ÐÀÏÀÌÓÍ®
òàáëåòêè ïîêðûòûå îáîëî÷êîé
Ðåãèñòðàöèîííîå óäîñòîâåðåíèå ËÑÐ-002186/09 îò 23.03.2009.
Òîðãîâîå íàçâàíèå ïðåïàðàòà: Ðàïàìóí.
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå:Ñèðîëèìóñ.
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà. Òàáëåòêè,
ïîêðûòûå îáîëî÷êîé.
Ñîñòàâ.
Êàæäàÿ òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò:
Ïëàöåáî-ÿäðî òàáëåòêè ñïðåññîâàííîå: ëàêòîçû
ìîíîãèäðàò – 86,4 ìã; ìàêðîãîë-8000 – 28,8 ìã; ìàãíèÿ ñòåàðàò – 0,600 ìã; òàëüê
– 4,20 ìã; Ñëîé øåëëàêà: ìàêðîãîë-20000 – 0,300 ìã; ãëèöåðèë ìîíîîëåàò
(60 %) – 0,150 ìã; ãëàçóðü ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ (øåëëàêà ðàñòâîð ¹ 4) – 5,62
ìã (â ïåðåñ÷åòå íà ñóõîå âåùåñòâî – 1,956 ìã); êàëüöèÿ ñóëüôàò – 10,7 ìã;
Ñëîé èíåðòíîãî íàïîëíèòåëÿ: öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ – 7,32 ìã; ñàõàðîçà
– 97,6 ìã; òèòàíà äèîêñèä – 0,100 ìã;
Ñëîé àêòèâíîãî íàïîëíèòåëÿ:ñèðîëèìóñà íàíîñèñòåìà äèñïåðñíàÿ 150 ìã/ã (ñèðîëèìóñ 100 % (àêòèâíîå âåùåñòâî)
– 1,02 ìã; ïîëîêñàìåð-188 – 0,51 ìã; ñàõàðîçà – 99,20 ìã; öåëëþëîçà
ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ – 0,714 ìã; ïîâèäîí-Ê29-32 – 0,510 ìã; àëüôà-òîêîôåðîëà
àöåòàò – 0,051 ìã;
Îáîëî÷êà îêðàøåííàÿ: ñàõàðîçà – 19,0
ìã; òèòàíà äèîêñèä – 0,923 ìã; ïîâèäîí-Ê29-32 – 0,077 ìã;
Ïîëèðîâêà: âîñê êàðíàóáñêèé – 0,079
ìã;
Ìàðêèðîâêà: ÷åðíèëà êðàñíûå – îïàêîä
S-1-15095 [øåëëàêà ðàñòâîð ~ 45 % (ñîäåðæèò 20 % ñëîæíûõ ýôèðîâ) â ýòàíîëå,
êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé (Å172), èçîïðîïàíîë, áóòàíîë, ïðîïèëåíãëèêîëü,
àììèàê âîäíûé, ñèìåòèêîí] – 0,200 ìã.
Îïèñàíèå. Òàáëåòêè òðåóãîëüíîé ôîðìû áåëîãî öâåòà, ïîêðûòûå îáîëî÷êîé, ñ ìàðêèðîâêîé êðàñíîãî öâåòà «RAPAMUNE 1 mg».
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà. Èììóíîäåïðåññèâíîå ñðåäñòâî.
Êîä ATÕ: L04AA10.
Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå.
Ôàðìàêîäèíàìèêà. Ñèðîëèìóñ
èíãèáèðóåò àêòèâàöèþ Ò-ëèìôîöèòîâ çà ñ÷¸ò áëîêèðîâàíèÿ êàëüöèé-îïîñðåäîâàííîé è
êàëüöèé-íåçàâèñèìîé âíóòðèêëåòî÷íîé ïåðåäà÷è ñèãíàëà. Äàííûå èññëåäîâàíèé
ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ñèðîëèìóñà îòëè÷àåòñÿ îò ìåõàíèçìà
äåéñòâèÿ öèêëîñïîðèíà, òàêðîëèìóñà è äðóãèõ èììóíîäåïðåññàíòîâ. Ñîãëàñíî
ýêñïåðèìåíòàëüíûì äàííûì, ñèðîëèìóñ ñâÿçûâàåòñÿ ñî ñïåöèôè÷åñêèì öèòîçîëüíûè
áåëêîì - èììóíîôèëèíîì, FK-ñâÿçûâàþùèì áåëêîì-12 (FKPB-12), è êîìïëåêñ
FKPB-12-ñèðîëèìóñ ïîäàâëÿåò àêòèâàöèþ ôåðìåíòà - êèíàçû, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ
ìèøåíüþ äëÿ Ðàïàìèöèíà â îðãàíèçìå ìëåêîïèòàþùèõ (mTOR-mammalian Target of
Rapamycin) è èìååò ïðèíöèïèàëüíîå çíà÷åíèå äëÿ ðàçâèòèÿ êëåòî÷íîãî öèêëà.
Èíãèáèðîâàíèå mTOR ïðèâîäèò ê áëîêèðîâêå íåñêîëüêèõ ñïåöèôè÷íûõ ïóòåé, ïî
êîòîðûì ïðîèñõîäèò ïåðåäà÷à ñèãíàëà.  êîíå÷íîì èòîãå èíãèáèðóåòñÿ àêòèâàöèÿ
ëèìôîöèòîâ, ïðèâîäÿùàÿ ê èììóíîäåïðåññèè.
Ôàðìàêîêèíåòèêà.
Áîëüøàÿ ÷àñòü èíôîðìàöèè, èçëîæåííîé â äàííîì ðàçäåëå, ïîëó÷åíà èç îïûòà
èñïîëüçîâàíèÿ ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü.
Èíôîðìàöèÿ, îòíîñÿùàÿñÿ
íåïîñðåäñòâåííî ê ëåêàðñòâåííîé ôîðìå â âèäå òàáëåòîê, ïîêðûòûõ îáîëî÷êîé,
ðàñïîëîæåíà â ÷àñòè «Òàáëåòêè».
Ðàñòâîð äëÿ ïðèåìà âíóòðü.
Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü Ðàïàìóí (ñèðîëèìóñ) áûñòðî âñàñûâàåòñÿ; ïðè ýòîì
ïèêîâàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç îäèí ÷àñ ïîñëå
îäíîêðàòíîãî ïðèåìà çäîðîâûìè ëþäüìè, è ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç äâà ÷àñà ïîñëå
ïîâòîðíîãî ïðè¸ìà ïàöèåíòàìè â ñòàáèëüíîì êëèíè÷åñêîì ñîñòîÿíèè ïîñëå
àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè. Ñèñòåìíàÿ áèîäîñòóïíîñòü Ðàïàìóíà ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèåìå ñ öèêëîñïîðèíîì ðàâíÿåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî 14%. Ïðè
ïîñëåäóþùåì ïðèåìå ñðåäíÿÿ êîíöåíòðàöèÿ ñèðîëèìóñà â êðîâè óâåëè÷èâàåòñÿ
ïðèáëèçèòåëüíî â 3 ðàçà. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (t1/2) ïðè ïîâòîðíîì ïåðîðàëüíîì
ïðè¸ìå ïðåïàðàòà áîëüíûìè â ñòàáèëüíîì êëèíè÷åñêîì ñîñòîÿíèè 16 ÷àñîâ, à
ñðåäíèå ðàâíîâåñíûå±ïîñëå
ïåðåñàäêè ïî÷êè ñîñòàâèë 62 êîíöåíòðàöèè
äîñòèãàëèñü ÷åðåç 5 - 7 äíåé. Êîýôôèöèåíò, îòðàæàþùèé ñîîòíîøåíèå êîíöåíòðàöèè
â êðîâè ê êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå (Ê/Ï), ðàâíÿåòñÿ 36. Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì,
÷òî ñèðîëèìóñ â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè íàêàïëèâàåòñÿ â ôîðìåííûõ ýëåìåíòàõ êðîâè.
Ñèðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì êàê äëÿ èçîôåðìåíòà ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450 IIIÀ4
(ÑYP3A4), òàê è äëÿ Ð-ãëèêîïðîòåèíà. Ñèðîëèìóñ ïîäâåðãàåòñÿ ýêñòåíñèâíîìó
ìåòàáîëèçìó ïîñðåäñòâîì Î-äåìåòèëèðîâàíèÿ è/èëè ãèäðîêñèëèðîâàíèÿ. Â êðîâè
îïðåäåëÿþòñÿ ñåìü îñíîâíûõ ìåòàáîëèòîâ, âêëþ÷àÿ ãèäðîêñèë-, äèìåòèë-, è
ãèäðîêñèäèìåòèë-ïðîèçâîäíûå. Òåì íå ìåíåå, â êðîâè ÷åëîâåêà ñèðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ
îñíîâíûì êîìïîíåíòîì ïðåïàðàòà, êîòîðûé áîëåå ÷åì íà 90% îïðåäåëÿåò
èììóíîäåïðåññèâíîå äåéñòâèå Ðàïàìóíà. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðè¸ìà
[14C]-ñèðîëèìóñà çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè îñíîâíàÿ ÷àñòü (91,1%) ïðåïàðàòà,
ìå÷åííîãî ðàäèîèçîòîïîì, áûëà îáíàðóæåíà â êàëå, è ëèøü íåáîëüøàÿ ÷àñòü (2,2%)
ýêñêðåòèðîâàëàñü ñ ìî÷îé.
Ó íàõîäÿùèõñÿ íà äèàëèçå äåòåé (ñî ñíèæåíèåì ñêîðîñòè êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè íà
30-50%) 5-11 ëåò è 12-18 ëåò áûëî îòìå÷åíî, ÷òî ñðåäíåå, íîðìàëèçîâàííîå ïî
ìàññå òåëà, îòíîøåíèå êëèðåíñà ê ôèëüòðàöèè (CL/F) âûøå â ìëàäøåé âîçðàñòíîé
ãðóïïå (580 ìë/÷àñ/êã), ïî ñðàâíåíèþ ñî ñòàðøåé âîçðàñòíîé ãðóïïîé (450
ìë/÷àñ/êã), òîãäà êàê ó âçðîñëûõ ñîîòâåòñòâóþùåå çíà÷åíèå ñîñòàâëÿåò 287
ìë/÷àñ/êã.  ïðåäåëàõ êàæäîé âîçðàñòíîé ãðóïïû îòìå÷àåòñÿ èçìåí÷èâîñòü äàííîãî
ïîêàçàòåëÿ â øèðîêèõ ïðåäåëàõ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè îò ë¸ãêîé äî óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè
(ñòåïåíü À èëè  ïî øêàëå Child-Pugh) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ ïëîùàäè ïîä êðèâîé
"êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" (AUC) è t1/2 ñèðîëèìóñà áûëè ïîâûøåíû,
ñîîòâåòñòâåííî, íà 61 è 43%, à ñðåäíåå çíà÷åíèå ÑL/F ñíèæåíî íà 33% ïî
ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè èñïûòóåìûìè. Ó ïàöèåíòîâ ñ âûðàæåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè
ïå÷åíè (ñòåïåíü Ñ ïî êëàññèôèêàöèè Child-Pugh) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ AUC è t1/2
ñèðîëèìóñà áûëè ïîâûøåíû, ñîîòâåòñòâåííî, íà 210% è 170%, à ñðåäíåå çíà÷åíèå
ÑL/F ñíèæåíî íà 67% ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè èñïûòóåìûìè. Áîëåå äëèòåëüíûé
t1/2 ïðåïàðàòà â ðåçóëüòàòå íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè ïðèâîäèë ê çàìåäëåíèþ
äîñòèæåíèÿ åãî ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ â îðãàíèçìå.
 ãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ ðàçëè÷íîé ôóíêöèåé ïî÷åê – îò íîðìàëüíîé äî ïîëíîñòüþ
îòñóòñòâóþùåé (ïàöèåíòû íà ãåìîäèàëèçå) ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû
ñèðîëèìóñà áûëè ñõîäíûìè.
Òàáëåòêè.
Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñðåäíÿÿ âåëè÷èíà áèîäîñòóïíîñòè ñèðîëèìóñà ïîñëå
íàçíà÷åíèÿ îäíîêðàòíîé äîçû â ôîðìå òàáëåòîê ïðèáëèçèòåëüíî íà 27% âûøå
ñîîòâåòñòâóþùåãî ïîêàçàòåëÿ ïîñëå ïðèåìà ðàñòâîðà; ñðåäíÿÿ ìàêñèìàëüíàÿ
êîíöåíòðàöèÿ (Ñmax) íà
35% íèæå, à ñðåäíåå âðåìÿ äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Tmax) – íà 82% âûøå. Ïîñëå
äîñòèæåíèÿ ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ ñèðîëèìóñà ó ðåöèïèåíòîâ ïî÷å÷íûõ
òðàíñïëàíòàòîâ ðàçëè÷èå â áèîäîñòóïíîñòè áûëî ìåíåå âûðàæåííûì. Â
ðàíäîìèçèðîâàííîì èññëåäîâàíèè ñ ó÷àñòèåì 477 ïàöèåíòîâ áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà
òåðàïåâòè÷åñêàÿ ýêâèâàëåíòíîñòü äâóõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì. Ïðè ïåðåâîäå ïàöèåíòîâ
ñ ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü íà òàáëåòêè ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü ïðåæíþþ äîçó è
êîíòðîëèðîâàòü ìèíèìàëüíóþ êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â êðîâè ÷åðåç 1 - 2 íåäåëè,
÷òîáû óáåäèòüñÿ, ÷òî îíà îñòàåòñÿ â ðåêîìåíäóåìûõ ïðåäåëàõ.
Ó 24 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïîëó÷àâøèõ ïîä íàáëþäåíèåì òàáëåòêè Ðàïàìóíà âìåñòå
ñ ïèùåé ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðà, îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå Ñmax, Tmax è AUC, ñîîòâåòñòâåííî, íà 65, 32 è 23%.
×òîáû ìèíèìèçèðîâàòü êîëåáàíèÿ, òàáëåòêè Ðàïàìóíà ñëåäóåò ïðèíèìàòü âñåãäà ëèáî
âìåñòå ñ ïèùåé, ëèáî áåç ïèùè. Íå ñëåäóåò óïîòðåáëÿòü ãðåéïôðóòîâûé ñîê,
êîòîðûé âëèÿåò íà CYP3A4 îïîñðåäîâàííûé ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà.
Íà÷àëüíàÿ òåðàïèÿ (â òå÷åíèå 2 - 3 ìåñÿöåâ
ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè): Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ëå÷åíèå
òàáëåòêàìè Ðàïàìóíà íà÷èíàþò ñ äîçû íàñûùåíèÿ (6 ìã) ñ ïîñëåäóþùèì ïåðåõîäîì íà
ïîääåðæèâàþùóþ äîçó 2 ìã îäèí ðàç â äåíü, ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â
êðîâè áûñòðî äîñòèãàþò ðàâíîâåñíûõ êîíöåíòðàöèé, ñîîòâåòñòâóþùèõ çàäàííîìó
èíòåðâàëó (îò 4 äî 12 íã/ìë ïî äàííûì õðîìàòîãðàôè÷åñêîãî àíàëèçà).
Ïî äàííûì ìîíèòîðèíãà âñåõ ïàöèåíòîâ â ïåðèîä ïîëó÷åíèÿ öèêëîñïîðèíà â êà÷åñòâå
ñîïóòñòâóþùåé òåðàïèè, ñðåäíÿÿ êîíöåíòðàöèÿ ñèðîëèìóñà â êðîâè
(õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä), ñîñòàâëÿëà 8,6±3,0 íã/ìë ïðè âåëè÷èíå ñóòî÷íîé äîçû
2,1±0,70 ìã.
Ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ: ÷åðåç 3-12
ìåñÿöåâ ïîñëå îòìåíû öèêëîñïîðèíà ïîêàçàòåëè ìèíèìàëüíîãî óðîâíÿ ñèðîëèìóñà â
êðîâè (õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä) ñîñòàâëÿëè 19±4,1 íã/ìë íà ôîíå ïðèåìà
ñóòî÷íûõ äîç 8,2±4,2 ìã. Òàêèì îáðàçîì, äîçà ñèðîëèìóñà áûëà ïðèáëèçèòåëüíî â 4
ðàçà âûøå ðàñ÷åòíîé.
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ.
Ðàïàìóí ïðåäíàçíà÷åí äëÿ ïðîôèëàêòèêè îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà ó âçðîñëûõ
ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì èëè óìåðåííûì èììóíîëîãè÷åñêèì ðèñêîì ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè
ïî÷êè. Ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü Ðàïàìóí èçíà÷àëüíî â êîìáèíàöèè ñ
ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè è ìèêðîýìóëüñèåé öèêëîñïîðèíà â òå÷åíèå ïåðâûõ 2-3
ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè. Òåðàïèÿ Ðàïàìóíîì ìîæåò áûòü ïðîäîëæåíà â âèäå
ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè ñîâìåñòíî ñ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè òîëüêî, åñëè
öèêëîñïîðèí áóäåò ïîñòåïåííî îòìåíåí.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ.
Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ñèðîëèìóñó èëè äðóãèì êîìïîíåíòàì ïðåïàðàòà.
Äåòñêèé âîçðàñò (íåäîñòàòî÷íî îïûòà ïðèìåíåíèÿ, èìåþòñÿ òîëüêî îãðàíè÷åííûå
äàííûå, ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»).
Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ëàêòàöèè.
Äàííûå î ïðèìåíåíèè Ðàïàìóíà ó áåðåìåííûõ æåíùèí îòñóòñòâóþò. Â ïåðèîä
áåðåìåííîñòè Ðàïàìóí Á ïðèìåíÿòü ëèøü â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà ïðåäïîëàãàåìàÿ ïîëüçà
äëÿ ìàòåðè ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ïëîäà.
Ýôôåêòèâíóþ êîíòðàöåïöèþ íåîáõîäèìî íà÷èíàòü äî ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì è ïðîäîëæàòü
â ïåðèîä ëå÷åíèÿ, à òàêæå â òå÷åíèå 12 íåäåëü ïîñëå åãî îêîí÷àíèÿ.
Íåò äàííûõ î ïîñòóïëåíèè ñèðîëèìóñà â ãðóäíîå ìîëîêî. Ó÷èòûâàÿ ïîòåíöèàëüíûé
ðèñê äëÿ ðåáåíêà, âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå ñëåäóåò
ïðåêðàòèòü.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû.
Ðàïàìóí ïðåäíàçíà÷åí òîëüêî äëÿ ïðèåìà âíóòðü.
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàðóøàòü öåëîñòíîñòü òàáëåòîê ïåðåä èõ ïðîãëàòûâàíèåì â ñâÿçè
ñ òåì, ÷òî áèîäîñòóïíîñòü ïðåïàðàòà ïîñëå ðàçäàâëèâàíèÿ, ðàçæåâûâàíèÿ èëè
ðàçëàìûâàíèÿ òàáëåòîê íå èçó÷àëàñü.
Ðàïàìóí íóæíî ïîñòîÿííî ïðèíèìàòü ëèáî îäíîâðåìåííî ñ ïðèåìîì ïèùè, ëèáî ìåæäó
ïðè¸ìàìè ïèùè.
Òåðàïèÿ äîëæíà ïðîâîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à-òðàíñïëàíòîëîãà.
Âçðîñëûå.
Íà÷àëüíàÿ òåðàïèÿ (â òå÷åíèå 2-3 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè): ïðè îáû÷íîì
ðåæèìå ïðèåìà, êàê ìîæíî ñêîðåå ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, âíóòðü îäíîêðàòíî
íàçíà÷àþò óäàðíóþ äîçó Ðàïàìóíà, ðàâíóþ 6 ìã, ñ ïîñëåäóþùèì íàçíà÷åíèåì äîçû â
2 ìã îäèí ðàç â äåíü. Âïîñëåäñòâèè äîçó Ðàïàìóíà ïîäáèðàþò èíäèâèäóàëüíî òàêèì
îáðàçîì, ÷òîáû ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè â êðîâè ñîñòàâëÿëè îò 4 äî 12 íã/ìë
(õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä). Ëå÷åíèå Ðàïàìóíîì ïðîäîëæàþò íà ôîíå îäíîâðåìåííîãî
ïîñòåïåííîãî ñíèæåíèÿ äîçû ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ è ìèêðîýìóëüñèè öèêëîñïîðèíà.
 òå÷åíèå ïåðâûõ 2-3 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè
öèêëîñïîðèíà ðåêîìåíäóåòñÿ ïîääåðæèâàòü â ïðåäåëàõ 150-400 íã/ìë (èììóííûé
ìåòîä îïðåäåëåíèÿ êîíöåíòðàöèè).
Ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ: ÷åðåç 4-8
íåäåëü ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ öèêëîñïîðèíîì åãî äîçó ñëåäóåò ïîñòåïåííî ñíèæàòü
âïëîòü äî ïîëíîé îòìåíû ïðåïàðàòà, à äîçó Ðàïàìóíà ïîäáèðàòü òàêèì îáðàçîì,
÷òîáû ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè â êðîâè ñîñòàâëÿëè îò 12 äî 20 íã/ìë
(õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä). Ðàïàìóí ñëåäóåò ïðèíèìàòü âìåñòå ñ
ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè. Ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ îòìåíà öèêëîñïîðèíà îêàçàëàñü
íåóäà÷íîé ëèáî íåâîçìîæíà, äëèòåëüíîñòü ñîâìåñòíîé òåðàïèè öèêëîñïîðèíîì è
Ðàïàìóíîì íå äîëæíà ñîñòàâëÿòü áîëåå 3 ìåñÿöåâ.  êëèíè÷åñêè îïðàâäàííûõ
ñèòóàöèÿõ òàêèì ïàöèåíòàì ñëåäóåò îòìåíèòü Ðàïàìóí è íàçíà÷èòü àëüòåðíàòèâíûé
ðåæèì èììóíîäåïðåññèè.
Äàííûõ äëÿ ïðèìåíåíèÿ ñèðîëèìóñà ó ïàöèåíòîâ íåãðîèäíîé ðàñû íåäîñòàòî÷íî.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû (ñòàðøå 65 ëåò): Îïûò
ïðèìåíåíèÿ Ðàïàìóíà ó ïàöèåíòîâ ñòàðøå 65 ëåò íåäîñòàòî÷åí, ÷òîáû îïðåäåëèòü,
ñóùåñòâóþò ëè ðàçëè÷èÿ â îòâåòå íà òåðàïèþ ìåæäó ïàöèåíòàìè äàííîé âîçðàñòíîé
ãðóïïû è áîëåå ìîëîäûìè. Ó 35 ïàöèåíòîâ ñòàðøå 65 ëåò ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè
ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà íå îòëè÷àëèñü îò ñîîòâåòñòâóþùèõ
êîíöåíòðàöèé ó 822 ïàöèåíòîâ îò 18 äî 65 ëåò. Ðåçóëüòàòû, ïîëó÷åííûå ïðè
íàçíà÷åíèè òàáëåòîê Ðàïàìóíà 12 ïàöèåíòàì â âîçðàñòå ñòàðøå 65 ëåò ïîñëå
òðàíñïëàíòàöèè ïî÷åê, òàêæå ñîîòâåòñòâîâàëè ðåçóëüòàòàì, ïîëó÷åííûì äëÿ
âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ (n=167) â âîçðàñòå îò 18 äî 65 ëåò.
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè
ôóíêöèé ïî÷åê: íåò íåîáõîäèìîñòè â èçìåíåíèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè
ôóíêöèè ïî÷åê.
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè
ôóíêöèé ïå÷åíè: ïðè âûðàæåííîì íàðóøåíèè ôóíêöèè ïå÷åíè ïîääåðæèâàþùóþ äîçó
Ðàïàìóíà ðåêîìåíäóåòñÿ óìåíüøèòü ïðèìåðíî â äâà ðàçà â ñâÿçè ñ çàìåäëåííûì
êëèðåíñîì ïðåïàðàòà. Óäàðíóþ äîçó èçìåíÿòü íå ñëåäóåò.
Ìîíèòîðèíã òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè
ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà: Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ 2 ìã Ðàïàìóíà
÷åðåç 4 ÷àñà ïîñëå öèêëîñïîðèíà, ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè
ñîîòâåòñòâîâàëè çàäàííîìó èíòåðâàëó îò 4 äî 12 íã/ìë (ïî äàííûì
õðîìàòîãðàôè÷åñêîãî àíàëèçà).
Îïòèìàëüíàÿ òåðàïèÿ òðåáóåò ìîíèòîðèíãà òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè ëåêàðñòâåííîãî
ñðåäñòâà ó âñåõ ïàöèåíòîâ. Êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â êðîâè íåîáõîäèìî
êîíòðîëèðîâàòü îñîáåííî òùàòåëüíî ó ñëåäóþùèõ ãðóïï ïàöèåíòîâ: (1) ïàöèåíòû ñ
íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè; (2) â ïåðèîä îäíîâðåìåííîãî íàçíà÷åíèÿ èíäóêòîðîâ
èëè èíãèáèòîðîâ ñèñòåìû öèòîõðîìà CYP3A4, à òàêæå ïîñëå îêîí÷àíèÿ èõ ïðèåìà
(ñì. ðàçäåë «Ëåêàðñòâåííîå è äðóãèå âèäû âçàèìîäåéñòâèé»); è/èëè (3) â ñëó÷àå
ðåçêîãî ñíèæåíèÿ äîçû èëè îòìåíû öèêëîñïîðèíà, ïîñêîëüêó äëÿ ýòèõ ãðóïï
ïàöèåíòîâ ñ íàèáîëüøåé âåðîÿòíîñòüþ ïîòðåáóåòñÿ ìîäèôèêàöèÿ äîçû.
Äëÿ òîãî ÷òîáû ìèíèìèçèðîâàòü êîëåáàíèÿ êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà, Ðàïàìóí
ñëåäóåò ïðèíèìàòü ÷åðåç ïîñòîÿííûå èíòåðâàëû âðåìåíè ïî îòíîøåíèþ ê
öèêëîñïîðèíó, à èìåííî ÷åðåç 4 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà öèêëîñïîðèíà.  îïòèìàëüíîì
ñëó÷àå ïîäáîð äîçû Ðàïàìóíà äîëæåí áûòü îñíîâàí íà áîëåå, ÷åì îäíîêðàòíîì
èçìåðåíèè ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè, âûïîëíåííîì íå ðàíåå, ÷åì ÷åðåç 5 äíåé
ïîñëå ïîñëåäíåãî èçìåíåíèÿ äîçû. Ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ ðàñòâîðîì Ðàïàìóíà
ïàöèåíò ìîæåò ïðîäîëæèòü òåðàïèþ Ðàïàìóíîì â òàáëåòêàõ ïðè òî÷íîì ñîõðàíåíèè
äîçû. Ïîñëå ïåðåâîäà ïàöèåíòà íà äðóãóþ ëåêàðñòâåííóþ ôîðìó èëè äðóãîé ðåæèì
äîçèðîâàíèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ èçìåðÿòü ìèíèìàëüíóþ êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â
òå÷åíèå 1- 2 íåäåëü.
Ïîñëå îòìåíû öèêëîñïîðèíà ðåêîìåíäóåòñÿ ïîääåðæèâàòü ìèíèìàëüíóþ êîíöåíòðàöèþ
ñèðîëèìóñà â êðîâè íà óðîâíå 12-20 íã/ìë (õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä).
Öèêëîñïîðèí èíãèáèðóåò ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà, ïîýòîìó åñëè äîçà Ðàïàìóíà íå
áóäåò óâåëè÷åíà, êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà ïîñëå îòìåíû öèêëîñïîðèíà ñíèçÿòñÿ. Â
ñðåäíåì, äîçà Ðàïàìóíà äîëæíà áûòü â 4 ðàçà âûøå ñ ó÷¸òîì îòñóòñòâèÿ
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ (2-êðàòíîå ïîâûøåíèå) è ïîâûøåííîé
ïîòðåáíîñòè â èììóíîäåïðåññèè â îòñóòñòâèå öèêëîñïîðèíà (2-êðàòíîå ïîâûøåíèå).
Ñêîðîñòü ïîâûøåíèÿ äîçû Ðàïàìóíà äîëæíà ñîîòâåòñòâîâàòü ñêîðîñòè îòìåíû
öèêëîñïîðèíà.
Ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâêè äîçû ïðè ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè (ïîñëå îòìåíû
öèêëîñïîðèíà), åå ìîæíî ïðîâåñòè ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ ïî ñëåäóþùåé ôîðìóëå:
íîâàÿ äîçà Ðàïàìóíà = òåêóùàÿ äîçà õ (æåëàåìàÿ êîíöåíòðàöèÿ/òåêóùàÿ êîíöåíòðàöèÿ).
Óäàðíóþ äîçó ñëåäóåò ïðèìåíÿòü â äîïîëíåíèå ê ïîääåðæèâàþùåé äîçå, åñëè
òðåáóåòñÿ çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èòü ìèíèìàëüíóþ êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà: óäàðíàÿ
äîçà Ðàïàìóíà = 3 õ (íîâàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà - òåêóùàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà).
Ìàêñèìàëüíàÿ äíåâíàÿ äîçà Ðàïàìóíà íå äîëæíà ïðåâûøàòü 40 ìã. Åñëè ðàññ÷èòàííàÿ
äíåâíàÿ äîçà ïðåâûøàåò 40 ìã èç-çà óäàðíîé äîçû, óäàðíóþ äîçó ñëåäóåò ïðèíèìàòü
äîëüøå 2 äíåé. Îïðåäåëåíèå ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà ñëåäóåò
îñóùåñòâëÿòü, ïî êðàéíåé ìåðå, ÷åðåç 3-4 äíÿ ïîñëå íàçíà÷åíèÿ óäàðíîé äîçû.
Ïîñëå èçìåíåíèÿ äîçû èëè ïðèåìà óäàðíîé äîçû Ðàïàìóíà ó áîëüíûõ òÿæåëîé
ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ â ñâÿçè ñ çàìåäëåíèåì äîñòèæåíèÿ ðàâíîâåñíîãî
ñîñòîÿíèÿ êîíòðîëü óðîâíÿ ïðåïàðàòà â êðîâè íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü êàæäûå 5-7
äíåé äî òåõ ïîð, ïîêà 3 ïîñëåäîâàòåëüíûå îïðåäåëåíèÿ êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà íå
ïîäòâåðäÿò äîñòèæåíèÿ ñòàáèëüíîãî óðîâíÿ.
Ðàñ÷åò 24-÷àñîâîé ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà îñíîâàí íà ðåçóëüòàòàõ
õðîìàòîãðàôè÷åñêèõ ìåòîäîâ. Äëÿ èçìåðåíèÿ êîíöåíòðàöèé ñèðîëèìóñà â êðîâè
èñïîëüçîâàëè ðàçëè÷íûå ïîäõîäû.  íàñòîÿùåå âðåìÿ êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â
êðîâè èçìåðÿþòñÿ êàê õðîìàòîãðàôè÷åñêèìè, òàê è èììóíîôåðìåíòíûìè ìåòîäàìè.
Âåëè÷èíû êîíöåíòðàöèé, ïîëó÷åííûå ýòèìè ìåòîäàìè, íå âçàèìîçàìåíÿåìû. Èñïîëüçóÿ
èììóíîôåðìåíòíûå ñèñòåìû, ñëåäóåò âñåãäà ñëåäîâàòü ðåêîìåíäàöèÿì ïðîèçâîäèòåëÿ,
÷òîáû ñêîððåëèðîâàòü ïîëó÷åííûå çíà÷åíèÿ ñ òàêîâûìè, ïîëó÷åííûìè ñòàíäàðòíûìè
õðîìàòîãðàôè÷åñêèìè ìåòîäàìè. Âñå êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà, ïðèâåäåííûå â äàííîì
äîêóìåíòå, áûëè èçìåðåíû ìåòîäàìè õðîìàòîãðàôèè èëè ïåðåñ÷èòàíû â
ñîîòâåòñòâóþùèå ýêâèâàëåíòíûå âåëè÷èíû. Äëÿ îïðåäåëåíèÿ æåëàåìîé ìèíèìàëüíîé
êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà ñëåäóåò ïðîâîäèòü êîððåêòèðîâêó â ñîîòâåòñòâèè ñ
èñïîëüçóåìûìè ìåòîäàìè.
Ìîíèòîðèíã òåðàïåâòè÷åñêèõ êîíöåíòðàöèé ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà íå äîëæåí
ÿâëÿòüñÿ åäèíñòâåííûì îðèåíòèðîì ïðè ïîäáîðå äîçû ñèðîëèìóñà. Îñîáîå âíèìàíèå
ñëåäóåò óäåëÿòü êëèíè÷åñêèì ñèìïòîìàì, ðåçóëüòàòàì ãèñòîëîãè÷åñêîãî
èññëåäîâàíèÿ è ëàáîðàòîðíûì äàííûì.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå.
Èç ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé íàèáîëåå ÷àñòî (ó > 10% ïàöèåíòîâ) âñòðå÷àëèñü:
òðîìáîöèòîïåíèÿ, àíåìèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîôîñôàòåìèÿ, èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùåãî
òðàêòà, ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, ãèïåðãëèêåìèÿ, ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèÿ, áîëü â
æèâîòå, ëèìôîöåëå, ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, àðòðàëãèÿ, àêíå, äèàðåÿ è ïîâûøåíèå
óðîâíÿ ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû.
×àñòîòà ïðîÿâëåíèÿ ëþáîãî ïîáî÷íîãî ýôôåêòà ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ïðè óâåëè÷åíèè
ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè.
 ïðèâåäåííîé íèæå òàáëèöå óêàçàíû ïîáî÷íûå ÿâëåíèÿ, âûÿâëåííûå â õîäå
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, à òàêæå çàðåãèñòðèðîâàííûå ïîñëå âûõîäà ïðåïàðàòà íà
ðûíîê. Ïåðå÷èñëåííûå ïîáî÷íûå ÿâëåíèÿ ïîäðàçäåëåíû â ñîîòâåòñòâèè ñ îðãàííîé
ïðèíàäëåæíîñòüþ è ÷àñòîòîé ïðîÿâëåíèÿ è ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå â ïîðÿäêå
óìåíüøåíèÿ ñåðüåçíîñòè çàáîëåâàíèÿ.  ýòîò ñïèñîê âêëþ÷åíû ëèøü òå ïîáî÷íûå
ÿâëåíèÿ, êîòîðûå, ïî êðàéíåé ìåðå, ïðåäïîëîæèòåëüíî ìîãóò èìåòü ïðè÷èííóþ
âçàèìîñâÿçü ñ òåðàïèåé Ðàïàìóíîì.
Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè êîìáèíèðîâàííóþ èììóíîäåïðåññèâíóþ òåðàïèþ, â
ñîñòàâ êîòîðîé âõîäèë Ðàïàìóí è äðóãèå èììóíîäåïðåññàíòû.
Ñèñòåìà îðãàíîâ |
î÷åíü ÷àñòûå |
÷àñòûå (>1/100 äî < |
íå ÷àñòûå |
ðåäêèå (> 1/10000 |
Èíôåêöèè è èíâàçèè |
Èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé |
Ñåïñèñ, ïíåâìîíèÿ, ïèåëîíåôðèò, Herpes simplex, ãðèáêîâûå, âèðóñíûå è áàêòåðèàëüíûå èíôåêöèè (âûçâàííûå ìèêîáàêòåðèÿìè, âêëþ÷àÿ òóáåðêóëåç, âèðóñîì Ýïøòåéíà- Áàðð, öèòîìåãàëîâèðóñîì è Herpes zoster) |
|
|
Îïóõîëè äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåñïåöèôè÷åñêèå |
|
Ðàê êîæè |
Ëèìôîìà/ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûå |
|
Êðîâåòâîðíàÿ è |
Òðîìáîöèòîïåíèÿ |
Òðîìáîòè÷åñêàÿ òðîìáîöèòîïåíè÷åñêàÿ ïóðïóðà/ ãåìîëèòèêî- óðåìè÷åñêèé ñèíäðîì, ëåéêîïåíèÿ, íåéòðîïåíèÿ |
Ïàíöèòîïåíèÿ |
|
Ãåïàòîáèëèàðíûå |
|
Íàðóøåíèå ïå÷åíî÷íûõ |
|
|
Èììóííàÿ ñèñòåìà |
|
|
|
Àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, |
Îáìåí âåùåñòâ |
Ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, (ãèïåðëèïèäåìèÿ) |
|
|
|
Ñåðäå÷íûå |
|
Òàõèêàðäèÿ |
Ýêññóäàòèâíûé ïåðèêàðäèò (âêëþ÷àÿ ãåìîäèíàìè÷åñêè çíà÷èìûå âûïîòû ó äåòåé è âçðîñëûõ) |
|
Ñîñóäèñòûå |
Ëèìôîöåëå |
Òðîìáîç ãëóáîêèõ âåí |
Ëåãî÷íàÿ ýìáîëèÿ |
Çàñòîé ëèìôû |
Äûõàòåëüíàÿ ñèñòåìà |
|
Ïíåâìîíèò, |
Ëåãî÷íîå |
|
Æåëóäî÷íî- |
Áîëü â æèâîòå, |
Ñòîìàòèò |
Ïàíêðåàòèò |
|
Êîæà è ïîäêîæíàÿ |
Àêíå |
Ñûïü |
|
|
Êîñòíî-ìûøå÷íàÿ |
Àðòðàëãèÿ |
Îñòåîíåêðîç |
|
|
Ïî÷êè è ìî÷åâûâîäÿùàÿ ñèñòåìà |
|
Ïðîòåèíóðèÿ |
Íåôðîòè÷åñêèé ñèíäðîì |
|
Îðãàíèçì â öåëîì |
Ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè |
Çàìåäëåííîå |
|
|
Ëàáîðàòîðíûå òåñòû |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû |
ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÀËÒ è ACT |
|
|
Èììóíîäåïðåññèÿ ïîâûøàåò ðèñê
ðàçâèòèÿ ëèìôîìû è äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé êîæè (ñì. ðàçäåë
«Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Îïóáëèêîâàíû äàííûå î ãåïàòîòîêñè÷íîñòè Ðàïàìóíà. Ðèñê ãåïàòîòîêñè÷íîñòè ìîæåò
âîçðàñòàòü ïî ìåðå ïîâûøåíèÿ ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè.
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðåäêèõ ñëó÷àÿõ íåêðîçà ïå÷åíè ñî ñìåðòåëüíûì èñõîäîì ïðè
ïðåâûøåíèè ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè.
Îòìå÷àëèñü ñëó÷àè èíòåðñòèöèàëüíûõ çàáîëåâàíèé ëåãêèõ (â òîì ÷èñëå, ïíåâìîíèò
è, íå÷àñòî, îáëèòåðèðóþùèé áðîíõèîëèò ñ îðãàíèçóþùåéñÿ ïíåâìîíèåé è ôèáðîç
ëåãêèõ), â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì ïðè íåèäåíòèôèöèðîâàííîì
âîçáóäèòåëå, ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ èììóíîäåïðåññèâíóþ òåðàïèþ, âêëþ÷àÿ
Ðàïàìóí.  íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ îòìåíà Ðàïàìóíà èëè ñíèæåíèå äîçû ïðèâîäèëè ê
óñòðàíåíèþ èíòåðñòèöèàëüíîãî ëåãî÷íîãî ïðîöåññà. Ðèñê çàáîëåâàíèÿ ìîæåò
âîçðàñòàòü ïî ìåðå ïîâûøåíèÿ ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè.
Îïèñàíû ñëó÷àè çàìåäëåííîãî çàæèâëåíèÿ ðàí ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, âêëþ÷àÿ
ðàñõîæäåíèå ôàñöèé, ïîñëåîïåðàöèîííûå ãðûæè è ðàçðûâ àíàñòîìîçîâ.
Ó íåêîòîðûõ áîëüíûõ íà ôîíå ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì íàáëþäàëîñü îáðàòèìîå íàðóøåíèå
ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñïåðìû.
Ó ïàöèåíòîâ ñ çàìåäëåííîé ôóíêöèåé òðàíñïëàíòàòà ïðèåì ñèðîëèìóñà ìîæåò
ïðèâåñòè ê çàìåäëåíèþ âîññòàíîâëåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê.
 ïîäãðóïïå áîëüíûõ ñ èñõîäíî ñíèæåííîé ñêîðîñòüþ êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè
(<40 ìë/ìèí) ÷àñòîòà ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé íà ôîíå ïðèåìà Ðàïàìóíà
áûëà âûøå (âêëþ÷àÿ ïíåâìîíèþ, ðåàêöèþ îñòðîãî îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà, ãèáåëü
òðàíñïëàíòàòà è ñìåðòü).
Ïåðåäîçèðîâêà.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ èíôîðìàöèÿ î ñëó÷àÿõ ïåðåäîçèðîâêè ìèíèìàëüíà. Ó îäíîãî
ïàöèåíòà, ïðèíÿâøåãî 150 ìã Ðàïàìóíà, íàáëþäàëàñü ôèáðèëëÿöèÿ ïðåäñåðäèé. Â
öåëîì, ïðîÿâëåíèÿ ïåðåäîçèðîâêè ñîâïàäàþò ñ ïîáî÷íûìè ÿâëåíèÿìè, ïåðå÷èñëåííûìè
â ðàçäåëå «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå».  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü
ñèìïòîìàòè÷åñêîå ëå÷åíèå. Ó÷èòûâàÿ ìàëóþ ðàñòâîðèìîñòü Ðàïàìóíà â âîäå è
âûñîêèé óðîâåíü ñâÿçûâàíèÿ ñ ýðèòðîöèòàìè, ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî Ðàïàìóí íå ìîæåò
áûòü â çíà÷èìûõ êîëè÷åñòâàõ óäàëåí èç îðãàíèçìà ñ ïîìîùüþ äèàëèçà.
Ëåêàðñòâåííîå è äðóãèå âèäû
âçàèìîäåéñòâèé.
 ñòåíêå êèøå÷íèêà è ïå÷åíè ñèðîëèìóñ ïîäâåðãàåòñÿ ýêñòåíñèâíîìó ìåòàáîëèçìó
ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà CYP3A4. Êðîìå òîãî, ñèðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ
ëîêàëèçîâàííîãî â òîíêîì êèøå÷íèêå Ð-ãëèêîïðîòåèíà (P-gp), îñóùåñòâëÿþùåãî
âûâåäåíèå ìíîãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. Ïîýòîìó âåùåñòâà, âîçäåéñòâóþùèå íà ýòè
áåëêè, ìîãóò âëèÿòü íà âñàñûâàíèå ñèðîëèìóñà è åãî ïîñëåäóþùåå âûâåäåíèå.
Èíãèáèòîðû CYP3A4 (êåòîêîíàçîë, âîðèêîíàçîë, èòðàêîíàçîë, òåëèòðîìèöèí èëè
êëàðèòðîìèöèí) ñíèæàþò ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà, ÷òî ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ åãî
êîíöåíòðàöèè. Èíäóêòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A4 (ðèôàìïèöèí èëè ðèôàáóòèí) óñèëèâàþò
ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà, ñíèæàÿ åãî êîíöåíòðàöèþ. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü
ñèðîëèìóñ îäíîâðåìåííî ñ ìîùíûìè èíäóêòîðàìè èëè èíãèáèòîðàìè CYP3A4 (ñì.
ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Öèêëîñïîðèí (ñóáñòðàò äëÿ CYP3A4):Öèêëîñïîðèí À çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò ñêîðîñòü è ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ ñèðîëèìóñà.
Îäíîâðåìåííûé ïðèåì Ðàïàìóíà â äîçå 5 ìã, çàòåì 5 ìã ÷åðåç 2 ÷àñà è 10 ìã ÷åðåç
4 ÷àñà ïîñëå íàçíà÷åíèÿ 300 ìã ìèêðîýìóëüñèè öèêëîñïîðèíà À ïðèâîäèë ê
óâåëè÷åíèþ AUC ñèðîëèìóñà ïðèáëèçèòåëüíî äî 183%, 141% è 80%, ñîîòâåòñòâåííî.
Ýôôåêò äåéñòâèÿ öèêëîñïîðèíà À ïðîÿâèëñÿ è â óâåëè÷åíèè Ñmax è Tmax ñèðîëèìóñà. Åñëè
ñèðîëèìóñ ïðèíèìàëñÿ çà 2 ÷àñà äî íàçíà÷åíèÿ ìèêðîýìóëüñèè öèêëîñïîðèíà À, íå
îòìå÷àëîñü íèêàêîãî âëèÿíèÿ íà AUC è Ñmax ñèðîëèìóñà. Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïîëó÷àâøèõ îäíîêðàòíóþ
äîçó ñèðîëèìóñà îäíîâðåìåííî ñ öèêëîñïîðèíîì (ìèêðîýìóëüñèåé) èëè ñ 4 ÷àñîâûì
èíòåðâàëîì, ôàðìàêîêèíåòèêà öèêëîñïîðèíà À íå èçìåíÿëàñü. Ðåêîìåíäóåòñÿ
íàçíà÷àòü Ðàïàìóí ÷åðåç 4 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà ìèêðîýìóëüñèè öèêëîñïîðèíà.
Ðèôàìïèöèí (èíäóêòîð CYP3A4):Ìíîãîêðàòíûé ïðè¸ì ðèôàìïèöèíà ñíèæàë êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â êðîâè ïîñëå
îäíîêðàòíîãî ïðè¸ìà 10 ìã Ðàïàìóíà, ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü. Ðèôàìïèöèí
óâåëè÷èâàë êëèðåíñ ñèðîëèìóñà ïðèáëèçèòåëüíî â 5,5 ðàç è óìåíüøàë AUC
ñèðîëèìóñà è Ñmax,
ïðèáëèçèòåëüíî íà 82 è 71%, ñîîòâåòñòâåííî. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü
ñèðîëèìóñ îäíîâðåìåííî ñ ðèôàìïèöèíîì.
Êåòîêîíàçîë (èíãèáèòîð CYP3A4):Ïîâòîðíûé ïðè¸ì êåòîêîíàçîëà çíà÷èòåëüíî èçìåíÿë ñêîðîñòü, ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ è
âîçäåéñòâèå ñèðîëèìóñà: î ÷åì ñâèäåòåëüñòâîâàëî 4,4-, 1,4- è 10,9-êðàòíîå óâåëè÷åíèå,
ñîîòâåòñòâåííî, Ñmax, Tmax è AUC. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ
íàçíà÷àòü ñèðîëèìóñ îäíîâðåìåííî ñ êåòîêîíàçîëîì.
Âîðèêîíàçîë (èíãèáèòîð CYP3A4): Ïðè
ñîâìåñòíîì íàçíà÷åíèè çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì ñèðîëèìóñà (2 ìã îäíîêðàòíî) è
âîðèêîíàçîëà (âíóòðü ïî 400 ìã êàæäûå 12 ÷àñîâ â ïåðâûé äåíü, çàòåì ïî 100 ìã
êàæäûå 12 ÷àñîâ â òå÷åíèå 8 äíåé) îòìå÷àëîñü â ñðåäíåì 7-êðàòíîå ïîâûøåíèå Ñmax è 11-êðàòíîå óâåëè÷åíèå
AUC ñèðîëèìóñà. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü ñèðîëèìóñ îäíîâðåìåííî ñ
âîðèêîíàçîëîì.
Äèëòèàçåì (èíãèáèòîð CYP3A4): Ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèåìå 10 ìã Ðàïàìóíà â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü è 120 ìã
äèëòèàçåìà áèîäîñòóïíîñòü ñèðîëèìóñà çíà÷èòåëüíî èçìåíÿëàñü. Ñmax, Tmax è AUC ñèðîëèìóñà óâåëè÷èâàëèñü,
ñîîòâåòñòâåííî, â 1,4, 1,3 è 1,6 ðàç. Ñèðîëèìóñ íå èçìåíÿë ôàðìàêîêèíåòèêó
äèëòèàçåìà è åãî ìåòàáîëèòîâ - äåçàöåòèëäèëòèàçåìà è äåñìåòèëäèëòèàçåìà. Ïðè
íàçíà÷åíèè äèëòèàçåìà íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â êðîâè
è ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó ïðåïàðàòà.
Âåðàïàìèë (èíãèáèòîð CYP3A4): Ïðè
íàçíà÷åíèè ìíîãîêðàòíûõ äîç âåðàïàìèëà è ñèðîëèìóñà â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà
âíóòðü ñêîðîñòü è ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ îáîèõ ñîåäèíåíèé çíà÷èòåëüíî èçìåíÿëàñü. Ñmax,
Tmax è AUC ñèðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè óâåëè÷èâàëèñü, ñîîòâåòñòâåííî, â 2,3, 1,1
è 2,2 ðàçà. Çíà÷åíèÿ Ñmax, è AUC S-(-) âåðàïàìèëà â ïëàçìå óâåëè÷èâàëèñü â 1,5
ðàçà, à Tmax ñîêðàùàëîñü íà 24%. Íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ
ñèðîëèìóñà è, ïðè íåîáõîäèìîñòè, ñíèæàòü äîçû îáîèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Ýðèòðîìèöèí (èíãèáèòîð CYP3A4): Ïðè íàçíà÷åíèè
ïîâòîðíûõ äîç ýðèòðîìèöèíà è ñèðîëèìóñà â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü
ñêîðîñòü è ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ îáîèõ ñîåäèíåíèé çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàëàñü. Ñmax,
Tmax è AUC ñèðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè óâåëè÷èâàëèñü, ñîîòâåòñòâåííî, â 4,4, 1,4
è 4,2 ðàçà. Ñmax, Tmax è AUC ýðèòðîìèöèíà â ïëàçìå óâåëè÷èâàëèñü,
ñîîòâåòñòâåííî, â 1,6, 1,3 è 1,7-ðàçà. Íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ
ñèðîëèìóñà è, ïðè íåîáõîäèìîñòè, ñíèæàòü äîçû îáîèõ ïðåïàðàòîâ.
Ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû: Íå
íàáëþäàëîñü êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó
ñèðîëèìóñîì è 0,3 ìã íîðãåñòðåëà/0,03 ìã ýòèíèëýñòðàäèîëà. Õîòÿ ðåçóëüòàòû
èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ îäíîêðàòíîé äîçû Ðàïàìóíà è ïåðîðàëüíîãî
êîíòðàöåïòèâà ñâèäåòåëüñòâóþò îá îòñóòñòâèè ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî
âçàèìîäåéñòâèÿ, ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè Ðàïàìóíîì íåëüçÿ èñêëþ÷èòü âîçìîæíûõ
èçìåíåíèé ôàðìàêîêèíåòèêè, êîòîðûå ìîãóò îòðàçèòüñÿ íà ýôôåêòèâíîñòè
ïåðîðàëüíîãî êîíòðàöåïòèâà.
Äðóãèå âîçìîæíûå âçàèìîäåéñòâèÿ:Óìåðåííûå è ñëàáûå èíãèáèòîðû CYP3A4 ìîãóò ñíèæàòü ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà è
ïîâûøàòü êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â êðîâè (íàïðèìåð, áëîêàòîðû êàëüöèåâûõ
êàíàëîâ: íèêàðäèïèí; ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà: êëîòðèìàçîë, ôëóêîíàçîë;
àíòèáèîòèêè: òðîëåàíäîìèöèí; è äðóãèå âåùåñòâà: áðîìîêðèïòèí, öèìåòèäèí,
äàíàçîë, èíãèáèòîðû ïðîòåàç).
Èíäóêòîðû CYP3A4 ìîãóò óñêîðÿòü ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà è ñíèæàòü êîíöåíòðàöèþ
ñèðîëèìóñà â êðîâè (íàïðèìåð, ëåêàðñòâåííîå ðàñòåíèå Çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé –
Hypericum perforatum; ïðîòèâîñóäîðîæíûå ñðåäñòâà: êàðáàìàçåïèí, ôåíîáàðáèòàë, ôåíèòîèí).
Õîòÿ in vitro ñèðîëèìóñ èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòîâ ìèêðîñîìàëüíîé
ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450 ó ÷åëîâåêà (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5),
ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ýòèõ èçîôåðìåíòîâ in vivo ìàëîâåðîÿòíî, ïîñêîëüêó äëÿ
ýòîãî êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà äîëæíû áûòü çíà÷èòåëüíî âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ. Èíãèáèòîðû P-gp ìîãóò óìåíüøàòü
âûñâîáîæäåíèå ñèðîëèìóñà èç êëåòîê êèøå÷íèêà è ñïîñîáñòâîâàòü ïîâûøåíèþ åãî
êîíöåíòðàöèè â êðîâè.
Ãðåéïôðóòîâûé ñîê âëèÿåò íà CYP3À4 îïîñðåäîâàííûé ìåòàáîëèçì è, ñëåäîâàòåëüíî,
åãî íå ñëåäóåò óïîòðåáëÿòü âî âðåìÿ ïðèåìà Ðàïàìóíà.
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ìîæåò íàáëþäàòüñÿ ñ æåëóäî÷íî-êèøå÷íûìè
ïðîêèíåòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè, òàêèìè êàê öèçàïðèä, ìåòîêëîïðàìèä.
Íå íàáëþäàëîñü êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ
ñèðîëèìóñà ñ àöèêëîâèðîì, àòîðâàñòàòèíîì, äèãîêñèíîì, ãëèáåíêëàìèäîì,
ìåòèëïðåäíèçîëîíîì, íèôåäèïèíîì, ïðåäíèçîëîíîì è òðèìåòîïðèìîì/
ñóëüôàìåòîêñàçîëîì.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè Ðàïàìóíà ñ èíãèáèòîðàìè êàëüöèíåâðèíà âîçìîæíî
ïîâûøåíèå ðèñêà ãåìîëèòèêî-óðåìè÷åñêîãî ñèíäðîìà/ òðîìáîòè÷åñêîé
òðîìáîöèòîïåíè÷åñêîé ïóðïóðû/òðîìáîòè÷åñêîé ìèêðîàíãèîïàòèè, èíäóöèðóåìûõ
èíãèáèòîðàìè êàëüöèíåâðèíà.
Îñîáûå óêàçàíèÿ.
Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè íå ïîëó÷åíî äîñòàòî÷íî äàííûõ î ïðèìåíåíèè Ðàïàìóíà ó
áîëüíûõ ñ âûñîêèì èììóíîëîãè÷åñêèì ðèñêîì.
Èìååòñÿ èññëåäîâàòåëüñêèé îïûò ïî íàçíà÷åíèþ ñèðîëèìóñà ñîâìåñòíî ñî ñëåäóþùèìè
ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè: öèêëîñïîðèíîì, àçàòèîïðèíîì, ìèêîôåíîëàòîì ìîôåòèëà,
ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè è öèòîòîêñè÷åñêèìè àíòèòåëàìè. Êîìáèíàöèè Ðàïàìóíà ñ
äðóãèìè èììóíîäåïðåññèâíûìè ïðåïàðàòàìè èçó÷åíû íåäîñòàòî÷íî.
Íàçíà÷åíèå ñèðîëèìóñà, ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ â
êîìáèíàöèè ñ àíòèòåëàìè ê èíòåðëåéêèí (IL)-2 ðåöåïòîðàì íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðè
ïåðåñàäêå ïî÷å÷íîãî òðàíñïëàíòàòà de novo.
Èììóíîäåïðåññàíòû ìîãóò îêàçûâàòü âëèÿíèå íà ýôôåêòèâíîñòü âàêöèíàöèè. Âî âðåìÿ
ëå÷åíèÿ èììóíîäåïðåññàíòàìè, âêëþ÷àÿ Ðàïàìóí, âàêöèíàöèÿ ìîæåò áûòü ìåíåå
ýôôåêòèâíà.  ïåðèîä ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì ñëåäóåò èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ æèâûõ
âàêöèí.
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñëåäóåò òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü
óðîâåíü ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè. Ó÷èòûâàÿ óäëèíåííûé t1/2
ïðåïàðàòà ó ýòîé êàòåãîðèè áîëüíûõ ïîñëå èçìåíåíèÿ äîçû èëè ïðèåìà óäàðíîé äîçû
Ðàïàìóíà êîíòðîëü êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â êðîâè íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü äî
äîñòèæåíèÿ åå ñòàáèëüíîãî óðîâíÿ.
Ñíèæåíèå óñòîé÷èâîñòè ê èíôåêöèÿì è ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê ðàçâèòèþ ëèìôîìû è
äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ çàáîëåâàíèé, â îñîáåííîñòè êîæè, ìîæåò áûòü ñëåäñòâèåì
óãíåòåíèÿ èììóííîé ñèñòåìû.
Íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè, îáû÷íûå äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì
ðèñêîì ðàêà êîæè: îãðàíè÷èâàòü âîçäåéñòâèå ñîëíå÷íîãî è óëüòðàôèîëåòîâîãî
èçëó÷åíèÿ ñ ïîìîùüþ çàùèòíîé îäåæäû è èñïîëüçîâàíèÿ êðåìîâ ñ âûñîêèì
ñîëíöåçàùèòíûì ýôôåêòîì.
 ðåçóëüòàòå ÷ðåçìåðíîãî óãíåòåíèÿ èììóííîé ñèñòåìû âîçìîæíî ïîâûøåíèå
âîñïðèèì÷èâîñòè ê èíôåêöèÿì, â òîì ÷èñëå ê èíôåêöèÿì, âûçûâàåìûì óñëîâíî
ïàòîãåííûìè ìèêðîîðãàíèçìàìè, âåðîÿòíûå ïîñëåäñòâèÿ êîòîðûõ, ñåïñèñ è ëåòàëüíûé
èñõîä, îòìå÷åíû â ðàçäåëå «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå».
Ïîñêîëüêó áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü Ðàïàìóíà, â êà÷åñòâå èììóíîäåïðåññèâíîé
òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íûìè è ëåãî÷íûìè òðàíñïëàíòàòàìè, íå óñòàíîâëåíà,
ïðåïàðàò íå ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü ó äàííûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ.
 äâóõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòèðîâàííîé de
novo ïå÷åíüþ ïðèìåíåíèå ñèðîëèìóñà ñîâìåñòíî ñ öèêëîñïîðèíîì èëè òàêðîëèìóñîì
ñîïðîâîæäàëîñü ïîâûøåíèåì ÷àñòîòû òðîìáîçà ïå÷åíî÷íîé àðòåðèè, â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ
ïðèâîäèâøåãî ê ïîòåðå òðàíñïëàíòàòà èëè ñìåðòè.
Ñîîáùàëîñü î íàðóøåíèè èëè çàìåäëåíèè çàæèâëåíèÿ ðàí ó áîëüíûõ íà ôîíå ïðèåìà
Ðàïàìóíà, îñîáåííî ÷àñòî ó ïàöèåíòîâ, èíäåêñ ìàññû òåëà êîòîðûõ ïðåâûøàåò 30
êã/ì² (ëèìôîöåëå, ðàñõîæäåíèå êðàåâ ðàíû).
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðàñõîæäåíèè êðàåâ áðîíõèàëüíîãî àíàñòîìîçà ó ïàöèåíòîâ ñ
òðàíñïëàíòèðîâàííûìè de novo ëåãêèìè, â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ñ ëåòàëüíûì
èñõîäîì, ïðè ïðèìåíåíèè ñèðîëèìóñà â ñîñòàâå èììóíîäåïðåññèâíîé òåðàïèè.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ Ðàïàìóí, îïèñàíû ñëó÷àè çàäåðæêè æèäêîñòè, â ÷àñòíîñòè,
ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, çàñòîé ëèìôû, ïëåâðàëüíûé âûïîò è ýêññóäàòèâíûé
ïåðèêàðäèò (âêëþ÷àÿ ãåìîäèíàìè÷åñêè çíà÷èìûå âûïîòû ó äåòåé è âçðîñëûõ).
Ïðè ïðèìåíåíèè ñèðîëèìóñà îòìå÷àëèñü àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, òàêèå, êàê
àíàôèëàêòè÷åñêèå/àíàôèëàêòîèäíûå ðåàêöèè, ýêñôîëèàòèâíûé äåðìàòèò,
àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê è âàñêóëèò.
 ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñèðîëèìóñà è èíãèáèòîðîâ ÀÏÔ ïðèâîäèëî ê
ðàçâèòèþ àíãèîíåâðîòè÷åñêîãî îòåêà.
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ïíåâìîíèè, âûçâàííîé Pneumocystis carinii ó
ïàöèåíòîâ, íå ïîëó÷àâøèõ àíòèìèêðîáíîé ïðîôèëàêòèêè.  ñâÿçè ñ ýòèì, â òå÷åíèå
ïåðâûõ 12 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü àíòèìèêðîáíóþ
ïðîôèëàêòèêó, íàïðàâëåííóþ ïðîòèâ Pneumocystis carinii.
 òå÷åíèå 3 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè öåëåñîîáðàçíà ïðîôèëàêòèêà
öèòîìåãàëîâèðóñíîé èíôåêöèè.
Ïðèìåíåíèå Ðàïàìóíà ó áîëüíûõ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè ñîïðîâîæäàëîñü ïîâûøåíèåì
óðîâíÿ õîëåñòåðèíà è òðèãëèöåðèäîâ â ñûâîðîòêå, â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ òðåáîâàâøèì
ìåäèêàìåíòîçíîé êîððåêöèè. Ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå Ðàïàìóí, íóæäàþòñÿ â êîíòðîëå ñ
öåëüþ âûÿâëåíèÿ âîçìîæíîé ãèïåðëèïèäåìèè.  ñëó÷àå åñëè ãèïåðëèïèäåìèÿ
óñòàíîâëåíà, ñëåäóåò ïðèíÿòü ñîîòâåòñòâóþùèå ìåðû, âêëþ÷àþùèå äèåòó, ôèçè÷åñêèå
óïðàæíåíèÿ è ïðèåì ïðåïàðàòîâ, ñíèæàþùèõ óðîâåíü õîëåñòåðèíà. Ïåðåä íàçíà÷åíèåì
èììóíîäåïðåññàíòîâ, âêëþ÷àÿ Ðàïàìóí, à òàêæå ïðè ðåøåíèè âîïðîñà î ïðîäîëæåíèè
ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ñòîéêîé ãèïåðëèïèäåìèåé íåîáõîäèìî
îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñêà è ïîëüçû äàííîãî âèäà òåðàïèè.
Îòìå÷åíà õîðîøàÿ ïåðåíîñèìîñòü Ðàïàìóíà â ñî÷åòàíèè ñ èíãèáèòîðàìè ÃÌÃ-ÊîÀ
ðåäóêòàçû è/èëè ôèáðàòàìè.  ïåðèîä ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì â êîìáèíàöèè ñ
èíãèáèòîðàìè ÃÌÃ-ÊîÀ ðåäóêòàçû èëè ôèáðàòàìè íåîáõîäèìî íàáëþäàòü çà ïàöèåíòàìè
â ñâÿçè ñ âîçìîæíûì ðàçâèòèåì ðàáäîìèîëèçà è äðóãèõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ,
îïèñàííûõ â èíñòðóêöèÿõ ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Ïðè ñîâìåñòíîì íàçíà÷åíèè Ðàïàìóíà è öèêëîñïîðèíà íåîáõîäèìî îñóùåñòâëÿòü
ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïî÷åê. Íåîáõîäèìî èìåòü â âèäó, ÷òî äëÿ ïàöèåíòîâ ñ
ïîâûøåííûì óðîâíåì êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå ïîòðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ ñõåìû ëå÷åíèÿ
èììóíîäåïðåññàíòàìè. Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì
íàçíà÷åíèè ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, íåáëàãîïðèÿòíî âëèÿþùèìè íà
ôóíêöèþ ïî÷åê.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ Ðàïàìóíîì è öèêëîñïîðèíîì áîëüøå 3 ìåñÿöåâ,
îòìå÷àëèñü áîëåå âûñîêèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå è áîëåå íèçêèé
óðîâåíü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè, ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè êîíòðîëüíîé ãðóïïû,
ïîëó÷àâøèìè öèêëîñïîðèí è ïëàöåáî èëè öèêëîñïîðèí è àçàòèîïðèí. Ó ïàöèåíòîâ
ïîñëå óñïåøíîé îòìåíû öèêëîñïîðèíà îòìå÷àëñÿ áîëåå íèçêèé óðîâåíü êðåàòèíèíà â
ñûâîðîòêå è áîëåå âûñîêèé óðîâåíü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè ïî ñðàâíåíèþ ñ
ïàöèåíòàìè, ïðîäîëæàâøèìè ïîëó÷àòü öèêëîñïîðèí. Äî ïîëó÷åíèÿ äîïîëíèòåëüíûõ
êëèíè÷åñêèõ äàííûõ íå ðåêîìåíäóåòñÿ ñîâìåñòíîå íàçíà÷åíèå öèêëîñïîðèíà è
Ðàïàìóíà â êà÷åñòâå ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè.
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïåðåâîäà ïàöèåíòîâ ñ èíãèáèòîðîâ êàëüöèíåâðèíà íà
Ðàïàìóí íå èçó÷åíà.
Ðåêîìåíäóåòñÿ îñóùåñòâëÿòü
ïåðèîäè÷åñêèé êîíòðîëü óðîâíÿ ýêñêðåöèè áåëêîâ â ìî÷å.
Ðàïàìóí â ôîðìå òàáëåòîê, ïîêðûòûõ îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò ñàõàðîçó è ëàêòîçó.
Ïåðåä íàçíà÷åíèåì ïðåïàðàòà ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ â àíàìíåçå îòìå÷àåòñÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü ñàõàðàçû, ëàêòàçû è èçîìàëüòàçû, íåïåðåíîñèìîñòü ôðóêòîçû,
ìàëüàáñîðáöèÿ ãëþêîçû è ãàëàêòîçû, íåïåðåíîñèìîñòü ãàëàêòîçû (íàïðèìåð,
ãàëàêòîçåìèÿ), ñëåäóåò îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñê/ïîëüçà è, ïðè íåîáõîäèìîñòè,
çàìåíèòü Ðàïàìóí òàáëåòêè íà Ðàïàìóí ðàñòâîð äëÿ ïðè¸ìà âíóòðü.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëåíèÿ
àâòîìîáèëåì è ðàáîòû ñ ìåõàíèçìàìè.
Èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ òðàíñïîðòíûìè
ñðåäñòâàìè è èñïîëüçîâàíèþ ìåõàíèçìîâ íå ïðîâîäèëèñü.
Ôîðìà âûïóñêà.
Òàáëåòêè, ïîêðûòûå îáîëî÷êîé, 1 ìã. Ïî 10 òàáëåòîê â êîíòóðíîé ÿ÷åéêîâîé
óïàêîâêå (áëèñòåðå) [ëàìèíèðîâàííàÿ ïëåíêà (ÏÂÕ/ÏÝ/Aclar®) / ôîëüãà
àëþìèíèåâàÿ].
Ïî 3 èëè 10 áëèñòåðîâ âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
Ñðîê ãîäíîñòè.
2 ãîäà. Íå èñïîëüçîâàòü ïîñëå äàòû èñòå÷åíèÿ ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîé íà
óïàêîâêå. Äàòà èñòå÷åíèÿ ñðîêà ãîäíîñòè îòíîñèòñÿ ê ïîñëåäíåìó äíþ óêàçàííîãî
ìåñÿöà.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ.
 çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 Ñ.° Õðàíèòü
â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê.
Ïî ðåöåïòó.
Ïðîèçâîäèòåëü. «Âàéåò Ôàðìàñüþòèêàëç Êàìïàíè», Ïóýðòî-Ðèêî, ÐÓ: «Ïôàéçåð
Èíê.», ÑØÀ.