ËÏ-004670
Ðèñàðã
ðèáîöèêëèá
òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
1 òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò:
äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: ðèáîöèêëèá (â âèäå ðèáîöèêëèáà ñóêöèíàòà) - 200,00 ìã (254,40 ìã);
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ, ãèïðîëîçà ïèçêîçàìåùåííàÿ, êðîñïîâèäîí (òèï À), ìàãíèÿ ñòåàðàò, êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé;
îáîëî÷êà: ïðåìèêñ îáîëî÷êè áåëûé, ïðåìèêñ îáîëî÷êè ÷åðíûé, ïðåìèêñ îáîëî÷êè êðàñíûé;
ïðåìèêñ îáîëî÷êè áåëûé: ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò (÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé), òèòàíà äèîêñèä (Å 171), òàëüê, ëåöèòèí ñîåâûé, êàìåäü êñàíòàíîâàÿ;
ïðåìèêñ îáîëî÷êè ÷åðíûé: ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò (÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé), êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä ÷åðíûé (Å172), òàëüê, ëåöèòèí ñîåâûé, êàìåäü êñàíòàíîâàÿ;
ïðåìèêñ îáîëî÷êè êðàñíûé: ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò (÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé), êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä
êðàñíûé (Å172), òàëüê, ëåöèòèí ñîåâûé, êàìåäü êñàíòàíîâàÿ.
êðóãëûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, ñâåòëîãî ñåðîâàòî-ôèîëåòîâîãî öâåòà, ñî ñêîøåííûìè êðàÿìè. Íà îäíîé ñòîðîíå íàíåñåíà ãðàâèðîâêà «RIC», íà äðóãîé - «NVR».
ïðîòèâîîïóõîëåâîå ñðåäñòâî, ïðîòåèíêèíàçû èíãèáèòîð.
L01XE42
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Ðèáîöèêëèá
- ñåëåêòèâíûé èíãèáèòîð öèêëèí-çàâèñèìûõ êèíàç (CDK) 4 è 6. Ýòè êèíàçû
àêòèâèçèðóþòñÿ ïðè îáðàçîâàíèè êîìïëåêñà ñ D-öèêëèíàìè è èãðàþò îñíîâíóþ
ðîëü â ñèãíàëüíûõ ïóòÿõ, ðåãóëèðóþùèõ êëåòî÷íûé öèêë è ïðîëèôåðàöèþ
êëåòîê. Êîìïëåêñ öèêëèí D-CDK4/6 ðåãóëèðóåò ïðîãðåññèþ êëåòî÷íîãî öèêëà
ïóòåì ôîñôîðèëèðîâàíèÿ áåëêà ðåòèíîáëàñòîìû (pRb).
In vitro ðèáîöèêëèá ïîäàâëÿë ôîñôîðèëèðîâàíèå áåëêà Rb, ÷òî ïðèâîäèëî ê îñòàíîâêå êëåòî÷íîãî öèêëà â ôàçå G1 è ñíèæåíèþ ïðîëèôåðàöèè êëåòîê â êëåòî÷íûõ ëèíèÿõ ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû. In vivo ìîíîòåðàïèÿ ðèáîöèêëèáîì â õîðîøî ïåðåíîñèìûõ äîçàõ âûçûâàëà ðåãðåññèþ îïóõîëè, êîððåëèðóÿ ñ èíãèáèðîâàíèåì ôîñôîðèëèðîâàíèÿ áåëêà Rb.  èññëåäîâàíèÿõ in vivo ñ èñïîëüçîâàíèåì ìîäåëåé ñ ïîëó÷åííûì îò ïàöèåíòà êñåíîòðàíñïëàíòàòîì ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû ïîëîæèòåëüíîãî ïî ðåöåïòîðàì ýñòðîãåíà, êîìáèíàöèÿ ðèáîöèêëèáà è èíãèáèòîðîâ àðîìàòàçû (íàïðèìåð, ëåòðîçîë) ïðèâîäèëà ê áîëåå âûðàæåííîìó èíãèáèðîâàíèþ îïóõîëåâîãî ðîñòà ïî ñðàâíåíèþ ñ êàæäûì ïðåïàðàòîì â îòäåëüíîñòè. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà âîçîáíîâëåíèå îïóõîëåâîãî ðîñòà îòìå÷àëîñü ÷åðåç 33 äíÿ. Êðîìå òîãî, îöåíèâàëàñü ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü êîìáèíàöèè ðèáîöèêëèáà â ñî÷åòàíèè ñ ôóëâåñòðàíòîì â èññëåäîâàíèÿõ in vivo ó èììóíîäåôèöèòíûõ ìûøåé, íåñóùèõ êñåíîòðàíñïëàíòàíòû ýñòðîãåí-îáîãàùåííîãî ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû ZR751. Êîìáèíàöèÿ ðèáîöèêëèáà è ôóëâåñòðàíòà ïðèâîäèëà ê ïîëíîìó èíãèáèðîâàíèþ îïóõîëåâîãî ðîñòà.
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ïî
äàííûì áèîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà ðèáîöèêëèá èíãèáèðóåò ôåðìåíòíûå êîìïëåêñû
ÑDÊ4/öèêëèí-D1 è ÑDÊ6/öèêëèí-D3 â êîíöåíòðàöèè 0,01 (4,3 íã/ìë) è 0,039
ìêìîëü (16,9 íã/ìë), êîòîðàÿ îáåñïå÷èâàåò 50% èíãèáèðîâàíèå (IC50)
ñîîòâåòñòâåííî.
 èññëåäîâàíèÿõ íà êëåòî÷íûõ ëèíèÿõ ðèáîöèêëèá èíãèáèðóåò ÑDÊ4/6-îïîñðåäîâàííîå ôîñôîðèëèðîâàíèå áåëêà Rb ïðè ñðåäíåé IC50, ñîñòàâëÿþùåé 0,06 ìêìîëü (26 íã/ìë). Ðèáîöèêëèá îñòàíàâëèâàåò ïðîãðåññèþ êëåòî÷íîãî öèêëà â ôàçå G1/S ïðè ñðåäíåé IC50, ñîñòàâëÿþùåé 0,11 ìêìîëü (47,8 íã/ìë) (îïðåäåëåíî ìåòîäîì ïðîòî÷íîé öèòîìåòðèè). Ðèáîöèêëèá òàêæå èíãèáèðóåò ïðîëèôåðàöèþ êëåòîê ïðè çíà÷åíèè IC50, ñîñòàâëÿþùåì 0,8 ìêìîëü (34,8 íã/ìë) (îöåíåíî ïî ñòåïåíè èíòåðêàëÿöèè áðîìîäåçîêñèóðèäèíà (BrdU)). Ñõîäíûå çíà÷åíèÿ IC50, ïîëó÷åííûå ïðè àíàëèçàõ öåëåâîé ìîäóëÿöèè, êëåòî÷íîãî öèêëà è ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè ïîäòâåðæäàþò, ÷òî áëîêàäà ôîñôîðèëèðîâàíèÿ áåëêà Rb ðèáîöèêëèáîì íåïîñðåäñòâåííî ïðèâîäèò ê îñòàíîâêå ïåðåõîäà êëåòî÷íîãî öèêëà èç G1-ôàçû â S-ôàçó ñ ïîñëåäóþùèì èíãèáèðîâàíèåì ïðîëèôåðàöèè êëåòîê. Ïðè àíàëèçå íà ïàíåëè êëåòî÷íûõ ëèíèé ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû ñ èçâåñòíûì ñòàòóñîì ðåöåïòîðîâ ýñòðîãåíà (ER), ðèáîöèêëèá äåìîíñòðèðîâàë áîëåå âûñîêóþ ýôôåêòèâíîñòü â îòíîøåíèè êëåòî÷íûõ ëèíèé ñ ER-ïîëîæèòåëüíûì ñòàòóñîì, ÷åì ñ ER-îòðèöàòåëüíûì.
Ýëåêòðîôèçèîëîãèÿ ñåðäöà
Äëÿ îöåíêè
âëèÿíèÿ ðèáîöèêëèáà íà èíòåðâàë QTc ó ïàöèåíòîâ ñ ðàñïðîñòðàíåííûì ðàêîì
áûëè ñîáðàíû ñåðèè ýëåêòðîêàðäèîãðàìì (ÝÊÃ), ïðîâåäåííûõ òðèæäû ïîñëå
ïðèìåíåíèÿ îäíîêðàòíîé äîçû ïðè äîñòèæåíèè ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ.
Àíàëèç âçàèìîñâÿçè ôàðìàêîêèíåòèêè è ôàðìàêîäèíàìèêè ïðîâîäèëñÿ, â îáùåé
ñëîæíîñòè, ó 997 ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ðèáîöèêëèáîì â äèàïàçîíå
äîç îò 50 äî 1200 ìã, âêëþ÷àÿ 193 ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå
ðèáîöèêëèáîì â äîçå 600 ìã. Äàííûé àíàëèç ïîçâîëèë ïðåäïîëîæèòü, ÷òî
ðèáîöèêëèá âûçûâàë çàâèñèìîå îò êîíöåíòðàöèè óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà QTc.
Ïîñëå ïðèåìà ðèáîöèêëèáà â ðåêîìåíäóåìîé äîçå 600 ìã â êîìáèíàöèè ñ èíãèáèòîðàìè àðîìàòàçû èëè ôóëâåñòðàíòîì ðàññ÷èòàííîå ñðåäíåå èçìåíåíèå QTcF îòíîñèòåëüíî èñõîäíîãî çíà÷åíèÿ ñîñòàâëÿëî 22,00 ìñåê [90% Äîâåðèòåëüíûé Èíòåðâàë (ÄÈ): 20,56, 23,44] è 23,7 ìñåê [90% ÄÈ: 22,31, 25,08], ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñ 34,7 ìñåê [90% ÄÈ: 31,64, 37,78] äëÿ êîìáèíàöèè ðèáîöèêëèáà ñ òàìîêñèôåíîì ïðè ãåîìåòðè÷åñêîì ñðåäíåì çíà÷åíèè ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè (Cmax) â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè (ñì. ðàçäåë «Ñ îñòîðîæíîñòüþ»).
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå
ïàðàìåòðû ðèáîöèêëèáà áûëè èçó÷åíû ó ïàöèåíòîâ ñ ðàñïðîñòðàíåííûìè
ñîëèäíûìè îïóõîëÿìè èëè ëèìôîìàìè ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ñóòî÷íûõ äîç îò 50
ìã äî 1200 ìã. Çäîðîâûå äîáðîâîëüöû ïîëó÷àëè ïåðîðàëüíî îäíîêðàòíûå
äîçû â äèàïàçîíå îò 400 ìã äî 600 ìã èëè ïîâòîðíûå äîçû 400 ìã åæåäíåâíî
(8 äíåé).
Âñàñûâàíèå
Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ðèáîöèêëèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ðàñïðîñòðàíåííûìè ñîëèäíûìè îïóõîëÿìè è ëèìôîìàìè Ñmàõ ðèáîöèêëèáà â ïëàçìå êðîâè äîñòèãàëàñü ÷åðåç 1-4 ÷àñà (âðåìÿ äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè, Òmàõ). Íàáëþäàëîñü íåáîëüøîå ñâåðõïðîïîðöèîíàëüíîå óâåëè÷åíèå ýêñïîçèöèè (Cmax è ïëîùàäè ïîä êðèâîé “êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ” (AUC)) ðèáîöèêëèáà â
èçó÷àåìîì äèàïàçîíå äîç (îò 50 ìã äî 1200 ìã). Ïîñëå ïîâòîðíîãî ïðèåìà 1
ðàç/ñóò ðàâíîâåñíîå ñîñòîÿíèå îáû÷íî äîñòèãàëîñü ÷åðåç 8 äíåé,
ðèáîöèêëèá àêêóìóëèðîâàë ñî ñðåäíèì ãåîìåòðè÷åñêèì îòíîøåíèåì,
ñîñòàâëÿþùèì 2,51 (äèàïàçîí: îò 0,972 äî 6,40).
Âëèÿíèå íèùè
Ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì
íàòîùàê, ïðèåì âíóòðü ðèáîöèêëèáà â òàáëåòêàõ, ïîêðûòûõ ïëåíî÷íîé
îáîëî÷êîé, â îäíîêðàòíîé äîçå 600 ìã ñ âûñîêîêàëîðèéíîé ïèùåé ñ âûñîêèì
ñîäåðæàíèåì æèðà, íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ñêîðîñòü è ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ
ðèáîöèêëèáà (Cmax ñðåäíåå ãåîìåòðè÷åñêîå îòêëîíåíèå (ÑÃÎ): 1,00; 90% ÄÈ: 0,898, 1.11; AUCinf ÑÃÎ: 1,06; 90%ÄÈ: 1,01, 1,12) (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»).
Ðàñïðåäåëåíèå
Ñâÿçûâàíèå ðèáîöèêëèáà ñ
áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ÷åëîâåêà in vitro ñîñòàâëÿëî ïðèáëèçèòåëüíî 70% è
íå çàâèñåëî îò êîíöåíòðàöèè (îò 10 íã/ìë äî 10 000 íã/ìë). Ðèáîöèêëèá
ðàâíîìåðíî ðàñïðåäåëÿëñÿ ìåæäó ýðèòðîöèòàìè è ïëàçìîé êðîâè ñî ñðåäíèì
îòíîøåíèåì êðîâü/ïëàçìà in vivo 1,04. Ïî äàííûì àíàëèçà ïîïóëÿöèîííîé
ôàðìàêîêèíåòèêè êàæóùèéñÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè
(Vss/F) ñîñòàâëÿë 1090 ë.
Ìåòàáîëèçì
 èññëåäîâàíèÿõ in vitro è in
vivo ïîêàçàíî, ÷òî ó ÷åëîâåêà ðèáîöèêëèá ïîäâåðãàåòñÿ ýêñòåíñèâíîìó
ìåòàáîëèçìó â ïå÷åíè ãëàâíûì îáðàçîì ïðè ó÷àñòèè èçîôåðìåíòà CYP3A4.
Ïîñëå ïðèåìà ðèáîöèêëèáà âíóòðü â îäíîêðàòíîé äîçå 600 ìã [14Ñ]
ó ÷åëîâåêà ïóòè ïåðâè÷íîãî ìåòàáîëèçìà ðèáîöèêëèáà âêëþ÷àëè îêèñëåíèå
(äåàëêèëèðîâàíèå, Ñ è/èëè N-îêñèãåíàöèþ, îêèñëåíèå (-2Í)) è èõ
êîìáèíàöèè. Ïåðâè÷íûå ìåòàáîëèòû ðèáîöèêëèáà ïîäâåðãàëèñü êîíúþãàöèè
ïóòåì N-àöåòèëèðîâàíèÿ, ñóëüôàòèðîâàíèÿ, ñâÿçûâàíèÿ ñ öèñòåèíîì,
ãëèêîçèëèðîâàíèÿ è ãëþêóðîíèçàöèè. Ðèáîöèêëèá áûë îñíîâíûì
ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíûì ñîåäèíåíèåì, ïðèñóòñòâóþùèì â ïëàçìå êðîâè
(43,5%). Îñíîâíûå öèðêóëèðóþùèå ìåòàáîëèòû: ìåòàáîëèò Ì13 (CCI284,
N-ãèäðîêñèëèðîâàíèå), Ì4 (LEQ803, N-äåìåòèëèðîâàíèå) è Ml (âòîðè÷íàÿ
ãëþêóðîíèçàöèÿ), íà êàæäîå ïðåäñòàâëåííîå ñîåäèíåíèå ïðèõîäèëîñü 9,39%,
8,60% è 7,78% îáùåé ðàäèîàêòèâíîñòè è 21,6%, 19,8% è 17,9% ýêñïîçèöèè
ðèáîöèêëèáà ñîîòâåòñòâåííî. Êëèíè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü (ôàðìàêîëîãè÷åñêèå
ñâîéñòâà è áåçîïàñíîñòü) ðèáîöèêëèáà áûëà ïðåèìóùåñòâåííî îáóñëîâëåíà
íåèçìåíåííûì âåùåñòâîì, ïðè ýòîì öèðêóëèðóþùèå ìåòàáîëèòû íå èìåëè
ñóùåñòâåííîãî çíà÷åíèÿ.
Ðèáîöèêëèá ïîäâåðãàëñÿ ýêñòåíñèâíîìó ìåòàáîëèçìó, êîëè÷åñòâî íåèçìåíåííîãî âåùåñòâà ñîñòàâëÿëî 17,3% è 12,1% â êàëå è ìî÷å ñîîòâåòñòâåííî. Ìåòàáîëèò LEQ803 â çíà÷èòåëüíîì êîëè÷åñòâå îïðåäåëÿëñÿ â êàëå, åãî êîëè÷åñòâî ñîñòàâëÿëî 13,9% è 3,74% ïðèíÿòîé äîçû â êàëå è ìî÷å ñîîòâåòñòâåííî. Äðóãèå ìåòàáîëèòû îïðåäåëÿëèñü è â êàëå, è â ìî÷å â íåáîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ (<2,78% ïðèíÿòîé äîçû).
Âûâåäåíèå
 ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ïðè
ïðèìåíåíèè äîçû 600 ìã ó ïàöèåíòîâ ñ ðàñïðîñòðàíåííûì ðàêîì
ãåîìåòðè÷åñêîå ñðåäíåå çíà÷åíèå ýôôåêòèâíîãî ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ èç
ïëàçìû êðîâè (íà îñíîâàíèè ñîîòíîøåíèÿ àêêóìóëÿöèè) ñîñòàâëÿëî 32,0 ÷àñà
(63% CV) è ãåîìåòðè÷åñêîå ñðåäíåå çíà÷åíèå êàæóùåãîñÿ êëèðåíñà (CL/F)
ïðè ïðèåìå âíóòðü ñîñòàâëÿëî 25,5 ë/÷ (66% CV). Ãåîìåòðè÷åñêîå ñðåäíåå
çíà÷åíèå êàæóùåãîñÿ êîíå÷íîãî ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ðèáîöèêëèáà èç
ïëàçìû êðîâè (Ò1/2) íàõîäèòñÿ â ïðåäåëàõ îò 29,7 äî 54,7 ÷àñîâ è
ãåîìåòðè÷åñêîå ñðåäíåå çíà÷åíèå CL/F ðèáîöèêëèáà â äèàïàçîíå îò 39,9 äî
77,5 ë/÷ ïðè äîçå 600 ìã âî âñåõ èññëåäîâàíèÿõ ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.
Ðèáîöèêëèá âûâîäèòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì ÷åðåç êèøå÷íèê è â íåáîëüøîé ñòåïåíè ïî÷êàìè. Ó 6 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ìóæñêîãî ïîëà ïîñëå ïðèåìà îäíîêðàòíîé äîçû [14Ñ] ðèáîöèêëèáà, 91,7% îáùåé ââåäåííîé ðàäèîàêòèâíîé äîçû îïðåäåëÿëîñü â òå÷åíèå 22 äíåé; â îñíîâíîì âûâåäåíèå ïðîèñõîäèëî ÷åðåç êèøå÷íèê (69,1%), 22,6% äîçû âûâîäèëîñü ïî÷êàìè.
Ëèíåéíîñòü/íåëèíåéíîñòü
Ñâåðõïðîïîðöèîíàëüíîå óâåëè÷åíèå ýêñïîçèöèè (Cmax è AUC) ðèáîöèêëèáà íàáëþäàëîñü êàê ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà, òàê è
ïîñëå ïðèåìà ïîâòîðíûõ äîç â äèàïàçîíå îò 50 ìã äî 1200 ìã. Àíàëèç
äàííûõ îãðàíè÷èâàåòñÿ ìàëûì ðàçìåðîì âûáîðêè â áîëüøèíñòâå êîãîðò,
ïîëó÷àþùèõ îïðåäåëåííûå äîçû, ñ íàèáîëüøèì êîëè÷åñòâîì äàííûõ,
ïîñòóïàþùèõ èç êîãîðòû, ïîëó÷àâøåé äîçó 600 ìã.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Ó
ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è ñðåäíåé ñòåïåíÿìè
òÿæåñòè êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. Ïî äàííûì ïîïóëÿöèîííîãî
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà, âêëþ÷àâøåãî 438 ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé
ôóíêöèåé ïî÷åê (ðàñ÷åòíàÿ ÑÊÔ>90 ìë/ìèí/1,73 ì2), 488 ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé ñòåïåíè (ðÑÊÔ îò 60 äî <90 ìë/ìèí/1,73 ì2) è 113 ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåé ñòåïåíè (ðÑÊÔ îò 30 äî <60 ìë/ìèí/1,73 ì2),
íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè íå âëèÿþò íà
ýêñïîçèöèþ ðèáîöèêëèáà. Ïðè îöåíêå âëèÿíèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè íà
ôàðìàêîêèíåòèêó ðèáîöèêëèáà â äîçå 400 ìã/ñóò â èññëåäîâàíèè íàðóøåíèé
ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåå ãåîìåòðè÷åñêîå çíà÷åíèå AUCinf (ãåîìåòðè÷åñêèé
êîýôôèöåíò âàðèàöèè (%CV), ï) ñîñòàâèëî 5570 íã õ ÷/ìë (22.8%, 7), 10900
íã õ ÷/ìë (38.1%, 7), 13600 íã õ ÷/ìë (20.9%, 3), ìàêñèìàëüíàÿ
êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè Ñmàõ (ãåîìåòðè÷åñêèé %CV, ï) äîñòèãíóëà 356
íã/ìë (15%, 7), 538 íã/ìë (43,3%, 7), 593 íã/ìë (11,3%, 3) äëÿ ãðóïï
ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê (7 ïàöèåíòîâ, ðàñ÷åòíàÿ ÑÊÔ>90
ìë/ìèí/1,73 ì2), ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè (7 ïàöèåíòîâ, ðàñ÷åòíàÿ ÑÊÔ îò 15 äî <30 ìë/ìèí/1,73 ì2) è ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê (3 ïàöèåíòà, ðàñ÷åòíàÿ ÑÊÔ 15 ìë/ìèí/1,73 ì2),
ñîîòâåòñòâåííî. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé
ñòåïåíè AUCinf óâåëè÷èâàëàñü â 1,96 ðàçà, Ñmàõ - â 1,51 ðàçà ïî
ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê. Íà îñíîâàíèè äàííîãî
èññëåäîâàíèÿ, äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè
ðåêîìåíäîâàííàÿ íà÷àëüíàÿ äîçà ðèáîöèêëèáà ñîñòàâëÿåò 200 ìã.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Ó
ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè (êëàññ À ïî
êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ) êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ; êîððåêöèÿ äîçû
íåîáõîäèìà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé è òÿæåëîé
ñòåïåíè (êëàññû  è Ñ ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ), ðåêîìåíäóåòñÿ
íà÷àëüíàÿ äîçà 400 ìã. Ïî äàííûì ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó
ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè, íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé
ñòåïåíè íå âëèÿåò íà ýêñïîçèöèþ ðèáîöèêëèáà. Ñðåäíÿÿ ýêñïîçèöèÿ
ðèáîöèêëèáà óâåëè÷èâàëàñü ìåíåå ÷åì â 2 ðàçà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè
ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé (ÑÃÎ: 1,50 äëÿ Ñmàõ; 1,32 äëÿ AUCinf) è òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè (ÑÃÎ: 1,34 äëÿ Ñmàõ; 1,29 äëÿ AUCinf).
Ïî äàííûì ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà, êîòîðûé âêëþ÷àë
160 ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïå÷åíè è 47 ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì
ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè, íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé
ñòåïåíè íå âëèÿëè íà ýêñïîçèöèþ ðèáîöèêëèáà, ÷òî ïîäòâåðæäàåò äàííûå
ñïåöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè.
Âëèÿíèå âîçðàñòà, ïîëà è ðàñû
Ïîïóëÿöèîííûé
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç ïîêàçàë, ÷òî âîçðàñò, ìàññà òåëà, ïîë è
ðàñîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü íå îêàçûâàëè êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà
ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ ðèáîöèêëèáà, ïðè êîòîðîì ìîãëà áû ïîòðåáîâàòüñÿ
êîððåêöèÿ äîçû.
Ïàöèåíòû â âîçðàñòå >65 ëåò
Èç 334
ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïîëó÷àëè ðèáîöèêëèá â èññëåäîâàíèè III ôàçû (â
ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé ðèáîöèêëèá ïëþñ ëåòðîçîë), 150 (44,9%) ïàöèåíòîâ áûëè
â âîçðàñòå >65 ëåò è 35 (10,5%) ïàöèåíòîâ áûëè â âîçðàñòå >75
ëåò. Íå íàáëþäàëîñü ñóùåñòâåííûõ ðàçëè÷èé â îòíîøåíèè áåçîïàñíîñòè è
ýôôåêòèâíîñòè ðèáîöèêëèáà ìåæäó ýòèìè ïàöèåíòàìè è ïàöèåíòàìè áîëåå
ìîëîäîãî âîçðàñòà.
Ïðåïàðàò Ðèñàðã ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ ïîëîæèòåëüíîãî ïî ãîðìîíàëüíûì ðåöåïòîðàì (HR+) è îòðèöàòåëüíîãî ïî ðåöåïòîðó ýïèäåðìàëüíîãî ôàêòîðà ðîñòà ÷åëîâåêà 2-ãî òèïà (HER2-) ìåñòíîðàñïðîñòðàíåíííîãî èëè ìåòàñòàòè÷åñêîãî ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû â êîìáèíàöèè ñ èíãèáèòîðîì àðîìàòàçû èëè ôóëâåñòðàíòîì ó æåíùèí â êà÷åñòâå íà÷àëüíîé ãîðìîíàëüíîé òåðàïèè èëè ó æåíùèí, ïîëó÷àâøèõ ãîðìîíàëüíóþ òåðàïèþ ðàíåå.
Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ðèáîöèêëèáó èëè ëþáîìó èç âñïîìîãàòåëüíûõ êîìïîíåíòîâ ïðåïàðàòà.
Äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò (ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü íå äîêàçàíà).
Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ðèñàðã ó ïàöèåíòîâ ñ íåéòðîïåíèåé 3-4 ñòåïåíè, ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè, ó ïàöèåíòîâ ñ ãåïàòîáèëèàðíîé òîêñè÷íîñòüþ, ó ïàöèåíòîâ ñ íàëè÷èåì èëè çíà÷èòåëüíûì ðèñêîì óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT (ñèíäðîìîì óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT, íåêîíòðîëèðóåìûìè èëè êëèíè÷åñêè çíà÷èìûìè çàáîëåâàíèÿìè ñåðäöà, â òîì ÷èñëå íåäàâíî ïåðåíåñåííûì èíôàðêòîì ìèîêàðäà, õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, íåñòàáèëüíîé ñòåíîêàðäèåé è áðàäèàðèòìèåé, íàðóøåíèÿìè âîäíî-ýëåêòðîëèòíîãî áàëàíñà), ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, óäëèíÿþùèìè èíòåðâàë QTc, ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A, ïðè ïðèìåíåíèè ñ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòà CYP3A ñ óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì èíäåêñîì. Íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ III ôàçû, ðèáîöèêëèá íå ðåêîìåíäîâàíî ïðèíèìàòü â êîìáèíàöèè ñ òàìîêñèôåíîì ïî ïðè÷èíå çíà÷èìîãî ïîâûøåíèÿ òàìîêñèôåí-îïîñðåäîâàííîãî ðèñêà óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QTcF (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ
 èññëåäîâàíèÿõ
ýìáðèîôåòàëüíîãî ðàçâèòèÿ ó êðûñ è êðîëèêîâ áåðåìåííûå æèâîòíûå ïîëó÷àëè
ïåðîðàëüíî ðèáîöèêëèá â äîçàõ äî 1000 ìã/êã/ñóò è 60 ìã/êã/ñóò
ñîîòâåòñòâåííî â òå÷åíèå ïåðèîäà îðãàíîãåíåçà.
Äëÿ îðãàíèçìà áåðåìåííûõ êðûñ äîçà 1000 ìã/êã/ñóò áûëà ëåòàëüíîé. Ïðè äîçå 300 ìã/êã/ñóò íàáëþäàëàñü íåçíà÷èòåëüíàÿ, íå ÿâëÿþùàÿñÿ íåãàòèâíîé, òåíäåíöèÿ ê ñíèæåíèþ ïðèáàâêè ìàññû òåëà òàêèõ æèâîòíûõ è ôåòîòîêñè÷íîñòü, î êîòîðîé ñâèäåòåëüñòâóåò ñíèæåíèå ìàññû òåëà ïëîäîâ â ñî÷åòàíèè ñ èçìåíåíèÿìè ñêåëåòà, êîòîðûå ðàññìàòðèâàëèñü êàê âðåìåííûå è/èëè ñâÿçàííûå ñ áîëåå íèçêîé ìàññîé òåëà ïëîäîâ. Ïðè äîçàõ 50 èëè 300 ìã/êã/ñóò îòñóòñòâîâàëî âëèÿíèå íà ýìáðèîôåòàëüíóþ ñìåðòíîñòü èëè íåæåëàòåëüíîå âîçäåéñòâèå íà ìîðôîëîãèþ ïëîäà. Ïðè èçó÷åíèè âîçäåéñòâèÿ íà áåðåìåííûõ êðûñ ñ÷èòàëîñü, ÷òî äîçà, ïðè êîòîðîé íå íàáëþäàëîñü íåáëàãîïðèÿòíûõ ýôôåêòîâ (NOAEL), ñîñòàâëÿëà 300 ìã/êã/ñóò. Ïðè èçó÷åíèè âîçäåéñòâèÿ íà ýìáðèîôåòàëüíîå ðàçâèòèå ñ÷èòàëîñü, ÷òî äîçà, ïðè êîòîðîé íå íàáëþäàëîñü ýôôåêòîâ (NOEL), ñîñòàâëÿëà 50 ìã/êã/ñóò.
Ó êðîëèêîâ ïðè äîçàõ >30 ìã/êã/ñóò îòìå÷åíî íåæåëàòåëüíîå âëèÿíèå íà ýìáðèîôåòàëüíîå ðàçâèòèå, ÷òî ïðîÿâëÿëîñü óâåëè÷åíèåì ÷èñëà àíîìàëèé ïëîäà (ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ, âíåøíèõ àíîìàëèé, èçìåíåíèÿ âíóòðåííèõ îðãàíîâ è ñêåëåòà) è ðîñòà ïëîäà (ñíèæåíèå ìàññû òåëà ïëîäà). Ýòè äàííûå âêëþ÷àëè óìåíüøåíèå äîëåé ëåãêèõ, ðàçâèòèå äîïîëíèòåëüíûõ ñîñóäîâ íà äóãå àîðòû, äèàôðàãìàëüíóþ ãðûæó, îòñóòñòâèå äîáàâî÷íîé äîëè èëè (÷àñòè÷íîå) ñëèÿíèå äîëåé ëåãêèõ, óìåíüøåíèå äîáàâî÷íîé äîëè ëåãêîãî (30 è 60 ìã/êã), ýêñòðà/ðóäèìåíòàðíîå 13-å ðåáðî, äåôîðìàöèÿ ïîäúÿçû÷íîé êîñòè, óìåíüøåíèå ÷èñëà ôàëàíã áîëüøîãî ïàëüöà. Äàííûõ î ýìáðèîôåòàëüíîé ñìåðòíîñòè âûÿâëåíî íå áûëî. NOEL äëÿ áåðåìåííîãî æèâîòíîãî ñîñòàâëÿëà íå ìåíåå 30 ìã/êã/ñóò, äëÿ ýìáðèîôåòàëüíîãî ðàçâèòèÿ - ñîñòàâëÿëà 10 ìã/êã/ñóò.
Ïðè äîçå 300 ìã/êã/ñóò ó êðûñ è 30 ìã/êã/ñóò ó êðîëèêîâ, ñèñòåìíàÿ ýêñïîçèöèÿ â îðãàíèçìå áåðåìåííîãî æèâîòíîãî (AUC) ñîñòàâëÿëà 13 800 íã õ ÷/ìë è 36 700 íã õ ÷/ìë, ÷òî áûëî â 1,5 ðàçà íèæå, ÷åì äîñòèãàâøàÿñÿ ó ïàöèåíòîâ ïðè ìàêñèìàëüíîé ðåêîìåíäóåìîé äîçå 600 ìã/ñóò.
Æåíùèíû ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì
Æåíùèíàì
ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü
èñïîëüçîâàíèå ýôôåêòèâíûõ ìåòîäîâ êîíòðàöåïöèè (âåðîÿòíîñòü
âîçíèêíîâåíèÿ áåðåìåííîñòè <1%) âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ðèñàðã è
íå ìåíåå ÷åì â òå÷åíèå 21 äíÿ ïîñëå îêîí÷àíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà. Äî
íà÷àëà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ñëåäóåò ïðîâåñòè òåñò íà âîçìîæíóþ
áåðåìåííîñòü.
Ôåðòèëüíîñòü
 èññëåäîâàíèè ôåðòèëüíîñòè ó
ñàìîê êðûñ ðèáîöèêëèá íå âëèÿë íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ, ôåðòèëüíîñòü
èëè ðàííèå ñòàäèè ýìáðèîãåíåçà ïðè ëþáîé äîçå äî 300 ìã/êã/ñóò
(âåðîÿòíî, ïðè ýêñïîçèöèè íèæå èëè ðàâíîé êëèíè÷åñêîé ýêñïîçèöèè
ïàöèåíòîâ ïðè ìàêñèìàëüíîé ðåêîìåíäóåìîé äîçå ðèáîöèêëèáà 600 ìã/ñóò íà
îñíîâàíèè AUC).
Èçó÷åíèå ôåðòèëüíîñòè ó êðûñ-ñàìöîâ íå ïðîâîäèëîñü, îäíàêî â òîêñèêîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñîîáùàëîñü îá àòðîôè÷åñêèõ èçìåíåíèÿõ â ñåìåííèêàõ ó êðûñ è ñîáàê ïðè ýêñïîçèöèè, êîòîðàÿ áûëà ìåíüøå èëè ýêâèâàëåíòíà ýêñïîçèöèè ó ÷åëîâåêà ïðè ìàêñèìàëüíîé ðåêîìåíäóåìîé åæåäíåâíîé äîçå 600 ìã/ñóò, íà îñíîâàíèè AUC. Íå èìååòñÿ äîñòàòî÷íûõ êëèíè÷åñêèõ äàííûõ î âëèÿíèè ïðåïàðàòà Ðèñàðã íà ôåðòèëüíîñòü. Ïîòåíöèàëüíîå âëèÿíèå ïðåïàðàòà Ðèñàðã íà ôåðòèëüíîñòü ìóæ÷èí è æåíùèí íåèçâåñòíî. Ïî äàííûì èññëåäîâàíèé íà æèâîòíûõ ïðåïàðàò Ðèñàðã ìîæåò íàðóøàòü ôåðòèëüíîñòü ó ìóæ÷èí ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì.
Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ñëåäóåò ïðîâîäèòü òîëüêî ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à, èìåþùåãî îïûò ðàáîòû ñ ïðîòèâîîïóõîëåâûìè ïðåïàðàòàìè.
Äëÿ æåíùèí â ïðå-, ïåðèìåíîïàóçå ïðèìåíåíèå êîìáèíèðîâàííîãî ðåæèìà ýíäîêðèííîé òåðàïèè è ðèáîöèêëèáà íåîáõîäèìî ñî÷åòàòü ñ ôóíêöèåé îâàðèàëüíîé ñóïðåññèè àãîíèñòàìè ãîíàäîòðîïèí-ðèëèçèíã ãîðìîíà (ÃíÐÃ).
Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ
Îáùàÿ öåëåâàÿ ïîïóëÿöèÿ
Ðåêîìåíäóåìàÿ
äîçà ïðåïàðàòà Ðèñàðã äëÿ ïðèåìà âíóòðü ñîñòàâëÿåò 600 ìã (3 òàáëåòêè,
ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ïî 200 ìã) 1 ðàç â ñóòêè ïîñëåäîâàòåëüíî â
òå÷åíèå 21 äíÿ, ñ ïîñëåäóþùèì ïåðåðûâîì â ïðèåìå ïðåïàðàòà â òå÷åíèå 7
äíåé. Ïîëíûé öèêë ñîñòàâëÿåò 28 äíåé.
Îäíîâðåìåííî ñ ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ñëåäóåò ïðèíèìàòü ôóëâåñòðàíò â äîçå 500 ìã âíóòðèìûøå÷íî â äíè 1, 15, 29 è çàòåì ðàç â ìåñÿö, ëèáî ëåòðîçîë â äîçå 2,5 ìã/ñóò èëè äðóãîé èíãèáèòîð àðîìàòàçû 1 ðàç/ñóò â òå÷åíèå âñåãî 28-äíåâíîãî öèêëà. Ñëåäóåò îçíàêîìèòüñÿ ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ èíãèáèòîðà àðîìàòàçû è ôóëâåñòðàíòà. Äëÿ ëå÷åíèÿ æåíùèí â ïðå- èëè ïåðèìåíîïàóçå òåðàïèÿ êîìáèíàöèåé Ðèñàðã ñ èíãèáèòîðîì àðîìàòàçû/ôóëâåñòðàíòîì äîëæíà ñîïðîâîæäàòüñÿ ïðèåìîì àãîíèñòà ÃíÐà â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåñòíûìè ñòàíäàðòàìè êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêè. Íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü íàçíà÷åííûå äîçû ïðåïàðàòîâ åæåäíåâíî â îäíî è òî æå âðåìÿ, ïðåäïî÷òèòåëüíî óòðîì.
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ðèñàðã íå çàâèñèò îò ïðèåìà ïèùè. Ïðè âîçíèêíîâåíèè ðâîòû ó ïàöèåíòà ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ðèñàðã èëè ïðè ïðîïóñêå î÷åðåäíîãî ïðèåìà, íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü äîïîëíèòåëüíóþ äîçó ïðåïàðàòà â ýòîò äåíü. Ñëåäóþùóþ íàçíà÷åííóþ äîçó íåîáõîäèìî ïðèíÿòü â îáû÷íîå âðåìÿ. Òàáëåòêè ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñëåäóåò ïðîãëàòûâàòü öåëèêîì (íå ðàçæåâûâàòü, íå ðàçëàìûâàòü è íå äåëèòü ïåðåä ïðîãëàòûâàíèåì). Íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ïîâðåæäåííûå òàáëåòêè (ðàçëîìàííûå, ñ òðåùèíàìè èëè äðóãèìè ïðèçíàêàìè ïîâðåæäåíèÿ).
Êîððåêöèÿ äîçû
Äëÿ êîððåêöèè òÿæåëûõ èëè
íåïåðåíîñèìûõ íåæåëàòåëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ðåàêöèé (ÍËÐ) ìîæåò
ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííàÿ îòìåíà, óìåíüøåíèå äîçû èëè ïîëíàÿ îòìåíà
ïðåïàðàòà Ðèñàðã.
Óêàçàíèÿ ïî ñíèæåíèþ (ïðè íåîáõîäèìîñòè) ðåêîìåíäóåìîé äîçû ïðè ÍËÐ ïåðå÷èñëåíû â òàáëèöå 1.
Òàáëèöà 1
Óêàçàíèÿ ïî èçìåíåíèþ ðåêîìåíäóåìîé äîçû ïðè ÍËÐ
Ïðåïàðàò Ðèñàðã |
||
|
Äîçà |
Êîëè÷åñòâî òàáëåòîê |
Íà÷àëüíàÿ äîçà |
600 ìã/ñóò |
Òàáëåòêè 200 ìã õ 3 |
Ïåðâîå ñíèæåíèå äîçû |
400 ìã/ñóò |
Òàáëåòêè 200 ìã õ 2 |
Âòîðîå ñíèæåíèå äîçû |
200 ìã/ñóò* |
Òàáëåòêè 200 ìã õ 1 |
*Åñëè òðåáóåòñÿ äàëüíåéøåå ñíèæåíèå äîçû íèæå 200 ìã/ñóò, ñëåäóåò îòìåíèòü ïðåïàðàò
 òàáëèöàõ 2, 3, 4 è 5 ïðåäñòàâëåíû ðåêîìåíäàöèè ïî âðåìåííîé îòìåíå ïðèåìà, ñíèæåíèþ äîçû èëè ïîëíîé îòìåíå ïðåïàðàòà Ðèñàðã äëÿ êîððåêöèè îòäåëüíûõ ÍËÐ. Ïðèíèìàÿ ðåøåíèå â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé ñèòóàöèåé, ëå÷àùèé âðà÷ äîëæåí ðóêîâîäñòâîâàòüñÿ ïëàíîì âåäåíèÿ êàæäîãî ïàöèåíòà ñ ó÷åòîì îöåíêè ñîîòíîøåíèÿ ïîëüçû/ðèñêà â êàæäîì èíäèâèäóàëüíîì ñëó÷àå.
Òàáëèöà 2
Èçìåíåíèå äîçû è ïðèìåíåíèå ïðè ãåìàòîëîãè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè
*Íåéòðîïåíèÿ 3 ñòåïåíè ñ åäèíñòâåííûì ýïèçîäîì ëèõîðàäêè >38,3 Ñ (èëè) âûøå 38 Ñ â òå÷åíèå áîëåå ÷àñà è/èëè ñîïðîâîæäàþùàÿñÿ èíôåêöèåéÃðàäàöèÿ ñòåïåíè òîêñè÷íîñòè ñîãëàñíî ÑÒÑÀÅ 4.03 âåðñèè ÑÒÑÀÅ=Îáùàÿ òåðìèíîëîãèÿ êðèòåðèåâ äëÿ îöåíêè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé.
Òàáëèöà 3
Èçìåíåíèå äîçû è ïðèìåíåíèå ïðè ãåïàòîáèëèàðíîé òîêñè÷íîñòè
*Èñõîäíûé óðîâåíü - äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ.Ãðàäàöèÿ ñòåïåíè òîêñè÷íîñòè ñîãëàñíî ÑÒÑÀÅ 4.03 âåðñèè ÑÒÑÀÅ=Îáùàÿ òåðìèíîëîãèÿ êðèòåðèåâ äëÿ îöåíêè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé.
Òàáëèöà 4
Èçìåíåíèå äîçû è ïðèìåíåíèå ïðè óäëèíåíèè èíòåðâàëà QT
Íà ÝÊÃ QTcF >480 ìñåê |
Âðåìåííàÿ îòìåíà ïðåïàðàòà Ðèñàðã. |
Íà ÝÊÃ QTcF >500 ìñåê |
Åñëè èíòåðâàë QTcF ïðåâûøàåò 500 ìñåê: âðåìåííàÿ îòìåíà ïðåïàðàòà
Ðèñàðã äî óìåíüøåíèÿ èíòåðâàëà QTcF <481 ìñåê, çàòåì ñëåäóåò
âîçîáíîâèòü ïðèåì â äîçå, óìåíüøåííîé äî ñëåäóþùåãî óðîâíÿ. |
Ñëåäóåò ïðîâåñòè ÝÊà äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ. |
Òàáëèöà 5
Èçìåíåíèå äîçû è ïðèìåíåíèå ïðè äðóãèõ ïðîÿâëåíèÿõ òîêñè÷íîñòè*
*çà èñêëþ÷åíèåì ãåìàòîëîãè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè, ãåïàòîáèëèàðíîé òîêñè÷íîñòè è óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT.Ãðàäàöèÿ ñòåïåíè òîêñè÷íîñòè ñîãëàñíî ÑÒÑÀÅ 4.03 âåðñèè ÑÒÑÀÅ=Îáùàÿ òåðìèíîëîãèÿ êðèòåðèåâ äëÿ îöåíêè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé._
Ñëåäóåò îçíàêîìèòüñÿ ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ èíãèáèòîðà àðîìàòàçû/ôóëâåñòðàíòà/ÃíÐà äëÿ ðåêîìåíäàöèé ïî êîððåêöèè äîçû â ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ òîêñè÷åñêèõ ðåàêöèé è äðóãîé ñîîòâåòñòâóþùåé èíôîðìàöèè ïî áåçîïàñíîñòè.
Èçìåíåíèå äîçû ïðåïàðàòà Ðèñàðã ïðè èñïîëüçîâàíèè ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà ÑÓÐ ÇÀ.
Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A, íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü àëüòåðíàòèâíîé òåðàïèè â ñî÷åòàíèè ñ ìåíåå ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A. Ïðè íåîáõîäèìîñòè îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A äîçó ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñëåäóåò óìåíüøèòü äî 200 ìã 1 ðàç/ñóò. Ïðè îòìåíå ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A, äîçó ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñëåäóåò èçìåíèòü (ïî ïðîøåñòâèè ïî ìåíüøåé ìåðå 5-êðàòíîãî ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A) äî äîçû, êîòîðàÿ ïðèìåíÿëàñü ïåðåä íà÷àëîì ïðèìåíåíèÿ ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A.
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè.
Âñëåäñòâèå îòñóòñòâèÿ îïûòà ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè, íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ðèñàðã ó ïàöèåíòîâ äàííîé êàòåãîðèè.
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Íà
îñíîâàíèè èññëåäîâàíèé íàðóøåíèé ôóíêöèè ïå÷åíè ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ
äîáðîâîëüöåâ è ïàöèåíòîâ áåç çëîêà÷åñòâåííîãî çàáîëåâàíèÿ ñ íàðóøåíèåì
ôóíêöèè ïå÷åíè, óñòàíîâëåíî, ÷òî êîððåêöèÿ äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì
ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ À ïî êëàññèôèêàöèè
×àéëä-Ïüþ) íå òðåáóåòñÿ. Êîððåêöèÿ äîçû íåîáõîäèìà ó ïàöèåíòîâ ñ
íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè (êëàññû  è Ñ ïî
êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ ñîîòâåòñòâåííî), ðåêîìåíäîâàííàÿ íà÷àëüíàÿ äîçà
ñîñòàâëÿåò 400 ìã. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ðèñàðã ó ïàöèåíòîâ ñ ðàêîì
ìîëî÷íîé æåëåçû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè íå
èçó÷àëîñü.
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 18 ëåò è ìëàäøå
Äàííûå
ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Ðèñàðã ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 18 ëåò è ìëàäøå
îãðàíè÷åíû, áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ó äàííîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ íå
óñòàíîâëåíà.
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå
Êîððåêöèÿ äîçû ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå íå òðåáóåòñÿ.
Ðåçþìå ïðîôèëÿ áåçîïàñíîñòè
Îáùàÿ îöåíêà ïðîôèëÿ áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà Ðèñàðã îñíîâàíà íà îáúåäèíåííîì àíàëèçå äàííûõ, ïîëó÷åííûõ ó 1065 ïàöèåíòîâ ñ ïîëîæèòåëüíûì ïî ãîðìîíàì HER2-îòðèöàòåëüíûì ðàñïðîñòðàíåííûì èëè ìåòàñòàòè÷åñêèì ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû, â êîòîðîì 582 ïàöèåíòà ïîëó÷àëè ïðåïàðàò Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ èíãèáèòîðîì àðîìàòàçû, 483 ïàöèåíòà ïîëó÷àëè ïðåïàðàò Ðèñàðã â êîìáèíàöèè ñ ôóëâåñòðàíòîì.
Ìåäèàíà ïðîäîëæèòåëüíîñòè òåðàïèè â ðàìêàõ îáúåäèíåííîãî àíàëèçà äàííûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé III ôàçû ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ñîñòàâëÿëà 16,53 ìåñÿöåâ, ïðè ýòîì 61,7% ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè äàííîå ëå÷åíèå >12 ìåñÿöåâ.
 ðàìêàõ èññëåäîâàíèé III ôàçû óìåíüøåíèå äîçû â ñâÿçè ñ ðàçâèòèåì íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé (Íß), íåçàâèñèìî îò ïðè÷èíû èõ âîçíèêíîâåíèÿ, èìåëî ìåñòî ó 37,3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Ðèñàðã áåçîòíîñèòåëüíî îò òèïà ïðåïàðàòà(îâ) â êîìáèíàöèè è ó 3,4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. Îá îêîí÷àòåëüíîì äîñðî÷íîì ïðåêðàùåíèè ëå÷åíèÿ, îáóñëîâëåííîì Íß, ñîîáùàëîñü ó 7,0% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ èíãèáèòîðîì àðîìàòàçû/ôóëâåñòðàíòîì, è ó 2,9% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. Íàèáîëåå ÷àñòûìè Íß, êîòîðûå ïðèâåëè ê äîñðî÷íîìó ïðåêðàùåíèþ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ ëþáûì ïðåïàðàòîì èññëåäóåìûõ êîìáèíàöèé, áûëè ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ (2,0%), ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT (1,4%) è ðâîòà (0,8%).
 îáúåäèíåííîì àíàëèçå òðåõ èññëåäîâàíèé III ôàçû î ëåòàëüíûõ èñõîäàõ íà ôîíå ëå÷åíèÿ ñîîáùàëîñü â 21 ñëó÷àÿõ (2,0%) ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â êîìáèíàöèè ñ èíãèáèòîðîì àðîìàòàçû/ôóëâåñòðàíòîì, ïî ñðàâíåíèþ ñ 16 ñëó÷àÿìè (2,0 %) ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïëàöåáî â ñî÷åòàíèè ñ ëþáûì ïðåïàðàòîì èññëåäóåìûõ êîìáèíàöèé. Èñêëþ÷àÿ íàèáîëåå ÷àñòóþ ïðè÷èíó ëåòàëüíîãî èñõîäà - ïðîãðåññèðîâàíèå çàáîëåâàíèÿ, áûëè ðåïîðòèðîâàíû 3 ôàòàëüíûõ èñõîäà ïðè ëå÷åíèè ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â ëþáîé êîìáèíàöèè. Ïðè÷èíîé ñìåðòåëüíûõ èñõîäîâ ÿâëÿëèñü: ðàçâèòèå îñòðîãî ðåñïèðàòîðíîãî äèñòðåññ-ñèíäðîìà, ðàçâèòèå îñòðîé äûõàòåëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòè è âíåçàïíàÿ ñìåðòü (ïðè ðàçâèòèè ãèïîêàëèåìèè III ñòåïåíè è óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT II ñòåïåíè). Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî áûëî äâà ñëó÷àÿ íàðóøåíèÿ äûõàíèÿ, òîëüêî îäèí áûë ïîäòâåðæäåí, êàê ñâÿçàííûé ñ ïðîâîäèìîé òåðàïèåé.
Íàèáîëåå ÷àñòûìè ÍËÐ â ðàìêàõ îáúåäèíåííûõ èññëåäîâàíèé III ôàçû (î êîòîðûõ ñîîáùàëîñü ñ ÷àñòîòîé >20% è ÷àñòîòà êîòîðûõ â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ïðåâûøàëà ÷àñòîòó â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïëàöåáî) áûëè èíôåêöèè, íåéòðîïåíèÿ, ëåéêîïåíèÿ, ãîëîâíàÿ áîëü, êàøåëü, òîøíîòà, óòîìëÿåìîñòü, äèàðåÿ, ðâîòà, çàïîð, àëîïåöèÿ è êîæíàÿ ñûïü.
Íàèáîëåå ÷àñòûìè ÍËÐ 3/4 ñòåïåíè â ðàìêàõ îáúåäèíåííûõ èññëåäîâàíèé III ôàçû (î êîòîðûõ ñîîáùàëîñü ñ ÷àñòîòîé >2% è ÷àñòîòà êîòîðûõ â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ïðåâûøàëà ÷àñòîòó â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïëàöåáî) áûëè èíôåêöèè, íåéòðîïåíèÿ, ëåéêîïåíèÿ, àíåìèÿ, îòêëîíåíèÿ îò íîðìû ôóíêöèîíàëüíûõ òåñòîâ ïå÷åíè, ëèìôîïåíèÿ, ãèïîôîñôàòåìèÿ è ðâîòà.
Ñâîäíàÿ òàáëèöà ÍËÐ ïî äàííûì êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ III ôàçû
ÍËÐ
â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû (Òàáëèöà 6) ñãðóïïèðîâàíû â
ñîîòâåòñòâèè ñ êëàññèôèêàöèåé îðãàíîâ è ñèñòåì îðãàíîâ MedDRA,
ïåðå÷èñëåíû â ïîðÿäêå óìåíüøåíèÿ ÷àñòîòû âñòðå÷àåìîñòè.
×àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè îöåíèâàëàñü ñëåäóþùèì îáðàçîì: «î÷åíü ÷àñòî» - >10%, «÷àñòî» ->1 - <10%, «íå÷àñòî» - >0,1% - <1%, «ðåäêî» - >0,01 - <0,1%, «î÷åíü ðåäêî» - <0,01%, âêëþ÷àÿ îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ, ÷àñòîòà íåèçâåñòíà (íå ìîæåò áûòü îïðåäåëåíà ïî èìåþùèìñÿ äàííûì).  ïðåäåëàõ êàæäîé ÷àñòîòíîé êàòåãîðèè ÍËÐ ðàñïðåäåëåíû â ïîðÿäêå óìåíüøåíèÿ ÷àñòîòû âñòðå÷àåìîñòè.
Òàáëèöà 6
ÍËÐ, íàáëþäàâøèåñÿ â êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè III ôàçû
ÍËÐ |
Êàòåãîðèÿ ÷àñòîòû |
Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ |
|
Èíôåêöèè1 |
Î÷åíü ÷àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû |
|
Íåéòðîïåíèÿ |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ëåéêîïåíèÿ |
Î÷åíü ÷àñòî |
Àíåìèÿ |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ëèìôîïåíèÿ |
×àñòî |
Òðîìáîöèòîïåíèÿ |
×àñòî |
Ôåáðèëüíàÿ íåéòðîïåíèÿ |
×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ |
|
Ñëåçîòå÷åíèå |
×àñòî |
Ñóõîñòü ãëàç |
×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ |
|
Óìåíüøåíèå àïïåòèòà |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ãèïîêàëüöèåìèÿ |
×àñòî |
Ãèïîêàëèåìèÿ |
×àñòî |
Ãèïîôîñôàòåìèÿ |
×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû |
|
Ãîëîâíàÿ áîëü |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ãîëîâîêðóæåíèå |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ñèñòåìíîå ãîëîâîêðóæåíèå |
×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà |
|
Îáìîðîê |
×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ |
|
Îäûøêà |
Î÷åíü ÷àñòî |
Êàøåëü |
Î÷åíü ÷àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîñòíî-ìûøå÷íîé ñèñòåìû è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè |
|
Áîëü â ñïèíå |
Î÷åíü ÷àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà |
|
Òîøíîòà |
Î÷åíü ÷àñòî |
Äèàðåÿ |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ðâîòà |
Î÷åíü ÷àñòî |
Çàïîð |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ñòîìàòèò |
Î÷åíü ÷àñòî |
Áîëè â æèâîòå2 |
Î÷åíü ÷àñòî |
Äèñãåâçèÿ |
×àñòî |
Äèñïåïñèÿ |
×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé |
|
Ãåïàòîòîêñè÷íîñòü3 |
×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé |
|
Àëîïåöèÿ |
Î÷åíü ÷àñòî |
Êîæíàÿ ñûïü4 |
Î÷åíü ÷àñòî |
Çóä |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ýðèòåìà |
×àñòî |
Ñóõîñòü êîæè |
×àñòî |
Âèòèëèãî |
×àñòî |
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ |
|
Óòîìëÿåìîñòü |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè |
Î÷åíü ÷àñòî |
Àñòåíèÿ |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ïîâûøåíèå òåìïåðàòóðû òåëà |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ñóõîñòü âî ðòó |
×àñòî |
Îðîôàðèíãåàëüíàÿ áîëü |
×àñòî |
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå |
|
Îòêëîíåíèÿ ÔÒÏ5 |
Î÷åíü ÷àñòî |
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè |
×àñòî |
Óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT íà ÝÊÃ |
×àñòî |
1Èíôåêöèè: Èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé; èíôåêöèè äûõàòåëüíûõ ïóòåé; ãàñòðîýíòåðèòû; ñåïñèñ (<1%).
2Áîëè â æèâîòå: áîëè â æèâîòå, áîëè â âåðõíåé ÷àñòè æèâîòà.
3Ãåïàòîòîêñè÷íîñòü:
ïîðàæåíèå êëåòîê ïå÷åíè, ëåêàðñòâåííîå ïîðàæåíèå ïå÷åíè,
ãåïàòîòîêñè÷íîñòü, ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, àóòîèììóííûé ãåïàòèò
(åäèíñòâåííûé ñëó÷àé).
4Êîæíàÿ ñûïü: ñûïü, ìàêóëî-ïàïóëëåçíàÿ ñûïü, çóäÿùàÿ ñûïü.
5Îòêëîíåíèÿ ÔÒÏ: ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå êðîâè.
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ ÍËÐ
Íåéòðîïåíèÿ
Â
èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû íåéòðîïåíèÿ áûëà íàèáîëåå ÷àñòî ðåïîðòèðóåìûì
îòêëîíåíèåì ïî äàííûì ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèé. Â çàâèñèìîñòè îò
ñòåïåíè òÿæåñòè íåéòðîïåíèè, êîíòðîëü îñóùåñòâëÿëñÿ ñ ïîìîùüþ
ìîíèòîðèíãà ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé, âðåìåííîé îòìåíû ïðèåìà ïðåïàðàòà
è/èëè èçìåíåíèÿ äîçû. ×àñòîòà äîñðî÷íîãî ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà â
ñâÿçè ñ íåéòðîïåíèåé áûëà íèçêîé (0,8%).
Ãåïàòîáèëèàðíàÿ òîêñè÷íîñòü
 êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû ïðîÿâëåíèÿ ãåïàòîáèëèàðíîé òîêñè÷íîñòè ÷àùå
âîçíèêàëè ó ïàöèåíòîâ â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â
ñî÷åòàíèè ñ ëþáîé èññëåäóåìîé êîìáèíàöèåé ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé,
ïîëó÷àâøåé ïëàöåáî â ñî÷åòàíèè ñ ëþáîé èññëåäóåìîé êîìáèíàöèåé (23,2%
ïðîòèâ 16,5% ñîîòâåòñòâåííî), ïðè ýòîì î Íß 3/4 ñòåïåíè ÷àùå ñîîáùàëîñü ó
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â êîìáèíàöèè ñ
èíãèáèòîðîì àðîìàòàçû/ôóëâåñòðàíòðîì (+/- ÃíÐÃ) (11,4% ïðîòèâ 5,4%
ñîîòâåòñòâåííî). Î âðåìåííîé îòìåíå ïðèåìà è/èëè êîððåêöèè äîçû â ñâÿçè ñ
ãåïàòîáèëèàðíîé òîêñè÷íîñòüþ ñîîáùàëîñü ó 10,4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ ëþáîé èññëåäóåìîé êîìáèíàöèåé,
ãëàâíûì îáðàçîì, èç-çà ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ÀËÒ (6,9%) è/èëè ïîâûøåíèÿ
àêòèâíîñòè ACT (6,1%). Äîñðî÷íîå ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ â ãðóïïå ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã âíå çàâèñèìîñòè îò òèïà
ïðåïàðàòà(îâ) â êîìáèíàöèè, îáóñëîâëåííîå íàðóøåíèÿìè ÔÒÏ,
ãåïàòîòîêñè÷íîñòüþ îòìå÷àëîñü â 23,30% ñëó÷àåâ ïî ñðàâíåíèþ ñ 0,4%
ñëó÷àåâ â ãðóïïå ïëàöåáî âíå çàâèñèìîñòè îò òèïà ïðåïàðàòà(îâ) â
êîìáèíàöèè.
Óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT
 êëèíè÷åñêîì
èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû ó 8,4% ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå
ïðåïàðàòîì Ðèñàðã è ó 3,2% ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî
íàáëþäàëîñü íå ìåíåå îäíîãî ñëó÷àÿ óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT (â ò.÷.
óäëèíåííûé èíòåðâàë QT íà ÝÊÃ, ñèíêîïå). Ñîîáùàëîñü î âðåìåííîé îòìåíå
ïðèåìà â ñî÷åòàíèè ñ êîððåêöèåé äîçû âñëåäñòâèå óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT
íà ÝÊà è ñèíêîïå (îáìîðîêà) ó 2,3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå
ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â êîìáèíàöèè ñ ëåòðîçîëîì.
Öåíòðàëèçîâàííûé àíàëèç äàííûõ ÝÊà (ñðåäíåå çíà÷åíèå ïî äàííûì 3-õ ÝÊÃ) ïîêàçàë, ÷òî ó 52 ïàöèåíòîâ (4,9%) è 11 ïàöèåíòîâ (1,4%) íàáëþäàëîñü íå ìåíåå 1 ñëó÷àÿ óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QTcF >480 ìñåê ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã è â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé ëå÷åíèå ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî. Ñðåäè ïàöèåíòîâ ñ óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QTcF >480 ìñåê, ìåäèàíà âðåìåíè äî ïîÿâëåíèÿ ñèìïòîìà ñîñòàâèëà 15 äíåé íåçàâèñèìî îò âèäà êîìáèíàöèè, è äàííûå èçìåíåíèÿ áûëè îáðàòèìû ïðè âðåìåííîé îòìåíå è/èëè óìåíüøåíèè äîçû.
Åñëè ëþáûå èç óêàçàííûõ â èíñòðóêöèè ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ óñóãóáëÿþòñÿ, èëè Âû çàìåòèëè ëþáûå äðóãèå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, íå óêàçàííûå â èíñòðóêöèè, ñîîáùèòå îá ýòîì âðà÷ó.
Ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ïåðåäîçèðîâêè ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ó ÷åëîâåêà îãðàíè÷åíû.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ïîêàçàíà ïîääåðæèâàþùàÿ è ñèìïòîìàòè÷åñêàÿ òåðàïèÿ.
Ìåòàáîëèçì ðèáîöèêëèáà îñóùåñòâëÿåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ïîñðåäñòâîì èçîôåðìåíòà CYP3A. In vivo ðèáîöèêëèá ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé çàâèñèìûé îò âðåìåíè èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP3A. Ïîýòîìó ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, êîòîðûå âëèÿþò íà ôåðìåíòàòèâíóþ àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòà CYP3A, ñïîñîáíû èçìåíÿòü ôàðìàêîêèíåòèêó ðèáîöèêëèáà.
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, êîòîðûå ìîãóò ïîâûøàòü êîíöåíòðàöèþ ðèáîöèêëèáà â ïëàçìå êðîâè
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4 ðèòîíàâèðà è ðèáîöèêëèáà îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå ýêñïîçèöèè ïîñëåäíåãî â 3,21 ðàçà. Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ìîùíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A, âêëþ÷àÿ (íî íå îãðàíè÷èâàÿñü) ñëåäóþùèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà: êëàðèòðîìèöèí, èíäèíàâèð, èòðàêîíàçîë, êåòîêîíàçîë, ëîïèíàâèð, íåôàçîäîí, íåëôèíàâèð, ïîçàêîíàçîë, ðèòîíàâèð, ñàêâèíàâèð, òåëàïðåâèð, òåëèòðîìèöèí, âåðàïàìèë è âîðèêîíàçîë. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü àëüòåðíàòèâíûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ñ ìåíåå âûðàæåííîé ñïîñîáíîñòüþ èíãèáèðîâàòü èçîôåðìåíò CYP3A, íåîáõîäèìî òàêæå êîíòðîëèðîâàòü ÍËÐ ó ïàöèåíòîâ.
Ïðè íåâîçìîæíîñòè èçáåæàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñ ìîùíûì èíãèáèòîðîì èçîôåðìåíòà CYP3A, ñëåäóåò ñíèçèòü äîçó ïðåïàðàòà Ðèñàðã äî 200 ìã. Êëèíè÷åñêèå äàííûå ïî êîððåêöèè ýòîé äîçû îòñóòñòâóþò. Ïðè îòìåíå ìîùíîãî èíãèáèòîðà ïðèåì ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñëåäóåò âîçîáíîâèòü (ïî ïðîøåñòâèè ïî ìåíüøåé ìåðå 5-êðàòíîãî ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A) â äîçå, ïðèìåíÿåìîé äî íà÷àëà ïðèåìà ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A. Ðåêîìåíäóåìàÿ êîððåêöèÿ äîçû íå ìîæåò áûòü îïòèìàëüíîé äëÿ âñåõ ïàöèåíòîâ èç-çà ìåæèíäèâèäóàëüíîé âàðèàáåëüíîñòè, ïîýòîìó ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü ÍËÐ. Ïðè ïðîÿâëåíèÿõ, ñâÿçàííûõ ñ òîêñè÷íîñòüþ ïðåïàðàòà Ðèñàðã, äîçó ñëåäóåò èçìåíèòü, èëè âðåìåííî îòìåíèòü ëå÷åíèå äî ðàçðåøåíèÿ ïðèçíàêîâ òîêñè÷íîñòè ïðåïàðàòà.
Ïàöèåíòà ñëåäóåò ïðîèíôîðìèðîâàòü î íåîáõîäèìîñòè èçáåãàòü óïîòðåáëåíèÿ â ïèùó ãðåéïôðóòîâ èëè ãðåéïôðóòîâîãî ñîêà è âñåõ ïðîäóêòîâ, èçâåñòíûõ êàê èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A è ñïîñîáíûõ óâåëè÷èâàòü âîçäåéñòâèå ðèáîöèêëèáà.
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, êîòîðûå ìîãóò ïîíèæàòü êîíöåíòðàöèþ ðèáîöèêëèáà â ïëàçìå êðîâè
Ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ìîùíîãî èíäóêòîðà
èçîôåðìåíòà CYP3A4 ðèôàìïèíà è ðèáîöèêëèáà ýêñïîçèöèÿ ïîñëåäíåãî â
ïëàçìå êðîâè ñíèæàëàñü íà 89%. Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî
ïðèìåíåíèÿ ìîùíûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A, âêëþ÷àÿ (íî íå
îãðàíè÷èâàÿñü) ñëåäóþùèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà: ôåíèòîèí, ðèôàìïèöèí,
êàðáàìàçåïèí è çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé (Hypericum perforatum).
Íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ
àëüòåðíàòèâíûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ñ îòñóòñòâóþùåé èëè âûðàæåííîé
ìèíèìàëüíî ñïîñîáíîñòüþ âûçûâàòü èíäóêöèþ èçîôåðìåíòà CYP3A.
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, êîíöåíòðàöèþ â ïëàçìå êðîâè êîòîðûõ ìîæåò èçìåíÿòü ðèáîöèêëèá
Ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà
CYP3A4 ìèäàçîëàìà ñ ìíîãîêðàòíûìè äîçàìè ïðåïàðàòà Ðèñàðã (400 ìã)
ýêñïîçèöèÿ ìèäàçîëàìà óâåëè÷èâàåòñÿ íà 280% (â 3,80 ðàç) ïî ñðàâíåíèþ ñ
ïðèåìîì òîëüêî ìèäàçîëàìà. Èñïîëüçîâàíèå ôèçèîëîãè÷åñêè îáîñíîâàííîé
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé ìîäåëè (ÐÂÐÊ) ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ïðèìåíåíèå
ïðåïàðàòà Ðèñàðã â êëèíè÷åñêîé äîçå 600 ìã, êàê îæèäàåòñÿ, óâåëè÷èò AUC
ìèäàçîëàìà â 5,2 ðàçà. Ðåêîìåíäóåòñÿ ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè
ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ðèñàðã è ñóáñòðàòîâ èçîôåðìåíòà CYP3A ñ óçêèì
òåðàïåâòè÷åñêèì èíäåêñîì. Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ óìåíüøåíèå äîçû
÷óâñòâèòåëüíîãî ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP3A ñ óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì
èíäåêñîì, âêëþ÷àÿ (íî, íå îãðàíè÷èâàÿñü) ñëåäóþùèìè ïðåïàðàòàìè:
àëôåíòàíèë, öèêëîñïîðèí, äèãèäðîýðãîòàìèí, ýðãîòàìèí, ýâåðîëèìóñ,
ôåíòàíèë, ïèìîçèä, õèíèäèí, ñèðîëèìóñ è òàêðîëèìóñ, òàê êàê ðèáîöèêëèá
îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ óâåëè÷èâàòü èõ ýêñïîçèöèþ.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP1À2 êîôåèíà ñ ìíîãîêðàòíûìè äîçàìè ïðåïàðàòà Ðèñàðã (400 ìã) ýêñïîçèöèÿ êîôåèíà óâåëè÷èâàëàñü íà 20% (â 1,20 ðàçà), ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì òîëüêî êîôåèíà.  êëèíè÷åñêè çíà÷èìîé äîçå 600 ìã, ìîäåëèðîâàíèå ñ èñïîëüçîâàíèåì ÐÂÐÊ-ìîäåëåé ïîçâîëèëî ïðåäñêàçàòü ëèøü ñëàáîå èíãèáèðóþùåå âëèÿíèå ðèáîöèêëèáà íà ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP1À2 (óâåëè÷åíèå AUC <â 2 ðàçà).
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ÿâëÿþùèåñÿ ñóáñòðàòàìè ïåðåíîñ÷èêîâ
Èññëåäîâàíèÿ
in vitro ïîêàçàëè, ÷òî ðèáîöèêëèá â êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ êîíöåíòðàöèÿõ
îáëàäàåò íèçêèì ïîòåíöèàëîì èíãèáèðîâàíèÿ àêòèâíîñòè ëåêàðñòâåííûõ
ïåðåíîñ÷èêîâ Ð-ãëèêîïðîòåèíà, ÎÀÒ1/3, ÎÀÒÐ1Â1/ÂÇ, è ÎÑÒ1.  êëèíè÷åñêèõ
êîíöåíòðàöèÿõ ðèáîöèêëèá ñïîñîáåí èíãèáèðîâàòü áåëîê ðåçèñòåíòíîñòè ðàêà
ìîëî÷íîé æåëåçû (BCRP), ÎÑÒ2, ÌÀÒÅ1 è ÷åëîâå÷åñêèé BSEP.
Ïèùåâûå âçàèìîäåéñòâèÿ
Ïðåïàðàò Ðèñàðã ìîæíî ïðèíèìàòü ñ ïèùåé èëè íàòîùàê.
Ïî
ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì íàòîùàê, ïðèìåíåíèå ðèáîöèêëèáà â ôîðìå òàáëåòîê,
ïîêðûòûõ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, â îäíîêðàòíîé äîçå 600 ìã ñ
âûñîêîêàëîðèéíîé ïèùåé ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðà íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ
íà ñêîðîñòü è ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ ðèáîöèêëèáà (Ñmàõ ÑÃÎ: 1,00; 90% ÄÈ: 0.898, 1,11; AUCinf ÑÃÎ: 1,06; 90% ÄÈ: 1,01, 1,12).
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, âëèÿþùèå íà pH æåëóäî÷íîãî ñîêà
Ðèáîöèêëèá
õàðàêòåðèçóåòñÿ âûñîêîé ðàñòâîðèìîñòüþ ïðè pH 4,5 èëè íèæå è â
áèîëîãè÷åñêîé ñðåäå (ïðè pH 5,0 è 6,5). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå
ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, ïîâûøàþùèìè pH æåëóäêà, íå
îöåíèâàëîñü â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ; îäíàêî íè ïðè ïîïóëÿöèîííîì
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîì àíàëèçå, íè ïðè ìîäåëèðîâàíèè ñ èñïîëüçîâàíèåì
ÐÂÐÊ-ìîäåëåé íàðóøåíèÿ âñàñûâàíèÿ ðèáîöèêëèáà íå íàáëþäàëîñü.
Ïðîãíîçèðóåìîå ëåêàðñòâåííîå âçàèìîäåéñòâèå
Àíòèàðèòìè÷åñêèå ïðåïàðàòû è äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, êîòîðûå ñïîñîáíû óäëèíÿòü èíòåðâàë QT
Ñëåäóåò
èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñ ëåêàðñòâåííûìè
ïðåïàðàòàìè ñ èçâåñòíîé ñïîñîáíîñòüþ óäëèíÿòü èíòåðâàë QT, òàêèìè êàê
àíòèàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà. Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ
ñëåäóþùèõ àíòèàðèòìè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ (âêëþ÷àÿ, íî íå îãðàíè÷èâàÿñü):
àìèîäàðîí, äèçîïèðàìèä, ïðîêàèíàìèä, õèíèäèí è ñîòàëîë; äðóãèõ
ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, óäëèíÿþùèõ èíòåðâàë QT (âêëþ÷àÿ, íî íå
îãðàíè÷èâàÿñü): õëîðîõèí, ãàëîôàíòðèí, êëàðèòðîìèöèí, öèïðîôëîêñàöèí,
ëåâîôëîêñàöèí, àçèòðîìèöèí, ãàëîïåðèäîë, ìåòàäîí, ìîêñèôëîêñàöèí,
áåïðèäèë, ïèìîçèä è îíäàíñåòðîí âíóòðèâåííî ââîäèìûé. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ
ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ òàìîêñèôåíîì (ñì. ðàçäåë «Ñ
îñòîðîæíîñòüþ»).
Íåéòðîïåíèÿ
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ
ïðåïàðàò Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ èíãèáèòîðîì àðîìàòàçû/ôóëâåñòðàíòîì (+/-
ÃíÐÃ) â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàç, íàèáîëåå ÷àñòîé ÍËÐ áûëà
íåéòðîïåíèÿ (73,7%) è ñíèæåíèå êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ (íà îñíîâàíèè
ëàáîðàòîðíûõ äàííûõ) 3 èëè 4 ñòåïåíè îòìå÷àëîñü ó 58,4% ïàöèåíòîâ.
Ñðåäè ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ íàáëþäàëàñü íåéòðîïåíèÿ 2, 3 èëè 4 ñòåïåíè â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû, ìåäèàíà âðåìåíè äî ðàçâèòèÿ íåéòðîïåíèè 2, 3 èëè 4 ñòåïåíè ñîñòàâëÿëà 16 äíåé. Ìåäèàíà âðåìåíè äî ðàçðåøåíèÿ íåéòðîïåíèè >3 ñòåïåíè (äî íîðìàëèçàöèè èëè óìåíüøåíèÿ äî <3 ñòåïåíè) ñîñòàâëÿëà 12 äíåé â ãðóïïå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â ëþáîé èññëåäóåìîé êîìáèíàöèè. Òÿæåñòü íåéòðîïåíèè çàâèñåëà îò êîíöåíòðàöèè. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò Ðèñàðã â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû, ó 1,4% ïàöèåíòîâ îòìå÷àëîñü ðàçâèòèå ôåáðèëüíîé íåéòðîïåíèè. Ïàöèåíò äîëæåí áûòü â îáÿçàòåëüíîì ïîðÿäêå ïðîèíôîðìèðîâàí âðà÷îì î íåîáõîäèìîñòè ñðî÷íî ñîîáùàòü î ëþáûõ ñëó÷àÿõ ïîâûøåíèÿ òåìïåðàòóðû òåëà.
Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ñëåäóåò âûïîëíèòü ÎÀÊ. Íåîáõîäèì êîíòðîëü ÎÀÊ êàæäûå 2 íåäåëè â òå÷åíèå ïåðâûõ 2 öèêëîâ, â íà÷àëå êàæäîãî èç ïîñëåäóþùèõ 4 öèêëîâ è çàòåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïîêàçàíèÿìè.
Ïðè òÿæåëîé íåéòðîïåíèè ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííàÿ îòìåíà ïðèåìà ïðåïàðàòà Ðèñàðã, óìåíüøåíèå äîçû èëè ïîëíàÿ îòìåíà ïðåïàðàòà (ñì. Òàáëèöà 2 ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçâèòèåì íåéòðîïåíèè 1 èëè 2 ñòåïåíè êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà Ðèñàðã íå òðåáóåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçâèòèåì íåéòðîïåíèè 3 ñòåïåíè áåç ëèõîðàäêè ñëåäóåò âðåìåííî îòìåíèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ðèñàðã äî âîññòàíîâëåíèÿ äî <2 ñòåïåíè, è çàòåì âîçîáíîâèòü â òîé æå äîçå. Ïðè ïîâòîðíîì ðàçâèòèè íåéòðîïåíèè 3 ñòåïåíè áåç ëèõîðàäêè ñëåäóåò âðåìåííî îòìåíèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ðèñàðã äî âîññòàíîâëåíèÿ ïîêàçàòåëÿ, çàòåì âîçîáíîâèòü â äîçå, óìåíüøåííîé äî ñëåäóþùåãî óðîâíÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ôåáðèëüíîé íåéòðîïåíèåé 3 ñòåïåíè (À×Í îò 500 äî <1000/ìì3 ñ åäèíñòâåííûì ýïèçîäîì ëèõîðàäêè >38,3°Ñ (èëè) âûøå 38°Ñ â òå÷åíèå áîëåå 1 ÷àñà è/èëè ñ îäíîâðåìåííûì ðàçâèòèåì èíôåêöèè), èëè ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçâèòèåì íåéòðîïåíèè 4 ñòåïåíè, ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñëåäóåò âðåìåííî îòìåíèòü äî âîññòàíîâëåíèÿ íåéòðîïåíèè <2 ñòåïåíè, çàòåì ñëåäóåò âîçîáíîâèòü â äîçå, óìåíüøåííîé äî ñëåäóþùåãî óðîâíÿ.
Ãåïàòîáèëèàðíàÿ òîêñè÷íîñòü
 êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç.
Ñîîáùàëîñü îá óâåëè÷åíèè àêòèâíîñòè ÀËÒ (9,7% ïðîòèâ 1,5%) è àêòèâíîñòè
ACT (6,7% ïðîòèâ 2,1%) 3 èëè 4 ñòåïåíè â ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ
ïðåïàðàò Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ ëþáîé èññëåäóåìîé êîìáèíàöèåé è â ãðóïïå
ïëàöåáî â ñî÷åòàíèè ñ ëþáîé èññëåäóåìîé êîìáèíàöèåé ñîîòâåòñòâåííî.
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû ïðè òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â êîìáèíàöèè ñ èíãèáèòîðîì àðîìàòàçû/ôóëâåñòðàíòîì (+/- ÃíÐÃ) óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ èëè àêòèâíîñòè ACT 3 èëè 4 ñòåïåíè íàáëþäàëîñü â 83,2% (89/107) ñëó÷àåâ â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Êàê ñîîáùàëîñü, â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ è ACT íàáëþäàëîñü áåç ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà. Ñðåäè ïàöèåíòîâ ñ óâåëè÷åíèåì àêòèâíîñòè ÀËÒ/ÀÑÒ 3 èëè 4 ñòåïåíè, ìåäèàíà âðåìåíè äî ðàçâèòèÿ ýòîé ðåàêöèè ñîñòàâëÿëà 85 äíåé â ãðóïïå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ ëþáîé èññëåäóåìîé êîìáèíàöèåé. Ìåäèàíà âðåìåíè äî ðàçðåøåíèÿ ýòîé ðåàêöèè (äî íîðìàëèçàöèè èëè <2 ñòåïåíè) ñîñòàâëÿëà 22 äíÿ â ãðóïïå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ðèñàðã â êîìáèíàöèè ñ èíãèáèòîðîì àðîìàòàçû/ôóëâåñòðàíòîì (+/- ÃíÐÃ). Îäíîâðåìåííîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ èëè àêòèâíîñòè ACT áîëåå ÷åì â òðè ðàçà âûøå ÂÃÍ è êîíöåíòðàöèè îáùåãî áèëèðóáèíà áîëåå ÷åì â äâà ðàçà âûøå ÂÃÍ, ñ íîðìàëüíîé êîíöåíòðàöèåé ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû è ïðè îòñóòñòâèè õîëåñòàçà íàáëþäàëîñü ó 6 ïàöèåíòîâ (1,2%) ïàöèåíòîâ (4 ïàöèåíòà â ïîñòìåíîïàóçå ïðè ïðèåìå êîìáèíàöèè ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñ èíãèáèòîðàìè àðîìàòàçû è 2 ïàöèåíòà â ïîñòìåíîïàóçå ïðè ïðèåìå êîìáèíàöèè Ðèñàðã ñ ôóëâåñòðàíòîì; ó âñåõ ïàöèåíòîâ ïðîèñõîäèëà íîðìàëèçàöèÿ ïîêàçàòåëåé â òå÷åíèå 154 è 532 äíåé, ñîîòâåòñòâåííî, ïîñëå îòìåíû ïðåïàðàòà). Ïðè ïðèåìå Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ èíãèáèòîðàìè àðîìàòàçû/ôóëâåñòðàíòîì+ÃíÐà äëÿ æåíùèí â ïðåìåíîïàóçå ïîäîáíûõ ñëó÷àåâ íå íàáëþäàëîñü.
ÔÒÏ ñëåäóåò ïðîâîäèòü äî íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ðèñàðã. Êîíòðîëü ÔÒÏ ïðîâîäÿò êàæäûå 2 íåäåëè â òå÷åíèå ïåðâûõ 2 öèêëîâ, â íà÷àëå êàæäîãî èç ïîñëåäóþùèõ 4 öèêëîâ, è çàòåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïîêàçàíèÿìè.
Ïðè âûðàæåííîì ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííàÿ îòìåíà ïðèåìà, óìåíüøåíèå äîçû èëè ïîëíàÿ îòìåíà ïðåïàðàòà Ðèñàðã (ñì. Òàáëèöà 3 ðàçäåëà «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Ðåêîìåíäàöèè äëÿ ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíûì ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè ÀÑÒ/ÀËÒ >3 ñòåïåíè íå óñòàíîâëåíû.
Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ óâåëè÷åíèåì àêòèâíîñòè ACT è/èëè ÀËÒ ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì óðîâíåì (äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ) áåç ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè îáùåãî áèëèðóáèíà (ÎÁ) áîëåå 2xÂÃÍ ïðåäñòàâëåíû ñëåäóþùèå èçìåíåíèÿ äîçû è óêàçàíèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:
Ïðè 1 ñòåïåíè (ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT è/èëè ÀËÒ îò> ÂÃÍ äî 3xÂÃÍ) êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà Ðèñàðã íå òðåáóåòñÿ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíûìè çíà÷åíèÿìè, ñîîòâåòñòâóþùèìè <2 ñòåïåíè (ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT è/èëè ÀËÒ îò <ÂÃÍ äî 3xÂÃÍ) - åñëè ðàçâèâàåòñÿ 2 ñòåïåíü (ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT è/èëè ÀËÒ îò >3 äî 5xÂÃÍ), ïðåïàðàò Ðèñàðã ñëåäóåò âðåìåííî îòìåíèòü äî çíà÷åíèé < èñõîäíîé ñòåïåíè, çàòåì ïðèìåíåíèå ñëåäóåò âîçîáíîâèòü â òîé æå äîçå. Åñëè 2 ñòåïåíü ðàçâèâàåòñÿ ïîâòîðíî, ñëåäóåò âîçîáíîâèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ðèñàðã â äîçå, ñíèæåííîé äî ñëåäóþùåãî óðîâíÿ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíûìè çíà÷åíèÿìè, ñîîòâåòñòâóþùèìè 2 ñòåïåíè (ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT è/èëè ÀËÒ îò >3 äî 5xÂÃÍ) - åñëè 2 ñòåïåíü ñîõðàíÿåòñÿ, òî âðåìåííàÿ îòìåíà ïðåïàðàòà Ðèñàðã íå òðåáóåòñÿ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçâèòèåì 3 ñòåïåíè (ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ è/èëè ACT îò >5 äî 20xÂÃÍ) - ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñëåäóåò âðåìåííî îòìåíèòü äî çíà÷åíèé < èñõîäíîé ñòåïåíè, çàòåì ïðèìåíåíèå ñëåäóåò âîçîáíîâèòü â äîçå, óìåíüøåííîé äî ñëåäóþùåãî óðîâíÿ. Åñëè 3 ñòåïåíü ðàçâèâàåòñÿ ïîâòîðíî, òî ïðåïàðàò ñëåäóåò îòìåíèòü.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçâèòèåì 4 ñòåïåíè (ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ è/èëè ACT >20õÂÃÍ) ïðåïàðàò Ðèñàðã ñëåäóåò îòìåíèòü.
Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ñî÷åòàíèåì ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ACT è/èëè ÀËÒ âìåñòå ñ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè îáùåãî áèëèðóáèíà ïðè îòñóòñòâèè õîëåñòàçà, ñëåäóþùèå èçìåíåíèÿ äîçû è óêàçàíèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:
Ó ïàöèåíòîâ ïðè êîíöåíòðàöèè îáùåãî áèëèðóáèíà >2xÂÃÍ íà ôîíå àêòèâíîñòè ÀËÒ è/èëè ACT >3xÂÃÍ, íåçàâèñèìî îò èñõîäíîé ñòåïåíè òîêñè÷íîñòè, ïðåïàðàò Ðèñàðã ñëåäóåò îòìåíèòü.
Óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT
 èññëåäîâàíèÿõ
III ôàçû îáçîð äàííûõ ÝÊÃ ïàöèåíòîâ ñ ðàñïðîñòðàíåííûì èëè
ìåòàñòàòè÷åñêèì ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû, ïîëó÷èâøèõ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì
Ðèñàðã â ñî÷åòàíèè ñ ëþáîé èññëåäóåìîé êîìáèíàöèåé ïîêàçàë, ÷òî ó 14
ïàöèåíòîâ (1,3%) çíà÷åíèå QTcF ïîñëå èñõîäíîãî óðîâíÿ ñîñòàâëÿëî >500
ìñåê, ó 59 ïàöèåíòîâ (5,6%) îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà QTcF >60
ìñåê îò èñõîäíîãî óðîâíÿ. Î ñëó÷àÿõ æåëóäî÷êîâîé òàõèêàðäèè òèïà
«ïèðóýò» íå ñîîáùàëîñü.
Ïðè ïðèåìå êîìáèíàöèè ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñ èíãèáèòîðàìè àðîìàòàçû/òàìîêñèôåíîì è ÃíÐà ó ïàöèåíòîâ â ïðåìåíîïàóçå íàáëþäàåìîå ñðåäíåå óâåëè÷åíèå QTcF îò áàçîâîé ëèíèè áûëî ~ íà 10 ìñåê âûøå â ïîäãðóïïå ïëàöåáî â ñî÷åòàíèè ñ òàìîêñèôåíîì ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîäãðóïïîé ïëàöåáî â ñî÷åòàíèè ñ íåñòåðîèäíûìè èíãèáèòîðàìè àðîìàòàçû. Òàêèì îáðàçîì, òàìîêñèôåí ñïîñîáñòâóåò ðèñêó óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QTcF, ÷òî ìîæåò âíîñèòü âêëàä â çíà÷åíèå èíòåðâàëà QTcF ïðè ïðèåìå êîìáèíàöèè ðèáîöèêëèáà ñ òàìîêñèôåíîì. Îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà QTcF >60 ìñåê îò èñõîäíîãî óðîâíÿ ó 6/90 (6,7%) ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ïëàöåáî â êîìáèíàöèè ñ òàìîêñèôåíîì, ó 14/87 (16,1%) ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ðèáîöèêëèáà â ñî÷åòàíèè ñ òàìîêñèôåíîì è ó 18/245 (7,3%) ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ðèáîöèêëèáà â ñî÷åòàíèè ñ íåñòåðîèäíûìè èíãèáèòîðàìè àðîìàòàçû.
Äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ÝÊÃ. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ñëåäóåò íà÷èíàòü òîëüêî ó ïàöèåíòîâ ñ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ QTcF ìåíåå 450 ìñåê. Ïîâòîðíîå ÝÊà òðåáóåòñÿ ïðîâîäèòü ïðèáëèçèòåëüíî íà 14 äåíü ïåðâîãî öèêëà è â íà÷àëå âòîðîãî öèêëà, çàòåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïîêàçàíèÿìè.
Ñëåäóåò ïðîâîäèòü ñîîòâåòñòâóþùèé êîíòðîëü ñîäåðæàíèÿ ýëåêòðîëèòîâ (âêëþ÷àÿ ñîäåðæàíèå êàëèÿ, êàëüöèÿ, ôîñôàòîâ è ìàãíèÿ) â ñûâîðîòêå êðîâè äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ, â íà÷àëå ïåðâûõ 6 öèêëîâ è çàòåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïîêàçàíèÿìè. Ïåðåä íà÷àëîì è â òå÷åíèå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ðèñàðã íåîáõîäèìî ïðîâåñòè êîððåêöèþ ëþáûõ èçìåíåíèé ñîäåðæàíèÿ ýëåêòðîëèòîâ.
Ñëåäóåò èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàëè÷èåì èëè çíà÷èòåëüíûì ðèñêîì óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QTc, âêëþ÷àÿ:
- ñèíäðîì óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT;
-
íåêîíòðîëèðóåìîå èëè êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå çàáîëåâàíèå ñåðäöà, â òîì ÷èñëå
íåäàâíî ïåðåíåñåííûé èíôàðêò ìèîêàðäà, õðîíè÷åñêàÿ ñåðäå÷íàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü, íåñòàáèëüíàÿ ñòåíîêàðäèÿ è áðàäèàðèòìèÿ;
- èçìåíåíèÿ ñîäåðæàíèÿ ýëåêòðîëèòîâ.
Ñëåäóåò èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, êîòîðûå ñïîñîáíû óäëèíÿòü èíòåðâàë QTc è/èëè ÿâëÿþòñÿ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A, òàê êàê ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê êëèíè÷åñêè çíà÷èìîìó óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QTcF. Ïðè âûÿâëåíèè óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííàÿ îòìåíà ïðèåìà, óìåíüøåíèå äîçû èëè ïîëíàÿ îòìåíà ïðåïàðàòà Ðèñàðã. Íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ III ôàçû, ðèáîöèêëèá íå ðåêîìåíäîâàíî ïðèíèìàòü â êîìáèíàöèè ñ òàìîêñèôåíîì ïî ïðè÷èíå çíà÷èìîãî ïîâûøåíèÿ òàìîêñèôåí-îïîñðåäîâàííîãî ðèñêà óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QTcF (ñì. Òàáëèöà 4 ðàçäåëà «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ïðè óäëèíåíèè íà ÝÊÃ QTcF>480 ìñåê:
- Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã ñëåäóåò îòìåíèòü.
- Åñëè èíòåðâàë QTcF óìåíüøàåòñÿ äî <481 ìñåê, ñëåäóåò âîçîáíîâèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà â òîé æå äîçå.
-
Åñëè èíòåðâàë QTcF âíîâü óâåëè÷èëñÿ äî >481 ìñåê, òî ïðèìåíåíèå
ïðåïàðàòà Ðèñàðã ñëåäóåò ïðåðâàòü äî äëèíû QTcF <481 ìñåê, çàòåì
ïðèìåíåíèå ñëåäóåò âîçîáíîâèòü â äîçå, óìåíüøåííîé äî ñëåäóþùåãî óðîâíÿ.
Ïðè äëèíå QTcF >500 ìñåê íå ìåíåå ÷åì â 2 îòäåëüíî ïðîâåäåííûõ ÝÊÃ-èññëåäîâàíèÿõ, íåîáõîäèìî ïðèíÿòü ñëåäóþùèå ìåðû:
- âðåìåííî ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ðèñàðã.
- åñëè QTcF ñîêðàòèëñÿ äî <481 ìñåê, ïðèìåíåíèå ìîæíî âîçîáíîâèòü â äîçå, óìåíüøåííîé äî ñëåäóþùåãî óðîâíÿ.
Ïðè óäëèíåíèè èíòåðâàëà QTcF äî áîëåå ÷åì 500 ìñåê èëè íàëè÷èè èçìåíåíèé áîëåå ÷åì íà 60 ìñåê îò èñõîäíîãî çíà÷åíèÿ â ñî÷åòàíèè ñ æåëóäî÷êîâîé òàõèêàðäèåé òèïà «ïèðóýò» èëè ïîëèìîðôíîé æåëóäî÷êîâîé àðèòìèåé èëè ñèìïòîìîâ/ïðèçíàêîâ ðàçâèòèÿ àðèòìèè òÿæåëîé ñòåïåíè, ïðåïàðàò Ðèñàðã ñëåäóåò îêîí÷àòåëüíî îòìåíèòü.
Ïðåïàðàò Ðèñàðã îêàçûâàåò íåçíà÷èòåëüíîå âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è/èëè ìåõàíèçìàìè. Ïàöèåíòàì ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè óïðàâëåíèè òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è/èëè ìåõàíèçìàìè, ó÷èòûâàÿ âîçìîæíîñòü ðàçâèòèÿ ïîâûøåííîé óòîìëÿåìîñòè âî âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà.
Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 200 ìã. Ïî 14 èëè 21 òàáëåòêå â áëèñòåð èç ÏÒÔÕÝ/ÏÂÕ è àëþìèíèåâîé ôîëüãè èëè èç ÏÀ/Àë/ÏÂÕ è àëþìèíèåâîé ôîëüãè. Ïî 3 áëèñòåðà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó
Ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30°Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
3 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.
Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.
Ïðîèçâîäñòâî ãîòîâîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû
Íîâàðòèñ
Ñèíãàïóð Ôàðìàñüþòèêàë Ìýíüþôåê÷óðèíã Ïòå. ËÒÄ, Òóàñ Áåé Ëåéí 10,
637461 Ñèíãàïóð, Ñèíãàïóð / Novartis Singapore Pharmaceutical
Manufacturing Pte. Ltd., 10 Tuas Bay Lane, 637461, Singapore, Singapore
Ïåðâè÷íàÿ óïàêîâêà
Íîâàðòèñ Ôàðìà
Ïðîäàêøíç ÃìáÕ, Îôëèíãåð Øòðàññå 44, 79664 Âåð, Ãåðìàíèÿ /Novartis
Pharma Produktions GmbH, Oflinger Str. 44, 79664 Wehr, Germany
Âòîðè÷íàÿ óïàêîâêà / âûïóñêàþùèé êîíòðîëü êà÷åñòâà
Íîâàðòèñ
Ôàðìà Ïðîäàêøíç ÃìáÕ, Îôëèíãåð Øòðàññå 44, 79664 Âåð, Ãåðìàíèÿ
/Novartis Pharma Produktions GmbH, Oflinger Str. 44, 79664 Wehr, Germany
Îáùåñòâî ñ îãðàíè÷åííîé îòâåòñòâåííîñòüþ «ÑÊÎÏÈÍÑÊÈÉ ÔÀÐÌÀÖÅÂÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÇÀÂÎÄ» (ÎÎÎ «ÑÊÎÏÈÍÔÀÐÌ»), 391800, Ðÿçàíñêàÿ îáë., Ñêîïèíñêèé ðàéîí. Ïðîìûøëåííàÿ çîíà ¹ 1 òåð., çäàíèå 1, Ðîññèÿ