—ѕ–ј¬ќ„Ќ»  ''»ммуномодул€торы в лечении и профилактике папилломавирусной инфекции''



—тоимость в аптеках:
Ѕиомедсервис на ул. »вана јлексеева, д. 6, 8-3812-243-109, 8-913-632-69-45 100 руб.


»нструкци€ по применению:

”ƒ  515(03)

Ѕ   52.81я2

   ћ  64

»ммуномодул€торы в лечении и профилактике папилломавирусной инфекции. —правочник / ѕод ред. ќ.ј. ћирошника, ё.¬. –едькина. - ќмск: »зд-во √ѕ Ђќмска€ областна€ типографи€ї, 2012. Ц 180 с. (—ери€ Ђ»ммуномодул€торы в –оссииї).

 ¬ справочнике вниманию специалистов предлагаютс€ описани€ зарегистрированных в –оссии на начало 2012 года иммуномодул€торов, вакцин, препаратов на основе интерферона, показанных к применению дл€ лечени€ и профилактики различных форм папилломавирусной инфекции. “акже приведены описани€ препаратов, биологически активных добавок, косметических средств, €вл€ющихс€ кандидатами на добавление соответствующих показаний в будущем. ќтдельный раздел посв€щен препаратам местнонекротизирующего и цитотоксического действи€, примен€емым в комбинации с иммуномодул€торами дл€ деструктивного лечени€ клинических про€влений папилломавирусной инфекции. 

ƒанное издание продолжает серию Ђ»ммуномодул€торы в –оссииї и предназначено широкому кругу практических врачей (гинекологам, дерматовенерологам, инфекционистам, иммунологам), а также провизорам и студентам старших курсов медицинских и фармацевтических вузов.

 ISBN 978-5-87367-175-5

 

ѕ–≈ƒ»—Ћќ¬»≈

»ммуномодул€торы дл€ лечени€ заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией (ѕ¬»), используютс€  в –оссии более 15 лет (например, Ћикопид и ¬иферон). ќднако взлет интереса к возможност€м системной иммунотерапии ѕ¬» произошел относительно недавно. 8 июн€ 2006 года ”правление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами —Ўј разрешило использование вакцины Ђдл€ профилактики рака шейки маткиї. ¬сего через 5 мес€цев, в но€бре 2006 года, вакцина против вируса папилломы человека была зарегистрирована и в нашей стране. —тремительное расширение числа стран, внедр€вших вакцину в медицинскую практику (а спуст€ 5 лет она примен€лась уже более чем в 100 странах, в 20 из которых входила в национальные календари прививок) сопровождалось тыс€чами научных и образовательных публикаций, посв€щенных эпидемиологии, диагностике, профилактике ѕ¬», тактике ведени€  пациентов. ѕрисуждение Ќобелевской премии 2008 года в области медицины Ђ«а открытие вируса папилломы человека, вызывающего рак шейки маткиї также способствовало  привлечению внимани€ к данной теме. ќбширный фактологический материал дал основани€ признать ѕ¬» наиболее актуальной проблемой гинекологии и дерматовенерологии.

¬ большинстве стран стратегией борьбы с ѕ¬» выбрана вакцинаци€, скрининг и динамическое наблюдение.  линические про€влени€ ѕ¬» подлежат лечению различными деструктивными методами. ќднако в –оссии эти меропри€ти€ успешно дополнили применением иммуномодул€торов в качестве средств дл€ лечени€ и профилактики ѕ¬». ƒл€ одних препаратов соответствующие показани€ существовали с момента регистрации, дл€ других, после проведени€ клинических исследований, были внесены впервые. ѕроцесс пополнени€ числа иммуномодул€торов, показанных дл€ лечени€ и профилактики ѕ¬» продолжаетс€, подтверждением чему служит соответствующий раздел справочника.

¬ насто€щее врем€ общеприн€тые стандарты лечени€ базируютс€ на защищенном патентами продуктовом портфеле международных фармацевтических корпораций. Ќо необходимо напомнить, что в экономике –оссии за последнее дес€тилетие произошли существенные перемены. Ёто шеста€ экономика мира по объЄму ¬¬ѕ, фармацевтический рынок –оссии занимает одиннадцатое место, а по темпам роста он один из первых в мире. √осударственна€ программа перехода фармацевтической и медицинской промышленности на инновационную модель успешно реализуетс€. ѕри сохранении такого вектора становитс€ реальным возвращение –оссии интеллектуальной независимости в создании собственных новых подходов к лечению распространенных заболеваний, в том числе с использованием иммуномодул€торов.

¬озможность иммунотерапии ѕ¬» в среде некоторых специалистов, ориентированных на западные стандарты, подвергаетс€ сарказму. ќднако врачи в –оссии руководствуютс€ российскими законами, и наличие официально зарегистрированных показаний дает им основани€  медицинского, юридического и этического характера дл€ использовани€ иммуномодул€торов в лечении пациентов с ѕ¬».

¬ справочнике приведены описани€ всех иммуномодул€торов, разрешенных к применению дл€ лечени€ и профилактики различных про€влений ѕ¬», а также препаратов, €вл€ющимис€ кандидатами на добавление их в этот р€д  в ближайшем будущем.

 



 –ј“ »…  ќ„≈–   ѕќ  »—“ќ–»»  ¬ќѕ–ќ—ј, ѕј“ќ√≈Ќ≈«”  ѕјѕ»ЋЋќћј¬»–”—Ќќ…  »Ќ‘≈ ÷»», —”ў≈—“¬”ёў»ћ  ћ≈“ќƒјћ  ƒ»ј√Ќќ—“» »  »  Ћ≈„≈Ќ»я


 

¬ведение


»нфекци€, обусловленна€ вирусом папилломы человека (¬ѕ„), €вл€етс€ одной из наиболее распространенных и важных инфекций, передаваемых половым путем,  которой инфицирована больша€ часть сексуально активного населени€ планеты. ѕо данным ¬ќ« (2008) около 13% населени€ «емли заражены ¬ѕ„, а это примерно 630 млн человек. „исло инфицированных людей за последнее дес€тилетие увеличилось более чем в 10 раз (јполихина ».ј, 2010). ѕоскольку ¬ѕ„ передаетс€ в основном половым путем, основной пик инфицировани€ относитс€ на женщин молодого, сексуально активного возраста. ѕо данным различных исследований, частота инфицировани€ ¬ѕ„ в возрастной группе 16-29 лет составл€ет 45-81%.

¬ирус папилломы человека €вл€етс€ инфекционным агентом, около 40 типов которого вызывают поражени€ покровного эпители€ и слизистых оболочек половых органов. ќсобенностью ¬ѕ„ €вл€етс€ его значительна€ контагиозность и способность трансформировать эпителиальные клетки, вызыва€ злокачественную патологию.   роме того, ¬ѕ„ способен передаватьс€ от матери к плоду и может приводить к развитию папилломатоза гортани у ребенка. ¬озможно также поражение ¬ѕ„ клеток трофобласта, что приводит к спонтанным абортам.

”ровень инфицированности ¬ѕ„ отражает частоту ¬ѕ„-св€занных заболеваний. „астота заболеваемости раком шейки матки зависит от сексуального поведени€, а риск инфицировани€ ¬ѕ„ зависит от возраста начала половой жизни, количества половых партнеров, инфекционно-воспалительных  заболеваний мочеполового тракта. Ёпидемиологические и вирусологические исследовани€ подтверждают, что около 95% всех плоскоклеточных раков шейки матки содержат ƒЌ  ¬ѕ„.  »меютс€ сведени€, что у мужчин ¬ѕ„ может индуцировать развитие рака полового члена и ануса.

 

»стори€ вопроса

 

√енитальные бородавки известны очень давно. ѕервые их описани€ датируютс€ первым веком до нашей эры. ¬ирусна€ природа вульгарных и генитальных бородавок была доказана в первом дес€тилетии XX века, а в 30-е годы был установлен онкогенный потенциал кроличьего папилломавируса. ¬первые о половом пути передачи ¬ѕ„-инфекции сообщили в 1954 году T.J. Barretе с соавт., (цит. по ¬.ј ћолочкову с соавт., 2005). ѕозже была полностью доказана роль половой передачи ¬ѕ„-инфекции многими другими исследовател€ми. — внедрением в клиническую практику методов идентификации ƒЌ  ¬ѕ„ оказалось, что остроконечные кондиломы в развитых странах встречаютс€ не реже гонореи и в 3 раза чаще, чем генитальный герпес.

ѕервые описани€ цитологических про€влений цервикальной ¬ѕ„-инфекции были сделаны в п€тидес€тые годы прошлого столети€, а в  70-е годы генетическую гетерогенность ¬ѕ„ удалось продемонстрировать методами молекул€рной гибридизации. ¬ 80-90-х годах эпидемиологическими и молекул€рно-биологическими методами  была установлена св€зь отдельных типов ¬ѕ„ с развитием раков аногенитальной области, а рак шейки матки отнесен к заболевани€м, передаваемым половым путем (¬ќ«, 1996).

 

Ѕиологи€ вируса папилломы человека

 

¬ирус папилломы Ц ƒЌ  вирус. ¬ течение цикла жизни вирус заражает единственный тип хоз€ина. ќбщим типом хоз€ина дл€ вирусов папилломы €вл€ютс€ позвоночные животные (шимпанзе, макаки резус, коровы, олени, собаки, лошади, овцы, слоны, лоси, опоссумы, мыши, черепахи, з€блики, попугаи) и человек.  ѕо классификации вирусов, прин€той на 7-м  ћеждународном  онгрессе по таксономии, папилломавирус образует семейство Ц Papillomaviridae. —емейство Papillomaviridae включает 16 родов: альфа, бета, гамма, дельта, эпсилон, зета, ета, тета, иота, каппа, ламбда, мю, ню, кси, омикрон и пи папилломавирусы. ѕатогенными дл€ человека €вл€ютс€ вирусы родов альфа, бета, гамма мю, ню. “ипы ¬ѕ„ нумеруютс€  в пор€дке их идентификации.

¬ирусы рода альфа (2,3,6,7,10,13,16,18,26,28,32,33,34,40,42,45,52,53,54,55, 57,61,66,67,68 и др.) наиболее часто поражают слизистую лица и аногенитальной области. ƒл€ типов 2,10 более характерны кожные поражени€. Ѕета-папилломавирусы (4,5,9,12,14,17,20,23,25,38,47 и др.) наиболее часто поражают кожу. ƒл€ инфекции характерно скрытое течение и активаци€ при развитии иммунодефицита. ¬ѕ„ 9,49 типов св€зан с веруциформной эпидермодисплазией. –од  мю-папилломавирус (типы 1,63) вызывают кожные поражени€, тогда как  ню-папилломавирусна€ инфекци€ св€зываетс€ с развитием злокачественных поражений кожи и м€гких тканей у человека.  »дентифицировано и введено в таксономию более 170 различных типов ¬ѕ„, около 80 из них молекул€рно клонированы и полностью секвенированы. Ѕолее 300 новых идентифицированных папилломавирусов еще не вошло в таксономию (ƒ.ћ. —еменов, 2008). 

√еном ¬ѕ„ представлен циркул€рной двуспиральной ƒЌ . –азмер генома различных типов папилломавирусов  составл€ет примерно 8000 нуклеотидных пар и содержит 9 открытых рамок считывани€. –епликаци€ вируса происходит в €дре клетки. ”становлено, что вирус способен инфицировать только клетки базального сло€ эпители€. ѕри дифференцировке  эпителиальных клеток происходит репликаци€ ƒЌ  и экспресси€ ранних белков и вируса. «рела€ вирусна€ частица образуетс€ в €дре только на последней стадии дифференцировки клетки. ¬ процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов. –анние белки (early) контролируют репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию; в частности, за онкогенные свойства вируса ответственны онкобелки ≈6 и ≈7. ѕоздние гены  (late) L1 и L12 кодируют структурные белки вириона.  √ены ≈6 и ≈7 всегда вы€вл€ютс€ в опухолевых клетках зараженных ¬ѕ„, в то врем€ как другие фрагменты генома могут быть утер€ны в процессе его длительной персистенции.

Ќесмотр€ на достаточно простую организацию генома, ¬ѕ„ представл€ет собой особую опасность, что обусловлено его выраженными онкогенными потенци€ми. ¬ѕ„ способен существовать  как в свободной эписомальной, так и в интегрированной форме.  ѕри включении  вирусной ƒЌ  в €дерный материал клетки хоз€ина, говор€т об интеграции к клетку хоз€ина. »звестно, что только интегрированна€ форма ¬ѕ„ способна к злокачественной трансформации, так как вирусна€ ƒЌ  осуществл€ет контроль над клеточным генетическим материалом. ѕоследнее необходимо дл€ производства ¬ѕ„-кодированных белков.

—ледовательно, в инфицированных клетках на начальных стади€х вирусный генетический материал персистирует в эписомальной форме и клетка продуцирует вирусные частицы. Ќа более поздних стади€х  вирусный геном интегрирует в клеточный и способность к репродукции вируса утрачиваетс€.

»нтеграци€ вирусной ƒЌ  в клеточную ƒЌ  индуцирует несколько важных событий (¬.ј. ћолочков с соавт., 2005). ¬о-первых, она часто сопровождаетс€ потерей вирусного материала, но с об€зательным сохранением генов ≈6 и ≈7;  во-вторых, независимо от делеций вирусный геном в интегрированной форме не способен к полной репликации;  в третьих, индуцируетс€ нестабильность клеточного генома.  ѕоказано, что в канцерогенезе рака шейки матки вовлечены определенные участки хромосом, что указывает на множественность генетических нарушений в опухолевой клетке. ¬ различных опухол€х могут отличатьс€ спектры синтезируемых –Ќ , что свидетельствует о разнообразии генетических механизмов, вовлеченных в процесс канцерогенеза, обусловленного ¬ѕ„.

Ќеинтегрированна€ инфекци€ €вл€етс€ продуктивной инфекцией, так как в этом случае производ€тс€ неповрежденные вирусные частицы. ѕри интеграции ƒЌ  ¬ѕ„  вирусные частицы не производ€тс€, и это называетс€ непродуктивной ¬ѕ„-инфекцией. ѕродуктивна€ инфекци€  приводит к образованию остроконечных кондилом, которые имеют очень низкую веро€тность развити€ в предрак или рак, а непродуктивные плоские кондиломы, которые обычно не видны невооруженным глазом, €вл€ютс€ намного более опасным поражением.

¬ случае интеграции вирусной ƒЌ  в клеточный геном хоз€ина, происходит продукци€ двух онкопротеинов: ≈6 и ≈7, при взаимодействии которых с эндогенными клеточными регул€торными протеинами (р53 и рRb) происходит дерегул€ци€  цикла клеточной прогрессии, что €вл€етс€ критической ступенью цервикального плоскоклеточного канцерогенеза (—riptTetall.,1995).    —ледует сказать, что инфицирование эпителиальных клеток ¬ѕ„ Ц необходимое, но недостаточное событие дл€ ракового перерождени€. ƒл€ возникновени€ необратимой интраэпителиальной неоплазии необходимы:

Ј  высока€ экспресси€ вирусных генов ≈6 и ≈7;

Ј  запуск метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16,2-гидроксистерон (16,2-ќЌ);

Ј  индукци€ множественных повреждений ƒЌ  хромосом в инфицированной клетке, котора€ заканчивает процесс перерождени€.  

“аким образом,  выдел€ют следующие этапы инфекционного процесса: первична€ инфекци€; персистенци€ вирусного генома в эписомальной форме с продукцией вирусных частиц;  поликлональна€ интеграци€ вирусной ƒЌ  в клеточный геном; индукци€ мутаций в клеточной ƒЌ , вызывающа€ нестабильность генома; селекци€ клона клеток с мутантной ƒЌ , содержащей интегрированную вирусную ƒЌ ; активное размножение данного клона клеток и рост опухоли.

 

 линико-патогенетические особенности папилломавирусной инфекции

 

¬ирусы папилломы человека относ€тс€ к антропонозным возбудител€м, т.е. передача их возможна только от человека к человеку. ƒл€ некоторых заболеваний, обусловленных ¬ѕ„ (бородавки), возможен контактно-бытовой путь передачи инфекции, реализуемой при наличии микроповреждений кожи. »нфицирование может происходить бытовым путЄм через полотенца, одежду, хирургический инструментарий или в результате купани€ ребенка с инфицированной матерью.  ћедперсонал может инфицироватьс€ ¬ѕ„  во врем€ лазерной деструкции генитальных бородавок, вдыха€ образующийс€ дым.

ќсновным путЄм заражени€ €вл€етс€ половой путь передачи инфекции (с учетом анального секса и орально-генитальных контактов). ѕри этом надо учитывать, что  резервуаром ¬ѕ„ могут служить уретра, семенна€ жидкость и простата.  ѕередача ¬ѕ„ во врем€ родов через естественные родовые пути  происходит путЄм аспирации вагинального содержимого, что может привести к респираторному (ларингеальному) папилломатозу у детей. —лучаи респираторного папилломатоза гортани  у детей, рожденных путЄм кесарева сечени€, указывают на возможность трансплацентарной передачи инфекции.  

»нкубационный период при ¬ѕ„-инфекции может длитьс€ от 2-х мес€цев до 2-10 лет. ƒл€ ¬ѕ„-инфекции. характерно именно скрытое (латентное) течение инфекции. »нфицирование человека может происходить одним или несколькими типами ¬ѕ„.  –азличные экзогенные и эндогенные факторы могут способствовать  активации вируса. “риггерные факторы привод€т к усиленному размножению вируса, при этом болезнь переходит в продуктивную фазу, при которой развиваютс€ клинические про€влени€. ¬ р€де случаев (30%) в течение 6-12 мес€цев происходит самопроизвольна€ элиминаци€ вируса и  излечение. ¬ других случа€х наблюдаетс€ длительное рецидивирующее течение, при котором возможно развитие интраэпителиальной неоплазии и ракового процесса (характерно дл€ типов ¬ѕ„ с высокой трансформирующей активностью по отношению к эпителиальным клеткам).   триггерным факторам относ€т не только сексуальное поведение пациента, но также состо€ние иммунной системы организма, гормонального  баланса, генетических факторов и  наличие инфекций, передаваемых половым путЄм. —реди факторов, способствующих  инфицированию ¬ѕ„ и прогрессированию инфекционного процесса, многие авторы отмечают курение.

√енитальна€ ¬ѕ„-инфекци€ имеет высокую контагиозность и приобретаетс€ во врем€ первых нескольких половых контактов. ќблада€ высокой специфичностью, разные типы ¬ѕ„ вызывают различные поражени€ кожи и слизистых. Ёпидемиологически выдел€ют Ђкожныеї, тропные к ороговевающему эпителию типы (в основном роды бета- и гамма) и слизистые  или аногенитальные (тропные к слизистым оболочкам) типы вируса (род альфа).  —реди последних по способности оказывать трансформирующее воздействие на клетки эпители€ выдел€ют подгруппы низкого (в основном виды альфа-1, альфа-8, альфа-10) и высокого канцерогенного риска (виды альфа-5, альфа-6, альфа-7, альфа-9). ¬ последние годы доказано, что к группе высокого канцерогенного риска принадлежат типы 16, 18,  31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82. “ипы 26, 53, 66 относ€тс€ к категории предположительно высокого риска.   группе низкого риска принадлежат типы 1, 2, 3, 5, 6, 11, 30, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 81. ќстальные типы относ€тс€ к категории неустановленного риска и чаще всего не ассоциированы с развитием патологии. 

Ќа сегодн€шний день доказана роль ¬ѕ„ в развитии рака шейки матки, большей доли рака заднего прохода  (около 90% случаев),  около 40% всех случаев рака влагалища, вульвы, полового члена, 10-15% случаев рака ротовой полости и гортани. “ипы ¬ѕ„ как высокого, так и низкого риска способны оказывать продуктивное воздействие на клетки эпители€, привод€ к развитию классических про€влений ¬ѕ„-инфекции Ц остроконечных кондилом гениталий (генитальные бородавки), дисплазий легкой степени (L-SIL или CIN1). “ипы высокого онкогенного риска отличает способность оказывать трансформирующее воздействие на эпителиоциты, привод€ к развитию предрака  (дисплазий средней или высокой степени т€жести, H-SIL или CIN2, CIN3) и рака. —ледует подчеркнуть, что развитие дисплазий не об€зательно сопровождаетс€  по€влением остроконечных кондилом.  ѕри первой стадии неоплазии CIN1 наблюдаетс€ активна€ репликаци€ вируса и его бессимптомное выделение. ѕревращение CIN1 в инвазивный рак происходит с очень высокой частотой, и, как правило, сопровождаетс€ интеграцией вирусной ƒЌ  в геном клетки хоз€ина, причем опухолева€ трансформаци€ возникает с большой веро€тностью при взаимодействии ¬ѕ„ с другими канцерогенными или инфекционными агентами (вирус простого герпеса 2-го типа, хламидии, цитомегаловирусы). 

ќт 32 до 50% ¬ѕ„-инфицированных женщин имеют CIN1, при этом в 15-20% случаев это заканчиваетс€ онкопатологией генитальной области. ¬ св€зи с этим в насто€щее врем€ пон€тие о ¬ѕ„-индуцированном раке распространено на всю систему нижнего отдела гениталий. ¬ частности, выдел€ют Ђвагинальную интраэпителиальную неоплазиюї (VIAN) и Ђвульварную интраэпителиальную неоплазиюї (VIN). ѕримерно у 1/3 женщин с вульварной внутриэпителиальной  неоплазией обнаруживаетс€ цервикальна€ внутриэпителиальна€ неоплази€. »ногда эти процессы протекают бессимптомно, но при наличии инфекций мочеполового тракта сопровождаютс€ зудом, выделени€ми из влагалища, болью внизу живота.     

–епликаци€ ƒЌ  ¬ѕ„ происходит только в клетках базального сло€, а в клетках других слоев вирусные частицы лишь персистируют. ѕапилломатозные разрастани€ формируютс€ в роговом слое в локусах максимальной репродукции вируса. »з этого следует, что методы лечени€, направленные на удаление поверхностного сло€ эпидермиса без санации клеток базального сло€, неэффективны и сопровождаютс€ рецидивом заболевани€.   

 

 линика

 

ѕри попадании в организм ¬ѕ„ инфицирует базальный слой эпители€. Ќаиболее часто поражаемым участком €вл€етс€ так называема€ переходна€ зона шейки матки. ¬ норме, в области наружного зева шейки матки, многослойный плоский эпителий влагалищной части шейки матки переходит в железистый эпителий цервикального канала. Ќа данном участке клетки базального эпители€ расположены наиболее близко к поверхности и возникают услови€ дл€ инфицировани€ ¬ѕ„. √енитальные типы ¬ѕ„ могут инфицировать любую часть генитального тракта. ѕоражени€ могут регрессировать, персистировать либо прогрессировать.

—пектр клинических про€влений генитальной ¬ѕ„-инфекции варьирует от клинических и субклинических признаков до рака шейки матки. ¬ большинстве случаев ¬ѕ„-инфекци€ не манифестирует, остава€сь бессимптомной.

¬ клинической практике общеприн€то деление ¬ѕ„-инфекции на клиническую, субклиническую и латентные формы (см. таблицу).

ћанифестаци€ генитальной ¬ѕ„-инфекции сопровождаетс€ по€влением генитальных бородавок, тогда как еЄ субклиническа€ форма обнаруживаетс€ с помощью проведени€ пробы с 3% уксусной кислотой,  расширенной кольпоскопии, цитологии или на основании характерной гистологической картины.

ќтсутствие клинических и морфологических признаков инфекции при вы€влении ƒЌ  ¬ѕ„ указывает на латентную или бессимптомную инфекцию.

” лиц, практикующих орально-генитальные контакты, генитальные бородавки могут поражать губы, €зык, небо. јнальные бородавки чаще встречаютс€ у пациентов, практикующих анальный секс.  

„асто клиницистам приходитс€ сталкиватьс€  с вестибул€рным папилломатозом (мелкими папилломавидными образовани€ми преддвери€ влагалища, которые визуализируютс€  как небольшие вып€чивани€ и неровности на слизистой). ¬естибул€рный папилломатоз следует рассматривать как собирательное пон€тие, включающее в большинстве случаев плоскоклеточные микропапилломы, не имеющие признаков папилломавирусной инфекции, и реже Ц мелкие экзофитные кондиломы. Ёто состо€ние оцениваетс€ как готовность к образованию генитальных бородавок и не требует лечебных меропри€тий (јполихина ».ј и др., 2009).   

 

      “аблица 1

јногенитальна€ ¬ѕ„-инфекци€ и ассоциированные заболевани€

 

                     ‘ормы течени€

 линические про€влени€

 линическа€ форма заболевани€

выставл€етс€ в случае наличи€ видимых вооруженным глазом клинических про€влений или невидимых, но при наличии соответствующей симптоматики

- бородавки (кондиломатоз, плоские кондиломы, вульгарные бородавки);

- симптоматические внутриэпителиальные неоплазии  на ранних стади€х, койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы)

—убклиническа€ форма заболевани€ выставл€етс€ в случае отсутстви€ видимых вооруженным глазом клинических про€влений и бессимптомного течени€; вы€вл€ема€ только при кольпоскопии или цитологическом или гистологическом обследовании

- асимптоматические внутриэпителиальные неоплазии на ранних стади€х, койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы)

Ћатентна€ форма заболевани€ выставл€етс€ при отсутствии морфологических или гистологических отклонений и обнаружении ƒЌ  ¬ѕ„ методом молекул€рной гибридизации

 

 

 

 

 

“ечение заболевани€ и прогноз

 

Ѕез лечени€ генитальные бородавки могут спонтанно инволюционировать, длительно персистировать или увеличиватьс€ в размере и количестве, трансформиру€сь в рак. ѕри этом спонтанной инволюции подвергаютс€ недавно по€вившиес€ очаги поражени€. —ледует помнить, что больной также нередко может инфицироватьс€ новыми дл€ него типами ¬ѕ„. –еинфекци€ одним и тем же типом ¬ѕ„ благодар€ иммунитету встречаетс€ нечасто.

ѕрогноз при ¬ѕ„-инфекции зависит от еЄ типа, а также от сопутствующих заболеваний. ѕри раке шейки матки различи€ между ¬ѕ„ высокого онкогенного риска не вли€ют на его течение и частоту метастазировани€, однако наличие ¬ѕ„-18 и ¬ѕ„-16 коррелирует с плохим прогнозом на ранних стади€х.  роме того, прогностическим фактором при раке шейки матки €вл€етс€ возраст, так как дл€ молодых женщин прогноз хуже.

 

ћетоды диагностики ¬ѕ„-инфекции

 

ќсновными методами диагностики дл€ ѕ¬» гениталий €вл€ютс€ клинико-визуальное обследование,  кольпоскопическое, цитологическое и гистологическое исследовани€, определение ƒЌ  ¬ѕ„ с типированием методами полимеразной цепной реакции (ѕ÷–) или Digene-тест.  ќсновной задачей диагностики папилломавирусной инфекции высокого канцерогенного риска €вл€етс€ раннее вы€вление предраковых изменений.

    линико-визуальный метод диагностики €вл€етс€ наиболее простым в диагностике ¬ѕ„-инфекции.  линический осмотр наружных половых органов, вульвы и влагалища нужно проводить при хорошем освещении, желательно с применением вульвоскопии.  — помощью рутинного осмотра вульвы, промежности, прианальной области, шейки матки и влагалища с использованием теста с раствором Ћюгол€ и 3-5%  уксусной кислотой, вы€вл€етс€ большинство клинических и субклинических форм инфекции. Ќо визуальный метод не позвол€ет судить о характере и прогнозе течени€ патологического процесса.

 ольпоскопи€ представл€ет собой высокоинформативный и доступный метод диагностики заболеваний шейки матки. Ќаиболее распространенной €вл€етс€ расширенна€ кольпоскопи€, котора€ включает осмотр и ревизию состо€ни€ слизистой оболочки шейки матки, влагалища и вульвы при увеличении микроскопа в 7-30 раз. ѕри этом могут использоватьс€ некоторые эпителиальные тесты, при которых оцениваетс€ реакци€ тканей в ответ на их обработку различными медикаментозными средствами  (—еменов ƒ.ћ. и соавт., 2008). ƒл€ более детального осмотра сосудистой сети также примен€ютс€ различные фильтры. “ипичные экзофитные кондиломы не представл€ют трудностей в диагностике. —ложной €вл€етс€ диагностика субклинических форм ¬ѕ„-инфекции и вы€вление кольпоскопических признаков вирусного поражени€ слизистой оболочки влагалища и шейки матки. ”частки ¬ѕ„-инфекции могут сочетатьс€ с другими доброкачественными и злокачественными образовани€ми эпители€. ѕо этим причинам в насто€щее врем€ специфического комплекса кольпоскопических признаков нет.  явл€€сь хорошим вторичным методом подтверждени€ цервикальной патологии, кольпоскопи€ имеет р€д недостатков. ѕопытки использовани€ кольпоскопии в качестве скринингового теста показали, что чувствительность исследовани€  не превышает 75% при специфичности в 20%.  ѕо данным некоторых авторов, кольпоскопическое исследование может давать до 50% ложноположительных результатов, 25% т€желых поражений эпители€ расцениваютс€ как легкие.  роме того, метод требует длительного времени, высокой квалификации врача-кольпоскописта, наличи€ специального оборудовани€ в кабинете врача. ѕодчеркнем, что достоинством  кольпоскопии €вл€етс€ возможность вы€влени€ различных типов эпители€, оценки размеров и качества патологических образований, состо€ни€ сосудистого рисунка и шеечных желез, возможность прицельно произвести биопсию ткани с наиболее атипически измененных участков.

Ўироко распространенным  методом вы€влени€ цервикальной онкопатологии €вл€етс€ цитологический анализ мазка. ƒанный метод €вл€етс€ способом вы€влени€ морфологических изменений клеток, в том числе св€занных с ¬ѕ„. ћетод неспецифичен при инфицировании вирусами высокого онкогенного риска и вы€вл€ет случаи легкой дисплазии, св€занные с низкоонкогенными ¬ѕ„.  ачество результата во многом зависит от квалификации врача-цитолога (трактовка субъективна) и от выбора способа окрашивани€. Ќаиболее информативным методом окрашивани€ €вл€етс€ метод ѕапаниколау, менее информативным Ц метод ѕапенгейма и Ћейшманн, не информативным (но наиболее используемыми в –оссии) Ц по –омановскому-√имза. ƒаже при проведении исследовани€ с окраской по ѕапаниколау чувствительность цитологического анализа по отношению к т€желой дисплазии и раку составл€ет в среднем 58% (вариаци€ от 20 до 87%) при специфичности 90-97%. Ќизкой €вл€етс€ предсказательна€ ценность отрицательного результата теста при наблюдении за пациентами в течение нескольких лет. ¬ св€зи с этим рекомендуемые интервалы цитологических исследований в диспансеризации и скрининге составл€ют 1-3 года.

√истологическое исследование €вл€етс€ золотым стандартом диагностики, но не может быть методом скрининга в силу инвазивности и трудоЄмкости. ¬ысока€ стоимость метода, невозможность частого проведени€, не всегда точный прицельный забор материала ограничивают его использование. ¬ отдельных случа€х четкие признаки ¬ѕ„-инфекции не всегда пон€тны даже при гистологическом исследовании, особенно при дифференцировке CIN и ¬ѕ„-инфекции. ѕо этим причинам гистологическое исследование также €вл€етс€ вторичным методом диагностики.   

 —ерологические методы (определение антител в крови) пока не имеют клинического значени€, так как антителавы€вл€ютс€ только у 7-70% инфицированных.

ћолекул€рно-биологические методы.   ¬ лабораторной диагностике ¬ѕ„-инфекции примен€ют исключительно ƒЌ -методы. ¬ насто€щее врем€ существуют 3 основных категории лабораторных методов определени€ ƒЌ  ¬ѕ„:

Ј       неамплификационные (дот-блот, саузерн-блот гибридизаци€, гибридизаци€ insitu на фильтре и в ткани);

Ј       амплификационные (полимеразна€ цепна€ реакци€ Ц ѕ÷–, лигазна€ цепна€ реакци€ Ц Ћ÷–);

Ј       сигнальные амплификационные  (система гибридной ловушки Ц DigeneHybridCaptureSystemII). 

Ќеамплификационные тесты определ€ют наличие ƒЌ  или –Ќ   непосредственно в препарате или на носителе. ¬ св€зи с высокой трудоЄмкостью и неудобством использовани€ примен€ютс€ только в научно-исследовательских лаборатори€х.

—реди амплификационных методов наибольшее распространение получил метод ѕ÷–, представл€ющий собой многократно повтор€ющиес€ циклы синтеза (амплификацию) специфической области ƒЌ -мишени в присутствии ƒЌ -полимеразы, дезоксинуклеозидтрифосфата, солевого буфера и олигонуклеотидных затравок или праймеров. ћетод имеет большую диагностическую значимость и позвол€ет идентифицировать отдельные типы ¬ѕ„.  ќднако использование этого метода как диагностического критери€ дл€ неопластических процессов шейки матки приводит к значительной гипердиагностике, так как в 80% случаев инфицирование имеет кратковременный характер и заканчиваетс€ спонтанным выздоровлением и элиминацией ¬ѕ„. 

јмплификаци€ сигнала, где предусматриваетс€ амплификаци€ не участка ƒЌ , а хемилюминесцентного сигнала от молекулы зонда, св€завшегос€ с молекулой генома вируса,  исследуетс€ в системе гибридизации HybridCaptureSystem. —реди сигнальных амплификационных тестов наиболее перспективна система двойной генной ловушки DigeneHybridCaptureSystemII. ƒанна€ система обеспечивает:  

Ј     количественный анализ;

Ј     компьютерную интерпретацию результатов;

Ј     воспроизводимость и достоверность результатов;

Ј     полный цикл исследовани€ в течение рабочего дн€;

Ј     абсолютную специфичность.

Ќедостатком данного метода €вл€етс€ высока€ стоимость.

 

ѕоложительный результат при лабораторном исследовании на ƒЌ  ¬ѕ„ не позвол€ет в большинстве случаев прогнозировать развитие рака шейки матки. ќднако этот результат имеет большую прогностическую значимость, особенно, если на фоне ¬ѕ„-инфекции уже имеетс€ дисплази€ цервикального эпители€, и позвол€ет говорить о степени канцерогенного риска.

¬ажность вы€влени€ ƒЌ  ¬ѕ„ и типировани€  вируса обусловлена тем, что у 15-28% женщин с наличием ƒЌ  ¬ѕ„ (при нормальной цитологии) в течение 2-х лет развиваетс€ сквамозна€ интраэпителиальна€ неоплази€, а у женщин с отсутствием ƒЌ  ¬ѕ„ заболевание развиваетс€ лишь в 1-3% случаев.

Ќа сегодн€шний день международными соглашени€ми специалистов тест на ƒЌ  ¬ѕ„ рекомендован к использованию в следующих случа€х:

Ј     при проведении первичного скрининга совместно с цитологическим исследованием дл€ женщин старше 30 лет (чувствительность скрининга повышаетс€ до 99-100%);

Ј     на втором этапе после цитологии, дл€ разрешени€ сомнительных результатов;

Ј     при контроле проведенного хирургического лечени€ CINII;

Ј     на первом этапе скрининга до цитологии дл€ стран и регионов, где плохо организованы программы цитологического скрининга.

 

ƒл€ использовани€ в скрининге и мониторинге терапии, а также уверенности в надежности результатов тестировани€ на ƒЌ  ¬ѕ„ данный тест должен удовлетвор€ть следующим требовани€м:

1.      ¬ы€вление широкого спектра генотипов ¬ѕ„ высокого онкогенного риска (не менее 10 наиболее распространенных).

2.      Ќевы€вление низко онкогенных типов ¬ѕ„, снижающих специфичность исследовани€.

3.      Ќеобходимо знание вирусной нагрузки, то есть установление порога клинически значимого количества вируса. ѕоказано, что вы€вление вируса в количестве, не превышающем пороговый уровень, имеет малое клиническое значение, так как высока веро€тность спонтанного излечени€. —читаетс€, что дл€ нужд скрининга данный порог об€зателен к использованию и следует учитывать как положительные только случаи с высокой вирусной нагрузкой. ќднако, в таких случа€х, как послеоперационный мониторинг, вы€вление вируса даже с низкой нагрузкой может быть ранним маркером рецидива, поэтому введение порога не оправдано.

 

¬ы€вление ¬ѕ„ высокого канцерогенного риска не позвол€ет установить стадию инфекции, однако указывает на еЄ наличие или отсутствие. ѕоэтому данные методы  должны использоватьс€ только в совокупности с клиническими методами исследовани€.  ¬ то же врем€ чЄткое определение принадлежности к группе риска с использованием молекул€рных тестов позвол€ет сфокусировать внимание на отдельных пациентах и, тем самым, значительно повысить эффективность установлени€ стадии инфекционного процесса клиническими методами. ќпыт европейских и американских врачей показал, что совместное использование ¬ѕ„-тестировани€ и цитологии позвол€ет увеличить чувствительность вы€влени€ предрака и рака шейки матки до 96-99% и увеличивать рекомендуемые интервалы между регул€рными (скрининговыми) обследовани€ми до 5-7 лет. ѕоследнее возможно, так как у пациенток с отрицательным результатом ¬ѕ„-теста  (включа€ группу с цитологическими L-SIL и ASC-US) в течение 5-7 лет не происходит развити€ т€желой дисплазии.

√енотипирование ¬ѕ„ предоставл€ет дополнительные возможности определени€ прогноза  течени€ заболевани€.  Ќеобходимость генотипировани€ может быть оправдана, так как:

Ј     ¬ы€вление нескольких генотипов вируса ассоциировано с менее благопри€тным прогнозом течени€ заболевани€ и более высоким риском персистенции;

Ј     —тепень онкогенности различных генотипов высокого риска не одинакова. Ќабольшей онкогенностью обладают 16 и 18 типы ¬ѕ„. —уществуют рекомендации по проведению определени€ этих двух генотипов вируса после теста на широкий спектр типов с целью более агрессивной тактики ведени€ пациентов. ѕри вы€влении 16 и 18  генотипов рекомендуетс€ сразу проводить кольпоскопическое обследование, при вы€влении других типов  ¬ѕ„ высокого канцерогенного риска Ц сначала проводить цитологию и только после положительного результата цитологии проводить кольпоскопию.  

Ј     ѕроведение генотипировани€ позвол€ет отличить реинфицирование от персистентной инфекции при повторном визите пациента. Ёто тем более важно, так как опасность представл€ет именно хроническа€ персистентна€ форма инфекции. Ќедавнее инфицирование, чаще всего, спонтанно излечиваетс€.  ќ реинфекции говорит изменение спектра генотипов, о персистентной инфекции Ц сохранение генотипа вируса через 1 год после первого тестировани€. ѕовторное инфицирование одним и тем же генотипом вируса после самосто€тельного излечени€ практически невозможно.

 

—уществуют еще более совершенные, но менее доступные технологии прогнозировани€ развити€ онкопатологии при ¬ѕ„-инфекции. –ечь идЄт о жидкостной цитологии,  полимеразной mRNA, а также об определении различных биомаркеров, в частности онкобелка ≈7 и биомаокера р16INK4a

ћетоды иммуноферментного анализа (»‘ј), направленные на определение онкобелка ≈7 в цервикальном материале как маркера, указывающего на процесс малигнизации эпителиальных клеток, содержащих интегрированную копию генома ¬ѕ„, в насто€щее врем€  доступны дл€ клинических лабораторий. —ледует подчеркнуть, что измерение уровн€ онкобелка ≈7 в цервикальных пробах позвол€ет определить стадию развити€ вирусной инфекции, так как повышенный синтез онкобелка ≈7 указывает на интегративную фазу инфекции с малой веро€тностью спонтанной ремиссии.  роме того, уровень онкобелка ≈7 достоверно коррелирует с агрессивностью зарождающегос€ опухолевого процесса и может рассматриватьс€ как неблагопри€тный прогностический признак. ¬ насто€щее врем€ компанией «јќ Ђћиракс‘армаї разработан тест, в котором с помощью диагностической системы Ђ≈7-¬ѕ„-ƒиагностї (производитель ќјќ ЂЅиомедї) методом одностадийного иммуноферментного Ђсэндвичї анализа в цервикальных пробах определ€етс€ онкобелок ≈7 ¬ѕ„ 16 и 18 типов.  ƒоказано, что вы€вл€емый онкобелок ≈7 €вл€етс€ ранним молекул€рным маркером Ђбиохимическогої рака шейки матки. ” всех пациенток с фоновыми заболевани€ми шейки матки должно быть проведено не только исследование –ј–-мазков, но и определение онкобелка ≈7 в цервикальном материале.

Ёкспресси€ в ткан€х белка р16INK4a€вл€етс€ следствием инактивации супрессорного белка рRb(аббревиатура названи€ белок ретинобластомы). ¬ случае рака шейки матки, инактиваци€ супрессорного белка pRb опосредована его св€зыванием белком онкобелком ≈7 ¬ѕ„. ѕоскольку экспресси€ р16INK4a  лежит в основеконтрол€ функции рRb по принципу отрицательной обратной св€зи, избыточна€ экспресси€ р16INK4a   €вл€етс€ полезным биомаркером дл€ вы€влени€ клеток с активной экспрессией онкогенов ¬ѕ„.

Ѕелок р16INK4a при дисплази€х ткани шейки матки не св€зан с дифференцировкой/созреванием клеток и поэтому может экспрессироватьс€ в диспластических, т.е. пролиферирующих клетках. ¬ таких клетках избыточна€ экспресси€ р16INK4a  легко вы€вл€етс€ иммунохимическим окрашиванием. 

 Ћечение

Ќаиболее перспективным €вл€етс€ комплексный подход ведени€ пациентов, включающий неспецифическую противовирусную фармакотерапию  и местное воздействие на измененные участки генитального тракта (лазер, криодеструкци€, радиоволнова€ хирурги€, фотодинамическа€ терапи€ и т.д.).

”даление очагов ѕ¬» гениталий физическими методами без адекватного системного противовирусного эффекта на внутриклеточные механизмы репликации вируса может обусловливать наступление рецидива заболевани€ в короткий срок.

Ќеобходимость удалени€ первичного клинически выраженного поражени€ (кондиломы шейки матки, CIN) очевидна  (—еменов ƒ.ћ. и др., 2008). “актика по отношению к скрытой или субклинической ¬ѕ„-инфекции противоречива и дискутабельна. ” значительного числа  ¬ѕ„-инфицированных пациентов инфекци€ спонтанно регрессирует. ¬ меньшем числе случаев, где ¬ѕ„-инфекци€ остаЄтс€ нераспознанной или лечение оказалось неэффективным, последстви€ могут быть очень серьЄзными.  ѕримен€емые в насто€щее врем€ методы лечени€ нельз€ признать удовлетворительными. ƒеструктивные методы воздействи€ на патологически измененную ткань не избавл€ют пациентку от ¬ѕ„.  —ущественное число поражений имеет мультифокальный характер и всегда срытый компонент. ѕоэтому рецидивы заболевани€ в разные сроки после завершени€ лечени€ €вление частое (в пределах 25%, независимо от метода воздействи€). Ќеэффективности терапии способствует также неграмотное сопровождение иммунотропными препаратами.  «десь даже не идЄт речь о том, что согласно приказу ћ« и —– –‘ є110 от 12.02.2007 года (приложение є12) назначение специализированных (иммуноактивных) средств лечащим врачом должно осуществл€тьс€ только по рекомендации врача-иммунолога.     ¬ насто€щее врем€ нет доказательств того, что лечение  снижает веро€тность передачи инфекции здоровому партнеру.

Ќа сегодн€шний день существует большое количество различных мнений по тактике ведени€ пациентов с ¬ѕ„-инфекцией, нет единого стандарта лечени€. ≈сли лечению и тактике ведени€ женщин с ¬ѕ„-инфекцией посв€щены сотни работ, то диагностика и тактика ведени€ мужчин с ¬ѕ„ практически не разработаны.

Ћечебные подходы к ведению пациенток с ¬ѕ„-инфекцией завис€т от типа лечебно-профилактического учреждени€ (Ћѕ”). ¬ обычной женской консультации лечение может быть осуществлено по упрощенной схеме, когда после получени€ цитологического заключени€, исключающего клеточную атипию, проводитс€ воздействие трихлоруксусной кислотой или методом криотерапии, ограниченное шейкой матки.

¬ более оснащенном Ћѕ”, помимо цитологического и кольпоскопического обследовани€, проводитс€ ѕ÷– диагностика  наличи€ ƒЌ  ¬ѕ„.  ќб€зательна также биопси€ слизистой оболочки шейки матки с последующим лазерным воздействием на все очаги мультифокусного поражени€ при условии кольпоскопического контрол€.  Ћокализаци€ ¬ѕ„-инфекции (влагалищные бородавки, уретральные бородавки, анальные и ректальные бородавки, бородавки во рту)  вли€ет на выбор схемы лечени€ (—еменов ƒ.ћ с соавт., 2008). 

Ќа практике все виды лечени€ пациенток с ¬ѕ„-инфекцией  можно условно разделить на две категории воздействий, примен€емых у двух групп женщин (ћихайлов  ».√.с соавт., 2000). ѕервый вид Ц это лечение, назначаемое при клинически выраженных про€влени€х ¬ѕ„-инфекции (кондиломы шейки матки).  ¬торой вид Ц лечение, назначаемое пациенткам с вы€вленной в ходе цитологического скрининга ¬ѕ„-инфекцией в виде клеточной атипии (дисплазии) шейки матки. 

¬се виды локального лечени€ направлены на удаление кондилом и инфицированного эпители€ шейки матки. ƒл€ этих целей используют различные виды химических соединений, вызывающих  коагул€цию белки и оказывающих прижигающее и местнонекротизирующее действие. ѕримен€ют также физиохирургические  методы (крио-, электро- и лазерное воздействи€). Ќесмотр€ на большой выбор методов лечени€, частота рецидивов ¬ѕ„ остаетс€ высокой. ѕо€вление Ђрецидиваї кондилом через 3 мес€ца после окончани€ лечени€ не всегда €вл€етс€ следствием недостаточной терапии, часто это признаки реинфекции. «аболевание, диагностированное спуст€ 3-6 мес€цев после лечени€, расценивают как вновь возникшее.

ѕри лечении пациенток с кондиломами шейки матки примен€ют следующие виды лечебных воздействий.

 

I. јппликации подофиллотоксина ( ондилина) курсами в течение 4-5 недель. Ёффективность метода колеблетс€  в пределах 55-75%. »спользуетс€ также аппликации трихлоруксусной кислоты, эффективность которых составл€ет около 70%. ƒл€ деструкции экзофитных кондилом наружных половых органов, прианальной области и нижней трети влагалища примен€ют водные растворы —олкодерма с эффективностью до 86%.

ћестное применение препаратов интерферона, в том числе введение их внутрь кондилом или в виде ректальных  (вагинальных) свечей, повышает частоту регрессии ¬ѕ„-инфекции, но клиническа€ эффективность такой терапии не превышает 40%. Ќизкий уровень  эффективности препаратов интерферона может быть св€зан с наличием в инфицированном цервикальном эпителии онкобелка ≈7.  ак уже было сказано выше, наличие онкобелка ≈7 €вл€етс€ свидетельством начавшегос€ процесса малигнизации эпителиальных клеток, содержащих интегрированную копию генома ¬ѕ„. ќтрицательный результат теста при повторном исследовании служит показателем эффективности шестимес€чного курса комплекса специфической терапии, включающей иммуномодул€торы и индол-3-карбинол содержащие препараты.

јналогичным биомаркером €вл€етс€ белок р16INK4a, определение которого в эпителиальных клетках сегодн€ возможно гистоиммунохимическим путем. ќнкобелок ≈7,  €вл€€сь мощным иммуносупрессивным агентом, существенно снижает эффективность многих иммунокорригирующих методов лечени€. Ёто, прежде всего, касаетс€  терапии препаратами интерферона и иммуномодул€торами. Ѕелок ≈7 нейтрализует противовирусную  и противоопухолевую активность интерферона-α за счет способности избирательно блокировать большинство генов, индуцируемых интерфероном, свод€ на нет все усили€ интерферонотерапии. ѕоказано также, что онкобелок ≈7 внутриклеточно инактивирует IRF (interferonregulatoryfactor Ц фактор регул€ции активности интерферона). IRF €вл€етс€ внутриклеточным фактором транскрипции, который активируетс€  в клетках при действии на них интерферона-α и β.  IRF  включает транскрипцию генов, кодирующих синтез противовирусных белков. »менно поэтому при вы€влении с помощью лабораторных методов высокого уровн€ онкобелка ≈7 или биомаркера р16INK4aв комплексную терапию необходимо включать препарат »ндинол, избирательно ингибирующий синтез онкобелка ≈7 в инфицированных ¬ѕ„ клетках. Ќаш собственный опыт применени€ »ндинола показал высокую клиническую эффективность данного меропри€ти€ (–едькин ё.¬., Ѕатурова ќ.√., 2008)..

 II.   ’ирургические методы лечени€ кондилом (эксцизи€ и конизаци€), заключаютс€ в иссечении атипически измененного эпители€ шейки матки, выполненного хирургическим, лазерным или утразвуковым скальпелем, диатермической петлей, электрорадиоволновым прибором.  Ёффективность данного подхода составл€ет 71-88%.  »спользуемые методы криотерапии, лазеротерапии и диатермоэлектрокоагул€ции (ƒЁ ) также достигают эффективности в пределах 60-85%. 

—ледует сказать, что перечисленные выше методы дают различные осложнени€ (характерные дл€ каждого из указанных видов) в виде воспалени€ и кровотечени€, эндометриоза, укорочени€ шейки матки, стриктуры цервикального  канала, синдрома коагулированной шейки матки, длительного течени€ репаративного процесса.

 

III.   ѕрименение лечебных и профилактических вакцин против ¬ѕ„.

¬ насто€щее врем€ доказана клиническа€ эффективность двух разрешенных к применению вакцин. Ёто рекомбинантные бивалентна€ вакцина ÷ерварикс и квадривалентна€ вакцина √ардасил. ¬акцина ÷ерварикс предназначена против 16 и 18 типов ¬ѕ„, а вакцина √ардасил против 6,11,16 и 18 типов.   ¬акцины показаны к применению дет€м и подросткам в возрасте от 9 до 17 лет и молодым женщинам в возрасте тот 18 до 26 лет дл€ предупреждени€ заболеваний, вызываемых ¬ѕ„ указанными типами.

—ледует подчеркнуть, что удаление первичного очага и морфологических маркеров инфекции (кондиломы, дисплазии многослойного плоского эпители€) не останавливают экспрессию вируса в окружающих ткан€х или элиминацию скрытой вирусной инфекции.    “олько системный подход, независимо от того, первичное это лечение или дополнительное, эффективно способствует излечению  ¬ѕ„-инфекции или предупреждает еЄ рецидивы (—еменов ƒ.ћ. и др., 2008).   

Ћокальное удаление очагов ¬ѕ„-инфекции гениталий желательно проводить через 2-3 недели после начала системной или местной противовирусной терапии, так как клинический опыт свидетельствует о возможной регрессии процесса и снижении вирусной нагрузки (јполихина ».ј., ƒенисова ≈.ƒ., 2009).  ќднако пациентки должны быть информированы и о возможности Ђвыжидательнойї тактики ведени€, так как около 90% инфекций, обусловленных ¬ѕ„, самопроизвольно подавл€ютс€ иммунной системой молодых женщин и не вы€вл€ютс€ (при отсутствии  реинфицировани€) через 2 года. ƒанное положение касаетс€ пациентов с сохраненной иммунореактивностью. “ак как у большинства пациенток с ¬ѕ„-инфекцией имеютс€, как правило, другие инфекции, передаваемые половым путем, а также различные  оппортунистические инфекции в фазе активной персистенции, практически всегда лечащему врачу требуетс€ консультаци€ клинического иммунолога дл€ адекватной оценки и  коррекции иммунного статуса женщины.

   

” подростков и беременных женщин также предпочтительна выжидательна€ тактика. ѕрофилактика потенциальных осложнений у беременных с манифестной формой ¬ѕ„-инфекцией заключаетс€ в удалении бородавок до родоразрешени€.  Ёто использование деструктивных методов в сочетании с обработкой пораженных тканей препаратом интерферона в суппозитори€х и глицирризиновой кислотой (спрей Ёпиген-»нтим).  есарево сечение дл€ предотвращени€ инфицировани€ плода  ¬ѕ„ не рекомендуетс€.

ѕосле удалени€ очагов поражени€ необходима длительна€ антивирусна€ и иммуномодулирующа€ терапии. ¬ св€зи с тем, что у пациентов с ¬ѕ„-инфекцией чаще встречаютс€ (а у больных с раком шейки матки почти всегда) низкие уровни “-клеточного иммунитета, рекомендуетс€ примен€ть иммуномодул€торы с соответствующим профилем активности. Ёти препараты тимических факторов и интерлейкина-2 (“ималин, “имоген, “активн, »мунофан, –онколейкин). ƒлительность и интенсивность курсов назначени€ данных средств устанавливаетс€ индивидуально в зависимости от имеющихс€ изменений в иммуннограмме и темпов восстановлени€ иммунного ответа. Ќеобходимо отметить, что в –оссийской ‘едерации по эффективности применени€ препаратов данной группы нет ни одного рандомизированного контролируемого многоцентрового исследовани€, отвечающего всем принципам доказательной медицины.

ƒл€ проведени€ системной противовирусной и иммуномодулирующей фармакотерапии заболеваний, св€занных с ¬ѕ„ в –оссии используетс€ р€д иммуномодул€торов разного происхождени€ и структуры с официально зарегистрированными соответствующими показани€ми: »ммуномакс, √алавит, Ћикопид, ѕанавир »зопринозин, јллокин-альфа, ѕолиоксидоний, »нгарон, Ёпиген-»нтим. Ќескольких препаратов можно отнести в разр€д многообещающих относительно возможности их применени€ в лечени€ ѕ¬» урогенитального тракта (см. “аблицу 3).

¬ —Ўј примен€етс€  5% крем јльдара (имиквимод), который в –оссии не зарегистрирован. »миквимод Ц синтетический иммуномодул€тор, низкомолекул€рное производное имиквидазохинолинамина, который €вл€етс€ индуктором цитокинов, в частности α-интерферона. ≈го примен€ют 3 раза в неделю либо ежедневно на ночь до полного исчезновени€ высыпаний, но не более 4 мес€цев.

—ледует сказать, что все перечисленные средства, не име€ пр€мого антивирусного вли€ни€, про€вл€ют такого рода активность через индукцию синтеза собственных интерферонов, и других медиаторов иммунного ответа. ≈сли дл€ вируса простого герпеса препаратами пр€мого действи€ €вл€ютс€ аномальные нуклеозиды, то  по   отношению к ¬ѕ„ препаратов пр€мого действи€ нет. ќ рекомбинантных препаратах интерферонового р€да говорилось выше. ѕодчеркнем, что в интегративной фазе ¬ѕ„-инфекции секретирующийс€ белок ≈7 нейтрализует противоопухолевую и противовирусную активность интерферона-α за счет его способности избирательно блокировать большинство генов, индуцируемых интерфероном, свод€ на нет все усили€  интерферонотерапии. ƒл€ преодолени€ данной резистентности следует перед назначением интерферонотерапии использовать в течение нескольких недель препарат »ндинол (индол-3-карбинол), »ндигал или ѕромисан (индол-3-карбинол + эпигаллокатехин-3-галлат).  ѕри использовании препаратов этой группы с индукторами интерфероногенеза и иммуномодул€торами, эффективность фармакотерапии существенно возрастает.

ѕри ¬ѕ„-инфекции гениталий обследованию и лечению подлежат оба партнера, а во врем€ лечени€ необходимо использовать презервативы. — позиций доказательной медицины эффективность применени€ презервативов при ¬ѕ„-инфекции не установлена, но их посто€нное применение снижает риск передачи возбудител€ на 70%.

¬ заключении приводим  схему комплексной этапной диагностики и  терапии различных вариантов патологии шейки матки, ассоциированных с ¬ѕ„-инфекцией (по —еменову ƒ.ћ. с соавт., 2008).  Ёти данные позвол€ют реализовать оптимальную тактику диспансеризации пациенток с ¬ѕ„ низкого онкогенного риска и проведение иммунотерапии у женщин с ¬ѕ„ высокого канцерогенного риска. 

 ћеропри€ти€ по профилактике онкологических заболеваний у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с ¬ѕ„ инфекцией

 ѕервична€ профилактика рака шейки матки (–Ўћ) предполагает проведение меропри€тий в отношении лиц, не имеющих признаков заболевани€, с целью предотвращени€ его развити€ в дальнейшем.  лассическим примером в этом плане €вл€етс€ вакцинаци€.

–€дом авторов (—еменов ƒ.ћ. с соавт., 2008) по результатам международных и собственных контролируемых  клинических и эпидемиологических исследований установлены основные направлени€ первичной профилактики ¬ѕ„-ассоциированных заболеваний и –Ўћ.  Ёто проведение вакцинации, а также разработка и реализаци€ образовательных программ дл€ населени€ на тему безопасного сексуального поведени€.    

¬торична€ профилактика развити€ –Ўћ представл€ет собой комплексное или комбинированное лечение лиц, имеющих фоновые  и предраковые заболевани€ шейки матки с целью профилактировать в последующем развитие инвазивного рака. ¬ основу вторичной профилактики авторы предлагают цитологический скрининг с проведением ¬ѕ„-теста. ѕри наличии онкогенных типов ¬ѕ„ показано проведение кольпоскопии, при отсутствии Ц повторный цитологический анализ через 1 год.  ѕри цитологической норме целесообразно выделение группы женщин, имеющих факторы риска наличи€ ¬ѕ„ инфекции.

¬ы€вление ¬ѕ„ у женщин с нормальной цитологической картиной при исследовании шеечных мазков предоставл€ет возможность проведени€ этиотропной терапии. ѕроведение профилактических и санационных меропри€тий в этой группе позвол€ет пациенткам избавитьс€ от присутстви€ ¬ѕ„ и предотвратить возникновение предраковых заболеваний и –Ўћ.  

“ретична€ профилактика этого заболевани€ - это комплексное или комбинированное лечение, включа€ оперативное вмешательство в сочетании с лучевой и химиотерапией.   

Ќа сегодн€шний день вакцинаци€ рассматриваетс€ как реальный и эффективный способ борьбы с –Ўћ.  Ѕудучи эффективной мерой профилактики острой и персистирующей ¬ѕ„-инфекции, цитологических изменений, а также CIN, вакцина способна   значительно снизить заболеваемость –Ўћ. Ёффективные программы, направленные на соответствующие группы населени€ и примен€емые чувствительные и специфичные скрининговые тесты  (¬ѕ„-тест, кольпоскопи€),  способны обеспечить адекватное наблюдение за женщинами с сомнительными или позитивными результатами (ƒ.ћ. —еменов с соавт., 2008). 

 

 

 

ѕ–≈ѕј–ј“џ, — «ј–≈√»—“–»–ќ¬јЌЌџћ» ѕќ ј«јЌ»яћ» ƒЋя  Ћ≈„≈Ќ»я »  ѕ–ќ‘»Ћј “» » ”–ќ√≈Ќ»“јЋ№Ќџ’ «јЅќЋ≈¬јЌ»…, ј——ќ÷»»–ќ¬јЌЌџ’ — ¬»–”—ќћ ѕјѕ»ЋЋќћџ „≈Ћќ¬≈ ј

 

“аблица 2

ѕоказани€ и способы применени€ лекарственных средств,с зарегистрированными показани€ми относительно лечени€ и профилактики заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с ¬ѕ„

 

 

 ....................




ƒругие препараты из группы ћедицинские справочники, издаваемые компанией Ѕиомедсервис