèíóðèè, òðîìáîöèòîïåíèè, à òàêæå ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ ÒÒÃ.
Ïàöèåíòû ñ íàëè÷èåì àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè â àíàìíåçå
Ó ïàöèåíòîâ ñ äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû ñ
íàëè÷èåì àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè íà ýòàïå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå áûëà
îáíàðóæåíà áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà ýïèçîäîâ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè 3-é
èëè 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè, ïðîòåèíóðèè, äèàðåè è äåãèäðàòàöèè, à òàêæå
èìåëà ìåñòî òåíäåíöèÿ ê áîëåå ñåðüåçíîìó òå÷åíèþ äåãèäðàòàöèè,
àðòåðèàëüíîé ãèïîòåíçèè, òðîìáîýìáîëèè ëåãî÷íîé àðòåðèè,
çëîêà÷åñòâåííîãî ïëåâðàëüíîãî âûïîòà, ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé è ñèìïòîìîâ
ñî ñòîðîíû ÆÊÒ (áîëåé â æèâîòå, äèàðåè è ðâîòû). Ó ïàöèåíòîâ ñ
ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé ñ íàëè÷èåì àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè íà
ýòàïå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå áûëà îáíàðóæåíà áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà
ýïèçîäîâ äåãèäðàòàöèè, óòîìëÿåìîñòè è àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè 3-é èëè
4-é ñòåïåíè òÿæåñòè.
Ïàöèåíòû ñ íàëè÷èåì äèàáåòà â àíàìíåçå
Ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé ñ íàëè÷èåì äèàáåòà íà
ýòàïå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå áûëà îáíàðóæåíà áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà
àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè, ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèè è îñòðîé ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè 3-é èëè 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Äàííûõ ïî ïðèìåíåíèþ ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé ñ
íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè íà ýòàïå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå
íåäîñòàòî÷íî. Îäíàêî, ïàöèåíòû ñ äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé
æåëåçû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè èìåëè áîëåå âûñîêóþ ÷àñòîòó
àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè è ñèíäðîìà ëàäîííî-ïîäîøâåííîé ýðèòðîäèçåñòåçèè
à òàêæå áîëåå âûñîêóþ ÷àñòîòó àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè è àñòåíèè,
óòîìëÿåìîñòè è ãèïîêàëüöèåìèè 3-é èëè 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè, â ñðàâíåíèè ñ
ïàöèåíòàìè ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïå÷åíè.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Ó ïàöèåíòîâ ñ äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû ñ
íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê íà ýòàïå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå, ÷àùå
îáíàðóæèâàëèñü òàêèå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ 3-é èëè 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè,
êàê àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ, ïðîòåèíóðèÿ, óòîìëÿåìîñòü, ñòîìàòèò,
ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, òðîìáîöèòîïåíèÿ, äåãèäðàòàöèÿ, óäëèíåíèå èíòåðâàëà
QT, ãèïîòèðåîç, ãèïîíàòðèåìèÿ, ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÒÒÃ è ïíåâìîíèÿ â
ñðàâíåíèè ñ ïàöèåíòàìè áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Êðîìå òîãî, ó ýòèõ
ïàöèåíòîâ ÷àùå âñòðå÷àëèñü íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê, à
òàêæå îòìå÷àëàñü òåíäåíöèÿ ê ïîâûøåíèþ ÷àñòîòû íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû
ïå÷åíè. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè
ïî÷åê íà ýòàïå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå, ÷àùå íàáëþäàëàñü óòîìëÿåìîñòü
3-é ñòåïåíè òÿæåñòè.
Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 60 êã
Äàííûõ ïî ïðèìåíåíèþ ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 60 êã ñ
ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîé êàðöèíîìîé íåäîñòàòî÷íî. Îäíàêî, ïàöèåíòû ñ
äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì ùèòîâèäíîé æåëåçû ñ ïîíèæåííîé ìàññîé òåëà
(ìåíåå 60 êã), èìåëè áîëåå âûñîêóþ ÷àñòîòó âîçíèêíîâåíèÿ ñèíäðîìà
ëàäîííî-ïîäîøâåííîé ýðèòðîäèçåñòåçèè, ïðîòåèíóðèè 3-é èëè 4-é ñòåïåíè
òÿæåñòè, ãèïîêàëüöèåìèè è ãèïîíàòðèåìèè. à òàêæå ñêëîííîñòü ê áîëåå
âûñîêîé âåðîÿòíîñòè ñíèæåíèÿ àïïåòèòà 3-é èëè 4-é ñòåïåíè òÿæåñòè.
Èçâåùåíèå î íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèÿõ
Êðàéíå âàæíî èçâåùàòü î íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèÿõ, âîçíèêøèõ âî âðåìÿ
ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî ïðèìåíåíèÿ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Ýòî ïîçâîëèò
êîíòðîëèðîâàòü ñîîòíîøåíèå ïîëüçû è ðèñêà ïðè åãî ïðèìåíåíèè. Ïðîñüáà
ìåäèöèíñêèì ðàáîòíèêàì èçâåùàòü î âîçíèêíîâåíèè ëþáûõ íåæåëàòåëüíûõ
ðåàêöèé ïî àäðåñó, óêàçàííîìó â äàííîé èíñòðóêöèè.
Ñïåöèôè÷åñêèé àíòèäîò ïðè ïåðåäîçèðîâêå ëåíâàòèíèáîì îòñóòñòâóåò.  ñëó÷àå ïîäîçðåâàåìîé ïåðåäîçèðîâêè íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà è, ïðè íåîáõîäèìîñòè, íà÷àòü ñîîòâåòñòâóþùóþ ïîääåðæèâàþùóþ òåðàïèþ.
Äðóãèå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ïðåïàðàòû
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ëåíâàòèíèáà, êàðáîïëàòèíà è ïàêëèòàêñåëà
íå ñîïðîâîæäàëîñü çíà÷èòåëüíûìè èçìåíåíèÿìè ôàðìàêîêèíåòèêè êàêîãî-ëèáî
èç òðåõ ïðåïàðàòîâ.
Âëèÿíèå ëåíâàòèíèáà íà äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû
Íåò äàííûõ, ïîçâîëÿþùèõ èñêëþ÷èòü ðèñê èíäóêöèè ëåíâèòèíèáîì
èçîôåðìåíòà CYP3A4 èëè Ð-ãëèêîïðîòåèíà â æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå. Ýòî
ïîòåíöèàëüíî ìîæåò ïðèâîäèòü ê ñíèæåíèþ ýêñïîçèöèè ñóáñòðàòîâ
èçîôåðìåíòà CYP3A4 èëè Ð-ãëèêîïðîòåèíà ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèåìå, ÷òî
íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè äàííûõ ïðåïàðàòîâ, ÷üÿ
ïîääåðæèâàþùàÿ ýôôåêòèâíîñòü î÷åíü âàæíà. Ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4 ñ
èçâåñòíûì óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì èíäåêñîì (íàïðèìåð, àñòåìèçîë,
òåðôåíàäèí, öèçàïðèä, ïèìîçèä, õèíèäèí, áåïðèäèë èëè àëêàëîèäû ñïîðûíüè
(ýðãîòàìèí, äèãèäðîýðãîòàìèí)) äîëæíû ïðèìåíÿòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ ó
ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ëåíâàòèíèá.
Ïåðîðàëüíàÿ êîíòðàöåïöèÿ
Íà íàñòîÿùèé ìîìåíò íåèçâåñòíî, ñíèæàåò ëè ëåíâàòèíèá
ýôôåêòèâíîñòü ãîðìîíàëüíîé êîíòðàöåïöèè, ïîýòîìó æåíùèíàì, ïðèíèìàþùèì
ïåðîðàëüíóþ ãîðìîíàëüíóþ êîíòðàöåïöèþ, ðåêîìåíäóåòñÿ äîïîëíèòåëüíî
èñïîëüçîâàòü áàðüåðíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè (ñì. ðàçäåë «Ïðèìåíåíèå ïðè
áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ»).
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, ðåãèñòðèðîâàëàñü àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ, êîòîðàÿ, êàê ïðàâèëî, ðàçâèâàëàñü íà ðàííèõ ýòàïàõ ëå÷åíèÿ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Äîñòàòî÷íûé êîíòðîëü ïîêàçàòåëåé àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ äîëæåí áûòü äîñòèãíóò äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì. Ïàöèåíòû ñî ñêëîííîñòüþ ê àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè äîëæíû ïðèíèìàòü ñòàáèëüíóþ äîçó àíòèãèïåðòåíçèâíîé òåðàïèè â òå÷åíèå íå ìåíåå 1 íåäåëè äî íà÷àëà òåðàïèè ëåíâàòèíèáîì. Ðàííåå âûÿâëåíèå è ýôôåêòèâíîå ëå÷åíèå àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè èìååò áîëüøîå çíà÷åíèå äëÿ ìèíèìèçàöèè íåîáõîäèìîñòè âðåìåííîé ïðèîñòàíîâêè ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì èëè ñíèæåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà. Ïðèåì àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ïðåïàðàòîâ äîëæåí áûòü íà÷àò ñðàçó ïîñëå ïîäòâåðæäåíèÿ ïîâûøåíèÿ ÀÄ. Îáñëåäîâàíèå äëÿ âûÿâëåíèÿ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ ÷åðåç îäíó íåäåëþ ïîñëå íà÷àëà ïðèåìà ëåíâàòèíèáà, â òå÷åíèå ïåðâûõ äâóõ ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ - êàæäûå 2 íåäåëè, çàòåì - åæåìåñÿ÷íî. Âûáîð àíòèãèïåðòåíçèâíîé òåðàïèè äîëæåí áûòü èíäèâèäóàëèçèðîâàí ñ ó÷åòîì ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà è ñîîòâåòñòâîâàòü ñòàíäàðòíîé ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêå. Äëÿ ïàöèåíòîâ, èìåþùèõ íîðìàëüíîå ÀÄ, Äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ, â ñëó÷àå ïîâûøåíèÿì ÀÄ, ñëåäóåò íà÷àòü àíòèãèïåðòåíçèâíóþ ìîíîòåðàïèþ ïðåïàðàòîì îäíîãî èç êëàññîâ àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ïðåïàðàòîâ. Äëÿ ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ àíòèãèïåðòåíçèâíûå ïðåïàðàòû äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì, ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ óâåëè÷åíèå äîçû äàííîãî àíòèãèïåðòåíçèâíîãî ïðåïàðàòà, ëèáî äîáàâëåíèå ïðåïàðàòà èç äðóãîãî êëàññà. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé è ïðîòåèíóðèåé, ïðåäïî÷òèòåëüíûì ÿâëÿåòñÿ ëå÷åíèå èíãèáèòîðàìè àíãèîòåíçèíïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà èëè àíòàãîíèñòàìè ðåöåïòîðîâ àíãèîòåíçèíà-II. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ïðè ëå÷åíèè àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû ðåêîìåíäàöèè, ïðåäñòàâëåííûå â Òàáëèöå 3.
Òàáëèöà 3. Ðåêîìåíäàöèè ïî ëå÷åíèþ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè
Óðîâåíü àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ | Ðåêîìåíäóåìûå ìåðîïðèÿòèÿ |
Ñèñòîëè÷åñêîå ÀÄ* îò 140 äî 160 ìì ðò. ñò. èëè äèàñòîëè÷åñêîå ÀÄ îò 90 äî 100 ìì ðò. ñò. | Ïðîäîëæàòü ïðèåì ëåíâàòèíèáà è íàçíà÷èòü àíòèãèïåðòåíçèâíóþ òåðàïèþ, åñëè ïàöèåíò åå íå ïîëó÷àåò. ÈËÈ Ïðîäîëæàòü ïðèåì ëåíâàòèíèáà è ïîâûñèòü äîçó ïðèìåíÿåìîãî àíòèãèïåðòåíçèâíîãî ïðåïàðàòà, ëèáî íàçíà÷èòü äîïîëíèòåëüíîå ëå÷åíèå äëÿ íîðìàëèçàöèè ÀÄ. |
Ñèñòîëè÷åñêîå ÀÄ áîëåå 160 ìì ðò. ñò. èëè äèàñòîëè÷åñêîå ÀÄ áîëåå 100 ìì ðò. ñò., íåñìîòðÿ íà ïðîâåäåíèå îïòèìàëüíî âûáðàííîé àíòèãèïåðòåíçèâíîé òåðàïèè |
1. Ïðèîñòàíîâèòü ïðèåì ëåíâàòèíèáà. 2. Ïðè ñíèæåíèè ñèñòîëè÷åñêîãî ÀÄ äî 150 ìì ðò. ñò. è äèàñòîëè÷åñêîãî ÀÄ - äî 95 ìì ðò. ñò. è ïðè ïîëó÷åíèè ñòàáèëüíîé äîçû àíòèãèïåðòåíçèâíîãî ïðåïàðàòà â òå÷åíèå íå ìåíåå 48 ÷àñîâ, ìîæåò áûòü âîçîáíîâëåí ïðèåì ëåíâàòèíèáà â óìåíüøåííîé äîçå (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû») |
Óãðîæàþùèå æèçíè îñëîæíåíèÿ (çëîêà÷åñòâåííàÿ ãèïåðòåíçèÿ, íåâðîëîãè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà èëè ãèïåðòîíè÷åñêèé êðèç) | Ïàöèåíò íóæäàåòñÿ â íåîòëîæíîé ìåäèöèíñêîé ïîìîùè. Ïðåêðàòèòü ïðèåì ëåíâàòèíèáà, íà÷àòü ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå. |
Æåíùèíû äåòîðîäíîãî âîçðàñòà
Æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà ñëåäóåò ïðåäîõðàíÿòüñÿ îò
íàñòóïëåíèÿ áåðåìåííîñòè, èñïîëüçóÿ âûñîêîýôôåêòèâíûå ìåòîäû
êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ ëåíâàòèíèáà è íà ïðîòÿæåíèè, ïî ìåíüøåé
ìåðå, îäíîãî ìåñÿöà ïîñëå çàâåðøåíèÿ ëå÷åíèÿ (ñì. ðàçäåë
«Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»). Íà íàñòîÿùèé
ìîìåíò íåèçâåñòíî, ïîâûøàåò ëè ëåíâàòèíèá ðèñê ðàçâèòèÿ òðîìáîýìáîëèè â
êîìáèíàöèè ñ ïåðîðàëüíîé êîíòðàöåïöèåé.
Ïðîòåèíóðèÿ
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, ðåãèñòðèðîâàëàñü ïðîòåèíóðèÿ,
êîòîðàÿ, êàê ïðàâèëî, ðàçâèâàëàñü íà ðàííèõ ýòàïàõ ëå÷åíèÿ (ñì. ðàçäåë
«Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëåíâàòèíèá, íåîáõîäèìî
ïðîâîäèòü ðåãóëÿðíîå èññëåäîâàíèå ìî÷è íà íàëè÷èå áåëêà. Ïðè îáíàðóæåíèè
â ìî÷å çíà÷èòåëüíûõ êîëè÷åñòâ áåëêà ýêñïðåññ-ìåòîäîì (>2+)
ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ïðèîñòàíîâêà ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì, êîððåêöèÿ åãî
äîçû èëè ïîëíàÿ îòìåíà ïðåïàðàòà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è
äîçû»). Ïðè âîçíèêíîâåíèè íåôðîòè÷åñêîãî ñèíäðîìà, ëå÷åíèå ëåíâàòèíèáîì
íåîáõîäèìî îòìåíèòü.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê èëè ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, ðåãèñòðèðîâàëîñü íàðóøåíèå
ôóíêöèè ïî÷åê, â òîì ÷èñëå ñëó÷àè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ñì. ðàçäåë
«Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Îñíîâíûì èäåíòèôèöèðîâàííûì ôàêòîðîì ðèñêà
íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ÿâëÿëàñü äåãèäðàòàöèÿ è/èëè ãèïîâîëåìèÿ
âñëåäñòâèå òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ íà æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò.
Òîêñè÷åñêèå
ïðîÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà äîëæíû ïîäâåðãàòüñÿ
àêòèâíîìó ëå÷åíèþ, ÷òî ïîçâîëÿåò óìåíüøèòü ðèñê íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê
èëè ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííàÿ
ïðèîñòàíîâêà ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì, êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà èëè åãî
ïîëíàÿ îòìåíà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ó ïàöèåíòîâ ñ
òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ òðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ íà÷àëüíîé äîçû
ëåíâàòèíèáà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, ðåãèñòðèðîâàëàñü ñåðäå÷íàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü (ñ ÷àñòîòîé ìåíåå 1 %), à òàêæå ñíèæåíèå ôðàêöèè âûáðîñà
ëåâîãî æåëóäî÷êà (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ïàöèåíòû äîëæíû
ïðîõîäèòü îáñëåäîâàíèå äëÿ âûÿâëåíèÿ ñèìïòîìîâ è êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ
äåêîìïåíñàöèè ôóíêöèè ñåðäöà, íàëè÷èå êîòîðûõ ìîæåò ïîòðåáîâàòü
âðåìåííîé ïðèîñòàíîâêè ëå÷åíèÿ, êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà èëè åãî ïîëíîé
îòìåíû (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ñèíäðîì îáðàòèìîé çàäíåé ýíöåôàëîïàòèè / Ñèíäðîì îáðàòèìîé çàäíåé ëåéêîýíöåôàëîïàòèè
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, äèàãíîñòèðîâàëè ñèíäðîì
îáðàòèìîé çàäíåé ýíöåôàëîïàòèè (ñ ÷àñòîòîé ìåíåå 1 %, ñì. ðàçäåë
«Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Äàííûé ñèíäðîì ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé íåâðîëîãè÷åñêîå
çàáîëåâàíèå, êëèíè÷åñêàÿ êàðòèíà êîòîðîãî ìîæåò âêëþ÷àòü ãîëîâíóþ áîëü,
ñóäîðîãè, ëåòàðãèþ, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ, ðàññòðîéñòâî ìûñëèòåëüíûõ
ñïîñîáíîñòåé, áëåäíîñòü, íàðóøåíèå çðåíèÿ è äðóãèå íåâðîëîãè÷åñêèå
ñèìïòîìû. Ìîæåò èìåòü ìåñòî àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ îò óìåðåííîé äî
òÿæåëîé ñòåïåíè. Äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ äèàãíîçà íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå
ìàãíèòíî-ðåçîíàíñíîé òîìîãðàôèè. Äîëæíû áûòü ïðèíÿòû ñîîòâåòñòâóþùèå
ìåðû äëÿ êîíòðîëÿ ïîêàçàòåëåé àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ (ñì. ïîäðàçäåë
«Àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ»),
Ó ïàöèåíòîâ ñ ñèìïòîìàìè è
êëèíè÷åñêèìè ïðèçíàêàìè ñèíäðîìà îáðàòèìîé çàäíåé ýíöåôàëîïàòèè ìîæåò
ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííîå ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì, êîððåêöèÿ äîçû
ïðåïàðàòà èëè åãî ïîëíàÿ îòìåíà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è
äîçû»).
Ãeïàòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå
Íàèáîëåå ÷àñòûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ
ãåïàãîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì ïðåïàðàòà, âêëþ÷àëè ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè
àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû, àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû è êîíöåíòðàöèè
áèëèðóáèíà â êðîâè. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, äèàãíîñòèðîâàëè
ïå÷åíî÷íóþ íåäîñòàòî÷íîñòü è îñòðûé ãåïàòèò (ñ ÷àñòîòîé ìåíåå 1 %, ñì.
ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïå÷åíî÷íàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü ðàçâèâàëàñü ó ïàöèåíòîâ ñ ïðîãðåññèðóþùèì
ìåòàñòàòè÷åñêèì ïîðàæåíèåì ïå÷åíè. Èññëåäîâàíèå ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè
ïå÷åíè äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ äî íà÷àëà ïðèåìà ëåíâàòèíèáà, â òå÷åíèå ïåðâûõ
äâóõ ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ -êàæäûå 2 íåäåëè, çàòåì - åæåìåñÿ÷íî íà ïðîòÿæåíèè
âñåãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ.  ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ ïðèçíàêîâ
ãåïàòîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííîå ïðåêðàùåíèå
ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì, êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà èëè åãî ïîëíàÿ îòìåíà
(ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé
ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ òðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ íà÷àëüíîé äîçû
ëåíâàòèíèáà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Êðîâîòå÷åíèÿ
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, ðåãèñòðèðîâàëèñü ñåðüåçíûå
ñëó÷àè êðîâîòå÷åíèé (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Íàèáîëåå ÷àñòî
ðåãèñòðèðóåìûì íåæåëàòåëüíûì ÿâëåíèåì êðîâîòå÷åíèÿ áûëî íîñîâîå
êðîâîòå÷åíèå ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè. Òåì íå ìåíåå, ïðè òåðàïèè
ëåíâàòèíèáîì, áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñåðüåçíûå êðîâîòå÷åíèÿ, ñâÿçàííûå ñ
îïóõîëüþ, â òîì ÷èñëå ñî ñìåðòåëüíûì èñõîäîì. Èç-çà ïîòåíöèàëüíîãî ðèñêà
ñåðüåçíîãî êðîâîòå÷åíèÿ, ñâÿçàííîãî ñ óìåíüøåíèåì èëè íåêðîçîì îïóõîëè
íà ôîíå òåðàïèè ëåíâàòèíèáîì ñëåäóåò ó÷èòûâàòü ñòåïåíü èíâàçèè îïóõîëè,
èíôèëüòðàöèþ êðóïíûõ êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ (íàïðèìåð, ñîííîé àðòåðèè). Â
ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ êðîâîòå÷åíèÿ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííîå
ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì, êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà èëè åãî
ïîëíàÿ îòìåíà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Òðîìáîýìáîëèè àðòåðèè
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, äèàãíîñòèðîâàëè çàáîëåâàíèÿ èç
ãðóïïû òðîìáîýìáîëèé àðòåðèé (ÒÝÀ), â òîì ÷èñëå öåðåáðîâàñêóëÿðíûå
ðàññòðîéñòâà, òðàíçèòîðíóþ èøåìè÷åñêóþ àòàêó è èíôàðêò ìèîêàðäà (ñì.
ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ëåíâàòèíèá íå èññëåäîâàëñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ
ÒÝÀ, ïåðåíåñåííûìè íà ïðîòÿæåíèè ïðåäøåñòâóþùèõ 6 ìåñÿöåâ, è ïîýòîìó åãî
ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ó òàêèõ ïàöèåíòîâ. Ðåøåíèå î
íà÷àëå ëå÷åíèÿ äîëæíî áûòü îñíîâàíî íà îöåíêå ïîëüçà-ðèñê äëÿ
êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà. Ïðè âîçíèêíîâåíèè àðòåðèàëüíîé òðîìáîýìáîëèè,
òåðàïèþ ëåíâàòèíèáîì ñëåäóåò îòìåíèòü.
Ãàñòðîèíòåñòèíàëüíàÿ ïåðôîðàöèÿ è îáðàçîâàíèå ôèñòóë
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá, ðåãèñòðèðîâàëèñü ñëó÷àè
ãàñòðîèíòåñòèíàëüíîé ïåðôîðàöèè èëè îáðàçîâàíèÿ ôèñòóë (ñì. ðàçäåë
«Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îíè èìåëè ìåñòî ó ïàöèåíòîâ ñ
íàëè÷èåì ôàêòîðîâ ðèñêà, ê êîòîðûì îòíîñèëèñü ïåðåíåñåííûå
õèðóðãè÷åñêèå îïåðàöèè èëè ëó÷åâàÿ òåðàïèÿ. Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ
âðåìåííîå ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì, êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà èëè
åãî ïîëíàÿ îòìåíà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Óäëèíåíèå èíòåðâàëà QÒ
Óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT/QTc ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá,
âñòðå÷àëîñü ÷àùå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî (ñì. ðàçäåë
«Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ìîíèòîðèíã ýëåêòðîêàðäèîãðàôè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé
äîëæåí ïðîâîäèòüñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ âðîæäåííûì ñèíäðîìîì óäëèíåííîãî
èíòåðâàëà QT, çàñòîéíîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ èëè áðàäèàðèòìèåé, à
òàêæå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû ñ èçâåñòíîé
ñïîñîáíîñòüþ óäëèíÿòü èíòåðâàë QT (âêëþ÷àÿ àíòèàðèòìè÷åñêèå ïðåïàðàòû
êëàññîâ 1à è III). Íàðóøåíèÿ áàëàíñà ýëåêòðîëèòîâ, òàêèå êàê
ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîêàëüöèåìèÿ è ãèïîìàãíèåìèÿ óâåëè÷èâàþò ðèñê óäëèíåíèÿ
èíòåðâàëà QT, ïîýòîìó ñëåäóåò îñóùåñòâëÿòü êîíòðîëü è êîððåêöèþ áàëàíñà
ýëåêòðîëèòîâ ó âñåõ ïàöèåíòîâ äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ.  ïðîöåññå ëå÷åíèÿ
ñëåäóåò ïðîâîäèòü ïåðèîäè÷åñêèé ìîíèòîðèíã ÝÊà è ýëåêòðîëèòîâ (ìàãíèÿ,
êàëèÿ è êàëüöèÿ).
Íàðóøåíèå ïîäàâëåíèÿ óðîâíÿ ÒÒÃ â êðîâè / Äèñôóíêöèÿ ùèòîâèäíîé æåëåçû
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåíâàòèíèá áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè
ãèïîòèðåîçà (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ìîíèòîðèíã ôóíêöèè
ùèòîâèäíîé æåëåçû ñëåäóåò ïðîâîäèòü äî íà÷àëà, à òàêæå â ïðîöåññå
ëå÷åíèÿ ëåíâàòèíèáîì. Ëå÷åíèå ãèïîòèðåîçà ñëåäóåò ïðîâîäèòü â
ñîîòâåòñòâèè ñ ïðèíÿòûìè ñòàíäàðòàìè ëå÷åíèÿ äî äîñòèæåíèÿ ýóòèðåîèäíîãî
ñîñòîÿíèÿ.
Ëåíâàòèíèá íàðóøàåò ýêçîãåííóþ ñóïðåññèþ ÒÒÃ (ñì.
ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ñëåäóåò ïðîâîäèòü ðåãóëÿðíûé ìîíèòîðèíã
óðîâíÿ ÒÒÃ è êîððåêòèðîâàòü ïðèíèìàåìóþ äîçó ãîðìîíîâ ùèòîâèäíîé æåëåçû
äî äîñòèæåíèÿ ïðèåìëåìîãî óðîâíÿ ÒÒà ñ ó÷åòîì òåðàïåâòè÷åñêîé ìèøåíè
êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà.
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Äàííûõ ïî ïðèìåíåíèþ ëåíâàòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ðàñîâîé
ïðèíàäëåæíîñòüþ, îòëè÷íîé îò åâðîïåîèäíîé è àçèàòñêîé, à òàêæå â
âîçðàñòå ñòàðøå 75 ëåò, íåäîñòàòî÷íî. Ëå÷åíèå ëåíâàòèíèáîì ó òàêèõ
ïàöèåíòîâ ñëåäóåò ïðîâîäèòü ñ îñòîðîæíîñòüþ, ïðèíèìàÿ âî âíèìàíèå
ïîíèæåííóþ ïåðåíîñèìîñòü ëåíâàòèíèáà ïàöèåíòàìè àçèàòñêîé ðàñû è
ïîæèëûìè ïàöèåíòàìè (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Íåò äàííûõ î
ïðèìåíåíèè ëåíâàòèíèáà ñðàçó ïîñëå òåðàïèè ñîðàôåíèáîì èëè äðóãèìè
ïðîòèâîîïóõîëåâûìè ïðåïàðàòàìè, ïîýòîìó âîçìîæåí ðèñê ðàçâèòèÿ
äîáàâëåííîé òîêñè÷íîñòè, åñëè íå ñîáëþäåí àäåêâàòíûé ïåðèîä âûìûâàíèÿ
ìåæäó êóðñàìè ëå÷åíèÿ. Ìèíèìàëüíûé ïåðèîä âûìûâàíèÿ â êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ ñîñòàâëÿë 4 íåäåëè.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè
Èíôîðìàöèÿ, ïðèâåäåííàÿ íèæå, îòíîñèòñÿ ê ïðèìåíåíèþ
ëåíâàòèíèáà. Ïðè ïðèìåíåíèè â êîìáèíàöèè ñ ýâåðîëèìóñîì, ïðî÷òèòå òàêæå
äåéñòâóþùóþ èíñòðóêöèþ ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ýâåðîëèìóñà.
Ëåíâàòèíèá îêàçûâàåò íåçíà÷èòåëüíîå âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü
òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ðàáîòàòü ñ ìåõàíèçìàìè èç-çà íåæåëàòåëüíûõ
ýôôåêòîâ, òàêèõ êàê óòîìëÿåìîñòü è ãîëîâîêðóæåíèå. Ïàöèåíòû, ó êîòîðûõ
èìåþò ìåñòî ýòî ñèìïòîìû, äîëæíû ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè óïðàâëåíèè
àâòîòðàíñïîðòîì è ðàáîòå ñ äâèæóùèìèñÿ ìåõàíèçìàìè.
Þðèäè÷åñêîå ëèöî, íà èìÿ êîòîðîãî âûäàíî ðåãèñòðàöèîííîå óäîñòîâåðåíèå:
Ýéñàé Þðîï Ëèìèòåä, Ñîåäèíåííîå Êîðîëåâñòâî.
Eisai Europe Limited. European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire ALIO 9SN, United Kingdom.
Ïðîèçâîäñòâî ãîòîâîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû:
Ïàòåîí Èíê., Êàíàäà.
Patheon Inc., 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.
Ôàñîâêà (ïåðâè÷íàÿ óïàêîâêà), âòîðè÷íàÿ óïàêîâêà è âûïóñêàþùèé êîíòðîëü êà÷åñòâà:
Ýéñàé Ìàíóôýê÷óðèíã Ëèìèòåä, Ñîåäèíåííîå Êîðîëåâñòâî.
Eisai Manufacturing Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield,
Hertfordshire ALIO 9SN, United Kingdom.
Îðãàíèçàöèÿ, óïîëíîìî÷åííàÿ ïðèíèìàòü ïðåòåíçèè íà òåððèòîðèè Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè:
ÎÎÎ «Ýéñàé».
117342, ã. Ìîñêâà, óë. Ïðîôñîþçíàÿ, ä. 65 ê. 1.