Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð:
ËÏ-003878Òîðãîâîå íàçâàíèå: Èáðàíñà
Ìåæäóíàðîäíîå (íåïàòåíòîâàííîå) íàçâàíèå (ÌÍÍ): ïàëáîöèêëèá
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà: êàïñóëû
Ñîñòàâ
1 êàïñóëà ñîäåðæèò:
àêòèâíîå âåùåñòâî: ïàëáîöèêëèá 75 ìã, 100 ìã, 125 ìã
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ 111,550 ìã/ 148,733 ìã /185,917 ìã,
ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 55,775 ìã/ 74,367 ìã/ 92,958 ìã, êàðáîêñèìåòèëêðàõìàë
íàòðèÿ 16,200 ìã / 21,600 ìã/ 27,000 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé
6,075 ìã/ 8,100 ìã/ 10,125 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 5.400 ìã/ 7,200 ìã/ 9.000
ìã.
Ñîñòàâ æåëàòèíîâîé êàïñóëû:
Äîçèðîâêà 75 ìã: êîðïóñ
êàïñóëû - æåëàòèí 35,46 ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé (Å172) 0,05
ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé (Å172) 0,39 ìã, òèòàíà äèîêñèä (Å171)
0,70 ìã; êðûøå÷êà êàïñóëû - æåëàòèí 23,64 ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä
êðàñíûé (Å172) 0,04 ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé (Å172) 0,26 ìã,
òèòàíà äèîêñèä (Å171) 0,46 ìã.
Äîçèðîâêà 100 ìã: êîðïóñ êàïñóëû -
æåëàòèí 44,18 ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé (Å172) 0,07 ìã,
êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé (Å172) 0,48 ìã, òèòàíà äèîêñèä (Å171) 0,87
ìã; êðûøå÷êà êàïñóëû - æåëàòèí 29,40 ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé
(Å172) 0,21 ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé (Å172) 0,21 ìã, òèòàíà
äèîêñèä (Å171) 0,58 ìã.
Äîçèðîâêà 125 ìã: êîðïóñ êàïñóëû - æåëàòèí
55,71 ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé (Å172) 0,39 ìã, êðàñèòåëü
æåëåçà îêñèä æåëòûé (Å172) 0,39 ìã, òèòàíà äèîêñèä (Å171) 1,11 ìã;
êðûøå÷êà êàïñóëû - æåëàòèí 37,14 ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé
(Å172) 0,26 ìã, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé (Å172) 0,26 ìã, òèòàíà
äèîêñèä (Å171) 0,74 ìã.
Ñîñòàâ ÷åðíèë: øåëëàê 51,990%,
òèòàíà äèîêñèä 30000%, èçîïðîïàíîë 14,000 %, àììèàêà ðàñòâîð 28 %
2,000%, ïðîïèëåíãëèêîëü 1,000%, áóòàíîë Ñ 1,000%, ñèìåòèêîí 0,010%.
Îïèñàíèå
Äîçèðîâêà 75 ìã:
òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ðàçìåðîì ¹ 2 ñ êðûøå÷êîé è êîðïóñîì
ñâåòëî-îðàíæåâîãî öâåòà è ñ íàäïèñÿìè áåëîãî öâåòà: «ÐÂÑ 75» íà êîðïóñå è
«Ðfizer» íà êðûøå÷êå. Ñîäåðæèìîå êàïñóëû - îò ïî÷òè áåëîãî äî æåëòîãî
öâåòà ïîðîøîê.
Äîçèðîâêà 100 ìã: òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ðàçìåðîì ¹ 1 ñ êîðïóñîì ñâåòëî-îðàíæåâîãî öâåòà ñ íàäïèñüþ áåëîãî öâåòà «ÐÂÑ 100» è êðûøå÷êîé ñâåòëî-êðàñíîêîðè÷íåâîãî öâåòà ñ íàäïèñüþ áåëîãî öâåòà «Ðfizer». Ñîäåðæèìîå êàïñóëû - îò ïî÷òè áåëîãî äî æåëòîãî öâåòà ïîðîøîê.
Äîçèðîâêà 125 ìã: òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ðàçìåðîì ¹ 0 ñ êðûøå÷êîé è êîðïóñîì ñâåòëî-êðàñíî-êîðè÷íåâîãî öâåòà è ñ íàäïèñÿìè áåëîãî öâåòà: «ÐÂÑ 125» íà êîðïóñå è «Ðfizer» íà êðûøå÷êå. Ñîäåðæèìîå êàïñóëû - îò ïî÷òè áåëîãî äî æåëòîãî öâåòà ïîðîøîê.
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà: èíãèáèòîð ïðîòåèíêèíàçû.
Êîä ÀÒÕ: L01ÕÅ33
Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ïàëáîöèêëèá
ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ïðèíèìàåìûé ïåðîðàëüíî, âûñîêî ñåëåêòèâíûé,
îáðàòèìûé íèçêîìîëåêóëÿðíûé èíãèáèòîð öèêëèí-çàâèñèìûõ êèíàç (ÑDÊ) 4 è
6. Öèêëèí D1 è êèíàçû ÑDK4/6 âõîäÿò â ñîñòàâ ìíîæåñòâà ñèãíàëüíûõ ïóòåé,
êîòîðûå àêòèâèðóþò ïðîëèôåðàöèþ êëåòîê. Èíãèáèðóÿ ÑDÊ4/6, ïàëáîöèêëèá
ïîäàâëÿåò ïðîëèôåðàöèþ êëåòîê ïóòåì áëîêèðîâêè ïåðåõîäà êëåòêè èç G1
-ôàçû â S-ôàçó êëåòî÷íîãî öèêëà. Èñïûòàíèå ïàëáîöèêëèáà íà ïàíåëè ëèíèé
êëåòîê ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû ñ óñòàíîâëåííûìè ìîëåêóëÿðíûìè ïðîôèëÿìè
ïîêàçàëî âûñîêóþ ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà ïðîòèâ ëþìèíàëüíûõ òèïîâ ðàêà
ìîëî÷íîé æåëåçû, â ÷àñòíîñòè, ïðîòèâ ÅR-ïîëîæèòåëüíîãî (ïîëîæèòåëüíîãî
ïî ðåöåïòîðó ýñòðîãåíà) ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû. Àíàëèç ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ
âûÿâèë, ÷òî ñî÷åòàíèå ïàëáîöèêëèáà è àíòèýñòðîãåííûõ ñðåäñòâ óñèëèâàåò
ðåàêòèâàöèþ áåëêà ðåòèíîáëàñòîìû (RÜ) ïîñðåäñòâîì èíãèáèðîâàíèÿ
ôîñôîðèëèðîâàíèÿ RÜ, ÷òî ïðèâîäèò ê ïîäàâëåíèþ ïåðåäà÷è ñèãíàëîâ Å2F è
çàäåðæêå ïðîëèôåðàöèè. Óâåëè÷åíèå çàäåðæêè ïðîëèôåðàöèè ëèíèé
ÅR-ïîëîæèòåëüíûõ êëåòîê ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû, îáðàáîòàííûõ ïàëáîöèêëèáîì
è àíòèýñòðîãåííûìè ñðåäñòâàìè, ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåíèåì ñòàðåíèÿ
êëåòîê, ÷òî ïðèâîäèò ê äëèòåëüíîé áëîêèðîâêå êëåòî÷íîãî öèêëà ïîñëå
óäàëåíèÿ ïðåïàðàòà è óâåëè÷åíèþ ðàçìåðà êëåòîê, ñâÿçàííîìó ñ ôåíîòèïîì
ñòàðåíèÿ. Èññëåäîâàíèÿ in vitro íà êñåíîòðàíñïëàíòàöèîííûõ ìîäåëÿõ èç
ïîëó÷åííûõ îò ïàöèåíòîâ êëåòîê ER-ïîëîæèòåëüíîãî ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû
(ÍÂÑõ-34) ïîêàçàëè, ÷òî êîìáèíàöèÿ ïàëáîöèêëèáà è ëåòðîçîëà
äîïîëíèòåëüíî óñèëèâàåò èíãèáèðîâàíèå ôîñôîðèëèðîâàíèÿ Rb, äàëüíåéøóþ
ïåðåäà÷ó ñèãíàëîâ è äîçîçàâèñèìûé ðîñò îïóõîëè. Ýòî ïîäòâåðæäàåò ó÷àñòèå
çàäåðæêè ïðîëèôåðàöèè, ñâÿçàííîé ñî ñòàðåíèåì êëåòêè, â êà÷åñòâå îäíîãî
èç ìåõàíèçìîâ, îáåñïå÷èâàþùèõ ïðîòèâîîïóõîëåâóþ ýôôåêòèâíîñòü
êîìáèíèðîâàííîãî äåéñòâèÿ ïàëáîöèêëèáà è àíòàãîíèñòà ER íà ìîäåëÿõ
ER-ïîëîæèòåëüíîãî ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû.
Ýôôåêòèâíîñòü òåðàïèè ïàëáîöèêëèáîì â êîìáèíàöèè ñ ôóëâåñòðàòíîì ïî ñðàâíåíèþ ñ òåðàïèåé ôóëâåñòðàíòîì â ñî÷åòàíèè ñ ïëàöåáî áûëà îöåíåíà â ìåæäóíàðîäíîì ìóëüòèöåíòðîâîì äâîéíîì ñëåïîì ðàíäîìèçèðîâàííîì èññëåäîâàíèè ó æåíùèí, íåçàâèñèìî îò èõ ìåíîïàóçàëüíîãî ñòàòóñà, ñ ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû, ïîëîæèòåëüíûì ïî ðåöåïòîðó ãîðìîíà (HR), îòðèöàòåëüíûì ïî ðåöåïòîðó ýïèäåðìàëüíîãî ôàêòîðà ðîñòà ÷åëîâåêà 2-ãî òèïà (HER2), áîëåçíü êîòîðûõ ïðîãðåññèðîâàëà ïîñëå ïðåäøåñòâóþùåé ýíäîêðèííîé òåðàïèè.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ôàðìàêîêèíåòèêà
ïàëáîöèêëèáà áûëà îïèñàíà íà ïàöèåíòàõ ñ ñîëèäíûìè îïóõîëÿìè, âêëþ÷àÿ
ðàñïðîñòðàíåííûé ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû, è íà çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ.
Âñàñûâàíèå
Ñðåäíåå çíà÷åíèå ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Ñòàõ) ïàëáîöèêëèáà â öåëîì äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 4-8 ÷àñîâ (Òòàõ)
ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà. Ñðåäíÿÿ àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü
ïàëáîöèêëèáà ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà äîçû 125 ìã ñîñòàâëÿåò 46 %. Â
äèàïàçîíå äîç îò 25 ìã äî 225 ìã çíà÷åíèÿ ïëîùàäè ïîä êðèâîé
«êîíöåíòðàöèÿ âðåìÿ» (AUC) è Ñòàõ â öåëîì âîçðàñòàþò
ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå. Ðàâíîâåñíîå ñîñòîÿíèå äîñòèãàëîñü â òå÷åíèå 8 äíåé
ïîñëå ïîâòîðíûõ ïðèåìîâ ïðåïàðàòà îäèí ðàç â ñóòêè. Ïðè ïîâòîðíûõ
ïðèåìàõ îäèí ðàç â ñóòêè ïðîèñõîäèò íàêîïëåíèå ïàëáîöèêëèáà, ïðè ýòîì
ñðåäíèé êîýôôèöèåíò íàêîïëåíèÿ ñîñòàâëÿåò 2,4 (äèàïàçîí: 1,5—4,2).
Âëèÿíèå ïðèåìà ïèùè
Ïðè ïðèåìå íàòîùàê
ïðèáëèçèòåëüíî â 13 % ïîïóëÿöèè âñàñûâàíèå è ýêñïîçèöèÿ ïàëáîöèêëèáà
áûëè î÷åíü íèçêèìè. Ïðèåì ïèùè ïîâûøàë ýêñïîçèöèþ ïàëáîöèêëèáà â ìàëîé
ãðóïïå ïîïóëÿöèè, íî íå ìåíÿë ýêñïîçèöèþ ïàëáîöèêëèáà äî êëèíè÷åñêè
çíà÷èìîãî ðàçìåðà â îñòàëüíîé ÷àñòè ïîïóëÿöèè.
Ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì ïàëáîöèêëèáà óòðîì íàòîùàê, çíà÷åíèÿ AUCmf è Ñòàõ ïàëáîöèêëèáà ïîâûøàëèñü íà 21 % è 38 % ïðè ïðèåìå ñ ïèùåé ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðà, íà 12 % è 27 % ïðè ïðèåìå ñ ïèùåé ñ íèçêèì ñîäåðæàíèåì æèðà è íà 13 %,è 24 %, åñëè ïèùó ñ óìåðåííûì ñîäåðæàíèåì æèðà ïðèíèìàëè çà 1 ÷àñ äî è ÷åðåç 2 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà ïàëáîöèêëèáà. Êðîìå òîãî, ïðèåì ïèùè ñóùåñòâåííî ñíèæàë âàðèàáåëüíîñòü ðåçóëüòàòîâ îïðåäåëåíèÿ ýêñïîçèöèè ïàëáîöèêëèáà êàê ìåæäó ðàçíûìè ó÷àñòíèêàìè, òàê è ó îäíîãî è òîãî æå ó÷àñòíèêà. Èñõîäÿ èç ýòèõ ðåçóëüòàòîâ, ïàëáîöèêëèá ñëåäóåò ïðèíèìàòü âìåñòå ñ ïèùåé.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ñâÿçûâàíèå ïàëáîöèêëèáà ñ
áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ÷åëîâåêà in vitro ñîñòàâëÿëî ïðèìåðíî 85 %, ïðè
ýòîì â äèàïàçîíå êîíöåíòðàöèé 500-5000 íã/ìë çàâèñèìîñòè îò êîíöåíòðàöèè
íå íàáëþäàëîñü. Ãåîìåòðè÷åñêîå ñðåäíåå êàæóùåãîñÿ îáúåìà ðàñïðåäåëåíèÿ
(Vz/F) ñîñòàâëÿëî 2583 ë (25 %).
Ìåòàáîëèçì
Èññëåäîâàíèÿ in vitro è in
vivo ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî ó ÷åëîâåêà ïàëáîöèêëèá ïîäâåðãàåòñÿ
èíòåíñèâíîìó ìåòàáîëè÷åñêîìó ïðåâðàùåíèþ â ïå÷åíè. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü
ðàçîâîé äîçû 125 ìã [ 14Ñ]-ïàëáîöèêëèáà ó ÷åëîâåêà îñíîâíûå
ïóòè ïåðâè÷íîãî ìåòàáîëèçìà ïàëáîöèêëèáà âêëþ÷àëè îêèñëåíèå è
ñóëüôèðîâàíèå, à àöèëèðîâàíèå è ãëþêóðîíèðîâàíèå ñëóæèëè ìèíîðíûìè
ïóòÿìè. Ïàëáîöèêëèá áûë îñíîâíûì öèðêóëèðóþùèì â ïëàçìå êðîâè
ñîåäèíåíèåì, ñâÿçàííûì ñ ïðåïàðàòîì. Îñíîâíûì öèðêóëèðóþùèì ìåòàáîëèòîì
áûë êîíúþãàò ïàëáîöèêëèáà ñ ãëþêóðîíîâîé êèñëîòîé, õîòÿ îí ñîñòàâëÿë
âñåãî 1,5 % îò ââåäåííîé äîçû â âûäåëåíèÿõ îðãàíèçìà. Áîëüøèíñòâî
ìàòåðèàëà áûëî âûâåäåíî êàê ìåòàáîëèòû. Â êàëå îñíîâíûì êîìïîíåíòîì,
ñâÿçàííûì ñ ïðåïàðàòîì, áûë êîíúþãàò ïàëáîöèêëèáà ñ ñóëüôàìèíîâîé
êèñëîòîé, êîòîðûé ñîñòàâëÿë 25,8 % îò ââåäåííîé äîçû. Èññëåäîâàíèÿ in
vitro ñ èñïîëüçîâàíèåì ãåïàòîöèòîâ ÷åëîâåêà, öèòîçîëüíîé ôðàêöèè è
ôðàêöèè S9 êëåòîê ïå÷åíè è ðåêîìáèíàíòíûõ ôåðìåíòîâ ñóëüôîòðàíñôåðàç
(SULT) ïîêàçàëè, ÷òî â ìåòàáîëèçìå ïàëáîöèêëèáà â îñíîâíîì ó÷àñòâóþò
èçîôåðìåíò CYP3A è SULT2A1.
Ýëèìèíàöèÿ
Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàñïðîñòðàíåííûì
ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû ãåîìåòðè÷åñêîå ñðåäíåå êàæóùåãîñÿ ïåðîðàëüíîãî
êëèðåíñà (CL/F) ïàëáîöèêëèáà ñîñòàâëÿëî 63,08 ë/÷, à ñðåäíèé ïåðèîä
ïîëóâûâåäåíèÿ èç ïëàçìû êðîâè ðàâíÿëñÿ 28,8 ÷àñà. Ó 6 çäîðîâûõ
äîáðîâîëüöåâ ìóæñêîãî ïîëà, ïîëó÷èâøèõ ðàçîâóþ ïåðîðàëüíóþ äîçó [14Ñ]-ïàëáîöèêëèáà,
ñðåäíåå êîëè÷åñòâî îò 91,6 % îò ñóììàðíîé ââåäåííîé ðàäèîàêòèâíî
ìå÷åíîé äîçû áûëî âûâåäåíî ÷åðåç 15 äíåé; îñíîâíûì ïóòåì ýëèìèíàöèè áûëî
âûâåäåíèå ÷åðåç êèøå÷íèê (74,1 % îò äîçû), è 17,5 % äîçû âûâîäèëîñü
÷åðåç ïî÷êè. Âûâåäåííûé â íåèçìåííîì âèäå ïàëáîöèêëèá, ñîñòàâëÿë â êàëå è
ìî÷å 2,3 % è 6,9 % ââåäåííîé äîçû ñîîòâåòñòâåííî.
Âîçðàñò, ïîë è ìàññà òåëà
Íà îñíîâàíèè
ðåçóëüòàòîâ ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà ïîëîâàÿ
ïðèíàäëåæíîñòü íå îêàçûâàëà âëèÿíèÿ íà ýêñïîçèöèþ ïàëáîöèêëèáà, à òàêæå
âîçðàñò è ìàññà òåëà íå îêàçûâàëè êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà
ýêñïîçèöèþ ïàëáîöèêëèáà.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Ôàðìàêîêèíåòèêà ïàëáîöèêëèáà ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 18 ëåò è ìëàäøå íå èññëåäîâàëàñü.
Ïðèìåíåíèå ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ
Íå áûëî
îòìå÷åíî ðàçëè÷èé â áåçîïàñíîñòè èëè ýôôåêòèâíîñòè ó ïàöèåíòîâ â
âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå ïî ñðàâíåíèþ ñ áîëåå ìîëîäûìè ïàöèåíòàìè.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Íà îñíîâàíèè
ðåçóëüòàòîâ ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà äàííûõ íàðóøåíèå
ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè íå îêàçûâàëî âëèÿíèÿ íà ýêñïîçèöèþ
ïàëáîöèêëèáà. Ôàðìàêîêèíåòèêó ïàëáîöèêëèáà ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì èëè
òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè (îáùèé áèëèðóáèí > 1,5 õ âåðõíÿÿ
ãðàíèöà íîðìû (ÂÃÍ) ïðè ëþáîì óðîâíå àêòèâíîñòè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû
(ÀÑÒ)) íå èññëåäîâàëè.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Íà îñíîâàíèè
ðåçóëüòàòîâ ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà äàííûõ íàðóøåíèå
ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è óìåðåííîé ñòåïåíè íå îêàçûâàëî âëèÿíèÿ íà
ýêñïîçèöèþ ïàëáîöèêëèáà. Ôàðìàêîêèíåòèêó ïàëáîöèêëèáà ó ïàöèåíòîâ ñ
òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê íå èññëåäîâàëè.
Ýëåêòðîôèçèîëîãèÿ ñåðäöà
Äëÿ îöåíêè
âçàèìîñâÿçè ìåæäó ñïåöèôè÷íûì äëÿ èññëåäîâàíèÿ ñêîððåêòèðîâàííûì íà
÷àñòîòó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé èíòåðâàëîì QÒ, ñîîòâåòñòâóþùèì
óñòàíîâëåííûì â èññëåäîâàíèè êðèòåðèÿì (QTñS), è êîíöåíòðàöèåé
ïàëáîöèêëèáà ïðîâîäèëè ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé/ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèé àíàëèç.
Ìåæäó QÒñS è êîíöåíòðàöèåé ïàëáîöèêëèáà íàáëþäàëàñü ïîëîæèòåëüíàÿ
êîððåëÿöèÿ. Ïðè ñðåäíåì çíà÷åíèè íàáëþäàåìîé ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè
ïàëáîöèêëèáà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà ñîãëàñíî
ãðàôèêó òåðàïèè (íàïðèìåð, 125 ìã åæåäíåâíî â òå÷åíèå 21 äíÿ áåç
ïåðåðûâîâ ñ ïîñëåäóþùèìè 7 äíÿìè áåç ïðèåìà ïðåïàðàòà; èòîãî ïîëíûé öèêë
- 28 äíåé) ñðåäíåå óâåëè÷åíèå QÒñS ñîñòàâëÿëî 5,60 ìñ, à âåðõíÿÿ
ãðàíèöà 1-ñòîðîííåãî 95 % äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà (ÄÈ) ðàâíÿëàñü 8,72
ìñ, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î
íèçêîé âåðîÿòíîñòè òîãî, ÷òî óäëèíåíèå èíòåðâàëà QÒ èìååò êëèíè÷åñêîå
çíà÷åíèå.  ýòîì èññëåäîâàíèè íå íàáëþäàëîñü âëèÿíèÿ ïàëáîöèêëèáà íà
÷àñòîòó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé.
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ
Ïðåïàðàò
Èáðàíñà â ñî÷åòàíèè ñ ôóëâåñòðàíòîì ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ
ìåñòíîðàñïðîñòðàíåííîãî èëè ìåòàñòàòè÷åñêîãî ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû
ïîëîæèòåëüíîãî ïî ãîðìîíàëüíûì ðåöåïòîðàì (HR+), îòðèöàòåëüíîãî ïî ðåöåïòîðó ýïèäåðìàëüíîãî ôàêòîðà ðîñòà ÷åëîâåêà 2-ãî òèïà (HER2-), ïîñëå ïðåäøåñòâóþùåé ãîðìîíàëüíîé òåðàïèè.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ
- ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ïàëáîöèêëèáó è äðóãèì êîìïîíåíòàì ïðåïàðàòà;
-
óìåðåííîå èëè òÿæåëîå íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè (îáùèé áèëèðóáèí >
1,5 õ ÂÃÍ ïðè ëþáîì óðîâíå àêòèâíîñòè ACT) (ïðèìåíåíèå ïðè äàííûõ
ñîñòîÿíèÿõ íå èçó÷àëîñü);
- òÿæåëîå íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà (ÊÊ) < 30 ìë/ìèí) (ïðèìåíåíèå ïðè äàííîì ñîñòîÿíèè íå èçó÷àëîñü);
- íåîáõîäèìîñòü â ïðîâåäåíèè ãåìîäèàëèçà (ïðèìåíåíèå ïðè äàííîì ñîñòîÿíèè íå èçó÷àëîñü);
- áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ (íàäëåæàùèõ è ñòðîãî êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé íå ïðîâîäèëîñü);
- äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò (áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü íå óñòàíîâëåíû).
Ñ îñòîðîæíîñòüþ
Ïðåïàðàò
Èáðàíñà ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ ñ äåôèöèòîì
ëàêòàçû, íåïåðåíîñèìîñòüþ ëàêòîçû èëè ãëþêîçî-ãàëàêòîçíîé
ìàëüàáñîðáöèåé.
Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèåìà ïàëáîöèêëèáà ñ ìîùíûìè èíäóêòîðàìè è èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A, à òàêæå èíãèáèòîðàìè ïðîòîííîé ïîìïû (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»).
Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Íàäëåæàùèõ
è ñòðîãî êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ïðèìåíåíèÿ ïàëáîöèêëèáà ó
áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëîñü. Ó÷èòûâàÿ äàííûå, ïîëó÷åííûå íà
æèâîòíûõ è ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ïàëáîöèêëèáà, ïðåïàðàò ìîæåò îêàçûâàòü
íåãàòèâíîå âîçäåéñòâèå íà ïëîä ïðè ïðèìåíåíèè ó áåðåìåííûõ æåíùèí.
Æåíùèíû äåòîðîäíîãî âîçðàñòà äîëæíû áûòü ïðîèíôîðìèðîâàíû î íåîáõîäèìîñòè èçáåãàòü íàñòóïëåíèÿ áåðåìåííîñòè íà ôîíå òåðàïèè ïàëáîöèêëèáîì. Æåíùèíû, äåòîðîäíîãî âîçðàñòà, ïðèíèìàþùèå ýòîò ïðåïàðàò, èëè èõ ïàðòíåðû, ïðèíèìàþùèå ýòîò ïðåïàðàò, äîëæíû èñïîëüçîâàòü íàäåæíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ òåðàïèè è, ïî ìåíüøåé ìåðå, â òå÷åíèå 90 äíåé ïîñëå åå çàâåðøåíèÿ.
Èññëåäîâàíèÿ ïî îöåíêå âëèÿíèÿ ïàëáîöèêëèáà íà âûðàáîòêó ìîëîêà, âûÿâëåíèþ ïðèñóòñòâèÿ ïðåïàðàòà â ãðóäíîì ìîëîêå èëè åãî âîçäåéñòâèÿ íà âñêàðìëèâàåìûõ ãðóäíûì ìîëîêîì äåòåé ó ÷åëîâåêà íå ïðîâîäèëèñü. Ñïîñîáíîñòü ïàëáîöèêëèáà ïðîíèêàòü â æåíñêîå ãðóäíîå ìîëîêî íå óñòàíîâëåíà. Ïàöèåíòêè, ïðèíèìàþùèå ïàëáîöèêëèá, íå äîëæíû êîðìèòü ãðóäüþ.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèè è äîçû
Ïðåïàðàò Èáðàíñà ñëåäóåò ïðèíèìàòü âíóòðü âìåñòå ñ ïèùåé, ïðèáëèçèòåëüíî â îäíî è òî æå âðåìÿ êàæäûé äåíü.
Êàïñóëû ñëåäóåò ïðîãëàòûâàòü öåëèêîì (íå ðàçæåâûâàÿ, íå ðàçëàìûâàÿ è íå îòêðûâàÿ èõ ïåðåä ïðîãëàòûâàíèåì). Íåëüçÿ ïðîãëàòûâàòü êàïñóëû, åñëè îíè ðàçëîìàíû, èìåþò òðåùèíû èëè èõ öåëîñòíîñòü íàðóøåíà èíûì îáðàçîì.
Ðåêîìåíäóåìàÿ ñõåìà ïðèåìà: 125 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â òå÷åíèå 21 äíÿ ñ ïîñëåäóþùèì ïåðåðûâîì íà 7 äíåé (ñõåìà 3/1) (òàêèì îáðàçîì, ïîëíûé öèêë ñîñòàâëÿåò 28 äíåé) â ñî÷åòàíèè ñ ôóëâåñòðàíòîì â äîçå 500 ìã, âíóòðèìûøå÷íî â 1, 15 è 29 äåíü è äàëåå 1 ðàç â ìåñÿö.
Òåðàïèþ ïðîäîëæàþò äî òåõ ïîð, ïîêà íàáëþäàåòñÿ ïîëîæèòåëüíûé ýôôåêò îò ëå÷åíèÿ. Ïðè ðàçâèòèè ðâîòû èëè ïðîïóñêå äîçû íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü äîïîëíèòåëüíóþ äîçó ïðåïàðàòà, à ïðèíÿòü ñëåäóþùóþ äîçó â îáû÷íîå äëÿ íåå âðåìÿ.
Ïåðåä íà÷àëîì è âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Èáðàíñà â ñî÷åòàíèè ñ ôóëâåñòðàíòîì, æåíùèíû â ïåðè- è ïðåìåíîïàóçå äîëæíû ïðîéòè êóðñ ëå÷åíèÿ àãîíèñòîì ðèëèçèíã-ôàêòîðà ëþòåèíèçèðóþùåãî ãîðìîíà (ËÃ-ÐÃ) â ñîîòâåòñòâèè ñ ëîêàëüíîé êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêîé.
Ìîäèôèêàöèè äîçû
Ìîäèôèêàöèÿ äîçû ïðåïàðàòà Èáðàíñà ðåêîìåíäóåòñÿ ñ ó÷åòîì èíäèâèäóàëüíîé áåçîïàñíîñòè è ïåðåíîñèìîñòè.
Ëå÷åíèå íåêîòîðûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ìîæåò ïîòðåáîâàòü âðåìåííîãî ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà/ïåðåíîñà ïðèåìà íà áîëåå ïîçäíèé ñðîê è/èëè ñíèæåíèÿ äîçû, ëèáî ïîëíîé îòìåíû ïðåïàðàòà â ñîîòâåòñòâèè ñ ãðàôèêîì ñíèæåíèÿ äîçû, ïðèâåäåííûì â òàáëèöàõ 1, 2 è 3 (òàêæå ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Òàáëèöà 1.
Ðåêîìåíäóåìûå ìîäèôèêàöèè äîçû ïðåïàðàòà Èáðàíñà â ñëó÷àå íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé
Óðîâåíü äîçèðîâàíèÿ | Äîçà |
Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà | 125 ìã/ñóòêè |
Ïåðâîå ñíèæåíèå äîçû | 100 ìã/ñóòêè |
Âòîðîå ñíèæåíèå äîçû | 75 ìã/ñóòêè* |
Òàáëèöà 2.
Ìîäèôèêàöèÿ äîçû ïðåïàðàòà Èáðàíñà ïðè ðàçâèòèè ãåìàòîëîãè÷åñêîé òîêñè÷íîñòèà
Ïðîâåäåíèå ìîíèòîðèíãà ðåçóëüòàòîâ îáùåãî àíàëèçà êðîâè ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Èáðàíñà è â íà÷àëå êàæäîãî öèêëà, à òàêæå íà 14 äåíü ïåðâûõ äâóõ öèêëîâ è ïî êëèíè÷åñêèì ïîêàçàíèÿì.
Ñòåïåíü òÿæåñòè ïî ÑÒÑÀÅ |
Ìîäèôèêàöèè äîçû |
1-ÿ èëè 2-ÿ ñòåïåíü | Êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. |
3-ÿ ñòåïåíü | 1-ûé äåíü öèêëà: Ñëåäóåò ïðèîñòàíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà, ïîâòîðèòü îáùèé àíàëèç êðîâè â òå÷åíèå 1 íåäåëè. ñèìïòîìîâ ñíèçèëàñü äî ≤ 2, âîçîáíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà â ïðåæíåé äîçå. íå ñëåäóåò ïðîäîëæàòü òåðàïèþ äî òîãî, êàê ñòåïåíü ñíèçèòñÿ äî ≤ 2, çàòåì âîçîáíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà â ïðåæíåé äîçå. ñëåäóåò îòëîæèòü íà÷àëî ñëåäóþùåãî öèêëà äî ñíèæåíèÿ ñòåïåíè äî ≤ 2, çàòåì âîçîáíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà ñ ïðåäûäóùåé áîëåå íèçêîé äîçû. 14-ûé äåíü ïåðâûõ äâóõ öèêëîâ: òÿæåñòè - 3, íà÷èíàéòå ïîñëåäóþùèå öèêëû òåðàïèè ñ òîé æå äîçû. òÿæåñòè - 4, íà÷èíàéòå ïîñëåäóþùèå öèêëû ñ ïðåäûäóùåé áîëåå íèçêîé äîçû. ñíèæåíèÿ äîçû ïðè äëèòåëüíîì (áîëåå 1 íåäåëè) ñíèæåíèè ñòåïåíè òÿæåñòè ñ 3 ñòåïåíè íåéòðîïåíèè èëè ïîâòîðíûå ïîâûøåíèÿ ñòåïåíè òÿæåñòè íåéòðîïåíèè äî 3 â ïîñëåäóþùèõ öèêëàõ òåðàïèè. |
Íåéòðîïåíèÿ 3-é ñòåïåíè + ëèõîðàäêà ≥ 38,5 °Ñ è/èëè èíôåêöèÿ |
Íåîáõîäèìî îòìåíèòü ïðåïàðàò Èáðàíñà äî ðàçðåøåíèÿ ñèìïòîìàòèêè äî óðîâíÿ ≤ 2. Âîçîáíîâèòü òåðàïèþ ñî ñëåäóþùåé áîëåå íèçêîé äîçû. |
4-ÿ ñòåïåíü | Íåîáõîäèìî îòìåíèòü ïðåïàðàò Èáðàíñà äî ðàçðåøåíèÿ ñèìïòîìàòèêè äî óðîâíÿ ≤ 2. Âîçîáíîâèòü òåðàïèþ ñî ñëåäóþùåé áîëåå íèçêîé äîçû. |
Ñòåïåíü òÿæåñòè óêàçàíà â ñîîòâåòñòâèè ñ ÑÒÑÀÅ 4.0 (1 ñòåïåíü - À×Í < ÍÃÍ -1500/ìì3; 2 ñòåïåíü - À×Í - 1000 - < 1500 ìì3; 3 ñòåïåíü - 500 - < 1000 mm3; 4 ñòåïåíü -< 500 ìì3).
À×Í - àáñîëþòíîå ÷èñëî íåéòðîôèëîâ; ÑÒÑÀÅ - Îáùèå êðèòåðèè òåðìèíîëîãèè äëÿ îáîçíà÷åíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé (Common Terminology Criteria for Adverse Events -ÑÒÑÀÅ); ÍÃÍ - íèæíÿÿ ãðàíèöà íîðìû.
Òàáëèöà 3.
Ìîäèôèêàöèÿ äîçû ïðåïàðàòà Èáðàíñà ïðè ðàçâèòèè íåãåìàòîëîãè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè
Ñòåïåíü òÿæåñòè ïî ÑÒÑÀÅ |
Ìîäèôèêàöèè äîçû |
1-ÿ èëè 2-ÿ ñòåïåíü | Êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. |
Íåãåìàòîëîãè÷åñêèå òîêñè÷åñêèå ÿâëåíèÿ ≥ 3-é ñòåïåíè (åñëè îíè ñîõðàíÿþòñÿ íåñìîòðÿ íà ïðîâåäåííîå ëå÷åíèå) |
Ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà äî óëó÷øåíèÿ ñîñòîÿíèÿ äî: ≤ 1-é ñòåïåíè; |
Ñòåïåíü òÿæåñòè óêàçàíà â ñîîòâåòñòâèè ñ ÑÒÑÀÅ 4.0.
Ìîäèôèêàöèÿ äîçû ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà ÑÓÐÇÀ
Ñëåäóåò
èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ïàëáîöèêëèáà ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè
èçîôåðìåíòà CYP3A è ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ñ
ïðåïàðàòàìè ñ ìèíèìàëüíîé èëè îòñóòñòâóþùåé èíãèáèðóþùåé àêòèâíîñòüþ â
îòíîøåíèè èçîôåðìåíòà CYP3A.
Åñëè íåâîçìîæíî èçáåæàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ïàëáîöèêëèáà ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A, ñëåäóåò ñíèçèòü äîçó ïàëáîöèêëèáà äî 75 ìã îäèí ðàç â ñóòêè. Åñëè ïðèìåíåíèå ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A ïðåêðàùåíî, ïî èñòå÷åíèè 3-5 ïåðèîäîâ ïîëóâûâåäåíèÿ èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A äîçó ïðåïàðàòà Èáðàíñà ñëåäóåò óâåëè÷èòü äî íà÷àëüíîé (ïðèìåíÿâøåéñÿ äî íà÷àëà ïðèåìà ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A).
Ìîäèôèêàöèÿ äîçû â çàâèñèìîñòè îò âîçðàñòà, ïîëà èëè ìàññû òåëà ïàöèåíòà íå òðåáóåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»).
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Äëÿ ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ (ñì. «Ôàðìàêîêèíåòèêà»).
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà Èáðàíñà ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ â âîçðàñòå 18 ëåò è ìëàäøå íå óñòàíîâëåíû.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè (îáùèé áèëèðóáèí ≤ 1 õ ÂÃÍ è ACT > 1 õ ÂÃÍ èëè îáùèé áèëèðóáèí > 1,0-1,5 õÂÃÍ
ïðè ëþáîì óðîâíå àêòèâíîñòè ACT) êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Èáðàíñà ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì èëè òÿæåëûì
íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè (îáùèé áèëèðóáèí > 1,5 õ ÂÃÍ ïðè ëþáîì
óðîâíå àêòèâíîñòè ACT) íå èçó÷àëîñü (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ïàöèåíòàì ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé è óìåðåííîé ñòåïåíè (ÊÊ ≥ 30 ìë/ìèí) êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. Ïðèìåíåíèåïðåïàðàòà
Èáðàíñà ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ÊÊ < 30
ìë/ìèí) èëè ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûì òðåáóåòñÿ ïðîâåäåíèå ãåìîäèàëèçà, íå
èçó÷àëîñü (ðàçäåëû «Ôàðìàêîêèíåòèêà» è «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå
Â
ðàìêàõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñíèæåíèå äîçû â ñâÿçè ñ ðàçâèòèåì
íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ëþáîé ñòåïåíè òÿæåñòè ïðîâîäèëîñü ó 15,2 %
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïàëáîöèêëèá â êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè. Ïîëíàÿ
îòìåíà ïðåïàðàòà, ñâÿçàííàÿ ñ ðàçâèòèåì íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, áûëà
îòìå÷åíà ó 3,3 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïàëáîöèêëèá â êîìáèíèðîâàííîé
òåðàïèè.
Íèæå ïåðå÷èñëåíû ïîáî÷íûå ýôôåêòû è íåæåëàòåëüíûå ëåêàðñòâåííûå ðåàêöèè, îòìå÷åííûå â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé.
Òàáëèöà 4.
Ïîáî÷íûå ýôôåêòû è íåæåëàòåëüíûå ëåêàðñòâåííûå ðåàêöèè, îòìå÷åííûå â èññëåäîâàíèÿõ
à Òåðìèí «èíôåêöèè» âêëþ÷àåò âñå ïðåäïî÷òèòåëüíûå òåðìèíû (ÏÒ), êîòîðûå
ÿâëÿþòñÿ ÷àñòüþ êëàññà ñèñòåìû îðãàíîâ «Èíôåêöèè è èíâàçèè».Îáîáùåííûå
òåðìèíû:
Ñàìûìè ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ëåêàðñòâåííûìè ÿâëåíèÿìè ëþáîé ñòåïåíè òÿæåñòè ó > 10 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïàëáîöèêëèá â êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè, áûëè íåéòðîïåíèÿ, ëåéêîïåíèÿ, èíôåêöèè, óòîìëÿåìîñòü, òîøíîòà, àíåìèÿ, ñòîìàòèò, òðîìáîöèòîïåíèÿ, äèàðåÿ, àëîïåöèÿ, ðâîòà, ïîíèæåííûé àïïåòèò, ñûïü.  öåëîì, íåéòðîïåíèÿ ëþáîé ñòåïåíè òÿæåñòè îòìå÷àëàñü ó 335 (78,3 %) ïàöèåíòîâ â ãðóïïå êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè, ïðè ýòîì íåéòðîïåíèÿ 3-é ñòåïåíè íàáëþäàëàñü ó 226 (52,8 %) ïàöèåíòîâ è íåéòðîïåíèÿ 4-é ñòåïåíè - ó 35 (8,2 %) ïàöèåíòîâ,(ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñàìûì ÷àñòûì ñåðüåçíûì íåæåëàòåëüíûì ïîáî÷íûì ýôôåêòîì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïàëáîöèêëèá ñ ëåòðîçîëîì, áûëà äèàðåÿ (2,4 %).
Ñàìûì ÷àñòûì ñåðüåçíûì íåæåëàòåëüíûì ïîáî÷íûì ýôôåêòîì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïàëáîöèêëèá ñ ôóëâåñòðàíòîì, áûëè èíôåêöèè (2,0 %).
Ïåðåäîçèðîâêà
Àíòèäîò ïàëáîöèêëèáà íåèçâåñòåí.
Ìåäèöèíñêàÿ ïîìîùü ïðè ïåðåäîçèðîâêå ïðåïàðàòîì Èáðàíñà äîëæíà âêëþ÷àòü îáùóþ ïîääåðæèâàþùóþ òåðàïèþ.
Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè
Ïàëáîöèêëèá
ãëàâíûì îáðàçîì ìåòàáîëèçèðóåòñÿ èçîôåðìåíòîì ÑÓÐÇÀ è ôåðìåíòîì
ñóëüôîòðàíñôåðàçîé SULÒ2À1. In vivo ïàëáîöèêëèá ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé
çàâèñèìûé îò âðåìåíè èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà ÑÓÐÇÀ.
Ïðåïàðàòû, êîòîðûå ìîãóò ïîâûøàòü êîíöåíòðàöèþ ïàëáîöèêëèáà â ïëàçìå êðîâè
Èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà ÑÓÐÇÀ
Äàííûå
èññëåäîâàíèÿ ìåæëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ
ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî îäíîâðåìåííûé ïðèåì ìíîãîêðàòíûõ äîç 200 ìã
èíòðàêîíàçîëà ñ ðàçîâîé äîçîé ïàëáîöèêëèáà 125 ìã ïðèâîäèëè ê óâåëè÷åíèþ
ÀUÑinf è Ñòàõ ïàëáîöèêëèáà ïðèáëèçèòåëüíî íà 87 %
è 34 % ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñ ðàçîâîé äîçîé ïàëáîöèêëèáà 125 ìã
â âèäå ìîíîòåðàïèè. Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèåìà ìîùíûõ
èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà ÑÓÐÇÀ âêëþ÷àÿ, ïîìèìî ïðî÷èõ: àìïðåíàâèð,
àòàçàíàâèð, áîöåïðåâèð, êëàðèòðîìèöèí, êîíèâàïòàí, äåëàâèðäèí,
äèëòèàçåì, ýðèòðîìèöèí, ôîñàìïðåíàâèð, èíäèíàâèð, èòðàêîíàçîë,
êåòîêîíàçîë, ëîïèíàâèð, ìèáåôðàäèë, ìèêîíàçîë, íåôàçîäîí, íåëôèíàâèð,
ïîçàêîíàçîë, ðèòîíàâèð, ñàêâèíàâèð, òåëàïðåâèð, òåëèòðîìèöèí,
âîðèêîíàçîë è ãðåéïôðóò èëè ãðåéïôðóòîâûé ñîê.
Åñëè ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ïàëáîöèêëèáà ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà ÑÓÐÇÀ íåëüçÿ èçáåæàòü, òî íåîáõîäèìà êîððåêöèÿ äîçû.
Ïðåïàðàòû, êîòîðûå ìîãóò ñíèæàòü êîíöåíòðàöèè ïàëáîöèêëèáà â ïëàçìå êðîâè
Èíäóêòîðû èçîôåðìåíòà ÑÓÐÇÀ
Äàííûå
èññëåäîâàíèÿ ìåæëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ
ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî îäíîâðåìåííûé ïðèåì ìíîãîêðàòíûõ äîç 600 ìã
ðèôàìïèöèíà (ìîùíûé èíäóêòîð ÑÓÐÇÀ) ñ ðàçîâîé äîçîé ïàëáîöèêëèáà 125 ìã
ïðèâîäèë ê ñíèæåíèþ AUCinf è Ñòàõ ïàëáîöèêëèáà íà
85 % è 70 % ñîîòâåòñòâåííî ïî ñðàâíåíèþ ñ ðàçîâîé äîçîé ïàëáîöèêëèáà 125
ìã â âèäå ìîíîòåðàïèè. Äàííûå èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåèñòâèÿ, ïðîâåäåííîãî
íà çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ, ïîêàçûâàþò, ÷òî ìíîãîêðàòíûé ïðèåì 400 ìã
ìîäàôèíèëà (óìåðåííîãî èíãèáèòîðà ÑÓÐÇÀ) îäíîâðåìåííî ñ îäíîêðàòíûì
ïðèåìîì 125 ìã ïàëáîöèêëèáà ñíèæàåò ÀUCinf è Ñmaõ ïàëáîöèêëèáà íà 32 % è 11 % ñîîòâåòñòâåííî ïî ñðàâíåíèþ ñ îäíîêðàòíûì ïðèåìîì 125 ìã ïàëáîöèêëèáà.
Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèåìà ïàëáîöèêëèáà ñ ìîùíûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà ÑÓÐÇÀ. âêëþ÷àÿ, ïîìèìî ïðî÷èõ, êàðáàìàçåïèí, ýíçàëóòàìèä, ôåëáàìàò, íåâèðàïèí, ôåíîáàðáèòàë, ôåíèòîèí, ïðèìèäîí, ðèôàáóòèí, ðèôàìïèöèí, ðèôàïåíòèí è ïðåïàðàòû Çâåðîáîÿ ïðîäûðÿâëåííîãî.
Îäíîâðåìåííûé ïðèåì óìåðåííûõ èíäóêòîðîâ ÑÓÐÇÀ (ìîäàôèíèë) ìîæåò ñíèçèòü ñîäåðæàíèå ïàëáîöèêëèáà â ïëàçìå êðîâè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ íà 32 %. Óìåðåííûå èíãèáèòîðû ÑÓÐÇÀ (íàïðèìåð, áîçåíòàí, ýôàâèðåíö, ýòðàâèðèí, ìîäàôèíèë è íàôöèëëèí) ìîæíî ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ ïàëáîöèêëèáîì òîëüêî êîãäà ýòîãî íåâîçìîæíî èçáåæàòü. Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Âëèÿíèå ïðåïàðàòîâ, ñíèæàþùèõ êèñëîòíîñòü æåëóäî÷íîãî ñîêà
Äàííûå
èññëåäîâàíèÿ ìåæëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ
ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî îäíîâðåìåííûé ïðèåì ðàçîâîé äîçû ïàëáîöèêëèáà 125
ìã ñ ìíîãîêðàòíûìè äîçàìè ÈÏÏ ðàáåïðàçîëà ïîñëå ïðèåìà ïèùè ñíèæàë Ñòàõ ïàëáîöèêëèáà íà 41 % è íåçíà÷èòåëüíî âëèÿë íà ÀUCinf (óâåëè÷èâàë íà 13 %) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì ðàçîâîé äîçû ïàëáîöèêëèáà â âèäå ìîíîòåðàïèè.
Ó÷èòûâàÿ ñíèæåííûé ýôôåêò àíòàãîíèñòîâ Í2 ðåöåïòîðîâ è ìåñòíûõ àíòàöèäîâ íà pH æåëóäî÷íîãî ñîêà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÈÍÍ, íå èìååòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ýôôåêòà ÈÏÏ, àíòàãîíèñòîâ Í2 ðåöåïòîðîâ èëè ìåñòíûõ àíòàöèäîâ íà ýêñïîçèöèþ ïàëáîöèêëèáà ïîñëå ïðèåìà ïèùè.
Äàííûå èññëåäîâàíèÿ ìåæëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî îäíîâðåìåííûé ïðèåì ðàçîâîé äîçû ïàëáîöèêëèáà 125 ìã ñ ìíîãîêðàòíûìè äîçàìè ÈÏÏ ðàáåïðàçîëà íàòîùàê ñíèæàë ÀUÑinf è Ñòàõ ïàëáîöèêëèáà íà 62 % è 80 % ñîîòâåòñòâåííî ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì ðàçîâîé äîçû ïàëáîöèêëèáà â âèäå ìîíîòåðàïèè. Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèåìà ïàëáîöèêëèáà ñ ÈÏÏ.
Âëèÿíèå ïðåïàðàòà Èáðàíñà íà äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû
Ïàëáîöèêëèá
ïðè åæåäíåâíîì ïðèåìå â äîçå 125 ìã è äîñòèæåíèè ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ
ó ÷åëîâåêà îáëàäàåò ñëàáûì èíãèáèðóþùèì äåéñòâèåì â îòíîøåíèè
èçîôåðìåíòà ÑÓÐÇÀ, çàâèñÿùèì îò âðåìåíè. Â èññëåäîâàíèè ìåæëåêàðñòâåííûõ
âçàèìîäåéñòâèé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ îäíîâðåìåííûé ïðèåì ìèäàçîëàìà ñ
ìíîãîêðàòíûìè äîçàìè ïàëáîöèêëèáà ïðèâîäèë ê ïîâûøåíèþ çíà÷åíèé AUCinf è Ñòàõìèäàçîëàìà íà 61 % è 37% ñîîòâåòñòâåííî ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì ìèäàçîëàìà â âèäå ìîíîòåðàïèè.
Äîçà ïðåïàðàòîâ ñ óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì èíäåêñîì (íàïðèìåð, àëüôåíòàíèë, öèêëîñïîðèí, äèãèäðîýðãîòàìèí, ýðãîòàìèí, ýâåðîëèìóñ, ôåíòàíèë, ïèìîçèä, õèíèäèí, ñèðîëèìóñ è òàêðîëèìóñ), äîëæíà áûòü óìåíüøåíà, ïîñêîëüêó ïðåïàðàò Èáðàíñà ìîæåò óâåëè÷èòü èõ ñîäåðæàíèå.
In vitro ïàëáîöèêëèá íå îêàçûâàåò èíãèáèðóþùåãî äåéñòâèÿ íà èçîôåðìåíòû CYP1A2, 2À6, 2Â6, 2Ñ8, 2Ñ9, 2Ñ19 è 2D6 è íå ÿâëÿåòñÿ èíäóêòîðîì èçîôåðìåíòîâ CYP1A2, 2Â6, 2Ñ8 è ÇÀ4 ïðè êîíöåíòðàöèÿõ, èñïîëüçóåìûõ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå.
Ëåòðîçîë: â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ïàëáîöèêëèáà è ëåòðîçîëà ìåæëåêàðñòâåííûå êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ýòèìè ïðåïàðàòàìè îòñóòñòâóþò.
Ôóëâåñòðàíò: â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ïàëáîöèêëèáà è ôóëâåñòðàíòà ìåæëåêàðñòâåííûå êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ýòèìè ïðåïàðàòàìè îòñóòñòâóþò.
Ãîçåðåëèí: â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ïàëáîöèêëèáà è ãîçåðåëèíà ìåæëåêàðñòâåííûå êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ýòèìè ïðåïàðàòàìè îòñóòñòâóþò.
Òàìîêñèôåí: äàííûå èññëåäîâàíèÿ ìåæëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ìóæñêîãî ïîëà ïîêàçàëè, ÷òî ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ðàçîâîé äîçû ïàëáîöèêëèáà ñ ìíîãîêðàòíûìè äîçàìè òàìîêñèôåíà è ïðè ïðèìåíåíèè ïàëáîöèêëèáà â âèäå ìîíîòåðàïèè ñòåïåíè ëåêàðñòâåííîãî âîçäåéñòâèÿ ïàëáîöèêëèáà áûëè ñîïîñòàâèìû.
Èññëåäîâàíèÿ áåëêîâ-ïåðåíîñ÷èêîâ in vitro
Èññëåäîâàíèÿ
in vitro ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî ïàëáîöèêëèá îáëàäàåò ñëàáî âûðàæåííîé
ñïîñîáíîñòüþ èíãèáèðîâàòü àêòèâíîñòü áåëêîâ-ïåðåíîñ÷èêîâ ëåêàðñòâåííûõ
âåùåñòâ -Ð-ãëèêîïðîòåèíà (P-gp), áåëêà ðåçèñòåíòíîñòè ðàêà ìîëî÷íîé
æåëåçû (BCRP), ïåðåíîñ÷èêà îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ (ÎÀÒ)1, ÎÀÒÇ,
ïåðåíîñ÷èêà îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ (ÎÑÒ)2, ïîëèïåïòèäà-ïåðåíîñ÷èêà
îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ (OATP)1B1, ÎÀÒÐ1ÂÇ è áåëêà-ïåðåíîñ÷èêà ñîëåé
æåë÷íûõ êèñëîò (BSEP) ïðè êîíöåíòðàöèÿõ, ïðèìåíÿåìûõ â êëèíè÷åñêîé
ïðàêòèêå. Îñíîâûâàÿñü íà äàííûõ ïîëó÷åííûõ â èññëåäîâàíèÿõ in vitro
òðàíñïîðò, îïîñðåäîâàííûé P-gp è BCRP ìàëîâåðîÿòíî âëèÿåò íà
ïðîäîëæèòåëüíîñòü àáñîðáöèè ïàëáîöèêëèáà ïðè ïðèåìå âíóòðü â
òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ.
Îñîáûå óêàçàíèÿ
Íåéòðîïåíèÿ
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðåïàðàòà Èáðàíñà íàáëþäàëèñü ñëó÷àè ñíèæåíèÿ êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ.
 èññëåäîâàíèè îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ïàëáîöèêëèáà è ëåòðîçîëà îòìå÷àëè ñíèæåíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ 3 ñòåïåíè òÿæåñòè â 57 % ñëó÷àåâ è 4 ñòåïåíè òÿæåñòè â 5 % ñëó÷àåâ, â òî âðåìÿ êàê, ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïàëáîöèêëèáà è ôóëâåñòðàíòà îòìå÷àëè ñíèæåíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ 3 ñòåïåíè òÿæåñòè â 53,2 % ñëó÷àåâ è 4 ñòåïåíè òÿæåñòè â 9,1 % ñëó÷àåâ. Íåéòðîïåíèÿ áûëà ñàìîé ÷àñòî âñòðå÷àåìîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé â èññëåäîâàíèè 1 (74,7%) è èññëåäîâàíèè 2 (61,4%).
 èññëåäîâàíèè 1 è 2 ìåäèàíà âðåìåíè äî ïåðâîãî ýïèçîäà íåéòðîïåíèè ëþáîé ñòåïåíè òÿæåñòè, ñîãëàñíî ëàáîðàòîðíûì äàííûì ñîñòàâëÿëà 15 äíåé (äèàïàçîí: 13-117 è 13-140 äíåé ñîîòâåòñòâåííî) è ìåäèàíà äëèòåëüíîñòè íåéòðîïåíèè ≥ 3-é ñòåïåíè ñîñòàâëÿëà 7 äíåé. Ñîîáùàëîñü î ôåáðèëüíîé íåéòðîïåíèè ó 0,6 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïàëáîöèêëèá â êîìáèíàöèè ñ ôóëâåñòðàíòîì.
 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèé 1 î ñëó÷àÿõ ôåáðèëüíîé íåéòðîïåíèè íå ñîîáùàëîñü.
 òå÷åíèå âñåé êëèíè÷åñêîé ïðîãðàììû ñëó÷àè ôåáðèëüíîé íåéòðîïåíèè ðåãèñòðèðîâàëèñü ó 1 % ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ïðåïàðàò Èáðàíñà.
Íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå ìîíèòîðèíãà ðåçóëüòàòîâ îáùåãî àíàëèçà êðîâè ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Èáðàíñà è â íà÷àëå êàæäîãî öèêëà, à òàêæå íà 14 äåíü ïåðâûõ äâóõ öèêëîâ è ïî êëèíè÷åñêèì ïîêàçàíèÿì.
Äëÿ ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ðàçâèâàåòñÿ 3-ÿ èëè 4-ÿ ñòåïåíü íåéòðîïåíèè, ðåêîìåíäóåòñÿ ïðåêðàùåíèå ïðèåìà ïðåïàðàòà, ñíèæåíèå äîçû èëè ïåðåíîñ ïðèåìà â íà÷àëüíîì öèêëå òåðàïèè.
Èíôåêöèè
Ïîñêîëüêó ïðåïàðàò Èáðàíñà
îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ ïîäàâëÿòü ôóíêöèè êîñòíîãî ìîçãà, îí ìîæåò áûòü
ïðè÷èíîé ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ïàöèåíòîâ ê èíôåêöèÿì.
Ñëó÷àè èíôåêöèé ëþáîé ñòåïåíè òÿæåñòè â áîëüøåé ñòåïåíè áûëè îòìå÷åíû ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Èáðàíñà ñ ëåòðîçîëîì è ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Èáðàíñà ñ ôóëâåñòðàíòîì, ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àþùèìè ñîîòâåòñòâóþùèé ïðåïàðàò ñðàâíåíèÿ. Ó 2,6 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïàëáîöèêëèá â ãðóïïå êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè, èìåëè ìåñòî èíôåêöèè 3-é èëè 4-îé ñòåïåíè òÿæåñòè.
Ñëåäóåò ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòîâ ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ñèìïòîìîâ èíôåêöèè. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ñëåäóåò íàçíà÷èòü ñîîòâåòñòâóþùóþ ëåêàðñòâåííóþ òåðàïèþ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Âðà÷è äîëæíû ïðîèíôîðìèðîâàòü ïàöèåíòîâ î íåîáõîäèìîñòè ñðî÷íî ñîîáùàòü î ëþáûõ ýïèçîäàõ ëèõîðàäêè.
Ëåãî÷íàÿ ýìáîëèÿ
 êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ áûëè îòìå÷åíû ñëó÷àè ëåãî÷íîé ýìáîëèè â áîëüøåé ñòåïåíè ó
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Èáðàíñà ñ ëåòðîçîëîì (5 %) ïî ñðàâíåíèþ ñ
ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àþùèìè ëåòðîçîë â âèäå ìîíîòåðàïèè. Íåîáõîäèìî
ïðîâåäåíèå ìîíèòîðèíãà ïàöèåíòîâ ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ñèìïòîìîâ ëåãî÷íîé
ýìáîëèè è, â ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè, ñîîòâåòñòâóþùàÿ ëåêàðñòâåííàÿ
òåðàïèÿ.
Ðåïðîäóêòèâíàÿ ôóíêöèÿ
Êëèíè÷åñêèå äàííûå î
âîçäåéñòâèè ïàëáîöèêëèáà íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ ó æåíùèí
îòñóòñòâóþò. Ìóæ÷èíàì ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Èáðàíñà ñëåäóåò
ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü êîíñåðâàöèè ñïåðìû.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ðàáîòàòü ñ ìåõàíèçìàìè
Èññëåäîâàíèÿ
ïî âëèÿíèþ ïðåïàðàòà Èáðàíñà íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè
ñðåäñòâàìè è ðàáîòàòü ñ ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëèñü. Îäíàêî ïàöèåíòàì,
êîòîðûå ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà Èáðàíñà èñïûòûâàþò óòîìëÿåìîñòü, ñëåäóåò
ïðîÿâëÿòü îñòîðîæíîñòü ïðè óïðàâëåíèè àâòîòðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è
ðàáîòå ñ ìåõàíèçìàìè.
Ôîðìà âûïóñêà
Êàïñóëû 75 ìã, 100 ìã è 125 ìã.
Ïî
21 êàïñóëå â ÏÝÂÏ ôëàêîíå ñ ïîëèïðîïèëåíîâîé êðûøêîé, ïðåäîõðàíÿþùåé îò
âñêðûòèÿ äåòüìè. Ãîðëûøêî ôëàêîíà çàïå÷àòàíî çàùèòíûì äèñêîì èç ôîëüãè.
Ïî 1 ôëàêîíó ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
Ïî 7 êàïñóë â áëèñòåðå èç ÏÂÕ/ÏÕÒÔÝ/ÏÂÕ è àëþìèíèåâîé ôîëüãè.
3 áëèñòåðà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ
Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Ñðîê ãîäíîñòè
2 ãîäà.
Íå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ïðåïàðàò ïîñëå èñòå÷åíèÿ ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Óñëîâèÿ îòïóñêà
Ïî ðåöåïòó.
Ïðîèçâîäèòåëü
Ïôàéçåð Ìýíþôýê÷óðèíã Äîé÷ëåíä ÃìáÕ, Ãåðìàíèÿ
Àäðåñ: Ìîîñâàëüäàëëåå 1, 79090 Ôðàéáóðã, Ãåðìàíèÿ.