ËÏ-001694
Ôèëàõðîìèí®
Èìàòèíèá
êàïñóëû
Íà îäíó êàïñóëó:
|
Äîçèðîâêà |
Äîçèðîâêà |
Àêòèâíîå âåùåñòâî: |
50 ìã |
100 ìã |
Èìàòèíèáà ìåçèëàò |
59,75 ìã |
119,5 ìã |
â ïåðåñ÷åòå íà èìàòèíèá |
50 ìã |
100 ìã |
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: |
|
|
Öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ |
46 ìã |
92 ìã |
Êðîñïîâèäîí |
7,5 ìã |
15 ìã |
Êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé |
0,75 ìã |
1,5 ìã |
Ìàãíèÿ ñòåàðàò |
1 ìã |
2 ìã |
Ñîñòàâ êàïñóëû: êîðïóñ êàïñóëû: òèòàíà äèîêñèä - 2%, æåëàòèí - äî 100%; êðûøå÷êà êàïñóëû: èíäèãîêàðìèí - 0,3%, òèòàíà äèîêñèä - 1%, æåëåçà îêñèä æåëòûé - 1,7143%, æåëàòèí - äî 100%.
Äîçèðîâêà 50 ìã: òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ¹ 3, êîðïóñ áåëîãî öâåòà, êðûøå÷êà òåìíî-çåëåíîãî öâåòà.
Äîçèðîâêà 100 ìã: òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ¹ 1, êîðïóñ áåëîãî öâåòà, êðûøå÷êà òåìíî-çåëåíîãî öâåòà.
Ñîäåðæèìîå êàïñóë - ïîðîøîê èëè ïîðîøîê ñ ãðàíóëàìè îò áåëîãî äî æåëòîãî ñ êîðè÷íåâàòûì îòòåíêîì öâåòà.
Ïðîòèâîîïóõîëåâîå ñðåäñòâî - ïðîòåèíòèðîçèíêèíàçû èíãèáèòîð
L01XE01
Èìàòèíèá èçáèðàòåëüíî èíãèáèðóåò ôåðìåíò Bcr-Abl-òèðîçèíêèíàçó, îáðàçóþùóþñÿ ïðè ñëèÿíèè ó÷àñòêà ãåíà Bcr (breakpoint cluster region) è ïðîòîîíêîãåíà Abl (Abelson), íà êëåòî÷íîì óðîâíå. Èìàòèíèá ñåëåêòèâíî ïîäàâëÿåò ïðîëèôåðàöèþ è âûçûâàåò àïîïòîç êëåòî÷íûõ ëèíèé, ýêñïðåññèðóþùèõ Bcr-Abl-òèðîçèíêèíàçó, âêëþ÷àÿ íåçðåëûå ëåéêîçíûå êëåòêè, îáðàçóþùèåñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ïîëîæèòåëüíûìè ïî ôèëàäåëüôèéñêîé õðîìîñîìå õðîíè÷åñêèì ìèåëîëåéêîçîì è îñòðûì ëèìôîáëàñòíûì ëåéêîçîì.
Èìàòèíèá ñåëåêòèâíî èíãèáèðóåò Bcr-Abl-ïîçèòèâíûå êîëîíèè, ïîëó÷åííûå èç êëåòîê êðîâè ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèì ìèåëîëåéêîçîì.
Àêòèâàöèÿ ðåöåïòîðîâ ê ôàêòîðàì ðîñòà òðîìáîöèòîâ èëè Abl-ôðàãìåíòà òèðîçèíêèíàçû ìîæåò áûòü ïðè÷èíîé ðàçâèòèÿ êàê ìèåëîäèñïëàñòè÷åñêèõ/ìèåëîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé, òàê è ãèïåðýîçèíîôèëüíîãî ñèíäðîìà è õðîíè÷åñêîãî ýîçèíîôèëüíîãî ëåéêîçà è âûáóõàþùåé äåðìàòîôèáðîñàðêîìû.
Àêòèâàöèÿ c-Kit-ðåöåïòîðà òèðîçèíêèíàçû è ðåöåïòîðîâ ê ôàêòîðàì ðîñòà òðîìáîöèòîâ ìîæåò ëåæàòü â îñíîâå ïàòîãåíåçà ñèñòåìíîãî ìàñòîöèòîçà.
Èìàòèíèá èíãèáèðóåò ïåðåäà÷ó ñèãíàëà â êëåòêàõ è êëåòî÷íóþ ïðîëèôåðàöèþ, âîçíèêàþùèå â ðåçóëüòàòå íàðóøåíèÿ ðåãóëÿöèè àêòèâíîñòè ôàêòîðîâ ðîñòà òðîìáîöèòîâ è ñòâîëîâûõ êëåòîê, c-Kit-ðåöåïòîðà è Abl-ôðàãìåíòà òèðîçèíêèíàçû.
Èìàòèíèá èíãèáèðóåò ïðîëèôåðàöèþ è èíäóöèðóåò àïîïòîç êëåòîê ãàñòðîèíòåñòèíàëüíûõ ñòðîìàëüíûõ îïóõîëåé, ýêñïðåññèðóþùèõ òèðîçèíêèíàçó ñ ìóòàöèåé c-Kit-ðåöåïòîðà.Âñàñûâàíèå
Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü áèîäîñòóïíîñòü èìàòèíèáà ñîñòàâëÿåò â ñðåäíåì 98%. Êîýôôèöèåíò âàðèàöèè äëÿ ïîêàçàòåëÿ ïëîùàäü ïîä êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" (AUC) ñîñòàâëÿåò 40-60%.  äèàïàçîíå äîç îò 25 äî 1000 ìã îòìå÷åíà ïðÿìàÿ ëèíåéíàÿ çàâèñèìîñòü çíà÷åíèÿ AUC îò âåëè÷èíû äîçû.
Ïðè ïðèåìå èìàòèíèáà ñ ïèùåé ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ â ñðàâíåíèè ñ ïðèåìîì íàòîùàê îòìå÷àåòñÿ íåçíà÷èòåëüíîå ñíèæåíèå ñòåïåíè âñàñûâàíèÿ (óìåíüøåíèå ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè èìàòèíèáà â ïëàçìå êðîâè íà 11%, AUC - íà 7,4%) è çàìåäëåíèå ñêîðîñòè âñàñûâàíèÿ (óâåëè÷åíèå âðåìåíè äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè èìàòèíèáà â ïëàçìå êðîâè íà 1,5 ÷).
Ðàñïðåäåëåíèå
Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû ñîñòàâëÿåò îêîëî 95% (ãëàâíûì îáðàçîì ñ àëüáóìèíîì è êèñëûìè àëüôà-ãëèêîïðîòåèíàìè, â íåçíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè - ñ ëèïîïðîòåèíàìè).
Ìåòàáîëèçì
Èìàòèíèá ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â îñíîâíîì â ïå÷åíè. Îñíîâíûì ìåòàáîëèòîì èìàòèíèáà ÿâëÿåòñÿ N-äåìåòèëèðîâàííîå ïèïåðàçèíîâîå ïðîèçâîäíîå, öèðêóëèðóþùåå â êðîâåíîñíîì ðóñëå, êîòîðîå in vitro îáëàäàåò ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, ñõîäíîé ñ òàêîâîé èñõîäíîãî âåùåñòâà. Çíà÷åíèå AUC ìåòàáîëèòà ñîñòàâëÿåò 16% îò AUC èìàòèíèáà. Ñâÿçûâàíèå ìåòàáîëèòà ñ áåëêàìè ïëàçìû ïîäîáíî òàêîâîìó äëÿ èìàòèíèáà.
Âûâåäåíèå
Èìàòèíèá âûâîäèòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî â âèäå ìåòàáîëèòîâ â òå÷åíèå 7 äíåé ïîñëå ïðèåìà îäíîé äîçû (êèøå÷íèêîì - 68%, ïî÷êàìè - 13%).  íåèçìåíåííîì âèäå âûâîäèòñÿ îêîëî 25% äîçû (20% - êèøå÷íèêîì è 5% - ïî÷êàìè). Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ èìàòèíèáà ñîñòàâëÿåò îêîëî 18 ÷àñîâ. Ïðè ïðèìåíåíèè ïîâòîðíûõ äîç, íàçíà÷àåìûõ 1 ðàç â ñóòêè, ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû èìàòèíèáà íå èçìåíÿþòñÿ. Çíà÷åíèå ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè ïðåâûøàåò çíà÷åíèå èñõîäíîé â 1,5-2,5 ðàçà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îòäåëüíûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ó ïàöèåíòîâ ñòàðøå 65 ëåò îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ íåçíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàåòñÿ (íà 12%). Çíà÷åíèå êëèðåíñà èìàòèíèáà óâåëè÷èâàåòñÿ ïðè óâåëè÷åíèè ìàññû òåëà ïàöèåíòà. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà 50 êã ñðåäíÿÿ âåëè÷èíà êëèðåíñà èìàòèíèáà ñîñòàâëÿåò 8,5 ë/÷, à äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà 100 êã - 11,8 ë/÷. Îäíàêî ýòè ðàçëè÷èÿ íå ÿâëÿþòñÿ ñóùåñòâåííûìè è íå òðåáóþò êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò ìàññû òåëà ïàöèåíòà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà èìàòèíèáà íå çàâèñèò îò ïîëà.
Èçìåíåíèÿ ïîêàçàòåëåé êëèðåíñà è îáúåìà ðàñïðåäåëåíèÿ èìàòèíèáà ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè íåñóùåñòâåííû è íå òðåáóþò èçìåíåíèÿ äîçû.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó äåòåé
Êàê è ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ ìëàäøå 18 ëåò ïðîèñõîäèò áûñòðîå âñàñûâàíèå èìàòèíèáà ïîñëå ïðèåìà âíóòðü. AUC ó äàííîé ãðóïïû ïàöèåíòîâ â äèàïàçîíå äîç 260 è 340 ìã/ì2 ñõîäíà ñ òàêîâîé ó âçðîñëûõ â äèàïàçîíå äîç 400 è 600 ìã ñîîòâåòñòâåííî. Óñòàíîâëåíà êóìóëÿöèÿ èìàòèíèáà ïîñëå ïîâòîðíîãî ïðèåìà. Ïðè ñðàâíåíèè ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ çíà÷åíèé AUC(0-24) íà ïåðâûé è âîñüìîé äíè ïîñëå ïîâòîðíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà ïî 340 ìã/ ì2 1 ðàç â ñóòêè îòìå÷àåòñÿ âîçðàñòàíèå âåëè÷èíû ýòîãî ïîêàçàòåëÿ â 1,7 ðàçà, ñâèäåòåëüñòâóþùåå î êóìóëÿöèè èìàòèíèáà.
Íà îñíîâå îáúåäèíåííîãî ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà ó äåòåé ñ ãåìàòîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè (õðîíè÷åñêèé ìèåëîèäíûé ëåéêîç, Ph+ îñòðûé ëèìôîáëàñòíûé ëåéêîç è äð.) áûëî ïîêàçàíî, ÷òî êëèðåíñ èìàòèíèáà ïðÿìî ïðîïîðöèîíàëåí ïëîùàäè ïîâåðõíîñòè òåëà, äðóãèå äåìîãðàôè÷åñêèå ïîêàçàòåëè (âîçðàñò, ìàññà òåëà è èíäåêñ ìàññû òåëà) íå èìåþò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ýêñïîçèöèþ èìàòèíèáà. Àíàëèç ïîäòâåðäèë, ÷òî âîçäåéñòâèå èìàòèíèáà íà äåòåé â äèàïàçîíå äîç 260 ìã/ì2 (íå âûøå 400 ìã) è 340 ìã/ì2 (íå âûøå 600 ìã) 1 ðàç â ñóòêè ñõîäíî ñ òàêîâûì ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ èìàòèíèá â äîçàõ 400 ìã èëè 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ïðè íàðóøåíèÿõ ôóíêöèè ïå÷åíè
Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçëè÷íîé ñòåïåíüþ íàðóøåíèé ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíèå çíà÷åíèÿ AUC íå óâåëè÷èâàþòñÿ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ïðè íàðóøåíèÿõ ôóíêöèè ïî÷åê
Ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèìè èëè óìåðåííûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà > 30 ìë/ìèí) îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà â ïëàçìå â 1,5-2,0 ðàçà, ñîîòâåòñòâóþùåå óâåëè÷åíèþ êîíöåíòðàöèè êèñëûõ àëüôà-ãëèêîïðîòåèíîâ (îñíîâíûõ áåëêîâ ïëàçìû, ñâÿçûâàþùèõñÿ ñ èìàòèíèáîì). Êîððåëÿöèÿ ìåæäó ýêñïîçèöèåé èìàòèíèáà è òÿæåñòüþ ïî÷å÷íûõ íàðóøåíèé íå âûÿâëåíà.
- Âïåðâûå âûÿâëåííûé ïîëîæèòåëüíûé ïî ôèëàäåëüôèéñêîé õðîìîñîìå (Ph+) õðîíè÷åñêèé ìèåëîèäíûé ëåéêîç (ÕÌË) ó äåòåé è âçðîñëûõ.
- Ïîëîæèòåëüíûé ïî ôèëàäåëüôèéñêîé õðîìîñîìå (Ph+) õðîíè÷åñêèé ìèåëîèäíûé ëåéêîç â õðîíè÷åñêîé ôàçå ïðè íåóäà÷å ïðåäøåñòâóþùåé òåðàïèè èíòåðôåðîíîì àëüôà èëè â ôàçå àêñåëåðàöèè, èëè áëàñòíîãî êðèçà ó äåòåé è âçðîñëûõ.
- Âïåðâûå äèàãíîñòèðîâàííûé ïîëîæèòåëüíûé ïî ôèëàäåëüôèéñêîé õðîìîñîìå (Ph+) îñòðûé ëèìôîáëàñòíûé ëåéêîç (ÎËË) ó äåòåé è âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ â êîìáèíàöèè ñ õèìèîòåðàïèåé.
- Ðåöèäèâèðóþùèé èëè ðåôðàêòåðíûé îñòðûé ëèìôîáëàñòíûé ëåéêîç ïîëîæèòåëüíûé ïî ôèëàäåëüôèéñêîé õðîìîñîìå (Ph+) ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè.
- Ìèåëîäèñïëàñòè÷åñêèå/ìèåëîïðîëèôåðàòèâíûå çàáîëåâàíèÿ (ÌÄÑ/ÌÏÇ), ñâÿçàííûå ñ ãåííûìè ïåðåñòðîéêàìè ðåöåïòîðà ôàêòîðà ðîñòà òðîìáîöèòîâ, ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ.
- Ñèñòåìíûé ìàñòîöèòîç ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ îòñóòñòâèåì D816V c-Kit ìóòàöèè èëè íåèçâåñòíûì c-Kit ìóòàöèîííûì ñòàòóñîì.
- Ãèïåðýîçèíîôèëüíûé ñèíäðîì è/èëè õðîíè÷åñêèé ýîçèíîôèëüíûé ëåéêîç (ÃÝÑ/ÕÝË) ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ ïîçèòèâíîé èëè íåãàòèâíîé àíîìàëüíîé FIP1L1-PDGRF àëüôà-òèðîçèíêèíàçîé.
- Àäúþâàíòíàÿ òåðàïèÿ ãàñòðîèíòåñòèíàëüíûõ ñòðîìàëüíûõ îïóõîëåé (ÃÈÑÎ) ïîçèòèâíûõ ïî c-Kit (CD 117) ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ.
- Íåîïåðàáåëüíûå è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêèå çëîêà÷åñòâåííûå ãàñòðîèíòåñòèíàëüíûå ñòðîìàëüíûå îïóõîëè ïîçèòèâíûå ïî c-Kit (CD 117) ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ.
- Íåîïåðàáåëüíàÿ, ðåöèäèâèðóþùàÿ è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêàÿ âûáóõàþùàÿ äåðìàòîôèáðîñàðêîìà ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ.
- Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê èìàòèíèáó èëè ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà.
- Äåòñêèé âîçðàñò (ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü íå óñòàíîâëåíû):
- Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
Ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò Ôèëàõðîìèí®:
- ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè;
- ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè;
- ó ïàöèåíòîâ ñ çàáîëåâàíèÿìè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû èëè ïðè íàëè÷èè ôàêòîðîâ ðèñêà ðàçâèòèÿ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè;
- ïðè ïðîâåäåíèè ðåãóëÿðíîé ïðîöåäóðû ãåìîäèàëèçà;
- ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, èíãèáèðóþùèìè èçîôåðìåíò CYP3A4, ñèëüíûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4, ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, ÿâëÿþùèìèñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4;
- ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ïàðàöåòàìîëîì, âàðôàðèíîì (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ ïðîòèâîïîêàçàíî.
Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè, ÷òî èìàòèíèá îáëàäàåò ðåïðîäóêòèâíîé òîêñè÷íîñòüþ. Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ñïîíòàííîãî ïðåðûâàíèÿ áåðåìåííîñòè è óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ ïëîäà.
Æåíùèíû ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì äîëæíû ïðèìåíÿòü ýôôåêòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè â òå÷åíèå âñåãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® è â òå÷åíèå 3-õ ìåñÿöåâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ.
Èìàòèíèá è åãî àêòèâíûå ìåòàáîëèòû ïðîíèêàþò â ãðóäíîå ìîëîêî, ïðè íåîáõîäèìîñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ ñëåäóåò ðåøèòü âîïðîñ î ïðåêðàùåíèè ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
Ôèëàõðîìèí® ñëåäóåò ïðèíèìàòü âíóòðü, âî âðåìÿ ïðèåìà ïèùè, çàïèâàÿ ïîëíûì ñòàêàíîì âîäû, ÷òîáû ñíèçèòü ðèñê ðàçâèòèÿ æåëóäî÷íî-êèøå÷íûõ ðàññòðîéñòâ.
Äîçû 400 è 600 ìã â ñóòêè ñëåäóåò ïðèíèìàòü â 1 ïðèåì, ñóòî÷íóþ äîçó 800 ìã ñëåäóåò ðàçäåëèòü íà 2 ïðèåìà - ïî 400 ìã óòðîì è âå÷åðîì.
Äëÿ ïàöèåíòîâ (âêëþ÷àÿ äåòåé), êîòîðûå íå ìîãóò ïðîãëîòèòü êàïñóëó öåëèêîì, ñîäåðæèìîå êàïñóëû ðàçâîäÿò âîäîé èëè ÿáëî÷íûì ñîêîì. Ïîëó÷èâøóþñÿ ñóñïåíçèþ ñëåäóåò ïðèíèìàòü âíóòðü ñðàçó ïîñëå ïðèãîòîâëåíèÿ.
Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ïðîâîäÿò äî òåõ ïîð, ïîêà ñîõðàíÿåòñÿ êëèíè÷åñêèé ýôôåêò.
Ñëåäóåò ïðîâîäèòü ðóòèííûé êîíòðîëü îòâåòà íà òåðàïèþ ó ïàöèåíòîâ ñ Ph+ õðîíè÷åñêèì ìèåëîèäíûì ëåéêîçîì êàê âî âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà, òàê è â ñëó÷àå èçìåíåíèÿ òåðàïèè, ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ñóáîïòèìàëüíîãî îòâåòà íà ëå÷åíèå, ïîòåðè îòâåòà, íåäîñòàòî÷íîé ïðèâåðæåííîñòè ïàöèåíòà ê ëå÷åíèþ (êîìïëàåíòíîñòè) èëè âîçìîæíîãî ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ. Êîððåêöèþ òåðàïèè ñëåäóåò ïðîâîäèòü, îñíîâûâàÿñü íà ðåçóëüòàòàõ ìîíèòîðèíãà.
Ïðè õðîíè÷åñêîì ìèåëîèäíîì ëåéêîçå ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® çàâèñèò îò ôàçû çàáîëåâàíèÿ.
 õðîíè÷åñêóþ ôàçó ÕÌË äîçà äëÿ âçðîñëûõ ñîñòàâëÿåò 400 ìã â ñóòêè; â ôàçó àêñåëåðàöèè è ïðè áëàñòíîì êðèçå - 600 ìã â ñóòêè. Ïðåïàðàò ñëåäóåò ïðèíèìàòü 1 ðàç â ñóòêè.
Ïðè îòñóòñòâèè âûðàæåííûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé è íåéòðîïåíèè èëè òðîìáîöèòîïåíèè, íå ñâÿçàííûõ ñ ëåéêîçîì, âîçìîæíî ïîâûøåíèå äîçû ñ 400 ìã äî 600 ìã èëè äî 800 ìã ó ïàöèåíòîâ â õðîíè÷åñêîé ôàçå çàáîëåâàíèÿ, è ñ 600 ìã äî 800 ìã â ñóòêè ó ïàöèåíòîâ â ôàçå àêñåëåðàöèè è ïðè áëàñòíîì êðèçå. Òàêîå ïîâûøåíèå äîçû ìîæåò áûòü íåîáõîäèìî ïðè ïðîãðåññèðîâàíèè ÕÌË (íà ëþáîé ñòàäèè), ïðè îòñóòñòâèè óäîâëåòâîðèòåëüíîãî ãåìàòîëîãè÷åñêîãî îòâåòà ïîñëå 3 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ, öèòîãåíåòè÷åñêîãî îòâåòà ÷åðåç 12 ìåñÿöåâ òåðàïèè èëè ïðè óòðàòå ðàíåå äîñòèãíóòîãî ãåìàòîëîãè÷åñêîãî è/èëè öèòîãåíåòè÷åñêîãî îòâåòà.
Ðàñ÷åò ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ó äåòåé ñòàðøå 2-õ ëåò îñíîâûâàåòñÿ íà ïëîùàäè ïîâåðõíîñòè òåëà (ìã/ì2).
Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà â ñóòêè ñîñòàâëÿåò 340 ìã/ì2. Îáùàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà ó äåòåé íå äîëæíà ïðåâûøàòü 600 ìã. Ñóòî÷íóþ äîçó ïðåïàðàòà ìîæíî ïðèíèìàòü îäíîìîìåíòíî èëè ðàçäåëèòü íà 2 ðàâíûõ ïðèåìà - óòðîì è âå÷åðîì.
Ïðè îñòðîì ëèìôîáëàñòíîì ëåéêîçå ñ (Ph+) ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñîñòàâëÿåò 600 ìã â ñóòêè.
Ðàñ÷åò ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ó äåòåé ñòàðøå 1 ãîäà îñíîâûâàåòñÿ íà ïëîùàäè ïîâåðõíîñòè òåëà. Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà â ñóòêè ñîñòàâëÿåò 340 ìã/ì2. Îáùàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà ó äåòåé íå äîëæíà ïðåâûøàòü 600 ìã. Ñóòî÷íóþ äîçó ïðåïàðàòà ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü îäíîìîìåíòíî.
Ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ ðåöèäèâèðóþùèì èëè ðåôðàêòåðíûì Ph+ îñòðûì ëèìôîáëàñòíûì ëåéêîçîì ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 600 ìã/ñóò.
Ïðè ìèåëîäèñïëàñòè÷åêèõ/ìèåëîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèÿõ ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñîñòàâëÿåò 400 ìã â ñóòêè.
Ïðè íåîïåðàáåëüíûõ è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêèõ çëîêà÷åñòâåííûõ ÃÈÑÎ ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñîñòàâëÿåò 400 ìã â ñóòêè. Ïðè îòñóòñòâèè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïðåïàðàòà è íåäîñòàòî÷íîì îòâåòå âîçìîæíî óâåëè÷åíèå ñóòî÷íîé äîçû ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñ 400 ìã äî 600 ìã èëè äî 800 ìã.
Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® ïðîâîäÿò äî ïîÿâëåíèÿ ïåðâûõ ïðèçíàêîâ ïðîãðåññèðîâàíèÿ çàáîëåâàíèÿ.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â êà÷åñòâå àäúþâàíòíîé òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ ÃÈÑÎ ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 400 ìã â ñóòêè. Ìèíèìàëüíàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ ñîñòàâëÿåò 3 ãîäà. Îïòèìàëüíàÿ äëèòåëüíîñòü àäúþâàíòíîé òåðàïèè íå óñòàíîâëåíà.
Ïðè íåîïåðàáåëüíîé, ðåöèäèâèðóþùåé è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêîé âûáóõàþùåé äåðìàòîôèáðîñàðêîìå ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñîñòàâëÿåò 800 ìã â ñóòêè.
Ïðè ãèïåðýîçèíîôèëüíîì ñèíäðîìå è/èëè õðîíè÷åñêîì ýîçèíîôèëüíîì ëåéêîçå ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñîñòàâëÿåò 400 ìã â ñóòêè. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÃÝÑ/ÕÝË, îáóñëîâëåííûõ àíîìàëüíîé FIP1L1-PDGFR àëüôà-òèðîçèíêèíàçîé, ðåêîìåíäóåìàÿ íà÷àëüíàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 100 ìã â ñóòêè. Ïðè íåäîñòàòî÷íîé ýôôåêòèâíîñòè è îòñóòñòâèè âûðàæåííûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé âîçìîæíî ïîâûøåíèå ñóòî÷íîé äîçû äî 400 ìã. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ïðîâîäÿò äî òåõ ïîð, ïîêà ñîõðàíÿåòñÿ êëèíè÷åñêèé ýôôåêò.
Ïðè ñèñòåìíîì ìàñòîöèòîçå ïðè îòñóòñòâèè D816V c-Kit ìóòàöèè ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñîñòàâëÿåò 400 ìã â ñóòêè. Ïðè íåèçâåñòíîì ìóòàöèîííîì ñòàòóñå è íåäîñòàòî÷íîé ýôôåêòèâíîñòè ïðåäûäóùåé òåðàïèè ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 400 ìã â ñóòêè.
Ïðè íàëè÷èè àíîìàëüíîé FIP1L1-PDGFR àëüôà-òèðîçèíêèíàçû, îáðàçóþùåéñÿ â ðåçóëüòàòå ñëèÿíèÿ ãåíîâ Fip like 1 è PDGFR, ðåêîìåíäóåìàÿ íà÷àëüíàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 100 ìã â ñóòêè. Óâåëè÷åíèå äîçû ñî 100 ìã äî 400 ìã ìîæåò áûòü ðàññìîòðåíî ïðè íåäîñòàòî÷íîé ýôôåêòèâíîñòè è îòñóòñòâèè âûðàæåííûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïîñêîëüêó èìàòèíèá ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì â ïå÷åíè, ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé, ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè ïðåïàðàò Ôèëàõðîìèí® ñëåäóåò ïðèìåíÿòü â ìèíèìàëüíîé ñóòî÷íîé äîçå - 400 ìã. Ïðè ðàçâèòèè íåæåëàòåëüíûõ òîêñè÷åñêèõ ðåàêöèé äîçó ïðåïàðàòà íåîáõîäèìî óìåíüøèòü. Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè ïðåïàðàò ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê
Ïî÷êè íå èãðàþò ñóùåñòâåííîé ðîëè â âûâåäåíèè èìàòèíèáà è åãî ìåòàáîëèòîâ. Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê èëè ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûì òðåáóåòñÿ ñèñòåìàòè÷åñêîå ïðîâåäåíèå ãåìîäèàëèçà, ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® ñëåäóåò íà÷èíàòü ñ ìèíèìàëüíîé ýôôåêòèâíîé äîçû - 400 ìã 1 ðàç â ñóòêè, ñîáëþäàÿ îñòîðîæíîñòü.
Ïðè íåïåðåíîñèìîñòè èìàòèíèáà íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà ìîæåò áûòü ñíèæåíà, ïðè íåäîñòàòî÷íîé ýôôåêòèâíîñòè - óâåëè÷åíà.
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî è ñòàðøåãî âîçðàñòà
Ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ïðåïàðàòà.
Êîððåêöèÿ ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ïðè ðàçâèòèè íåãåìàòîëîãè÷åñêèõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïðåïàðàòà
Ëå÷åíèå äîëæíî áûòü ïðèîñòàíîâëåíî ïðè ðàçâèòèè ëþáîé ñåðüåçíîé íåãåìàòîëîãè÷åñêîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèè, ñâÿçàííîé ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòà, äî ðàçðåøåíèÿ ñèòóàöèè. Çàòåì ëå÷åíèå ìîæåò áûòü âîçîáíîâëåíî â äîçå, çàâèñÿùåé îò òÿæåñòè íàáëþäàâøåéñÿ ñåðüåçíîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèè.
Ïðè óâåëè÷åíèè êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà è àêòèâíîñòè "ïå÷åíî÷íûõ" òðàíñàìèíàç â ñûâîðîòêå êðîâè â 3 è 5 ðàç âûøå âåðõíåé ãðàíèöû íîðìû (ÂÃÍ) ñîîòâåòñòâåííî ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ñëåäóåò âðåìåííî ïðèîñòàíîâèòü äî ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà äî çíà÷åíèÿ ìåíåå 1,5 õ ÂÃÍ è àêòèâíîñòè "ïå÷åíî÷íûõ" òðàíñàìèíàç äî çíà÷åíèÿ ìåíåå 2,5 õ ÂÃÍ.
Òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® ñëåäóåò âîçîáíîâèòü ñ óìåíüøåííîé ñóòî÷íîé äîçû: ó âçðîñëûõ äîçó óìåíüøàþò ñ 400 ìã äî 300 ìã â ñóòêè èëè ñ 600 ìã äî 400 ìã â ñóòêè, èëè ñ 800 ìã äî 600 ìã â ñóòêè; ó äåòåé - ñ 340 äî 260 ìã/ì â ñóòêè.
Êîððåêöèÿ ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ïðè ðàçâèòèè ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñî ñòîðîíû ñèñòåìû êðîâåòâîðåíèÿ (òðîìáîöèòîïåíèÿ, íåéòðîïåíèÿ òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè)
Ïðè âîçíèêíîâåíèè íåéòðîïåíèè è òðîìáîöèòîïåíèè òðåáóåòñÿ âðåìåííàÿ îòìåíà ïðåïàðàòà èëè óìåíüøåíèå åãî äîçû â çàâèñèìîñòè îò ñòåïåíè âûðàæåííîñòè ýòèõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé.
Ðåêîìåíäàöèè ïî óìåíüøåíèþ äîçû ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® â ñîîòâåòñòâèè ñ ðàçâèòèåì íåéòðîïåíèè è òðîìáîöèòîïåíèè ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 1.
Òàáëèöà 1. Ðåêîìåíäàöèè ïî óìåíüøåíèþ äîçû ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® â ñîîòâåòñòâèè ñ ðàçâèòèåì íåéòðîïåíèè è òðîìáîöèòîïåíèè
Ïîêàçàíèÿ äëÿ ïðèìåíåíèÿ |
Äèíàìèêà ÷èñëà íåéòðîôèëîâ è òðîìáîöèòîâ â êðîâè |
Êîððåêöèÿ ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ |
Ñèñòåìíûé ìàñòîöèòîç (ÑÌ) è ãèïåðýîçèíîôèëüíûé ñèíäðîì è/èëè õðîíè÷åñêèé ýîçèíîôèëüíûé ëåéêîç (ÃÝÑ/ÕÝË), îáóñëîâëåííûå àíîìàëüíîé FIP1L1-PDGFR àëüôà-òèðîçèíêèíàçîé (íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñîñòàâëÿåò 100 ìã) |
Ñíèæåíèå àáñîëþòíîãî êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ < 1 õ 109/ë è/èëè êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ < 50 õ 109/ë. |
1.Îòìåíèòü ïðåïàðàò Ôèëàõðîìèí® äî âîññòàíîâëåíèÿ àáñîëþòíîãî êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ ≥1,5 õ 109/ë òðîìáîöèòîâ ≥ 75 õ 109/ë. 2.Âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® â äîçå, ïðèìåíÿåìîé äî ïðåðûâàíèÿ òåðàïèè. |
Õðîíè÷åñêàÿ ôàçà ÕÌË ó äåòåé è âçðîñëûõ (íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® äëÿ âçðîñëûõ - 400 ìã, äëÿ äåòåé - 340 ìã/ì2), çëîêà÷åñòâåííûå ÃÈÑÎ, ìèåëîäèñïëàñòè÷åñêèå /ìèåëîïðîëèôåðàòèâíûå çàáîëåâàíèÿ, ÑÌ è ÃÝÑ/ÕÝË ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ (íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® äëÿ âçðîñëûõ - 400 ìã). |
Ñíèæåíèå àáñîëþòíîãî êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ <1 õ 109/ë è/èëè êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ < 50 õ 109/ë.
|
1.Îòìåíèòü ïðåïàðàò Ôèëàõðîìèí® äî âîññòàíîâëåíèÿ àáñîëþòíîãî êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ ≥ 1,5 õ 109/ë è òðîìáîöèòîâ ≥ 75 õ 109/ë. 2.Âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® â äîçå, ïðèìåíÿåìîé äî ïðåðûâàíèÿ òåðàïèè.
|
 ñëó÷àå ïîâòîðíîãî ñíèæåíèÿ êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ <1 õ 109/ë è/èëè êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ < 50 õ 109/ë. |
Ñëåäóåò ïîâòîðèòü äåéñòâèÿ, óêàçàííûå â ïóíêòå 1, à çàòåì âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® â óìåíüøåííîé äîçå 300 ìã (ó äåòåé - 260 ìã/ì2). |
|
Ôàçà àêñåëåðàöèè è áëàñòíîãî êðèçà ÕÌË ó äåòåé è âçðîñëûõ è ïðè Ðh+ ïðè îñòðîì ëèìôîáëàñòíîì ëåéêîçå ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ (íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® äëÿ âçðîñëûõ - 600 ìã, äëÿ äåòåé 340 ìã/ì2). |
Ñíèæåíèå àáñîëþòíîãî êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ < 0,5 õ 109/ë è/èëè êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ < 10 õ 109/ë ïîñëå îäíîãî è áîëåå ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. |
1 .Óäîñòîâåðèòüñÿ, ÿâëÿåòñÿ ëè öèòîïåíèÿ ñëåäñòâèåì ëåéêîçà (èññëåäîâàíèå êîñòíîãî ìîçãà). 2.Åñëè öèòîïåíèÿ íå ñâÿçàíà ñ ëåéêîçîì, óìåíüøèòü äîçó ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® äî 400 ìã (ó äåòåé - 260 ìã/ì2).
3. Åñëè öèòîïåíèÿ ñîõðàíÿåòñÿ â òå÷åíèå 2-õ íåäåëü, óìåíüøèòü äîçó äî 300 ìã (ó äåòåé - 200 ìã/ì2). 4. Åñëè öèòîïåíèÿ ñîõðàíÿåòñÿ â òå÷åíèå 4 íåäåëü è åå ñâÿçü ñ ëåéêîçîì íå ïîäòâåðæäåíà, íåîáõîäèìî îòìåíèòü ïðåïàðàò Ôèëàõðîìèí® äî òåõ ïîð, ïîêà àáñîëþòíîå êîëè÷åñòâî íåéòðîôèëîâ íå óâåëè÷èòñÿ äî ≥1 õ 109/ë è òðîìáîöèòîâ ≥ 20 õ 109/ë; çàòåì âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® â äîçå 300 ìã (ó äåòåé - 260 ìã/ì2). |
Íåîïåðàáåëüíàÿ, ðåöèäèâèðóþùàÿ è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêàÿ âûáóõàþùàÿ äåðìàòîôèáðîñàðêîìà (íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® 800 ìã). |
Ñíèæåíèå àáñîëþòíîãî êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ < 1 õ 109/ë è/èëè êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ < 50 õ 109/ë.
|
1.Îòìåíèòü ïðåïàðàò Ôèëàõðîìèí® äî òåõ ïîð, ïîêà àáñîëþòíîå êîëè÷åñòâî íåéòðîôèëîâ íå óâåëè÷èòñÿ äî ≥1,5 x 109/ë è òðîìáîöèòîâ ≥ 75 õ 109/ë; 2.Âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® â äîçå 600 ìã. |
 ñëó÷àå ïîâòîðíîãî ñíèæåíèÿ êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ < 1 õ 109/ë è/èëè êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ < 50 x 109/ë. |
Ñëåäóåò ïîâòîðèòü äåéñòâèÿ, óêàçàííûå â ïóíêòå 1, à çàòåì âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® â óìåíüøåííîé äîçå 400 ìã. |
Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè èìàòèíèáà õîðîøî èçó÷åí. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ìîãóò èñïûòûâàòü òå èëè èíûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (Íß).
Íàèáîëåå ÷àñòûìè Íß (> 10 %), ñâÿçàííûìè ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòà, ÿâëÿþòñÿ: íåéòðîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ, àíåìèÿ, ãîëîâíàÿ áîëü, äèñïåïñèÿ, îòåêè, óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà, òîøíîòà, ðâîòà, äèàðåÿ, ìèàëãèè, ìûøå÷íûå ñóäîðîãè, ñûïü, ñëàáîñòü, áîëü â æèâîòå. ×àñòî îòìå÷àþòñÿ ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè ïðåèìóùåñòâåííî â ïåðèîðáèòàëüíîé îáëàñòè è îòåêè íèæíèõ êîíå÷íîñòåé.  îñíîâíîì ýòè Íß ëåãêèå èëè óìåðåííî âûðàæåííûå.
Òèïû íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé è ÷àñòîòà èõ ðàçâèòèÿ ñõîæè ïðè ïðèåìå èìàòèíèáà âçðîñëûìè è äåòüìè ñ ëåéêîçàìè.
Ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà êàê ïî ïîêàçàíèþ ÕÌË, òàê è ïî ïîâîäó çëîêà÷åñòâåííûõ ÃÈÑÎ ìîãóò âîçíèêàòü ìèåëîñóïðåññèÿ, Íß ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà (ÆÊÒ), îòåêè è ñûïü. Îäíàêî ìèåëîñóïðåññèÿ ÷àùå ðàçâèâàåòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË, à ó ïàöèåíòîâ ñî çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ ÷àùå âîçíèêàþò æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå è âíóòðèîïóõîëåâûå êðîâîòå÷åíèÿ.
Äðóãèå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ÆÊÒ, òàêèå êàê îáñòðóêöèÿ ÆÊÒ, ïåðôîðàöèÿ è èçúÿçâëåíèå, ÷àùå âîçíèêàþò ïðè ÃÈÑÎ. Äðóãèìè ñåðüåçíûìè Íß ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà ìîãóò áûòü ãåïàòîòîêñè÷íîñòü, îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ãèïîôîñôàòåìèÿ, íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, ñèíäðîì ëèçèñà îïóõîëè è çàäåðæêà ðîñòà ó äåòåé. Âîçìîæíà êîððåêöèÿ äîçû èìàòèíèáà â çàâèñèìîñòè îò ñòåïåíè âûðàæåííîñòè Íß, âïëîòü äî îòìåíû ïðåïàðàòà.
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, çàðåãèñòðèðîâàííûå ÷àùå, ÷åì åäèíè÷íûå íàáëþäåíèÿ, ïåðå÷èñëåíû íèæå ïî îðãàíàì è ñèñòåìàì ñ óêàçàíèåì ÷àñòîòû èõ âîçíèêíîâåíèÿ. Îïðåäåëåíèå ÷àñòîòû: î÷åíü ÷àñòî (≥ 1/10), ÷àñòî (≥ 1/100 è < 1/10), íå÷àñòî (≥ 1/1000 è < 1/100), ðåäêî (≥ 1/10000 è < 1/1000), î÷åíü ðåäêî (< 1/10000), âêëþ÷àÿ îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ, ÷àñòîòà íåèçâåñòíà (÷àñòîòà íå ìîæåò áûòü ïîäñ÷èòàíà ïî äîñòóïíûì äàííûì).
Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ: íå÷àñòî - ïðîñòîé ãåðïåñ, îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ, ïíåâìîíèÿ1, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, íàçîôàðèíãèò, ñèíóñèò, âîñïàëåíèå ïîäêîæíîé êëåò÷àòêè, ãðèïï, èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, ãàñòðîýíòåðèò, ñåïñèñ; ðåäêî - ìèêîç.
Äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåóòî÷íåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû): ðåäêî - ñèíäðîì ëèçèñà îïóõîëè.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû: î÷åíü ÷àñòî - íåéòðîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ, àíåìèÿ; ÷àñòî - ïàíöèòîïåíèÿ, ôåáðèëüíàÿ íåéòðîïåíèÿ; íå÷àñòî - òðîìáîöèòåìèÿ, ëèìôîïåíèÿ, óãíåòåíèå êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ, ýîçèíîôèëèÿ, ëèìôàäåíîïàòèÿ; ðåäêî - ãåìîëèòè÷åñêàÿ àíåìèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ: ÷àñòî - àíîðåêñèÿ; íå÷àñòî - ãèïîêàëèåìèÿ, ïîâûøåíèå èëè ñíèæåíèå àïïåòèòà, ïîäàãðà, ãèïîôîñôàòåìèÿ, äåãèäðàòàöèÿ, ãèïåðóðèêåìèÿ, ãèïîíàòðèåìèÿ, ãèïåðêàëüöèåìèÿ, ãèïåðãëèêåìèÿ; ðåäêî - ãèïåðêàëèåìèÿ, ãèïîìàãíèåìèÿ.
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè: ÷àñòî - áåññîííèöà; íå÷àñòî - äåïðåññèÿ, òðåâîãà, ñíèæåíèå ëèáèäî; ðåäêî - ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: î÷åíü ÷àñòî - ãîëîâíàÿ áîëü2; ÷àñòî - ãîëîâîêðóæåíèå, íàðóøåíèå âêóñà, ïàðåñòåçèè, ãèïåñòåçèÿ; íå÷àñòî - ìèãðåíü, ñîíëèâîñòü, îáìîðîê, ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ, íàðóøåíèå ïàìÿòè, èøèàñ, ñèíäðîì "áåñïîêîéíûõ" íîã, òðåìîð, ãåìîððàãè÷åñêèé èíñóëüò, îòåê ìîçãà; ðåäêî - ïîâûøåíèå âíóòðè÷åðåïíîãî äàâëåíèÿ, ñóäîðîãè, íåâðèò çðèòåëüíîãî íåðâà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ: ÷àñòî - îòåê âåê, êîíúþíêòèâèò, ïîâûøåíèå ñëåçîîòäåëåíèÿ, íå÷åòêîñòü (çàòóìàíåííîñòü) çðåíèÿ, êîíúþíêòèâàëüíûå êðîâîèçëèÿíèÿ, ñèíäðîì "ñóõîãî ãëàçà"; íå÷àñòî - ðàçäðàæåíèå ãëàç, áîëü â ãëàçàõ, îðáèòàëüíûé îòåê, ìàêóëÿðíûé îòåê, êðîâîèçëèÿíèÿ â ñêëåðó ãëàçà, ðåòèíàëüíûå êðîâîèçëèÿíèÿ, áëåôàðèò; ðåäêî - êàòàðàêòà, ãëàóêîìà, îòåê äèñêà çðèòåëüíîãî íåðâà, êðîâîèçëèÿíèÿ â ñòåêëîâèäíîå òåëî.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà ñëóõà è ëàáèðèíòíûå íàðóøåíèÿ: íå÷àñòî - øóì â óøàõ, âåðòèãî, ñíèæåíèå ñëóõà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà: íå÷àñòî - îùóùåíèå ñåðäöåáèåíèÿ, õðîíè÷åñêàÿ ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü3, îòåê ëåãêèõ, òàõèêàðäèÿ, "ïðèëèâû"4; ðåäêî - àðèòìèÿ, ôèáðèëëÿöèÿ ïðåäñåðäèé, âíåçàïíàÿ îñòàíîâêà ñåðäöà, èíôàðêò ìèîêàðäà, ñòåíîêàðäèÿ, ïåðèêàðäèàëüíûé âûïîò, ïåðèêàðäèò, òàìïîíàäà ñåðäöà, ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ: íå÷àñòî - êðîâîèçëèÿíèå4, òðîìáîç/ýìáîëèÿ; ðåäêî - ãåìàòîìà, ïîõîëîäàíèå êîíå÷íîñòåé, ñèíäðîì Ðåéíî, ñóáäóðàëüíàÿ ãåìàòîìà, ñíèæåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ; î÷åíü ðåäêî - àíàôèëàêòè÷åñêèé øîê.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ: ÷àñòî - íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå, îäûøêà, êàøåëü; íå÷àñòî - ïëåâðàëüíûé âûïîò5, áîëè â ãëîòêå èëè ãîðòàíè, ôàðèíãèò, îñòðàÿ äûõàòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü10, èíòåðñòèöèàëüíàÿ ïíåâìîíèÿ; ðåäêî - ïëåâðàëüíàÿ áîëü, ëåãî÷íûé ôèáðîç, ëåãî÷íàÿ ãèïåðòåíçèÿ, ëåãî÷íîå êðîâîèçëèÿíèå.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà: î÷åíü ÷àñòî - òîøíîòà, ðâîòà, äèàðåÿ, äèñïåïñèÿ, áîëü â æèâîòå6; ÷àñòî - âçäóòèå æèâîòà, ìåòåîðèçì, çàïîð, ãàñòðîýçîôàãåàëüíûé ðåôëþêñ, ñóõîñòü âî ðòó, ãàñòðèò; íå÷àñòî - èçúÿçâëåíèå ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ïîëîñòè ðòà, ñòîìàòèò, îòðûæêà, æåëóäî÷íî-êèøå÷íîå êðîâîòå÷åíèå7, êðîâîòå÷åíèÿ èç îïóõîëè ÆÊÒ, íåêðîç îïóõîëè ÆÊÒ, õåéëèò, àñöèò, ÿçâà æåëóäêà, äèñôàãèÿ, ìåëåíà, ïàíêðåàòèò, ýçîôàãèò, ðâîòà êðîâüþ, ïåðôîðàöèÿ ÆÊÒ11, ïàðàëèòè÷åñêàÿ/îáòóðàöèîííàÿ êèøå÷íàÿ íåïðîõîäèìîñòü; ðåäêî - êîëèò, âîñïàëåíèå êèøå÷íèêà, äèâåðòèêóëèò, ñîñóäèñòàÿ ýêòàçèÿ àíòðàëüíîãî îòäåëà æåëóäêà (GAVE- ñèíäðîì).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé: ÷àñòî - ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè "ïå÷åíî÷íûõ" ôåðìåíòîâ; íå÷àñòî - æåëòóõà, ãåïàòèò, ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ; ðåäêî - ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü9, íåêðîç ïå÷åíè9.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé: î÷åíü ÷àñòî - ïåðèîðáèòàëüíûå îòåêè, äåðìàòèò, ýêçåìà, êîæíàÿ ñûïü; ÷àñòî - îòå÷íîñòü ëèöà, çóä, ýðèòåìà, ñóõîñòü êîæè, àëîïåöèÿ, íî÷íàÿ ïîòëèâîñòü, ðåàêöèè ôîòîñåíñèáèëèçàöèè; íå÷àñòî - ïóñòóëåçíàÿ ñûïü, ïåòåõèè, ïîâûøåííîå ïîòîîòäåëåíèå, êðàïèâíèöà, ýêõèìîç, ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê îáðàçîâàíèþ ãåìàòîì, ïîâðåæäåíèå íîãòåé, ïóðïóðà, ãèïîòðèõîç, ãèïåðïèãìåíòàöèÿ/ãèïîïèãìåíòàöèÿ êîæè, ôîëëèêóëèò, ïñîðèàç, ýêñôîëèàòèâíûé äåðìàòèò, áóëëåçíàÿ ñûïü, ëàäîííî-ïîäîøâåííàÿ ýðèòðîäèçåñòåçèÿ; ðåäêî - îñòðûé ôåáðèëüíûé íåéòðîôèëüíûé äåðìàòîç (ñèíäðîì Ñâèòà), àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, èçìåíåíèå öâåòà íîãòåé, ìóëüòèôîðìíàÿ ýðèòåìà, ëåéêîöèòîêëàñòè÷åñêèé âàñêóëèò, ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà, îñòðàÿ ãåíåðàëèçîâàííàÿ ïóñòóëåçíàÿ ýêçàíòåìà, ëèõåíîèäíûé êåðàòîç, êðàñíûé ïëîñêèé ëèøàé; î÷åíü ðåäêî - òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç; ÷àñòîòà íåèçâåñòíà - ëåêàðñòâåííàÿ ñûïü ñ ýîçèíîôèëèåé è ñèñòåìíûìè ñèìïòîìàìè (DRESS).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: î÷åíü ÷àñòî - ìûøå÷íûå ñïàçìû è ñóäîðîãè, êîñòíî-ìûøå÷íàÿ áîëü, âêëþ÷àÿ ìèàëãèþ, àðòðàëãèþ, áîëü â êîñòÿõ8; ÷àñòî - ïðèïóõàíèå ñóñòàâîâ; íå÷àñòî - ñêîâàííîñòü ìûøö è ñóñòàâîâ; ðåäêî - ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü, àðòðèò, ðàáäîìèîëèç/ìèîïàòèÿ, àâàñêóëÿðíûé íåêðîç/íåêðîç ãîëîâêè áåäðåííîé êîñòè; ÷àñòîòà íåèçâåñòíà - çàìåäëåíèå ðîñòà ó äåòåé.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé: íå÷àñòî - áîëü â îáëàñòè ïî÷åê, ÷àñòîå ìî÷åèñïóñêàíèå, ãåìàòóðèÿ, îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïîëîâûõ îðãàíîâ è ìîëî÷íîé æåëåçû: íå÷àñòî - ãèíåêîìàñòèÿ, óâåëè÷åíèå ìîëî÷íûõ æåëåç, áîëü â ñîñêàõ, îòåê ìîøîíêè, ýðåêòèëüíàÿ äèñôóíêöèÿ, ñåêñóàëüíàÿ äèñôóíêöèÿ, ìåíîððàãèÿ, íàðóøåíèå ìåíñòðóàëüíîãî öèêëà; î÷åíü ðåäêî - êðîâîòå÷åíèå èç êèñòû æåëòîãî òåëà/ÿè÷íèêà.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ: î÷åíü ÷àñòî - çàäåðæêà æèäêîñòè è îòåêè, ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü, óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà; ÷àñòî - ñëàáîñòü, ïîâûøåíèå òåìïåðàòóðû òåëà, îçíîá, äðîæü, àíàñàðêà, ñíèæåíèå ìàññû òåëà; íå÷àñòî - îáùåå íåäîìîãàíèå, áîëü â ãðóäè.
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå: íå÷àñòî - ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû, êðåàòèíôîñôîêèíàçû, ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû è êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè; ðåäêî - ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àìèëàçû â ïëàçìå êðîâè.
1 Ïíåâìîíèÿ íàèáîëåå ÷àñòî îòìå÷àåòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË â ôàçå àêñåëåðàöèè, áëàñòíîãî êðèçà è ñ íåîïåðàáåëüíûìè è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêèìè çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ.
2 Ãîëîâíàÿ áîëü íàèáîëåå ÷àñòî îòìå÷àåòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ íåîïåðàáåëüíûìè è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêèìè çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ.
3 Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà, âêëþ÷àÿ õðîíè÷åñêóþ ñåðäå÷íóþ íåäîñòàòî÷íîñòü, ÷àùå îòìå÷àþòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË â ôàçå àêñåëåðàöèè è ïðè áëàñòíîì êðèçå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ ÕÌË â õðîíè÷åñêîé ôàçå.
4 "Ïðèëèâû" íàèáîëåå ÷àñòî îòìå÷àþòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ íåîïåðàáåëüíûìè è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêèìè çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ; êðîâîòå÷åíèÿ (ãåìàòîìû, ãåìîððàãèè) íàèáîëåå ÷àñòî îòìå÷àþòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË â ôàçå àêñåëåðàöèè, áëàñòíîãî êðèçà è ñ íåîïåðàáåëüíûìè è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêèìè çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ.
5 Ïëåâðàëüíûé âûïîò ÷àùå îòìå÷àåòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË â ôàçå àêñåëåðàöèè è ïðè áëàñòíîì êðèçå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ ÕÌË â õðîíè÷åñêîé ôàçå.
6/7 Áîëü â æèâîòå è æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ íàèáîëåå ÷àñòî îòìå÷àþòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ íåîïåðàáåëüíûìè è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêèìè çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ.
8 Ìûøå÷íî-ñêåëåòíûå áîëè, âêëþ÷àÿ ìèàëãèþ, àðòðàëãèþ, áîëü â êîñòÿõ, ÷àùå îòìå÷àþòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ íåîïåðàáåëüíûìè è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêèìè çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ.
9 Èìåþòñÿ äàííûå îá îòäåëüíûõ ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è íåêðîçà ïå÷åíè ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà.
10 Èìåþòñÿ äàííûå î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ âûðàæåííîé îñòðîé äûõàòåëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòè ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûìè èíôåêöèîííûìè çàáîëåâàíèÿìè, âûðàæåííîé íåéòðîïåíèåé è äðóãèìè ñåðüåçíûìè ñîïóòñòâóþùèìè çàáîëåâàíèÿìè ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà.
11 Èìåþòñÿ äàííûå î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ïåðôîðàöèé ÆÊÒ ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà.
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Óãíåòåíèå êðîâåòâîðåíèÿ
×àñòîòà óãíåòåíèÿ êðîâåòâîðåíèÿ è ñòåïåíü åãî âûðàæåííîñòè ìàêñèìàëüíû â ñëó÷àå ïðèìåíåíèÿ èìàòèíèáà â âûñîêèõ äîçàõ è çàâèñÿò îò ñòàäèè ÕÌË.  öåëîì óãíåòåíèå êðîâåòâîðåíèÿ íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ èìàòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË îáðàòèìî è â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ íå òðåáóåò îòìåíû ïðåïàðàòà èëè óìåíüøåíèÿ åãî äîçû. Òàêæå îòìå÷àþòñÿ òàêèå ÿâëåíèÿ, êàê ïàíöèòîïåíèÿ, ëèìôîïåíèÿ è óãíåòåíèå êðîâåòâîðåíèÿ.
Êðîâîèçëèÿíèå/êðîâîòå÷åíèå
Íàèáîëåå ÷àñòûìè êëèíè÷åñêè çíà÷èìûìè êðîâîòå÷åíèÿìè ÿâëÿþòñÿ êðîâîòå÷åíèÿ èç ÆÊÒ. ×àùå âñåãî îíè ìîãóò âîçíèêàòü ó ïàöèåíòîâ ñ ïîçäíèìè ñòàäèÿìè ÕÌË è ó ïàöèåíòîâ ñ ÃÈÑÎ, ó êîòîðûõ îíè ìîãóò áûòü ñëåäñòâèåì îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ (êðîâîòå÷åíèå èç îïóõîëè, îáóñëîâëåííîå åå íåêðîçîì).
Èìåþòñÿ îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ñîñóäèñòîé ýêòàçèè àíòðàëüíîãî îòäåëà æåëóäêà (GAVE-ñèíäðîì).
Ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË, ó êîòîðûõ óãíåòåíèå êðîâåòâîðåíèÿ îòìå÷àëîñü äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ, â õîäå ëå÷åíèÿ íåðåäêî òàêæå ìîãóò îòìå÷àòüñÿ êðîâîèçëèÿíèÿ â ÖÍÑ èëè ÆÊÒ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåéêîçàìè ñ îñòðûì ðàçâèòèåì çàáîëåâàíèÿ ìîãóò âîçíèêàòü êðîâîòå÷åíèÿ/êðîâîèçëèÿíèÿ, îáóñëîâëåííûå òðîìáîöèòîïåíèåé èëè òðîìáîöèòîïàòèåé.
Îòåêè è çàäåðæêà æèäêîñòè
Îòåêè ÿâëÿþòñÿ ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè èìàòèíèáà. ×àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ îòåêîâ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èìàòèíèá ïî âñåì ïîêàçàíèÿì, ñîñòàâëÿåò áîëåå 50%. ×àñòîòà è ñòåïåíü âûðàæåííîñòè îòåêîâ çàâèñèò îò äîçû è êîððåëèðóåò ñ êîíöåíòðàöèåé èìàòèíèáà â ïëàçìå êðîâè. ×àùå âñåãî ìîãóò âîçíèêàòü ïåðèîðáèòàëüíûå îòåêè, ñ íåñêîëüêî ìåíüøåé ÷àñòîòîé - îòåêè íèæíèõ êîíå÷íîñòåé. Ñïåöèôè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ îáû÷íî íå òðåáóåòñÿ.
Ñî÷åòàííûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, òàêèå êàê ïëåâðàëüíûé âûïîò, àñöèò, îòåê ëåãêèõ è áûñòðîå óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà ñ ïåðèôåðè÷åñêèìè îòåêàìè èëè áåç íèõ, ìîãóò áûòü êâàëèôèöèðîâàíû êàê "çàäåðæêà æèäêîñòè".  íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ýòè ÿâëåíèÿ ìîãóò äîñòèãàòü ñòåïåíè ñåðüåçíûõ (â òîì ÷èñëå æèçíåóãðîæàþùèõ).
Ó ïàöèåíòîâ ñ îòåêàìè è çàäåðæêîé æèäêîñòè ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü îòìå÷àåòñÿ ðåäêî. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïîçäíèìè ñòàäèÿìè ÕÌË ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ äðóãèõ êàòåãîðèé, ÷òî ìîæíî îáúÿñíèòü èõ îñëàáëåííûì ñîñòîÿíèåì â öåëîì. Òà æå òåíäåíöèÿ íàáëþäàåòñÿ â îòíîøåíèè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ó ïàöèåíòîâ ñ îòåêàìè è çàäåðæêîé æèäêîñòè. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ ñ îòåêàìè è çàäåðæêîé æèäêîñòè ÿâëÿþòñÿ ëèöàìè ïîæèëîãî âîçðàñòà (> 65 ëåò).
Ñûïü è òÿæåëûå êîæíûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èìàòèíèá, ìîæåò îòìå÷àòüñÿ ãåíåðàëèçîâàííàÿ ýðèòåìàòîçíàÿ, ïÿòíèñòî-ïàïóëåçíàÿ è çóäÿùàÿ ñûïü, êîòîðàÿ ìîæåò ðàçðåøàòüñÿ ñàìîñòîÿòåëüíî, íåñìîòðÿ íà ïðîäîëæåíèå ëå÷åíèÿ èìàòèíèáîì, à òàêæå çóä, íå ñîïðîâîæäàþùèéñÿ ñûïüþ; â ðÿäå ñëó÷àåâ ìîæåò ïðèñóòñòâîâàòü ýðèòðîäåðìèÿ.
Ñûïü îòìå÷àåòñÿ ïðèìåðíî ó òðåòè âñåõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èìàòèíèá ïî âñåì ïîêàçàíèÿì. ×àñòî ñûïü ñîïðîâîæäàåòñÿ çóäîì è, êàê ïðàâèëî, ïðîÿâëÿåòñÿ â âèäå ýðèòåìàòîçíûõ, ïÿòíèñòî-ïàïóëåçíûõ èëè ýêñôîëèàòèâíûõ ïîðàæåíèé íà ïðåäïëå÷üå, òóëîâèùå èëè ëèöå èëè â âèäå ãåíåðàëèçîâàííîé ñûïè ñ ñèñòåìíûìè ïðîÿâëåíèÿìè.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïðè âîçíèêíîâåíèè ñûïè âûðàæåííîñòü åå íåçíà÷èòåëüíà, ëå÷åíèÿ íå òðåáóåòñÿ. Îäíàêî â áîëåå ðåäêèõ òÿæåëûõ ñëó÷àÿõ, íàïðèìåð, ïðè ñèíäðîìå Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà, ìóëüòèôîðìíîé ýðèòåìå èëè ëåêàðñòâåííîé ñûïè ñ ýîçèíîôèëèåé è ñèñòåìíûìè ñèìïòîìàìè (DRESS), ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííàÿ èëè ïîëíàÿ îòìåíà èìàòèíèáà. Êàê ïðàâèëî, âûðàæåííîñòü ñûïè óìåíüøàåòñÿ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ àíòèãèñòàìèííûõ ïðåïàðàòîâ è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ äëÿ ìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ.  íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ìîæåò âîçíèêíóòü íåîáõîäèìîñòü ñèñòåìíîé òåðàïèè ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè.
Ãåïàòîòîêñè÷íîñòü
Ïðåïàðàò ìîæåò îêàçûâàòü òîêñè÷åñêîå äåéñòâèå íà ïå÷åíü. Íàðóøåíèÿ áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè, êàê ïðàâèëî, çàêëþ÷àþòñÿ â íåçíà÷èòåëüíîì ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç è ïîâûøåíèè êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà â ïëàçìå êðîâè. Òîêñè÷åñêîå äåéñòâèå íà ïå÷åíü îáû÷íî ìîæåò ïðîÿâëÿòüñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ äâóõ ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ, îäíàêî â ðÿäå ñëó÷àåâ îíî ìîæåò ïðîÿâëÿòüñÿ è ñïóñòÿ 6-12 ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ. Êàê ïðàâèëî, ïîñëå îòìåíû èìàòèíèáà áèîõèìè÷åñêèå ïîêàçàòåëè ôóíêöèè ïå÷åíè íîðìàëèçóþòñÿ â òå÷åíèå 1-4 íåäåëü.
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ öèòîëèòè÷åñêîãî è õîëåñòàòè÷åñêîãî ãåïàòèòà è ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ñîïðîâîæäàþùèåñÿ ëåòàëüíûì èñõîäîì.
Íåïðîõîäèìîñòü, ïåðôîðàöèÿ èëè ÿçâà æåëóäêà èëè êèøå÷íèêà
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èìàòèíèá, ìîæåò îòìå÷àòüñÿ èçúÿçâëåíèå ÆÊÒ, êîòîðîå â îòäåëüíûõ ñëó÷àÿõ ìîæåò áûòü ñëåäñòâèåì ìåñòíîãî ðàçäðàæàþùåãî äåéñòâèÿ èìàòèíèáà.
Ãåìîððàãè÷åñêèé íåêðîç îïóõîëè, à òàêæå íåïðîõîäèìîñòü è ïåðôîðàöèÿ ÆÊÒ íàèáîëåå ÷àñòî ìîãóò âîçíèêàòü ó ïàöèåíòîâ ñî çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ.
 ñëó÷àå ìåòàñòàçèðóþùèõ ÃÈÑÎ íåêðîç îïóõîëè ìîæåò âîçíèêàòü íà ôîíå îïóõîëåâîãî îòâåòà, ÷òî â ðåäêèõ ñëó÷àÿõ âåäåò ê ïåðôîðàöèè.
Íåïðîõîäèìîñòü ÆÊÒ ÷àùå âñåãî ìîæåò âîçíèêàòü ó ïàöèåíòîâ ñî çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ, ó êîòîðûõ åå ïðè÷èíîé ìîãóò ñëóæèòü ìåòàñòàçû èëè ñïàå÷íûé ïðîöåññ â áðþøíîé ïîëîñòè, âîçíèêøèå â ðåçóëüòàòå ðàíåå ïðîâåäåííîé îïåðàöèè íà ÆÊÒ (â ñëó÷àå ïðèìåíåíèÿ èìàòèíèáà â êà÷åñòâå ñðåäñòâà àäúþâàíòíîé òåðàïèè).
Òÿæåëûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû
Òÿæåëûå (èíîãäà ñîïðîâîæäàþùèåñÿ ëåòàëüíûì èñõîäîì) Íß ìîãóò îòìå÷àòüñÿ íà ôîíå ïðèåìà èìàòèíèáà: îñòðàÿ äûõàòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ëåãî÷íàÿ ãèïåðòåíçèÿ, èíòåðñòèöèàëüíàÿ áîëåçíü ëåãêèõ è ôèáðîç ëåãêèõ. Ñîïóòñòâóþùàÿ ïàòîëîãèÿ ñåðäå÷íîñîñóäèñòîé èëè äûõàòåëüíîé ñèñòåì ìîæåò óñóãóáëÿòü òÿæåñòü íåæåëàòåëüíîãî ÿâëåíèÿ.
 êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå îòìå÷àëîñü îãðàíè÷åííîå ÷èñëî ñëó÷àåâ ïåðåäîçèðîâêè èìàòèíèáà.  öåëîì èñõîä ïåðåäîçèðîâêè áûë áëàãîïðèÿòíûì (îòìå÷àëîñü óëó÷øåíèå ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòîâ).
Àíòèäîò ê èìàòèíèáó íåèçâåñòåí. Ïðè ïåðåäîçèðîâêå ðåêîìåíäóåòñÿ ìåäèöèíñêîå íàáëþäåíèå è ñèìïòîìàòè÷åñêàÿ òåðàïèÿ.
Ïåðåäîçèðîâêà ó âçðîñëûõ
Ïðè ïðèåìå èìàòèíèáà â äîçå 1200-1600 ìã â òå÷åíèå 1-10 äíåé íàáëþäàëèñü òîøíîòà, ðâîòà, äèàðåÿ, êîæíàÿ ñûïü, ýðèòåìà, îòåêè, ïðèïóõëîñòü â îñíîâíîì ëèöà, ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü, ìûøå÷íûå ñïàçìû, òðîìáîöèòîïåíèÿ, ïàíöèòîïåíèÿ, àáäîìèíàëüíàÿ áîëü, ãîëîâíàÿ áîëü, ñíèæåíèå àïïåòèòà.
Ïðè ïðèåìå èìàòèíèáà â äîçå 1800-3200 ìã (íàèáîëüøàÿ äîçà ñîñòàâëÿëà 3200 ìã â ñóòêè â òå÷åíèå 6-òè äíåé) îòìå÷àëèñü ñëàáîñòü, ìèàëãèè, æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå áîëè, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèé â êðîâè êðåàòèíôîñôîêèíàçû è áèëèðóáèíà. Ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà â äîçå 6400 ìã îäíîêðàòíî ó ïàöèåíòà ðàçâèëèñü òîøíîòà, ðâîòà, àáäîìèíàëüíàÿ áîëü, ãèïåðòåðìèÿ, îòåê ëèöà, ñíèæåíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ è ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç ïå÷åíè.
Ïðè ïðèåìå èìàòèíèáà â äîçå 8-10 ã îäíîêðàòíî îòìå÷àëèñü ðâîòà è æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå áîëè.
Ïåðåäîçèðîâêà ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ
Ïðè ïðèåìå èìàòèíèáà â äîçå 400 ìã îäíîêðàòíî ó 3-õ ëåòíåãî ðåáåíêà îòìå÷àëèñü ðâîòà, äèàðåÿ è àíîðåêñèÿ.  äðóãîì ñëó÷àå ïðè ïðèåìå èìàòèíèáà â äîçå 980 ìã îäíîêðàòíî ó ðåáåíêà â âîçðàñòå 3-õ ëåò íàáëþäàëèñü äèàðåÿ è ñíèæåíèå ÷èñëà ëåéêîöèòîâ.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, èíãèáèðóþùèìè èçîôåðìåíò CYP3A4 öèòîõðîìà Ð450 - èíãèáèòîðû ïðîòåàçû (èíäèíàâèð, ëîïèíàâèð, ðèòîíàâèð, ñàêâèíàâèð, òåëàïðåâèð, íåëôèíàâèð, áîöåïðåâèð), ïðîòèâîãðèáêîâûìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè ãðóïïû àçîëîâ (â òîì ÷èñëå êåòîêîíàçîë, èòðàêîíàçîë, ïîçàêîíàçîë, âîðèêîíàçîë), íåêîòîðûìè àíòèáèîòèêàìè- ìàêðîëèäàìè (ýðèòðîìèöèí, êëàðèòðîìèöèí, òåëèòðîìèöèí), âîçìîæíî çàìåäëåíèå ìåòàáîëèçìà èìàòèíèáà è óâåëè÷åíèå åãî êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè. Íåîáõîäèìà îñòîðîæíîñòü ïðè ñî÷åòàííîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè - èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòîâ CYP3A4.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, ÿâëÿþùèìèñÿ èíäóêòîðàìè CYP3A4 (íàïðèìåð, äåêñàìåòàçîíîì, ðèôàìïèöèíîì, ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè: êàðáàìàçåïèíîì, îêñêàðáàçåïèíîì, ôåíèòîèíîì, ôåíîáàðáèòàëîì, ôîñôåíèòîèíîì, ïðèìèäîíîì èëè ïðåïàðàòàìè çâåðîáîÿ ïðîäûðÿâëåííîãî), ìîæåò ïðèâåñòè ê óñêîðåíèþ ìåòàáîëèçìà èìàòèíèáà è, êàê ñëåäñòâèå, óìåíüøåíèþ åãî êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè è íåýôôåêòèâíîñòè òåðàïèè. Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ èìàòèíèáà è ñèëüíûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà è ñèìâàñòàòèíà îòìå÷àåòñÿ óâåëè÷åíèå Ñmax è AUC ñèìâàñòàòèíà â 2 è 3,5 ðàçà ñîîòâåòñòâåííî, ÷òî ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A4 èìàòèíèáîì.
Ðåêîìåíäóåòñÿ ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà è ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ÿâëÿþùèõñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 è èìåþùèõ óçêèé äèàïàçîí òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè (íàïðèìåð, òàêðîëèìóñ, ñèðîëèìóñ, ýðãîòàìèí, ôåíòàíèë, òåðôåíàäèí, áîðòåçîìèá, äîöåòàêñåë, õèíèäèí, öèêëîñïîðèí è ïèìîçèä).
Èìàòèíèá ìîæåò óâåëè÷èâàòü êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ìåòàáîëèçèðóþùèõñÿ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 (òðèàçîëîáåíçîäèàçåïèíû, äèãèäðîïèðèäèíû, áëîêàòîðû "ìåäëåííûõ" êàëüöèåâûõ êàíàëîâ, áîëüøèíñòâî èíãèáèòîðîâ ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû, â ò.÷. ñòàòèíû).
Èìàòèíèá in vitro èíãèáèðóåò òàêæå èçîôåðìåíòû CYP2C9 è CYP2C19.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà ñ âàðôàðèíîì íàáëþäàåòñÿ óâåëè÷åíèå ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ êóìàðèíîâûìè ïðîèçâîäíûìè íåîáõîäèì êðàòêîñðî÷íûé ìîíèòîðèíã ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè â íà÷àëå è â êîíöå òåðàïèè èìàòèíèáîì, à òàêæå ïðè èçìåíåíèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ èìàòèíèáà.  êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâû âàðôàðèíó ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ îá èñïîëüçîâàíèè íèçêîìîëåêóëÿðíûõ ãåïàðèíîâ.
Ó ïàöèåíòîâ, ïåðåíåñøèõ òèðåîèäýêòîìèþ è ïîëó÷àþùèõ çàìåñòèòåëüíóþ ãîðìîíàëüíóþ òåðàïèþ ëåâîòèðîêñèíîì íàòðèÿ, âîçìîæíî ñíèæåíèå åãî êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ èìàòèíèáîì.
Íåäîñòàòî÷íî èçó÷åí âîïðîñ ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ èìàòèíèáà è ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ äëÿ õèìèîòåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ Ph+ ÎËË. Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà è õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ â ñâÿçè ñ âîçìîæíûì óâåëè÷åíèåì ðèñêà ðàçâèòèÿ ëåêàðñòâåííûõ îñëîæíåíèé, òàêèõ êàê ãåïàòîòîêñè÷íîñòü, ìèåëîñóïðåññèÿ è äð.
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðàçâèòèè ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà è àñïàðàãèíàçû.
Ïðè êîìáèíàöèè èìàòèíèáà ñ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè â âûñîêèõ äîçàõ âîçìîæíî ðàçâèòèå òðàíçèòîðíîé ïå÷åíî÷íîé òîêñè÷íîñòè â âèäå óâåëè÷åíèÿ àêòèâíîñòè "ïå÷åíî÷íûõ" òðàíñàìèíàç è ãèïåðáèëèðóáèíåìèè. Ïðè êîìáèíàöèè èìàòèíèáà è ðåæèìîâ õèìèîòåðàïèè, êîòîðûå ïîòåíöèàëüíî ìîãóò âûçûâàòü íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè, ñëåäóåò ïðåäóñìîòðåòü êîíòðîëü ôóíêöèè ïå÷åíè.
In vitro èìàòèíèá èíãèáèðóåò èçîôåðìåíò CYP2D6 öèòîõðîìà Ð450 â òåõ æå êîíöåíòðàöèÿõ, â êîòîðûõ îí èíãèáèðóåò CYP3A4.
Ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà â äîçå 400 ìã 2 ðàçà â ñóòêè âìåñòå ñ ìåòîïðîëîëîì, ñóáñòðàòîì ôåðìåíòà CYP2D6, îòìå÷àåòñÿ óìåðåííîå çàìåäëåíèå ìåòàáîëèçìà ìåòîïðîëîëà, ñîïðîâîæäàþùååñÿ óâåëè÷åíèåì Ñmax è AUC ïðèáëèçèòåëüíî íà 21%. Ó÷èòûâàÿ óìåðåííîå óñèëåíèå ýôôåêòîâ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ÿâëÿþùèõñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòà CYP2D6 (íàïðèìåð, ìåòîïðîëîëà), ïðè èõ îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ èìàòèíèáîì êîððåêöèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ íå òðåáóåòñÿ.
In vitro èìàòèíèá èíãèáèðóåò Î-ãëþêóðîíèäàöèþ ïàðàöåòàìîëà, â ñâÿçè ñ ÷åì íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà ñ ïàðàöåòàìîëîì (îñîáåííî ïðè èñïîëüçîâàíèè âûñîêèõ äîç ïàðàöåòàìîëà).
Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® ñëåäóåò ïðîâîäèòü òîëüêî ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à, èìåþùåãî îïûò ðàáîòû ñ ïðîòèâîîïóõîëåâûìè ïðåïàðàòàìè.
Ðåêîìåíäóåòñÿ ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îáðàùåíèè ñ ñîäåðæèìûì êàïñóëû âî èçáåæàíèå êîíòàêòà ñ êîæåé, ñî ñëèçèñòîé îáîëî÷êîé ãëàç èëè ñëó÷àéíîãî âäûõàíèÿ ïîðîøêà ïðåïàðàòà. Ïîñëå âñêðûòèÿ êàïñóë ñëåäóåò ñðàçó âûìûòü ðóêè.
Ñëåäóåò îáåñïå÷èòü òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòàìè ñ çàáîëåâàíèÿìè ñåðäöà è ïî÷åê.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ðåêîìåíäóåòñÿ ðåãóëÿðíî ïðîâîäèòü êëèíè÷åñêèå àíàëèçû êðîâè è îñóùåñòâëÿòü êîíòðîëü ôóíêöèè ïå÷åíè (òðàíñàìèíàçû, áèëèðóáèí, ùåëî÷íàÿ ôîñôàòàçà).
 ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà â 1-2% ñëó÷àåâ îòìå÷àåòñÿ âûðàæåííàÿ çàäåðæêà æèäêîñòè, ðåêîìåíäóåòñÿ ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü ìàññó òåëà ïàöèåíòîâ.  ñëó÷àå íåîæèäàííîãî áûñòðîãî óâåëè÷åíèÿ ìàññû òåëà ñëåäóåò ïðîâåñòè îáñëåäîâàíèå ïàöèåíòà è ïðè íåîáõîäèìîñòè âðåìåííî ïðåêðàòèòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® è/èëè íàçíà÷èòü äèóðåòèêè. Íàèáîëüøàÿ ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ çàäåðæêè æèäêîñòè îòìå÷àåòñÿ ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùèìè çàáîëåâàíèÿìè ñåðäå÷íîñîñóäèñòîé ñèñòåìû.
Ïðè ïðèåìå èìàòèíèáà â îòäåëüíûõ ñëó÷àÿõ âûðàæåííàÿ çàäåðæêà æèäêîñòè ìîæåò èìåòü òÿæåëîå òå÷åíèå ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì.
Ïðè ïðèìåíåíèè èìàòèíèáà îòìå÷àëàñü ñìåðòü ïàöèåíòà ñ áëàñòíûì êðèçîì è êîìïëåêñíîé ñèìïòîìàòèêîé: ïëåâðàëüíûì âûïîòîì, çàñòîéíîé ñåðäå÷íîé è ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ó ïàöèåíòîâ ñ çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè ñëåäóåò ðåãóëÿðíî ïðîâîäèòü êëèíè÷åñêèé àíàëèç êðîâè è îïðåäåëÿòü àêòèâíîñòü "ïå÷åíî÷íûõ" ôåðìåíòîâ.
Ïîñêîëüêó èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðàçâèòèè ãèïîòèðåîçà íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ èìàòèíèáà ó ïàöèåíòîâ, ïåðåíåñøèõ òèðåîèäýêòîìèþ è ïîëó÷àþùèõ çàìåñòèòåëüíóþ òåðàïèþ ëåâîòèðîêñèíîì íàòðèÿ, íåîáõîäèìî ðåãóëÿðíî ïðîâîäèòü îïðåäåëåíèå êîíöåíòðàöèè òèðåîòðîïíîãî ãîðìîíà ó äàííîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ íåîïåðàáåëüíûìè è/èëè ìåòàñòàòè÷åñêèìè çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ âîçìîæíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ è êðîâîòå÷åíèÿ èç îïóõîëè. Ìîãóò îòìå÷àòüñÿ êàê âíóòðèáðþøíûå, òàê è âíóòðèïå÷åíî÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ, â çàâèñèìîñòè îò àíàòîìè÷åñêîé ëîêàëèçàöèè îïóõîëåâûõ î÷àãîâ. Êðîìå òîãî, èìåþòñÿ îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ñîñóäèñòîé ýêòàçèè àíòðàëüíîãî îòäåëà æåëóäêà (GAVE-ñèíäðîì), ðåäêîé ïðè÷èíå æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî êðîâîòå÷åíèÿ, çàðåãèñòðèðîâàííûõ ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË è ÎËË è äðóãèìè çàáîëåâàíèÿìè. Íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü ñîñòîÿíèå ÆÊÒ ó ïàöèåíòîâ ñ ìåòàñòàòè÷åñêèìè çëîêà÷åñòâåííûìè ÃÈÑÎ (áîëü â æèâîòå, æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ, çàïîð è äð.) â íà÷àëå è íà âñåì ïðîòÿæåíèè òåðàïèè èìàòèíèáîì.  ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îòìåíû òåðàïèè èìàòèíèáîì.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ÌÄÑ/ÌÏÇ è âûñîêèì óðîâíåì ýîçèíîôèëîâ ñëåäóåò ïðîâîäèòü ÝÊÃ-èññëåäîâàíèå è îïðåäåëÿòü êîíöåíòðàöèþ êàðäèîñïåöèôè÷íîãî òðîïîíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè. Ïðè âûÿâëåíèè îòêëîíåíèé îò íîðìû â íà÷àëå òåðàïèè ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðîôèëàêòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ ñèñòåìíûõ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ (1-2 ìã/êã) â òå÷åíèå 1-2 íåäåëü îäíîâðåìåííî ñ èìàòèíèáîì.
Âûðàæåííîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç ïå÷åíè èëè êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà îòìå÷àåòñÿ ìåíåå ÷åì ó 3% ïàöèåíòîâ ñ ÕÌË è îáû÷íî êîíòðîëèðóåòñÿ ñíèæåíèåì äîçû èìàòèíèáà èëè âðåìåííûì ïðåðûâàíèåì ëå÷åíèÿ (ñðåäíÿÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü òàêèõ ýïèçîäîâ ñîñòàâëÿåò îêîëî 1 íåäåëè).
Îïûò ëå÷åíèÿ èìàòèíèáîì äåòåé ñ ÕÌË ìëàäøå 2-õ ëåò îãðàíè÷åí, îïûò ïðèìåíåíèÿ èìàòèíèáà ïî äðóãèì ïîêàçàíèÿì îãðàíè÷åí ó ïàöèåíòîâ ìëàäøå 18 ëåò, îïûò ïðèìåíåíèÿ èìàòèíèáà ó äåòåé ñ ÎËË ìëàäøå îäíîãî ãîäà îãðàíè÷åí. Äîëãîñðî÷íûå ýôôåêòû äëèòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ èìàòèíèáà íà ðîñò ó äåòåé íåèçâåñòíû. Íî òàê êàê èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ çàäåðæêè ðîñòà, ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé êîíòðîëü ðîñòà ó äåòåé, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò Ôèëàõðîìèí®.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ñèíäðîìîì ãèïåðýîçèíîôèëèè (ÑÃÝ) è ýîçèíîôèëüíîé èíôèëüòðàöèåé ìèîêàðäà â íà÷àëå òåðàïèè èìàòèíèáîì ìîãóò îòìå÷àòüñÿ îòäåëüíûå ñëó÷àè ðàçâèòèÿ êàðäèîãåííîãî øîêà/ëåâîæåëóäî÷êîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ñâÿçàííûå ñ äåãðàíóëÿöèåé ýîçèíîôèëîâ), êîòîðûå êóïèðóþòñÿ ïîñëå äîáàâëåíèÿ ê òåðàïèè ñèñòåìíûõ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, ìåðîïðèÿòèÿìè, íàïðàâëåííûìè íà ïîääåðæàíèå êðîâîîáðàùåíèÿ, è âðåìåííîé îòìåíîé ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí®.
Âñëåäñòâèå ðèñêà ðàçâèòèÿ ñèíäðîìà ëèçèñà îïóõîëè ïåðåä ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Ôèëàõðîìèí® ñëåäóåò ïðè íåîáõîäèìîñòè ñêîððåêòèðîâàòü êëèíè÷åñêè âûðàæåííóþ äåãèäðàòàöèþ è ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâîé êèñëîòû.
Âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ôèëàõðîìèí® è, êàê ìèíèìóì, â òå÷åíèå 3-õ ìåñÿöåâ ïîñëå åå çàâåðøåíèÿ ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü íàäåæíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè.
Íåêîòîðûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè èìàòèíèáà, òàêèå êàê ãîëîâîêðóæåíèå è íå÷åòêîñòü (çàòóìàíèâàíèå) çðåíèÿ, ìîãóò îòðèöàòåëüíî âëèÿòü íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ àâòîòðàíñïîðòîì è âûïîëíåíèþ ïîòåíöèàëüíî îïàñíûõ âèäîâ äåÿòåëüíîñòè, òðåáóþùèõ ïîâûøåííîé êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ è áûñòðîòû ïñèõîìîòîðíûõ ðåàêöèé.  ñâÿçè ñ ýòèì ïàöèåíòàì, ïîëó÷àþùèì ïðåïàðàò Ôèëàõðîìèí®, ñëåäóåò ïðîÿâëÿòü ïîâûøåííîå âíèìàíèå è îñòîðîæíîñòü ïðè óïðàâëåíèè òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è âûïîëíåíèè ïîòåíöèàëüíî îïàñíûõ âèäîâ äåÿòåëüíîñòè. Ïðè ïîÿâëåíèè îïèñàííûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñëåäóåò âîçäåðæàòüñÿ îò âûïîëíåíèÿ óêàçàííûõ âèäîâ äåÿòåëüíîñòè.
Êàïñóëû, 50 ìã è 100 ìã.
Ïðè ïðîèçâîäñòâå ïðåïàðàòà íà ÎÎÎ "Íàòèâà", Ðîññèÿ:
Äîçèðîâêà 50 ìã: ïî 30 êàïñóë âî ôëàêîíû ïîëèìåðíûå. Íà ôëàêîíû íàêëåèâàþò ñàìîêëåÿùóþñÿ ýòèêåòêó.
Ïî 10 êàïñóë â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó èç ïëåíêè ïîëèâèíèëõëîðèäíîé è ôîëüãè àëþìèíèåâîé ïå÷àòíîé.
Ïî 1 ôëàêîíó èëè ïî 3 êîíòóðíûõ ÿ÷åéêîâûõ óïàêîâêè âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó.
Äîçèðîâêà 100 ìã: ïî 24, 36, 48, 96, 120 èëè 180 êàïñóë âî ôëàêîíû ïîëèìåðíûå. Íà ôëàêîíû íàêëåèâàþò ñàìîêëåÿùóþñÿ ýòèêåòêó.
Ïî 1 ôëàêîíó âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó.
Ïî 12 èëè ïî 6 êàïñóë â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó èç ïëåíêè ïîëèâèíèëõëîðèäíîé è ôîëüãè àëþìèíèåâîé ïå÷àòíîé.
Ïî 2, 3, 4, 8, 10, 15 êîíòóðíûõ ÿ÷åéêîâûõ óïàêîâîê (ïî 12 êàïñóë) èëè ïî 4, 6, 8, 16, 20, 30 êîíòóðíûõ ÿ÷åéêîâûõ óïàêîâîê (ïî 6 êàïñóë) âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó.
Ïðè ïðîèçâîäñòâå ïðåïàðàòà íà ÎÀÎ "Ôàðìñòàíäàðò-Óôà ÂÈÒÀ", Ðîññèÿ:
Äîçèðîâêà 50 ìã: ïî 30 êàïñóë âî ôëàêîíû ïîëèìåðíûå. Íà ôëàêîíû íàêëåèâàþò ñàìîêëåÿùóþñÿ ýòèêåòêó.
Ïî 10 êàïñóë â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó èç ïëåíêè ïîëèâèíèëõëîðèäíîé è ôîëüãè àëþìèíèåâîé ïå÷àòíîé.
Ïî 1 ôëàêîíó èëè ïî 3 êîíòóðíûõ ÿ÷åéêîâûõ óïàêîâêè âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó èç êàðòîíà.
Äîçèðîâêà 100 ìã: ïî 120 êàïñóë âî ôëàêîíû ïîëèìåðíûå. Íà ôëàêîíû íàêëåèâàþò ñàìîêëåÿùóþñÿ ýòèêåòêó.
Ïî 12 êàïñóë â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó èç ïëåíêè ïîëèâèíèëõëîðèäíîé è ôîëüãè àëþìèíèåâîé ïå÷àòíîé.
Ïî 1 ôëàêîíó èëè 10 êîíòóðíûõ ÿ÷åéêîâûõ óïàêîâîê âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó èç êàðòîíà.
 çàùèù¸ííîì îò ñâåòà ìåñòå, ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ.
Õðàíèòü â ìåñòàõ íåäîñòóïíûõ äëÿ äåòåé.
2 ãîäà.
Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Ïî ðåöåïòó