Òåðèôëóíîìèä



Ñòîèìîñòü â àïòåêàõ:
Áèîìåäñåðâèñ óë. Äåêàáðèñòîâ, ä. 45. 8-3812-31-05-64, 8-382-533-573, 8-913-649-42-83 26700 ðóá.


Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

Òîðãîâîå íàèìåíîâàíèå ïðåïàðàòà

Òåðèôëóíîìèä

Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàèìåíîâàíèå

Òåðèôëóíîìèä

Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà

òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé

Ñîñòàâ

1 òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò:

äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: òåðèôëóíîìèä 14,00 ìã;

âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 123,50 ìã; ãèïðîëîçà (ãèäðîêñèïðîïèëöåëëþëîçà) 4,50 ìã; êàðáîêñèìåòèëêðàõìàë íàòðèÿ 7,50 ìã; ìàãíèÿ ñòåàðàò 0,50 ìã;

îáîëî÷êà: ïëåíî÷íîå ïîêðûòèå 5,00 ìã, â ñîñòàâ êîòîðîãî âõîäÿò ãèïðîìåëëîçà 72,14%, òèòàíà äèîêñèä (Å 171) 15,78%, òàëüê 5,41%, ìàêðîãîë 3,16%, àëþìèíèåâûé ëàê èíäèãîêàðìèíà (Å 132) 3,51%.

Îïèñàíèå

Êðóãëûå, äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ãîëóáîãî öâåòà. Íà ïîïåðå÷íîì ðàçðåçå ÿäðî áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.

Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà

Ñåëåêòèâíûé èììóíîäåïðåññàíò

Êîä ÀÒÕ

L04AA

Ôàðìàêîäèíàìèêà:

Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ

Òåðèôëóíîìèä - èììóíîìîäóëèðóþùèé ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò ñ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ñâîéñòâàìè ñåëåêòèâíî è îáðàòèìî èíãèáèðóþùèé ìèòîõîíäðèàëüíûé ôåðìåíò äèãèäðîîðîòàòäåãèäðîãåíàçó (ÄÃÎ-ÄÃ) êîòîðûé íåîáõîäèì äëÿ ñèíòåçà ïèðèìèäèíà de novo. Òàêèì îáðàçîì òåðèôëóíîìèä áëîêèðóåò ïðîëèôåðàöèþ ñòèìóëèðîâàííûõ ëèìôîöèòîâ äëÿ êîòîðûõ íåîáõîäèì ñèíòåç ïèðèìèäèíà de novo. Òî÷íûé ìåõàíèçì ñ ïîìîùüþ êîòîðîãî òåðèôëóíîìèä îêàçûâàåò ñâîå òåðàïåâòè÷åñêèå äåéñòâèå ïðè ðàññåÿííîì ñêëåðîçå èçó÷åí íåïîëíîñòüþ íî îí ìîæåò âêëþ÷àòü óìåíüøåíèå ÷èñëà àêòèâèðîâàííûõ ëèìôîöèòîâ â öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìå (ÖÍÑ). Âîçìîæíî ÷òî òåðèôëóíîìèä óìåíüøàåò ÷èñëî ïåðèôåðè÷åñêèõ àêòèâèðîâàííûõ ëèìôîöèòîâ êîòîðûå ìîãóò ìèãðèðîâàòü â ÖÍÑ.

Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå ýôôåêòû

Èììóííàÿ ñèñòåìà (âëèÿíèå íà êîëè÷åñòâî èììóííûõ êëåòîê â êðîâè)

Âëèÿíèå íà êîëè÷åñòâî èììóííûõ êëåòîê â êðîâè: â õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ïðèåì òåðèôëóíîìèäà â äîçå 14 ìã îäèí ðàç â äåíü ïðèâîäèë ê íåçíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ ñðåäíåãî êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè (ìåíåå ÷åì íà 03x109/ë) êîòîðîå íàáëþäàëîñü â òå÷åíèå ïåðâûõ 3-õ ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ ïîñëå ÷åãî êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ñòàáèëèçèðîâàëîñü íà äîñòèãíóòîì óðîâíå è ñîõðàíÿëîñü íà ýòîì óðîâíå äî îêîí÷àíèÿ ëå÷åíèÿ.

 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ó ïàöèåíòîâ ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå òåðèôëóíîìèäîì ñîõðàíÿëèñü àäåêâàòíûå èììóííûå ðåàêöèè íà ñåçîííóþ ïðîòèâîãðèïïîçíóþ âàêöèíàöèþ ÷òî ñîîòâåòñòâîâàëî ïîääåðæàíèþ ðåàêöèè àêòèâíîé èììóíèçàöèè. Ïàöèåíòû â îáåèõ ãðóïïàõ ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà (7 ìã è 14 ìã â ñóòêè) ïîñëå âàêöèíàöèè äîñòèãàëè ñåðîïðîòåêòèâíûõ òèòðîâ àíòèòåë: ïîñëå âàêöèíàöèè áîëåå 90% ïàöèåíòîâ äîñòèãëè òèòðà àíòèòåë ≥40 ê øòàììàì HIN1 è Â. Äëÿ øòàììà H3N2 òèòðû àíòèòåë ≥40 áûëè äîñòèãíóòû ó >90% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ïðèìà òåðèôëóíîìèäà â äîçå 7 ìã â ñóòêè è ó 77% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà â äîçå 14 ìã â ñóòêè.

 äðóãîì ðàíäîìèçèðîâàííîì äâîéíîì ñëåïîì ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîì ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ïðîâåäåííîì ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ áûë èçó÷åí èììóííûé îòâåò íà ââåäåíèå èíàêòèâèðîâàííîé âàêöèíû ïðîòèâ áåøåíñòâà (íåîàíòèãåíà). Ïî îêîí÷àíèè ñõåìû âàêöèíàöèè ãåîìåòðè÷åñêèå ñðåäíèå òèòðîâ àíòèòåë ê àíòèðàáè÷åñêîé âàêöèíå (âàêöèíå ïðîòèâ áåøåíñòâà) â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà áûëè íèæå ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî äîñòèãàÿ ïîñòâàêöèíàëüíîãî ëå÷åáíîãî ñîîòíîøåíèÿ çíà÷åíèé òèòðîâ àíòèòåë â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà ïðîòèâ ãðóïïû ïëàöåáî [90% ÄÈ] ñîñòàâëÿþùåãî 053 [035 081].

Îäíàêî ó âñåõ äîáðîâîëüöåâ òèòðû àíòèðàáèòè÷åñêèõ àíòèòåë ïîñëå âàêöèíàöèè áûëè âûøå 05 ÌÅ/ìë (òèòðà ÿâëÿþùåãîñÿ ïîðîãîâûì äëÿ ñåðîïðîòåêöèè).  òîì æå èññëåäîâàíèè ó äîáðîâîëüöåâ ïîëó÷àâøèõ òåðèôëóíîìèä ñïîñîáíîñòü ê ïðîÿâëåíèþ êîæíûõ ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè çàìåäëåííîãî òèïà íà ïîâòîðíîå ââåäåíèå òàêèõ àíòèãåíîâ êàê àíòèãåíû Candida Albicans Trichophyton èëè î÷èùåííûé äåðèâàò (ïðîèçâîäíîå) áåëêà òóáåðêóëèíà íå îòëè÷àëàñü îò òàêîâîé ó äîáðîâîëüöåâ ãðóïïû ïëàöåáî.

Âëèÿíèå íà èíòåðâàë QT

 õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîãî èññëåäîâàíèÿ ïðîâåäåííîãî ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ òåðèôëóíîìèä ïðè ñðåäíèõ êîíöåíòðàöèÿõ â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè íå ïîêàçàë êàêîãî-ëèáî ïîòåíöèàëà äëÿ óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QTcF ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî: ñàìîå áîëüøîå ñðåäíåå ðàçëè÷èå ìåæäó òåðèôëóíîìèäîì è ïëàöåáî ñîñòàâèëî 345 ìñ ñ âåðõíåé ãðàíèöåé 90%-ãî äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà ðàâíîé 645 ìñ. Ïðè ýòîì íè îäíî çíà÷åíèå QTcF íå áûëî ≥480 ìñ è íè îäíî èçìåíåíèå äëèòåëüíîñòè ýòîãî èíòåðâàëà íå áûëî >60 ìñ ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì çíà÷åíèåì.

Âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ

 õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé íàáëþäàëîñü 20-30% ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâîé êèñëîòû â ñûâîðîòêå êðîâè ó ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî. Ñðåäíåå ñíèæåíèå ñîäåðæàíèÿ ôîñôîðà â ñûâîðîòêå ñîñòàâèëî îêîëî 10-15% â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî. Òàêèå ýôôåêòû ñ÷èòàþòñÿ ñâÿçàííûìè ñ óâåëè÷åíèåì ïî÷å÷íîé êàíàëüöåâîé ýêñêðåöèè è íå ñâÿçàíû ñ èçìåíåíèÿìè â ôóíêöèè ïî÷å÷íûõ êëóáî÷êîâ.

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü

Ýôôåêòèâíîñòü òåðèôëóíîìèäà áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà â õîäå èññëåäîâàíèé EFC6049/TEMSO è TOWER êîòîðûå áûëè ïîñâÿùåíû îöåíêå åæåäíåâíîãî ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà â äîçå 7 ìã è 14 ìã ó ïàöèåíòîâ ñ ðåöèäèâèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (ÐÐÑ).

 öåëîì 1088 ïàöèåíòîâ ñ ÐÐÑ áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû â èññëåäîâàíèå TEMSO äëÿ ïðèåìà â òå÷åíèå 108 íåäåëü òåðèôëóíîìèäà â äîçå 7 ìã (n=366) èëè 14 ìã (n=359) èëè ïðèåìà ïëàöåáî (n=363). Âñå ïàöèåíòû èìåëè óñòàíîâëåííûé äèàãíîç ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà (PC) (íà îñíîâàíèè êðèòåðèåâ ÌàêÄîíàëüäà (2001)) ðåöèäèâèðóþùåå òå÷åíèå ñ èëè áåç ïðîãðåññèðîâàíèÿ; ïàöèåíòû ïåðåíåñëè êàê ìèíèìóì 1 ðåöèäèâ â òå÷åíèå ãîäà ïðåäøåñòâóþùåãî èññëåäîâàíèþ èëè êàê ìèíèìóì 2 ðåöèäèâà çà 2 ãîäà ïðåäøåñòâóþùèõ èññëåäîâàíèþ. Ïðè âêëþ÷åíèè â èññëåäîâàíèå ïàöèåíòû èìåëè ñðåäíèé áàëë ïî Ðàñøèðåííîé øêàëå îöåíêè èíâàëèäèçàöèè (EDSS - Expanded Disability Status Scale) ñîñòàâëÿë <55. Ñðåäíèé âîçðàñò èçó÷àåìîé ãðóïïû ïàöèåíòîâ ñîñòàâëÿë 379 ëåò.

Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ èìåëè ðåìèòòèðóþùóþ ôîðìó ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà (915%) òàêæå áûëè ïðåäñòàâëåíû ïîäãðóïïû ïàöèåíòîâ ñ âòîðè÷íûì ïðîãðåññèðóþùèì (47%) èëè ïðîãðåññèðóþùå-ðåöèäèâèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (39%). Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî îáîñòðåíèé â òå÷åíèå ãîäà ïåðåä âêëþ÷åíèåì â èññëåäîâàíèå ñîñòàâëÿëî 14 ïðè ýòîì èñõîäíî ó 362% ïàöèåíòîâ áûëè î÷àãè íàêàïëèâàþùèå êîíòðàñòíîå âåùåñòâî ãàäîëèíèé. Ìåäèàíà áàëëîâ EDSS ó ïàöèåíòîâ íà ìîìåíò âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå ñîñòàâëÿëà 250: ó 249 ïàöèåíòîâ (229%) èñõîäíûé áàëë EDSS ñîñòàâëÿë áîëåå 35. Ñðåäíÿÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ ñ ìîìåíòà ïîÿâëåíèÿ ïåðâûõ ñèìïòîìîâ áûëà 87 ëåò. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ (73%) íå ïðèíèìàëî ïðåïàðàòîâ èçìåíÿþùèõ òå÷åíèå ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà (ÏÈÒÐÑ) â òå÷åíèå- 2-õ ëåò ïåðåä âêëþ÷åíèåì â èññëåäîâàíèå. Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 1.

 öåëîì 1169 ïàöèåíòîâ ñ ÐÐÑ áûëè âêëþ÷åíû â èññëåäîâàíèå TOWER äëÿ ïðè¸ìà òå- ðèôëóíîìèäà â äîçå 7 ìã (n=408) èëè 14 ìã (n=372) èëè ïðèåìà ïëàöåáî (n=389). Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ ñîñòàâèëà 48 íåäåëü ïîñëå âêëþ÷åíèÿ ïîñëåäíåãî ïàöèåíòà. Âñå ïàöèåíòû èìåëè óñòàíîâëåííûé äèàãíîç ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà (íà îñíîâàíèè êðèòåðèåâ ÌàêÄîíàëüäà (2001)) ðåöèäèâèðóþùåå òå÷åíèå ñ èëè áåç ïðîãðåññèè è ïåðåíåñëè êàê ìèíèìóì îäèí ðåöèäèâ â òå÷åíèå ãîäà ïðåäøåñòâóþùåãî èññëåäîâàíèþ èëè êàê ìèíèìóì 2 ðåöèäèâà çà äâà ãîäà ïåðåä èññëåäîâàíèåì. Ïðè âêëþ÷åíèè â èññëåäîâàíèå ïàöèåíòû èìåëè áàëë ïî Ðàñøèðåííîé EDSS ñîñòàâëÿþùèé ≤55.

Ñðåäíèé âîçðàñò èññëåäóåìîé ãðóïïû ïàöèåíòîâ ñîñòàâëÿë 379 ëåò. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ èìåëè ðåöèäèâèðóþùå-ðåìèòòèðóþùèé ðàññåÿííûé ñêëåðîç (975%) íî áûëè ïîäãðóïïû ïàöèåíòîâ ñ âòîðè÷íî-ïðîãðåññèðóþùèì (08%) èëè ïðîãðåññèðóþùå- ðåöèäèâèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (17%). Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî ðåöèäèâîâ â òå÷åíèå ãîäà ïåðåä âêëþ÷åíèåì â èññëåäîâàíèå ñîñòàâëÿëî 14. Ìåäèàíà áàëëîâ EDSS ó ïàöèåíòîâ íà ìîìåíò âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå ñîñòàâëÿëà 250. Ñðåäíÿÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ ñ ìîìåíòà ïîÿâëåíèÿ ïåðâûõ ñèìïòîìîâ ñîñòàâëÿëà 8 ëåò. Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ (672%) íå ïðèíèìàëî ïðåïàðàòîâ èçìåíÿþùèõ òå÷åíèå çàáîëåâàíèÿ â òå÷åíèå 2-õ ëåò ïåðåä âêëþ÷åíèåì â èññëåäîâàíèå. Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 1.

Òàáëèöà 1. Ãëàâíûå ðåçóëüòàòû (äëÿ óòâåðæäåííîé äîçû ïîïóëÿöèÿ IÒÒ-ïàöèåíòû íà÷àâøèå ëå÷åíèå)

 


Èññëåäîâàíèå TEMSO

Èññëåäîâàíèå TOWER

Òåðèôëóíîìèä

14 ìã

Ïëàöåáî

Òåðèôëóíîìèä

14 ìã

Ïëàöåáî

Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ

358

363

370

388

Êëèíè÷åñêèå èñõîäû

Ñðåäíåãîäîâàÿ ÷àñòîòà îáîñòðåíèé

037

054

032

050

Àáñîëþòíîå ñíèæåíèå ðèñêà (ÄÈ 95%)

-017 (-026 -008)***

-018 (-027-009)****

Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ áåç ðåöèäèâîâ ïî ñîñòîÿíèþ íà 108 íåäåëþ

565%

456%

571%

468%

Îòíîñèòåëüíûé ðèñê (ÄÈ 95%)

072 (058 089)**

063 (050 079)****

Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ ó êîòîðûõ èìåëî ìåñòî óñòîé÷èâîå (â òå÷åíèå 12 íåäåëü) ïðîãðåññèðîâàíèå èíâàëèäèçàöèè ïî ñîñòîÿíèþ íà 108 íåäåëþ

202%

273%

158%

197%

Îòíîøåíèå ðèñêîâ ðàññ÷èòàííîå íà îñíîâå êðèâûõ âûæèâàíèÿ Êàòàíà-Ìåéåðà (ÄÈ 95%) ïî ñîñòîÿíèþ íà 108 íåäåëþ

070 (051 097)*

068 (047 100)*

Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ ó êîòîðûõ èìåëî ìåñòî óñòîé÷èâîå (â òå÷åíèå 24 íåäåëü) ïðîãðåññèðîâàíèå èíâàëèäèçàöèè ïî ñîñòîÿíèþ íà 108 íåäåëþ

138%

187%

117%

119%

Îòíîøåíèå ðèñêîâ ðàññ÷èòàííîå íà îñíîâå êðèâûõ âûæèâàíèÿ Êàòàíà-Ìåéåðà (ÄÈ 95%)

075 (050 111)

084 (053 133)

Êîíå÷íûå òî÷êè ÌÐÒ (ìàãíèòíî-ðåçîíàíñíàÿ òîìîãðàôèÿ)

Èçìåíåíèå BOD íåäåëÿ 1081

072

221

Íå îïðåäåëÿëîñü

Èçìåíåíèÿ îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî

67%***

 


Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî î÷àãîâ íàêàïëèâàþùèõ Ãä (ãàäîëèíèé) íà ñêàíîãðàììå ê íåäåëå 108

038

118

 


Èçìåíåíèÿ îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî (ÄÈ 95%)

-080 (-120 -039)****

 


Êîëè÷åñòâî îòäåëüíûõ àêòèâíûõ î÷àãîâ íà ñêàíîãðàììå

075

246

 


Èçìåíåíèÿ îòíîñèòåëüíî ïëàöåáî (ÄÈ 95%)

69% (59 % 77%)****

 


****ð<00001 ***ð<0001 **ð<001 *ð<005 â ñðàâíåíèè ñ ïëàöåáî

 

 

1 BOD: îáùèé îáúåì î÷àãîâ â ìë (Ò2 è ãèïîèíòåíñèâíûõ Ò1)

Ýôôåêòèâíîñòü ó ïàöèåíòîâ ñ âûñîêîé àêòèâíîñòüþ çàáîëåâàíèÿ

 èññëåäîâàíèè TEMSO â ïîäãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ âûñîêîé àêòèâíîñòüþ çàáîëåâàíèÿ (n=127) íàáëþäàëñÿ óñòîé÷èâûé ýôôåêò òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì â îòíîøåíèè îáîñòðåíèé PC è óñòîé÷èâîãî (â òå÷åíèå 12 íåäåëü) ïðîãðåññèðîâàíèÿ èíâàëèäèçàöèè.  ñîîòâåòñòâèè ñ äèçàéíîì èññëåäîâàíèÿ âûñîêàÿ àêòèâíîñòü çàáîëåâàíèÿ îïðåäåëÿëàñü ïðè íàëè÷èè 2 èëè áîëåå ðåöèäèâîâ â òå÷åíèå ãîäà ñ âèçóàëèçàöèåé îäíîãî èëè áîëåå íàêàïëèâàþùèõ ãàäîëèíèé î÷àãîâ íà ÌÐÒ ãîëîâíîãî ìîçãà. Ïîäîáíûé àíàëèç ïîäãðóïï â èññëåäîâàíèè TOWER íå ïðîâîäèëñÿ òàê êàê íå áûëî ïîëó÷åíî äàííûõ ÌÐÒ. Îòñóòñòâóþò äàííûå î ïàöèåíòàõ íå îòâå÷àþùèõ íà ïîëíûé è àäåêâàòíûé êóðñ ëå÷åíèÿ (â ñðåäíåì 1 ãîä òåðàïèè) áåòà-èíòåðôåðîíîì è èìåþùèõ êàê ìèíèìóì 1 ðåöèäèâ â òå÷åíèå ïðåäûäóùåãî ãîäà íà ôîíå òåðàïèè è êàê ìèíèìóì 9 Ò2-ãèïåðèíòåíñèâíûõ î÷àãîâ íà ÌÐÒ ãîëîâíîãî ìîçãà èëè êàê ìèíèìóì 1 î÷àã íàêàïëèâàþùèé ãàäîëèíèé èëè î ïàöèåíòàõ ó êîòîðûõ ÷àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ îáîñòðåíèé íå èçìåíèëàñü èëè óìåíüøèëàñü â òå÷åíèå ïðåäûäóùåãî ãîäà ïðè ñðàâíåíèè ñ ïðåäûäóùèìè 2 ãîäàìè.

Êëèíè÷åñêîå èññëåäîâàíèå TOPIC áûëî äâîéíûì ñëåïûì ïëàöåáî êîíòðîëèðóåìûì èññëåäîâàíèåì â õîäå êîòîðîãî îöåíèâàëè ïðèíèìàåìûå îäèí ðàç â ñóòêè äîçû òåðèôëóíîìèäà 7 ìã è 14 ìã â òå÷åíèå 108 íåäåëü ïàöèåíòàì ñ ïåðâûì êëèíè÷åñêèì äåìèåëèíèçèðóþùèì ýïèçîäîì (ñðåäíèé âîçðàñò 321 ëåò). Îñíîâíûì êðèòåðèåì îöåíêè áûëî âðåìÿ äî âòîðîãî êëèíè÷åñêîãî ýïèçîäà (ðåöèäèâà).  îáùåé ñëîæíîñòè 618 ïàöèåíòîâ áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû â ãðóïïû ïîëó÷àþùèå 7 ìã (n=205) èëè 14 ìã (n=216) òåðèôëóíîìèäà èëè ïëàöåáî (n=197). Ðèñê âòîðîãî êëèíè÷åñêîãî îáîñòðåíèÿ íà ïðîòÿæåíèè 2 ëåò ñîñòàâèë 359% â ãðóïïå ïëàöåáî è 240% â ãðóïïå ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì â äîçå 14 ìã (îòíîøåíèå ðèñêîâ: 057 95% äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë: 038-087 ð=00087). Ðåçóëüòàòû ïîëó÷åííûå â õîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ TOPIC ïîäòâåðäèëè ýôôåêòèâíîñòü òåðèôëóíîìèäà ïðè ðåöèäèâèðóþùå-ðåìèòòèðóþùåì ðàññåÿííîì ñêëåðîçå (ÐÐÐÑ) (â òîì ÷èñëå ïðè ðàííåì ÐÐÐÑ ñ ïåðâûì êëèíè÷åñêèì äåìèåëèíèçèðóþùèì ýïèçîäîì è ÌÐÒ-î÷àãàìè ðàçëè÷íîé äàâíîñòè è ëîêàëèçàöèè).

Ýôôåêòèâíîñòü òåðèôëóíîìèäà ñðàâíèâàëè ñ ýôôåêòèâíîñòüþ ïîäêîæíîãî ââåäåíèÿ èíòåðôåðîíà áåòà-1à (â ðåêîìåíäîâàííîé äîçå ñîñòàâëÿþùåé 44 ìêã òðè ðàçà â íåäåëþ) â ðàìêàõ èññëåäîâàíèÿ ñ ó÷àñòèåì 324 ïàöèåíòîâ (TENERE). Ìèíèìàëüíàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ ñîñòàâèëà 48 íåäåëü; ìàêñèìàëüíàÿ 114 íåäåëü. Âðåìÿ äî òåðàïåâòè÷åñêîé íåóäà÷è (ïîäòâåðæäåííûé ðåöèäèâ èëè ïîëíîå ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ íåçàâèñèìî îò òîãî ÷òî ïðîèçîøëî â ïåðâóþ î÷åðåäü) áûëî ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êîé. Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ îêîí÷àòåëüíî ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã ñîñòàâèëî 22 èç 111 (198%). Ïðè÷èíàìè áûëè íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (108%) íåäîñòàòî÷íàÿ ýôôåêòèâíîñòü (36%) äðóãèå ïðè÷èíû (45%) è ïîòåðÿ äëÿ äàëüíåéøåãî íàáëþäåíèÿ (09%). Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ îêîí÷àòåëüíî ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå â ãðóïïå èíòåðôåðîíà áåòà-1à ñîñòàâèëî 30 èç 104 (288%). Ïðè÷èíàìè áûëè íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (212%) íåäîñòàòî÷íàÿ ýôôåêòèâíîñòü (19%) äðóãèå ïðè÷èíû (48%) è íåâûïîëíåíèå óñëîâèé ïðîòîêîëà (1%).

Ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûõ îòëè÷èé ïî âëèÿíèþ íà ïåðâè÷íóþ êîíå÷íóþ òî÷êó ìåæäó òåðèôëóíîìèäîì 14 ìã/äåíü è ï/ê èíòåðôåðîíîì áåòà-1à 44 ìã íå áûëî âûÿâëåíî. Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ ñ ïîäòâåðæäåííîé òåðàïåâòè÷åñêîé íåóäà÷åé ê 96-îé íåäåëå ïî ìåòîäó Êàïëàíà-Ìåéåðà ñîñòàâèë 411% íà ôîíå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã ïî ñðàâíåíèþ ñ 444% íà ôîíå èíòåðôåðîíà áåòà-1à (ð=05953).

Êëèíè÷åñêèå äàííûå îá ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ â âîçðàñòå äî 18 ëåò îòñóòñòâóþò.

Ôàðìàêîêèíåòèêà:

Áèîäîñòóïíîñòü ïðåïàðàòà ïðèáëèçèòåëüíî 100%. Íà ôîíå êóðñîâîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà ñðåäíåå çíà÷åíèå âðåìåíè äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíûõ êîíöåíòðàöèé â ïëàçìå êðîâè (tmax) ñîñòàâëÿåò îò 1 äî 4 ÷àñîâ.

Ïèùà íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó òåðèôëóíîìèäà. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü 7 ìã è 14 ìã òåðèôëóíîìèäà åãî ñèñòåìíàÿ ýêñïîçèöèÿ óâåëè÷èâàåòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå.

Íà îñíîâàíèè ñðåäíèõ ïðîãíîçèðîâàííûõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ ðàññ÷èòàííûõ íà îñíîâàíèè àíàëèçà ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè (ÐîðÐÊ) ñ èñïîëüçîâàíèåì äàííûõ î çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ è ïàöèåíòàõ ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì ïðè ïðèåìå òåðèôëóíîìèäà íàáëþäàëîñü ìåäëåííîå äîñòèæåíèå ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè (ïðèáëèçèòåëüíî 95% ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 100 äíåé (35 ìåñÿöà)) à ïðåäïîëàãàåìûé êîýôôèöèåíò íàêîïëåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ïðè äîñòèæåíèè ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè ñîñòàâëÿåò 34 (ïðè îöåíêå ïî ïëîùàäè ïîä êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ - âðåìÿ" (AUC)).

Ðàñïðåäåëåíèå

Òåðèôëóíîìèä â âûñîêîé ñòåïåíè (>99%) ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè âåðîÿòíî ñ àëüáóìèíàìè è ïðåèìóùåñòâåííî ðàñïðåäåëÿåòñÿ â ïëàçìå. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ïîñëå îäíîêðàòíîãî âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ñîñòàâëÿåò 11 ë.

Áèîòðàíñôîðìàöèÿ

Òåðèôëóíîìèä óìåðåííî ìåòàáîëèçèðóåòñÿ è ÿâëÿåòñÿ åäèíñòâåííûì âåùåñòâîì êîòîðîå îïðåäåëÿåòñÿ â ïëàçìå êðîâè. Ãëàâíûì ïóòåì áèîòðàíñôîðìàöèè äëÿ íåçíà÷èòåëüíîãî êîëè÷åñòâà ìåòàáîëèòîâ òåðèôëóíîìèäà ÿâëÿåòñÿ ãèäðîëèç ñ îêèñëåíèåì â êà÷åñòâå âòîðîñòåïåííîãî ïóòè ìåòàáîëèçìà. Âòîðîñòåïåííûå ïóòè ìåòàáîëèçìà âêëþ÷àþò îêèñëåíèå N-àöåòèëèðîâàíèå è êîíúþãàöèþ ñ ñóëüôàòîì.

Âûâåäåíèå

Òåðèôëóíîìèä âûäåëÿåòñÿ ÷åðåç æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò â îñíîâíîì ñ æåë÷üþ â íåèçìåíåííîì âèäå è âîçìîæíî ïóòåì ïðÿìîé ñåêðåöèè.  òå÷åíèå 21 äíÿ âûâîäèòñÿ 601% îò ïðèíÿòîé äîçû ïðåïàðàòà ïðè÷åì ÷åðåç æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò (ñ êàëîì) 375% è ÷åðåç ïî÷êè (ñ ìî÷îé) 226%. Ïðè ïðèìåíåíèè óñêîðåííîé ïðîöåäóðû âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ñ ïðèìåíåíèåì êîëåñòèðàìèíà äîïîëíèòåëüíî âûäåëÿåòñÿ 231% (â îñíîâíîì ñ êàëîì). Ïîñëå îäíîêðàòíîãî âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ îáùèé êëèðåíñ òåðèôëóíîìèäà èç îðãàíèçìà ñîñòàâëÿåò 305 ìë/÷.

Òåðèôëóíîìèä ìåäëåííî âûâîäèòñÿ èç ïëàçìû êðîâè. Áåç óñêîðåííîé ïðîöåäóðû âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà äîñòèæåíèå êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè ìåíåå 025 ìã/ë çàíèìàåò â ñðåäíåì 6 ìåñÿöåâ à èç-çà èíäèâèäóàëüíûõ ðàçëè÷èé â êëèðåíñå òåðèôëóíîìèäà îíî ìîæåò çàíÿòü äî 2-õ ëåò. Óñêîðåííàÿ ïðîöåäóðà âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ìîæåò áûòü ïðèìåíåíà â ëþáîå âðåìÿ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä.

Âûâåäåíèå ìîæåò áûòü óñêîðåíî ñ ïîìîùüþ îäíîé èç ñëåäóþùèõ ïðîöåäóð:

  • ïðèåì âíóòðü êîëåñòèðàìèíà ïî 8 ã êàæäûå 8 ÷àñîâ â òå÷åíèå 11 äíåé. Åñëè ïðèåì êîëåñòèðàìèíà ïî 8 ã òðè ðàçà â äåíü ïëîõî ïåðåíîñèòñÿ ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà ñõåìà ïðèåìà êîëåñòèðàìèíà ïî 4 ã êàæäûå 8 ÷àñîâ.
  • ïðèåì âíóòðü 50 ã ïîðîøêà àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ êàæäûå 12 ÷àñîâ â òå÷åíèå 11 äíåé. Åñëè êàêàÿ-ëèáî óñêîðåííàÿ ïðîöåäóðà âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ïëîõî ïåðåíîñèòñÿ è åñëè íåò íåîáõîäèìîñòè áûñòðîãî ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè òî êîëåñòèðàìèí è àêòèâèðîâàííûé óãîëü íå îáÿçàòåëüíî ïðèíèìàòü åæåäíåâíî.

Ê êîíöó 11 äíåé îáå ñõåìû ëå÷åíèÿ óñïåøíî óñêîðÿëè âûâåäåíèå òåðèôëóíîìèäà ïðèâîäÿ ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè áîëåå ÷åì íà 98%.

Åñëè ïàöèåíò îòâå÷àë íà ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä ïðèìåíåíèå óñêîðåííîé ïðîöåäóðû âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ìîæåò ïðèâåñòè ê âîçâðàùåíèþ àêòèâíîñòè çàáîëåâàíèÿ.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ

Ïîëîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà

Íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ ïîïóëÿöèîííîãî àíàëèçà ôàðìàêîêèíåòèêè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è ó ïàöèåíòîâ ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì áûëî âûÿâëåíî íåñêîëüêî ïðè÷èí âíóòðåííåé âàðèàáåëüíîñòè ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé: âîçðàñò ìàññà òåëà ïîë ðàñà è êîíöåíòðàöèè àëüáóìèíà è áèëèðóáèíà â êðîâè. Òåì íå ìåíåå èõ âëèÿíèå îñòàåòñÿ îãðàíè÷åííûì (èçìåíåíèå ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ≤ 31%).

Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü

Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ëåãêîé è ñðåäíåé ñòåïåíè íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó òåðèôëóíîìèäà. Ïîýòîìó êîððåêöèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé è ñðåäíåé ñòåïåíè íå ïðåäïîëàãàåòñÿ. Ôàðìàêîêèíåòèêà òåðèôëóíîìèäà ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå èçó÷àëàñü (ñì. ðàçäåë "Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ").

Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü

Òÿæåëàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó òåðèôëóíîìèäà. Ïîýòîìó êîððåêöèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå òðåáóåòñÿ.

Ïîêàçàíèÿ:

Ëå÷åíèå âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ ðåöèäèâèðóþùå-ðåìèòòèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (ÐÐÐÑ).

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ:

- Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâóþùåìó âåùåñòâó èëè êàêîìó-ëèáî èç âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ ïðåïàðàòà.

- Òÿæåëàÿ ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ).

- Áåðåìåííîñòü. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì íåîáõîäèìî èñêëþ÷èòü áåðåìåííîñòü.

- Æåíùèíû ñ äåòîðîäíûì ïîòåíöèàëîì íå èñïîëüçóþùèå íàäåæíûå ñïîñîáû êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì; ïîñëå çàâåðøåíèÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì æåíùèíàì íåëüçÿ áåðåìåíåòü äî òåõ ïîð ïîêà ïëàçìåííàÿ êîíöåíòðàöèÿ òåðèôëóíîìèäà îñòàåòñÿ âûøå 002 ìêã/ìë (ñì. ðàçäåë "Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ").

- Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.

- Òÿæåëûé èììóíîäåôèöèò íàïðèìåð ÑÏÈÄ.

- Òÿæåëîå íàðóøåíèå êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ èëè êëèíè÷åñêè çíà÷èìàÿ àíåìèÿ ëåéêîïåíèÿ íåéòðîïåíèÿ èëè òðîìáîöèòîïåíèÿ.

- Òÿæåëàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü òðåáóþùàÿ ïðîâåäåíèÿ ãåìîäèàëèçà (íåäîñòàòî÷íîñòü êëèíè÷åñêîãî îïûòà ïðèìåíåíèÿ).

- Òÿæåëûå àêòèâíûå èíôåêöèè äî ìîìåíòà âûçäîðîâëåíèÿ îò íèõ.

- Òÿæåëàÿ ãèïîïðîòåèíåìèÿ (íàïðèìåð ïðè íåôðîòè÷åñêîì ñèíäðîìå).

- Äåôèöèò ëàêòàçû íåïåðåíîñèìîñòü ãàëàêòîçû ãëþêîçî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ.

- Âîçðàñò äî 18 ëåò.

 

Áåðåìåííîñòü è ëàêòàöèÿ:

Áåðåìåííîñòü

Àäåêâàòíûõ è ñòðîãî êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ïî ïðèìåíåíèþ òåðèôëóíîìèäà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëîñü. Îäíàêî ïî äàííûì èññëåäîâàíèé ïðîâåäåííûõ íà æèâîòíûõ òåðèôëóíîìèä ïðè åãî ïðèìåíåíèè ó áåðåìåííûõ æåíùèí ìîæåò ïîâûøàòü ðèñê ãèáåëè ïëîäà è îêàçûâàòü òåðàòîãåííîå äåéñòâèå. Ïîýòîìó ïðèìåíåíèå òåðèôëóíîìèäà ïðè áåðåìåííîñòè ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë "Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ").

Íà îñíîâàíèè äàííûõ ïîëó÷åííûõ íà æèâîòíûõ ìèíèìàëüíûé ðèñê îæèäàåòñÿ ïðè êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè ÷åëîâåêà ìåíåå 002 ìêã/ìë. Åñëè ïðèìåíåíèå òåðèôëóíîìèäà äîëæíî áûòü ïðåêðàùåíî ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâåäåíèå óñêîðåííîé ïðîöåäóðû âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà (ñì. ðàçäåë "Ôàðìàêîêèíåòèêà" ïîäðàçäåë "Âûâåäåíèå" è ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").

Æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî îöåíèòü âîçìîæíûé ñåðüåçíûé ïîòåíöèàëüíûé ðèñê äëÿ ïëîäà è èñïîëüçîâàòü ýôôåêòèâíûå ñïîñîáû êîíòðàöåïöèè â ïåðèîä ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì à òàêæå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè äî äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â ïëàçìå íå áîëåå 002 ìêã/ìë (îáû÷íî ýòîò ïåðèîä ñîñòàâëÿåò 8 ìåñÿöåâ).  ñëó÷àå çàäåðæêè ìåíñòðóàöèè íà ôîíå ïðèåìà ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä íåîáõîäèìî ñðî÷íî èíôîðìèðîâàòü îá ýòîì âðà÷à è âûïîëíèòü òåñò íà áåðåìåííîñòü.  ñëó÷àå ïîëîæèòåëüíîãî ðåçóëüòàòà âðà÷ äîëæåí îáñóäèòü ñ ïàöèåíòêîé âñå ðèñêè ñâÿçàííûå ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè ïðîâåðèòü îñòàòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ òåðèôëóíîìèäà.  ñëó÷àå åñëè êîíöåíòðàöèÿ ïðåâûøàåò 002 ìã/ë ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâåñòè ïðîöåäóðó óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà.

Æåíùèíàì ïðèíèìàþùèì ïðåïàðàò Òåðèôëóíîìèä è ïëàíèðóþùèì áåðåìåííîñòü ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü ïðîâåäåíèå ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà äëÿ áûñòðîãî ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè.  ñâÿçè ñ èíäèâèäóàëüíûìè îòêëîíåíèÿìè â ïðîöåññå âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîíòðîëü êîíöåíòðàöèé òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå â òå÷åíèå 2-õ ëåò ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè. Ïðîöåäóðó óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ìîæíî òàêæå èñïîëüçîâàòü â ëþáîå âðåìÿ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä.

Ïðèìåíåíèå ó ìóæ÷èí

Ðèñê ýìáðèîôåòàëüíîé òîêñè÷íîñòè ñâÿçàííîé ñ ëå÷åíèåì òåðèôëóíîìèäîì ìóæ÷èíû ñ÷èòàåòñÿ íèçêèì.

Ôåðòèëüíîñòü

Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé íà æèâîòíûõ íå ïðîäåìîíñòðèðîâàëè êàêîãî-ëèáî âëèÿíèÿ òåðèôëóíîìèäà íà ôåðòèëüíîñòü. Õîòÿ îòñóòñòâóþò ñîîòâåòñòâóþùèå äàííûå äëÿ ÷åëîâåêà âîçäåéñòâèå íà ìóæñêóþ è æåíñêóþ ôåðòèëüíîñòü ñ÷èòàåòñÿ ìàëîâåðîÿòíûì.

Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ

Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ÷òî òåðèôëóíîìèä ïîïàäàåò â ãðóäíîå ìîëîêî. Íåèçâåñòíî ïîïàäàåò ëè òåðèôëóíîìèä â ãðóäíîå ìîëîêî ó æåíùèí.

 ñâÿçè ñ òåì ÷òî ìíîãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû ïîïàäàþò â ãðóäíîå ìîëîêî à òàêæå â ñâÿçè ñ âåðîÿòíîñòüþ ðàçâèòèÿ ó ãðóäíûõ äåòåé ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñâÿçàííûõ ñ äåéñòâèåì ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä ñëåäóåò ïðèíÿòü ðåøåíèå èëè î ïðåêðàùåíèè ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ èëè î ïðåêðàùåíèè ïðèåìà ïðåïàðàòà ó÷èòûâàÿ íåîáõîäèìîñòü åãî ïðèåìà äëÿ ìàòåðè.

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû:

Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ

Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä ñîñòàâëÿåò 14 ìã â äåíü.

Òàáëåòêè ñëåäóåò ïðèíèìàòü öåëèêîì çàïèâàÿ âîäîé íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.

Ïîáî÷íûå ýôôåêòû:

Êðàòêîå îïèñàíèå ïðîôèëÿ áåçîïàñíîñòè (ïî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé)

 îáùåé ñëîæíîñòè â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåðèôëóíîìèäà ïðèíèìàëè ó÷àñòèå 2267 ïàöèåíòîâ (1155 ïàöèåíòîâ ïðèíèìàëè åæåäíåâíóþ äîçó 7 ìã à 1112 ïàöèåíòîâ äîçó 14 ìã).  ÷åòûðåõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ (1045 è 1002 ïàöèåíòà â ãðóïïàõ 7 ìã è 14 ìã òåðèôëóíîìèäà ñîîòâåòñòâåííî) è îäíîì èññëåäîâàíèè ñ àêòèâíûì ïðåïàðàòîì ñðàâíåíèÿ (ïî 110 ïàöèåíòîâ â êàæäîé ãðóïïå ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì) ñðåäíÿÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü ïðèìåíåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåöèäèâèðóþùèì ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì (ÐÐÑ) ñîñòàâèëà îêîëî 672 äíåé.

Òåðèôëóíîìèä ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì ìåòàáîëèòîì ëåôëóíîìèäà. Èíôîðìàöèÿ î ïðîôèëå áåçîïàñíîñòè ëåôëóíîìèäà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì èëè ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì ìîæåò áûòü ïðèìåíèìà ê òåðèôëóíîìèäó ïðèíèìàåìîìó ïàöèåíòàìè ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì.

Àíàëèç îáúåäèí¸ííûõ äàííûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé îñíîâûâàëñÿ íà îïûòå ïðèìåíåíèÿ òåðèôëóíîìèäà îäèí ðàç â äåíü 2047 ïàöèåíòàìè ñ ðåöèäèâèðóþùèìè ôîðìàìè ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà. Ó ïàöèåíòîâ ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ òåðèôëóíîìèäîì íàèáîëåå ÷àñòî ñîîáùàëîñü î ñëåäóþùèõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèÿõ: ãîëîâíàÿ áîëü äèàðåÿ ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) òîøíîòà è àëîïåöèÿ. Îáû÷íî ãîëîâíàÿ áîëü äèàðåÿ òîøíîòà è àëîïåöèÿ áûëè ëåãêîé èëè óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè ïðåõîäÿùèìè è ðåäêî ïðèâîäÿùèìè ê ïðåêðàùåíèþ ëå÷åíèÿ.

Íèæå ïðèâåäåíû íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ðàçâèâàþùèåñÿ ïðè ïðèìåíåíèè òåðèôëóíîìèäà â äîçå 7 ìã è 14 ìã è âîçíèêàâøèå ñ ÷àñòîòîé ≥1% è íà ≥ 1% ÷àùå ÷åì ïðè ïðèåìå ïëàöåáî â õîäå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé. ×àñòîòó îïðåäåëÿëè ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10); ÷àñòî (≥1/100 <1/10); íå÷àñòî (≥1/1000 <1/100); ðåäêî (≥1/10000 <1/1000); î÷åíü ðåäêî (<1/10000); ÷àñòîòà íåèçâåñòíà (óñòàíîâèòü ÷àñòîòó ïî èìåþùèìñÿ äàííûì íå ïðåäñòàâëÿåòñÿ âîçìîæíûì).

Èíôåêöèè è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ

×àñòî: ãðèïï èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé áðîíõèò ñèíóñèò ôàðèíãèò öèñòèò âèðóñíûå ãàñòðîýíòåðèòû îðàëüíûé ãåðïåñ èíôåêöèè çóáîâ ëàðèíãèò ìèêîç ñòîï.

×àñòîòà íåèçâåñòíà: Òÿæåëûå èíôåêöèè âêëþ÷àÿ ñåïñèñ (ïîñòìàðêåòèíãîâûé îïûò ïðèìåíåíèÿ).

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû

×àñòî: íåéòðîïåíèÿ àíåìèÿ.

Íå÷àñòî: òðîìáîöèòîïåíèÿ ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè (òðîìáîöèòû <100 õ 109/ë).

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû

×àñòî: àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè.

×àñòîòà íåèçâåñòíà: ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè (íåìåäëåííîãî òèïà è çàìåäëåííîãî òèïà) âêëþ÷àÿ àíàôèëàêñèþ è àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê (îòåê Êâèíêå) (ïîñòìàðêåòèíãîâûé îïûò ïðèìåíåíèÿ).

Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè

 

×àñòî: ÷óâñòâî òðåâîãè.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû

Î÷åíü ÷àñòî: ãîëîâíàÿ áîëü.

×àñòî: ïàðåñòåçèÿ ïîÿñíè÷íî-êðåñòöîâûé ðàäèêóëèò çàïÿñòíûé òóííåëüíûé ñèíäðîì.

Íå÷àñòî: ãèïåðåñòåçèÿ íåâðàëãèÿ ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà

×àñòî: îùóùåíèå ñåðäöåáèåíèÿ.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ

×àñòî: àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ

×àñòîòà íåèçâåñòíà: èíòåðñòèöèàëüíûå çàáîëåâàíèÿ ë¸ãêèõ (ïîñòìàðêåòèíãîâûé îïûò ïðèìåíåíèÿ).

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû

Î÷åíü ÷àñòî: äèàðåÿ òîøíîòà.

×àñòî: áîëè â ýïèãàñòðàëüíîé îáëàñòè ðâîòà çóáíàÿ áîëü.

×àñòîòà íåèçâåñòíà: ïàíêðåàòèò ñòîìàòèò (àôòîçíûé èëè ÿçâåííûé) (ïîñòìàðêåòèíãîâûé îïûò ïðèìåíåíèÿ).

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé

Î÷åíü ÷àñòî: àëîïåöèÿ.

×àñòî: ñûïü àêíå (óãðåâûå âûñûïàíèÿ).

×àñòîòà íåèçâåñòíà: òÿæåëûå êîæíûå ðåàêöèè âêëþ÷àÿ ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç èëè ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà (ïîñòìàðêåòèíãîâûé îïûò ïðèìåíåíèÿ).

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè

×àñòî: ìûøå÷íî-ñêåëåòíûå áîëè ìèàëãèÿ àðòðàëãèÿ.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé

×àñòî: ïîëëàêèóðèÿ (ó÷àùåííîå ìî÷åèñïóñêàíèå).

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïîëîâûõ îðãàíîâ è ìîëî÷íîé æåëåçû

×àñòî: ìåíîððàãèÿ (îáèëüíûå ìåíñòðóàöèè).

Îáùèå ðàññòðîéñòâà

×àñòî: áîëü.

Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå

Î÷åíü ÷àñòî: ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").

×àñòî: ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ãàììà-ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû (ÃÃÒ) àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT) (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ") óìåíüøåíèå ìàññû òåëà óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè êðåàòèíèíôîñôîêèíàçû â êðîâè;

Òðàâìû èíòîêñèêàöèè îñëîæíåíèÿ ìàíèïóëÿöèé

Íå÷àñòî: ïîñòòðàâìàòè÷åñêàÿ áîëü.

Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé

Àëîïåöèÿ

Àëîïåöèÿ áûëà îïèñàíà êàê èñòîí÷åíèå âîëîñ ñíèæåíèå ïëîòíîñòè âîëîñÿíîãî ïîêðîâà ïîòåðÿ âîëîñ ñâÿçàííàÿ èëè íå ñâÿçàííàÿ ñ èçìåíåíèÿìè â òåêñòóðå âîëîñ ó 139% ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã íî ñðàâíåíèþ ñ 51% ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ ïëàöåáî. Áîëüøàÿ ÷àñòü ñëó÷àåâ áûëà îïèñàíà êàê äèôôóçíîå èëè ãåíåðàëèçîâàííîå ïîðàæåíèå âñåãî ñêàëüïà (áåç ïîëíîé ïîòåðè âîëîñ).  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ äàííàÿ íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ îòìå÷àëàñü â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ ñ åå ñïîíòàííûì ðàçðåøåíèåì ó 121 èç 139 (871%) ïàöèåíòîâ.  ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 13% ïàöèåíòîâ ïðåêðàòèëè ëå÷åíèå â ñâÿçè ñ ðàçâèòèåì àëîïåöèè ïî ñðàâíåíèþ ñ 01% â ãðóïïå ïëàöåáî.

Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè (äàííûå èç ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé)

Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ - ïîïóëÿöèÿ ïàöèåíòîâ â ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ â êîòîðîé îöåíèâàëàñü áåçîïàñíîñòü


Ïëàöåáî

(N=997)

Òåðèôëóíîìèä 14 ìã

(N=1002)

>3 ÂÃÍ

66/994 (66%)

80/999 (80%)

>5 ÂÃÍ

37/994 (37%)

31/999 (31%)

>10 ÂÃÍ

16/994(16%)

9/999 (09%)

>20 ÂÃÍ

4/994 (04%)

3/999 (03%)

ÀËÒ >3 ÂÃÍ è îáùèé áèëèðóáèí >2 ÂÃÍ

5/994 (05%)

3/999 (03%)

 

ÂÃÍ - âåðõíÿÿ ãðàíèöà íîðìû

 ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ ïîëó÷àâøèõ òåðèôëóíîìèä ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî ÷àùå íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ ìåíåå èëè ðàâíîå 3 ÂÃÍ. Ïðîöåíò ïàöèåíòîâ ó êîòîðûõ îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå ÀËÒ âûøå 3-õ ÂÃÍ áûë ñîïîñòàâèì â îáåèõ ãðóïïàõ. Òàêîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ îòìå÷àëîñü â îñíîâíîì â ïåðâûå øåñòü ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ÀËÒ âîçâðàùàëàñü ê íîðìå. Âðåìÿ äî íîðìàëèçàöèè àêòèâíîñòè ôåðìåíòà ÀËÒ âàðüèðîâàëî îò íåñêîëüêèõ ìåñÿöåâ äî íåñêîëüêèõ ëåò.

Âëèÿíèå íà àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå (äàííûå èç ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé)

- Ïîâûøåíèå ñèñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ âûøå 140 ìì ðò. ñò. ó 199% ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ åæåäíåâíî òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã â ñðàâíåíèè ñ 155% ïðè ïðèåìå ïëàöåáî.

- Ïîâûøåíèå ñèñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ âûøå 160 ìì ðò. ñò. ó 38% ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ åæåäíåâíî òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã â ñðàâíåíèè ñ 20% ïðè ïðèåìå ïëàöåáî.

- Ïîâûøåíèå äèàñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ âûøå 90 ìì ðò. ñò. ó 214% ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ åæåäíåâíî òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã â ñðàâíåíèè ñ 136% ïðè ïðèåìå ïëàöåáî.

Èíôåêöèè

 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã íå íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèÿ êîëè÷åñòâà ñëó÷àåâ òÿæåëûõ èíôåêöèé (27% ïðîòèâ 2% â ãðóïïå ïëàöåáî). Òÿæåëûå îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè (èíôåêöèè âûçûâàåìûå óñëîâíî- ïàòîãåííûìè ìèêðîîðãàíèçìàìè) ðàçâèâàëèñü â 02% ñëó÷àåâ â êàæäîé èç ãðóïï.

Ïðè ïîñòìàðêåòèíãîâîì ïðèìåíåíèè íàáëþäàëèñü òÿæåëûå èíôåêöèè âêëþ÷àÿ ñåïñèñ èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì.

Ãåìàòîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû

 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ òåðèôëóíîìèäà íàáëþäàëîñü óìåðåííîå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè (<15% îò èñõîäíîãî óðîâíÿ â îñíîâíîì óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ è ëèìôîöèòîâ).  òî æå âðåìÿ ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ îòìå÷àëîñü áîëåå âûðàæåííîå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ. Äàííàÿ íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ âîçíèêàëà â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 íåäåëü. Çàòåì íà ôîíå ïðîäîëæàþùåãîñÿ ëå÷åíèÿ êîëè÷åñòâî ëåéêîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ñòàáèëèçèðîâàëîñü íà ñíèæåííîì óðîâíå (<15% óìåíüøåíèå îò èñõîäíîãî óðîâíÿ). Âëèÿíèå íà ñíèæåíèå êîëè÷åñòâà ýðèòðîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè (<2%) è êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè (<10% áûëî ìåíåå âûðàæåííûì.

Ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ

Ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ (ïîëèíåéðîïàòèè è ìîíîíåéðîïàòèè (òóííåëüíûé çàïÿñòíûé ñèíäðîì) ðàçâèâàëèñü ÷àùå â ãðóïïå ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä 14 ìã ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ ïëàöåáî â ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ.  îñíîâíûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ïåðèôåðè÷åñêàÿ ïîëèíåéðîïàòèÿ ïîäòâåðæä¸ííàÿ èññëåäîâàíèÿìè íåðâíîé ïðîâîäèìîñòè áûëà îòìå÷åíà ó 19% ïàöèåíòîâ (17 èç 898 ïàöèåíòîâ) â ãðóïïå òåðèôëóíîìèäà 14 ìã â ñðàâíåíèè ñ 04% ïàöèåíòîâ (4 èç 898 ïàöèåíòîâ) â ãðóïïå ïëàöåáî. Ó 5 ïàöèåíòîâ ñ ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèåé ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä â äîçå 14 ìã áûëî ïðåêðàùåíî ëå÷åíèå ó 4 è íèõ ñîîáùàëîñü î âûçäîðîâëåíèè ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ.

Äîáðîêà÷åñòâåííûå çëîêà÷åñòâåííûå è íåóòî÷íåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû)

 

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íà ôîíå ïðè¸ìà òåðèôëóíîìèäà íå çàôèêñèðîâàíî ïîâûøåíèÿ ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé. Ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé à èìåííî ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé óâåëè÷èâàåòñÿ ïðè ïðèìåíåíèè íåêîòîðûõ äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ âëèÿþùèõ íà èììóííóþ ñèñòåìó (êëàññ-ýôôåêò).

Ïåðåäîçèðîâêà:

Ñèìïòîìû

Èíôîðìàöèè ïî ïåðåäîçèðîâêå èëè îòðàâëåíèè òåðèôëóíîìèäîì ó ÷åëîâåêà íåò. Çäîðîâûå äîáðîâîëüöû ïðèíèìàëè òåðèôëóíîìèä â äîçå 70 ìã åæåäíåâíî â òå÷åíèå 14 äíåé. Íàáëþäàåìûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñîîòâåòñòâîâàëè ïðîôèëþ áåçîïàñíîñòè òåðèôëóíîìèäà ïðè ïðè¸ìå ïàöèåíòàìè ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì.

Ëå÷åíèå

 ñëó÷àå çíà÷èìîé ïåðåäîçèðîâêè èëè îòðàâëåíèÿ äëÿ óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèåì êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ. Ðåêîìåíäîâàííîé ïðîöåäóðîé ÿâëÿåòñÿ ïðèåì êîëåñòèðàìèíà â äîçå 8 ã 3 ðàçà â ñóòêè â òå÷åíèå 11 äíåé â ñëó÷àå ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè ýòîé äîçû ìîæíî ñíèçèòü äîçó êîëåñòèðàìèíà äî 4 ã 3 ðàçà â ñóòêè.  êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâíîãî âàðèàíòà ìîæíî ïðèíèìàòü ïî 50 ã àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ êàæäûå 12 ÷ íà ïðîòÿæåíèè 11 äíåé.

Âçàèìîäåéñòâèå:

Âçàèìîäåéñòâèÿ ñâÿçàííûå ñ âîçäåéñòâèåì äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íà ôàðìàêîêèíåòèêó òåðèôëóíîìèäà

Ãëàâíûé ïóòü áèîòðàíñôîðìàöèè òåðèôëóíîìèäà - ãèäðîëèç; âòîðîñòåïåííûé ïóòü - îêèñëåíèå ñ ìèíèìàëüíûì ó÷àñòèåì â íåì èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà ñèñòåìû Ð450 (CYP) è èçîôåðìåíòîâ ìîíîàìèíîêñèäàçû ñîäåðæàùèõ ôëàâèí.

Ìîùíûå èíäóêòîðû èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 (CYP): îäíîâðåìåííîå åæåäíåâíîå ïðèìåíåíèå ðèôàìïèöèíà (èíäóêòîðà èçîôåðìåíòîâ CYP2B6 2Ñ8 2Ñ9 2Ñ19 ÇÀ) â äîçå 600 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â òå÷åíèå 22 äíåé à òàêæå ïðèåì èíäóêòîðà ýôôëþêñíûõ ïåðåíîñ÷èêîâ Ð-ãëèêîïðîòåèíà [P-gp] è áåëêà ðåçèñòåíòíîñòè ê ðàêó ìîëî÷íîé æåëåçû [BCRP] è òåðèôëóíîìèäà (ðàçîâàÿ äîçà ñîñòàâëÿþùàÿ 70 ìã) ïðèâîäèëè ê ñíèæåíèþ ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè òåðèôëóíîìèäà ïðèáëèçèòåëüíî íà 40%. Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì ðèôàìïèöèí è äðóãèå èçâåñòíûå èíäóêòîðû CYP è ïåðåíîñ÷èêîâ áåëêîâ òàêèå êàê êàðáàìàçåïèí ôåíîáàðáèòàë ôåíèòîèí è Çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ.

Êîëåñòèðàìèí èëè àêòèâèðîâàííûé óãîëü

Íå ðåêîìåíäîâàí îäíîâðåìåííûé ïðèåì òåðèôëóíîìèäà è êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ ïîñêîëüêó ýòî âåä¸ò ê áûñòðîìó è ñóùåñòâåííîìó óìåíüøåíèþ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ êîãäà íåîáõîäèìî óñêîðåííîå âûâåäåíèå òåðèôëóíîìèäà. Ñ÷èòàåòñÿ ÷òî ìåõàíèçì óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ îáóñëîâëåí ïðåðûâàíèåì ïå÷åíî÷íî-êèøå÷íîé ðåöèðêóëÿöèè òåðèôëóíîìèäà è/èëè æåëóäî÷íî-êèøå÷íûì äèàëèçîì òåðèôëóíîìèäà.

Âçàèìîäåéñòâèÿ ñâÿçàííûå âëèÿíèåì òåðèôëóíîìèäà íà ôàðìàêîêèíåòèêó äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ

Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàò CYP2C8: ðåïàãëèíèä

Áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC äëÿ ðåïàãëèíèäà (17- è 24-êðàòíîå ñîîòâåòñòâåííî) ïîñëå ïðèåìà ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà ÷òî ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü ÷òî òåðèôëóíîìèä ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì èçîôåðìåíòà CYP2C8 in vivo. Ïîýòîìó íà ôîíå ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà ìåòàáîëèçèðóþùèåñÿ ñ ïîìîùüþ èçîôåðìåíòà CYP2C8 òàêèå êàê ðåïàãëèíèä ïàêëèòàêñåë ïèîãëèòàçîí èëè ðîçèãëèòàçîí ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ.

Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû: 003 ìã ýòèíèëýñòðàäèîëà è 015 ìã ëåâîíîðãåñòðåëà

Íà ôîíå ïðèåìà ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ñðåäíèõ çíà÷åíèé Ñmàõ è AUC0-24äëÿ ýòèíèëýñòðàäèîëà (158- è 154-êðàòíîå ñîîòâåòñòâåííî) è Ñmàõ è AUC0-24 ëåâîíîðãåñòðåëà (133- è 141-êðàòíîå ñîîòâåòñòâåííî). Õîòÿ íå îæèäàåòñÿ ÷òî âçàèìîäåéñòâèå ñ òåðèôëóíîìèäîì îêàæåò íåáëàãîïðèÿòíîå âîçäåéñòâèå íà ýôôåêòèâíîñòü ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ ñëåäóåò åãî ó÷èòûâàòü ïðè âûáîðå è êîððåêöèè äîç ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ ïðè èõ êîìáèíàöèè ñ òåðèôëóíîìèäîì.

Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP1A2 (êîôåèí)

Ïðèåì ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà ñíèæàë ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC0-24êîôåèíà (ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP1A2) íà 18% è 55% ñîîòâåòñòâåííî ÷òî ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü ÷òî òåðèôëóíîìèä in vivo ÿâëÿåòñÿ ñëàáûì èíäóêòîðîì èçîôåðìåíòà CYP1A2.  ñâÿçè ñ ýòèì ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû ìåòàáîëèçèðóþùèåñÿ ñ ïîìîùüþ èçîôåðìåíòà CYP1A2 (òàêèå êàê äóëîêñåòèí àëîñåòðîí òåîôèëëèí è òèçàíèäèí) ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì ïîñêîëüêó ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê ñíèæåíèþ ýôôåêòèâíîñòè ýòèõ ïðåïàðàòîâ.

Âîçäåéñòâèå òåðèôëóíîìèäà íà âàðôàðèí

Ïðèåì ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó S-âàðôàðèíà ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì ÷òî òåðèôëóíîìèä íå ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì èëè èíäóêòîðîì èçîôåðìåíòà CYP2C9. Òåì íå ìåíåå áûëî îòìå÷åíî óìåíüøåíèå íà 25% ïèêîâîãî Ìåæäóíàðîäíîãî Íîðìàëèçîâàííîãî Îòíîøåíèÿ (ÌÍÎ) ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè òåðèôëóíîìèäà è âàðôàðèíà ïî ñðàâíåíèþ ñ ìîíîòåðàïèåé âàðôàðèíîì. Ïîýòîìó ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè âàðôàðèíà è òåðèôëóíîìèäà ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòîì è ìîíèòîðèíã ÌÍÎ.

Âëèÿíèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàòû ïåðåíîñ÷èêîâ îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ 3 (ÏÎÀ3)

Íà ôîíå êóðñîâîãî ïðèåìà òåðèôëóíîìèäà íàáëþäàåòñÿ óâåëè÷åíèå Ñmàõ è AUC0-24(143 è 154-êðàòíîå ñîîòâåòñòâåííî) öåôàêëîðà ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò â ïîëüçó òîãî ÷òî in vivo òåðèôëóíîìèä ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì ÏÎÀÇ. Ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè òåðèôëóíîìèäà è ñóáñòðàòîâ ÏÎÀÇ òàêèõ êàê öåôàêëîð áåíçèëïåíèöèëëèí öèïðîôëîêñàöèí èíäîìåòàöèí êåòîïðîôåí ôóðîñåìèä öèìåòèäèí ìåòîòðåêñàò è çèäîâóäèí.

Âëèÿíèå òåðèôëóíîìèäà íà ñóáñòðàòû BCRP è/èëè òðàíñïîðòèðóþùèå îðãàíè÷åñêèå àíèîíû ïîëèïåïòèäû Â1 è Â3 (OATP1B1/B3)

Íà ôîíå ïðèåìà ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ñðåäíèõ çíà÷åíèé Ñmàõ è AUC0-24(264- è 251- êðàòíîå ñîîòâåòñòâåííî) ðîçóâàñòàòèíà. Îäíàêî íå íàáëþäàëîñü çàìåòíîãî âëèÿíèÿ äàííîãî óâåëè÷åíèÿ ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè ðîçóâàñòàòèíà â ïëàçìå êðîâè íà àêòèâíîñòü HMG-CoA ðåäóêòàçû. Ðåêîìåíäóåòñÿ 50% ñíèæåíèå äîçû ðîçóâàñòàòèíà ïðè åãî îäíîâðåìåííîì ïðèåìå ñ òåðèôëóíîìèäîì.

Äðóãèå ñóáñòðàòû BCRP (òàêèå êàê ìåòîòðåêñàò òîïîòåêàí ñóëüôàñàëàçèí äàóíîðóáèöèí äîêñîðóáèöèí) è ñóáñòðàòû ñåìåéñòâà ÎÀÒÐ îñîáåííî èíãèáèòîðû HMG-CoA ðåäóêòàçû (òàêèå êàê ñèìâàñòàòèí àòîðâàñòàòèí ïðàâàñòàòèí ìåòîòðåêñàò íàòåãëèíèä ðåïàãëèíèä ðèôàìïèöèí) îäíîâðåìåííî ñ òåðèôëóíîìèäîì ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ.

Ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä òùàòåëüíûì íàáëþäåíèåì íà ïðåäìåò ïîÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ ïîâûøåíèÿ ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ è ïðè íåîáõîäèìîñòè ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ñíèæåíèè èõ äîç.

Îñîáûå óêàçàíèÿ:

Ëå÷åíèå äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à èìåþùåãî îïûò ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì.

Ìîíèòîðèíã

Äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ñëåäóåò ïðîâåñòè ñëåäóþùèå èññëåäîâàíèÿ:

  • èçìåðåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ;
  • îïðåäåëåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ;
  • îáùèé àíàëèç êðîâè ñ ïîäñ÷åòîì ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëû è îïðåäåëåíèåì êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè.

Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì ñëåäóåò ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü ñëåäóþùèå ïàðàìåòðû:

  • àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå;
  • àêòèâíîñòü ÀËÒ;
  • â ñëó÷àå ïîÿâëåíèÿ íîâûõ ñèìïòîìîâ è ïðèçíàêîâ (íàïðèìåð èíôåêöèè) âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî âûïîëíèòü îáùèé àíàëèç êðîâè ñ ïîäñ÷åòîì ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëû è îïðåäåëåíèåì êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè.

Ïðîöåäóðà óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà èç îðãàíèçìà

Òåðèôëóíîìèä ìåäëåííî âûâîäèòñÿ èç ïëàçìû: êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå äîñòèãàþò çíà÷åíèé íèæå 002 ìã/ë â ñðåäíåì çà 8 ìåñÿöåâ õîòÿ èç-çà èíäèâèäóàëüíûõ îòêëîíåíèé â ïðîöåññå âûâåäåíèÿ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ âûâåäåíèå ìîæåò äëèòüñÿ äî 2-õ ëåò.

Âûâåäåíèå òåðèôëóíîìèäà ìîæíî óñêîðèòü ñ ïîìîùüþ óñêîðåííîé ïðîöåäóðû âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà îïèñàííîé â ðàçäåëå "Ôàðìàêîêèíåòèêà" ïîäðàçäåë "Âûâåäåíèå" ïðèâîäÿùåé ê ñíèæåíèþ áîëåå ÷åì íà 98% êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè.

Ïàöèåíòû ñòàðøåé âîçðàñòíîé ãðóïïû

Ïðåïàðàò Òåðèôëóíîìèä íåîáõîäèìî íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïàöèåíòàì â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå â ñâÿçè ñ íåäîñòàòî÷íûì êîëè÷åñòâîì äàííûõ îá ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè òåðèôëóíîìèäà â äàííîé âîçðàñòíîé ãðóïïå.

Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü

Ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè íå íàõîäÿùèõñÿ íà ãåìîäèàëèçå êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ.

Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ òÿæåëîé ñòåïåíè íàõîäÿùèåñÿ íà ãåìîäèàëèçå íå ïðèíèìàëè ó÷àñòèÿ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Ýòîé ãðóïïå ïàöèåíòîâ ïðîòèâîïîêàçàí ïðèåì òåðèôëóíîìèäà.

Ïàöèåíòû äåòñêîãî âîçðàñòà

Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ â âîçðàñòå äî 18 ëåò íå óñòàíîâëåíà.

Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü

Ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷¸íî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.

Òåðèôëóíîìèä ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ òÿæåëîé ïå÷¸íî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.

Ó ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè. Ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ÀËÒ â îñíîâíîì îòìå÷àëèñü â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ.  ïîëîâèíå ñëó÷àåâ ïîêàçàòåëè âåðíóëèñü ê íîðìå áåç îòìåíû ïðåïàðàòà.

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðèìåíåíèå òåðèôëóíîìèäà ïðåêðàùàëîñü åñëè ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ äâàæäû ïðåâûøàëî ÂÃÍ â 3 ðàçà. Àêòèâíîñòü òðàíñàìèíàç â ñûâîðîòêå êðîâè âîçâðàùàëàñü ê íîðìå â òå÷åíèå ïðèáëèçèòåëüíî 2 ìåñÿöåâ ïîñëå îòìåíû òåðèôëóíîìèäà.

Ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü ïîêàçàòåëè àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç è êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå êðîâè â òå÷åíèå 6 ìåñÿöåâ äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä. Àêòèâíîñòü ÀËÒ ñëåäóåò îïðåäåëÿòü êàæäûå 2 íåäåëè â òå÷åíèå øåñòè ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä. Âîïðîñ î ìîíèòîðèíãå ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè òàêæå ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü êîãäà ïðåïàðàò Òåðèôëóíîìèä ïðèìåíÿåòñÿ îäíîâðåìåííî ñ äðóãèìè ïîòåíöèàëüíî ãåïàòîòîêñè÷íûìè ïðåïàðàòàìè. Âîïðîñ îá îòìåíå ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü ïðè ïîäòâåðæäåíèè ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç â ñûâîðîòêå êðîâè áîëåå ÷åì â òðè ðàçà ïðåâûøàþùåì ÂÃÍ.

Ñëåäóåò ìîíèòîðèðîâàòü àêòèâíîñòü òðàíñàìèíàç è êîíöåíòðàöèþ áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå êðîâè íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ó êîòîðûõ ðàçâèâàþòñÿ òàêèå ñèìïòîìû óêàçûâàþùèå íà íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè êàê íåîáúÿñíèìàÿ òîøíîòà ðâîòà áîëè â æèâîòå ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü àíîðåêñèÿ æåëòóõà è/èëè ïîòåìíåíèå ìî÷è.

Åñëè ïîäîçðåâàåòñÿ ÷òî ïîâðåæäåíèå ïå÷åíè âûçâàíî ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä åãî ïðèåì ñëåäóåò ïðåêðàòèòü è íà÷àòü ïðîöåäóðó óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà (ñì. ðàçäåë "Ôàðìàêîêèíåòèêà" ïîäðàçäåë "Âûâåäåíèå") ñ åæåíåäåëüíûì êîíòðîëåì ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè äî èõ íîðìàëèçàöèè.

Åñëè âûçâàííîå ïðèìåíåíèåì òåðèôëóíîìèäà ïîâðåæäåíèå ïå÷åíè ìàëîâåðîÿòíî ïî ïðè÷èíå âûÿâëåíèÿ êàêîé-ëèáî äðóãîé âåðîÿòíîé ïðè÷èíû ìîæåò áûòü ðàññìîòðåí âîïðîñ î âîçîáíîâëåíèè ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì.

Òåðèôëóíîìèä íåîáõîäèìî íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïàöèåíòàì çëîóïîòðåáëÿþùèì àëêîãîëåì.

Ïîñêîëüêó òåðèôëóíîìèä â âûñîêîé ñòåïåíè ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè êðîâè â îñíîâíîì ñ àëüáóìèíàìè êîíöåíòðàöèÿ íåñâÿçàííîãî òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ãèïîïðîòåèíåìèåé íàïðèìåð ïðè íåôðîòè÷åñêîì ñèíäðîìå. Òåðèôëóíîìèä íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ïàöèåíòàì ñ âûðàæåííîé ãèïîïðîòåèíåìèåé.

Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå

Íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ìîæåò îòìå÷àòüñÿ ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ. Íåîáõîäèìî ïðîêîíòðîëèðîâàòü àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì è ïåðèîäè÷åñêè âïîñëåäñòâèè.  ñëó÷àå ïîâûøåíèÿ àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ñîîòâåòñòâóþùóþ àíòèãèïåðòåíçèâíóþ òåðàïèþ äî è íà ôîíå ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì.

Èíôåêöèè

Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûìè àêòèâíûìè èíôåêöèÿìè íà÷àëî ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì íåîáõîäèìî îòêëàäûâàòü äî ïîëíîãî âûçäîðîâëåíèÿ.

 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ïðè ïðè¸ìå òåðèôëóíîìèäà ïîâûøåíèÿ ÷àñòîòû òÿæåëûõ èíôåêöèé íå íàáëþäàëîñü. Îäíàêî ñ ó÷åòîì èììóíîìîäóëèðóþùåãî ýôôåêòà ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ó ïàöèåíòà òÿæåëîé èíôåêöèè íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü íåîáõîäèìîñòü ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì è ïåðåä âîçîáíîâëåíèåì òåðàïèè íåîáõîäèìî îöåíèòü âîçìîæíûå ïðåèìóùåñòâà è ðèñêè.  ñâÿçè ñ äëèòåëüíûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü íåîáõîäèìîñòü ïðîâåäåíèÿ ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ñ ïîìîùüþ êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ.

Ïàöèåíòû ïðèíèìàþùèå ïðåïàðàò Òåðèôëóíîìèä äîëæíû íåìåäëåííî ñîîáùàòü î ñèìïòîìàõ èíôåêöèé âðà÷ó. Ïàöèåíòû ñ àêòèâíûìè îñòðûìè è õðîíè÷åñêèìè èíôåêöèÿìè íå äîëæíû íà÷èíàòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä äî ïîëíîãî èçëå÷åíèÿ. Ïðèåì ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðè òÿæåëîì èììóíîäåôèöèòå íàðóøåíèÿõ ñî ñòîðîíû êîñòíîãî ìîçãà èëè ïðè òÿæåëûõ íåêîíòðîëèðóåìûõ èíôåêöèÿõ.

Áåçîïàñíîñòü ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä ó ïàöèåíòîâ ñ ëàòåíòíîé ôîðìîé òóáåðêóëåçà íåèçâåñòíà. Ñêðèíèíã íà òóáåðêóë¸ç â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñèñòåìàòè÷åñêè íå ïðîâîäèëñÿ. Ïàöèåíòàì èìåþùèì ïîëîæèòåëüíûé òåñò íà òóáåðêóë¸ç ïðè ñêðèíèíãå ïåðåä íà÷àëîì ïðè¸ìà ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä íåîáõîäèìî ïðîéòè ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå.

Âëèÿíèå íà îðãàíû äûõàíèÿ

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåðèôëóíîìèäà íå íàáëþäàëîñü ñëó÷àåâ èíòåðñòèöèàëüíûõ ëåãî÷íûõ íàðóøåíèé. Ïðè ïîñòìàðêåòèíãîâîì ïðèìåíåíèè òåðèôëóíîìèäà íàáëþäàëèñü èíòåðñòèöèàëüíûå áîëåçíè ëåãêèõ âêëþ÷àÿ îñòðûé èíòåðñòèöèàëüíûé ïíåâìîíèò.

Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì àêòèâíûì ìåòàáîëèòîì êîòîðîãî ÿâëÿåòñÿ òåðèôëóíîìèä ñîîáùàëîñü î ðàçâèòèè èíòåðñòèöèàëüíûõ áîëåçíåé ëåãêèõ îáîñòðåíèè ðàíåå ñóùåñòâîâàâøèõ èíòåðñòèöèàëüíûõ áîëåçíåé ëåãêèõ. Èíòåðñòèöèàëüíûå áîëåçíè ëåãêèõ ìîãóò ðàçâèâàòüñÿ îñòðî â ëþáîå âðåìÿ â òå÷åíèå ëå÷åíèÿ è èìåòü ðàçëè÷íûå êëèíè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ.

Èíòåðñòèöèàëüíûå áîëåçíè ëåãêèõ ìîãóò ïðèâîäèòü ê ëåòàëüíîìó èñõîäó.

Ðàçâèòèå íîâûõ èëè óõóäøåíèå ñóùåñòâóþùèõ ëåãî÷íûõ ñèìïòîìîâ òàêèõ êàê êàøåëü è îäûøêà ñî÷åòàþùèõñÿ ñ ëèõîðàäêîé èëè áåç ëèõîðàäêè ìîæåò áûòü ïðè÷èíîé äëÿ ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè è äëÿ äàëüíåéøåãî ñîîòâåòñòâóþùåãî îáñëåäîâàíèÿ ïàöèåíòà.  ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè îòìåíû ïðåïàðàòà ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î íà÷àëå ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà (ñì. ðàçäåë "Ôàðìàêîêèíåòèêà" ïîäðàçäåë "Âûâåäåíèå").

Ãåìàòîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû

 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ íàáëþäàëîñü óìåíüøåíèå ñðåäíåãî êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ â êðîâè ïðèáëèçèòåëüíî íà 15% îò èñõîäíîãî óðîâíÿ (ãëàâíûì îáðàçîì íåéòðîôèëüíûõ ëåéêîöèòîâ è ëèìôîöèòîâ) è êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ ïðèáëèçèòåëüíî íà 10%. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä è âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü êëèíè÷åñêèé àíàëèç êðîâè ñ îïðåäåëåíèåì ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëû è êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü äîïîëíèòåëüíûé ìîíèòîðèíã ïðè ïîÿâëåíèè êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ è ïðèçíàêîâ óêàçûâàþùèõ íà íàëè÷èå èíôåêöèè.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ñóùåñòâóþùåé àíåìèåé ëåéêîïåíèåé è/èëè òðîìáîöèòîïåíèåé à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ èëè èìåþùèõ âûñîêèé ðèñê ïîäàâëåíèÿ êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ èìååòñÿ ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ íàðóøåíèé ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä.

 ñëó÷àå ðàçâèòèÿ óêàçàííûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé äëÿ óìåíüøåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ïðèìåíåíèè ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà.

 ñëó÷àÿõ âûðàæåííûõ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèé âêëþ÷àÿ ïàíöèòîïåíèþ ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä è ëþáîãî äðóãîãî ïîäàâëÿþùåãî êîñòíîìîçãîâîå êðîâåòâîðåíèå ïðåïàðàòà äîëæíî áûòü ïðåêðàùåíî è ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ïðîâåäåíèè ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà.

Êîæíûå ðåàêöèè

 õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé òåðèôëóíîìèäà íå áûëî âûÿâëåíî íè îäíîãî ñëó÷àÿ ðàçâèòèÿ òÿæåëûõ êîæíûõ ðåàêöèé. Òàêèå ñëó÷àè âêëþ÷àÿ ðàçâèòèå ñèíäðîìà Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà è òîêñè÷åñêîãî ýïèäåðìàëüíîãî íåêðîëèçà ðåäêî íàáëþäàëèñü ïðè ïîñòìàðêåòèíãîâîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà.

Ó ïàöèåíòîâ ïîëó÷àâøèõ ëåôëóíîìèä èñõîäíîå ñîåäèíåíèå ãëàâíûì ìåòàáîëèòîì êîòîðîãî ÿâëÿåòñÿ òåðèôëóíîìèä òàêæå ñîîáùàëîñü îá î÷åíü ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ëåêàðñòâåííîé ðåàêöèè ñ ýîçèíîôèëèåé è ñèñòåìíûìè ñèìïòîìàìè (DRESS).

 ñëó÷àå ïîÿâëåíèÿ ÿçâåííîãî ñòîìàòèòà ïðè¸ì òåðèôëóíîìèäà ñëåäóåò ïðåêðàòèòü. Åñëè âîçíèêàåò ïîäîçðåíèå ÷òî íàáëþäàåìûå ñî ñòîðîíû êîæè è/èëè ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê ðåàêöèè ïðèíèìàþò õàðàêòåð òÿæåëûõ ãåíåðàëèçîâàííûõ êîæíûõ ðåàêöèé (ñèíäðîìà Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà èëè òîêñè÷åñêîãî ýïèäåðìàëüíîãî íåêðîëèçà ñèíäðîìà Ëàéåëëà) ïðè¸ì òåðèôëóíîìèäà è ëþáûõ äðóãèõ ïðåïàðàòîâ ïîòåíöèàëüíî âûçûâàþùèõ ïîäîáíûå ðåàêöèè íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü è ñëåäóåò íåìåäëåííî íà÷àòü ïðîöåäóðó óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà.  òàêèõ ñëó÷àÿõ ïàöèåíòû íå äîëæíû âîçîáíîâëÿòü ëå÷åíèå òåðèôëóíîìèäîì (ñì ðàçäåë "Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ").

Ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ

Ó ïàöèåíòîâ ïðèíèìàâøèõ òåðèôëóíîìèä íàáëþäàëèñü ñëó÷àè ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà ïðåïàðàòà ñîñòîÿíèå áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ óëó÷øàëîñü. Òåì íå ìåíåå îòìå÷àëàñü çíà÷èòåëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü èñõîäà ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè ò.å. ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ íåéðîïàòèÿ ðàçðåøèëàñü à ó ÷àñòè ïàöèåíòîâ èíòåíñèâíîñòü ñèìïòîìîâ íå ìåíÿëàñü. Åñëè ó ïàöèåíòà ïðèíèìàâøåãî ïðåïàðàò Òåðèôëóíîìèä äèàãíîñòèðîâàíà ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ïðåêðàùåíèè ïðè¸ìà ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä è ïðîâåäåíèå ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà.

Âàêöèíàöèÿ

Äâà êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè ÷òî âàêöèíàöèè èíàêòèâèðîâàííûì íåîàíòèãåíîì (ïåðâàÿ âàêöèíàöèÿ) èëè ïîâòîðíûì àíòèãåíîì (ðåâàêöèíàöèÿ) èëè ñåíñèáèëèçèðóþùèì àíòèãåíîì (ñòèìóëÿöèÿ) áûëè áåçîïàñíûìè è ýôôåêòèâíûìè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ òåðèôëóíîìèäîì. Ïðèìåíåíèå æèâûõ îñëàáëåííûõ âàêöèí ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñ ðèñêîì èíôèöèðîâàíèÿ è ïîýòîìó åãî ñëåäóåò èçáåãàòü.

Èììóíîñóïðåññèâíàÿ è èììóíîìîäóëèðóþùàÿ òåðàïèÿ

Ïîñêîëüêó ëåôëóíîìèä ÿâëÿåòñÿ èñõîäíûì ñîåäèíåíèåì äëÿ òåðèôëóíîìèäà îäíîâðåìåííûé ïðè¸ì òåðèôëóíîìèäà ñ ëåôëóíîìèäîì íå ðåêîìåíäîâàí.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåðèôëóíîìèäà ñ àíòèíåîïëàñòè÷åñêèìè èëè èììóíîñóïðåññèâíûìè ïðåïàðàòàìè èñïîëüçóåìûìè äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà íå èçó÷àëñÿ. Èññëåäîâàíèÿ ïî áåçîïàñíîñòè â êîòîðûõ òåðèôëóíîìèä ïðèíèìàëñÿ îäíîâðåìåííî ñ èíòåðôåðîíîì áåòà èëè ñ ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì íà ïðîòÿæåíèè äî îäíîãî ãîäà íå âûÿâèëè ïðîáëåì ñ áåçîïàñíîñòüþ. Áåçîïàñíîñòü ýòîé êîìáèíàöèè ïðè äëèòåëüíîì ïðè¸ìå äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà íå èçó÷àëàñü.

Ïðèìåíåíèå ó æåíùèí äåòîðîäíîãî âîçðàñòà/áåðåìåííûõ æåíùèí

Äàííûå ïîëó÷åííûå â õîäå èññëåäîâàíèé ïðîâåäåííûõ ó æèâîòíûõ ñâèäåòåëüñòâóþò îá èìåþùåìñÿ ðèñêå äëÿ ïëîäà. Æåíùèíû äåòîðîäíîãî âîçðàñòà äîëæíû èñïîëüçîâàòü ýôôåêòèâíûå ñïîñîáû êîíòðàöåïöèè äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ íàñòóïëåíèÿ áåðåìåííîñòè âî âðåìÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä. Åñëè òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä ïðåêðàùàåòñÿ æåíùèíû äîëæíû ïðîäîëæàòü êîíòðàöåïöèþ äî ïîäòâåðæäåííîãî ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè äî 002 ìêã/ìë èëè íèæå.

Æåíùèíàì êîòîðûå ïëàíèðóþò áåðåìåííîñòü èëè áåðåìåííû ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü ïðîâåñòè ïðîöåäóðó óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà äëÿ áûñòðîãî óìåíüøåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðèôëóíîìèäà â ïëàçìå êðîâè.

Áåç ïðîöåäóðû óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà âðåìÿ äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè ìåíüøåé èëè ðàâíîé 002 ìêã/ìë â ñðåäíåì ñîñòàâëÿåò 8 ìåñÿöåâ; îäíàêî èç-çà èíäèâèäóàëüíûõ ðàçëè÷èé â ïðîöåññå âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ýòîò ïåðèîä ìîæåò äëèòüñÿ äî 2-õ ëåò. Ïðîöåäóðà óñêîðåííîãî âûâåäåíèÿ òåðèôëóíîìèäà ìîæåò ïðèìåíÿòüñÿ â ëþáîå âðåìÿ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä (ñì. ðàçäåë "Ôàðìàêîêèíåòèêà" ïîäðàçäåë "Âûâåäåíèå").

Ïåðåõîä íà èëè ñ ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä

Íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêèõ äàííûõ îòíîñÿùèõñÿ ê îäíîâðåìåííîìó ïðèìåíåíèþ òåðèôëóíîìèäà ñ èíòåðôåðîíîì áåòà èëè ñ ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì ìîæíî ñêàçàòü ÷òî íåò íèêàêîé íåîáõîäèìîñòè â ïåðèîäå îæèäàíèÿ ïðè íà÷àëå òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì ïîñëå èíòåðôåðîíà áåòà èëè ãëàòèðàìåðà àöåòàòà èëè ïðè íà÷àëå òåðàïèè èíòåðôåðîíîì áåòà èëè ãëàòèðàìåðà àöåòàòîì ïîñëå òåðàïèè òåðèôëóíîìèäîì.

 ñâÿçè ñ äëèòåëüíûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ íàòàëèçóìàáà îäíîâðåìåííàÿ ñèñòåìíàÿ ýêñïîçèöèÿ è ñëåäîâàòåëüíî îäíîâðåìåííîå âîçäåéñòâèå íà èììóííóþ ñèñòåìó ìîæåò ïðîèçîéòè â ñëó÷àå íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä â òå÷åíèå 2-3-õ ìåñÿöåâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðè¸ìà íàòàëèçóìàáà. Ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïðè ïåðåõîäå ñ òåðàïèè íàòàëèçóìàáîì íà Òåðèôëóíîìèä .

Ñ ó÷åòîì ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ôèíãîëèìîäà íåîáõîäèì 6-íåäåëüíûé èíòåðâàë áåç òåðàïèè äëÿ ýëèìèíàöèè èç îðãàíèçìà öèðêóëèðóþùèõ âåùåñòâ. Îò 1 äî 2-õ ìåñÿöåâ íåîáõîäèìî äëÿ âîçâðàùåíèÿ êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ ê íîðìå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèìåíåíèÿ ôèíãîëèìîäà. Íà÷àëî ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä â òå÷åíèå ýòîãî âðåìåííîãî èíòåðâàëà ìîæåò ïðèâåñòè ê îäíîâðåìåííîé ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè ôèíãîëèìîäà è òåðèôëóíîìèäà. Ýòî ìîæåò èìåòü ñëåäñòâèåì àääèòèâíîå âîçäåéñòâèå íà èììóííóþ ñèñòåìó. Ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïðè ïåðåõîäå ñ òåðàïèè ôèíãîëèìîäîì íà òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì ìåäèàíà ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ èç îðãàíèçìà (t1/2z) áûëà ïðèáëèçèòåëüíî 19 äíåé íà ôîíå ïðèåìà ïîâòîðíûõ äîç òåðèôëóíîìèäà â äîçå 14 ìã. Åñëè ïðèíÿòî ðåøåíèå î ïðåêðàùåíèè ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä â òå÷åíèå 5 ïåðèîäîâ ïîëóâûâåäåíèÿ (ïðèáëèçèòåëüíî 35 ìåñÿöà õîòÿ ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ìîæåò áûòü è äîëüøå) íà÷àëî äðóãîé òåðàïèè ïðèâåä¸ò ê îäíîâðåìåííîé ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè ñ ïðåïàðàòîì Òåðèôëóíîìèä. Ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê àääèòèâíîìó âîçäåéñòâèþ íà èììóííóþ ñèñòåìó ÷òî òðåáóåò îáÿçàòåëüíîãî ñîáëþäåíèÿ ìåð ïðåäîñòîðîæíîñòè.

Ëàêòîçà

Ïîñêîëüêó òàáëåòêè ïðåïàðàòà Òåðèôëóíîìèä ñîäåðæàò ëàêòîçó ïàöèåíòàì ñ íåïåðåíîñèìîñòüþ ãàëàêòîçû äåôèöèòîì ëàêòàçû èëè ãëþêîçî-ãàëàêòîçíîé ìàëüàáñîðáöèåé íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ýòîò ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò.

Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñï. ñð. è ìåõ.:

Òåðèôëóíîìèä íå îêàçûâàåò èëè îêàçûâàåò íåçíà÷èòåëüíîå âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü àâòîìîáèëåì èëè ïîëüçîâàòüñÿ ìåõàíèçìàìè. Îäíàêî ïðè âîçíèêíîâåíèè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû íàïðèìåð ãîëîâîêðóæåíèÿ ñëåäóåò âîçäåðæàòüñÿ îò óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è çàíÿòèé äðóãèìè ïîòåíöèàëüíî îïàñíûìè âèäàìè äåÿòåëüíîñòè.

Ôîðìà âûïóñêà/äîçèðîâêà:

Òàáëåòêè ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 14 ìã.

Óïàêîâêà:

Ïî 10 èëè 14 òàáëåòîê â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó èç ïëåíêè ÏÂÕ èëè ïëåíêè êîìïîçèòíîé ÏÂÕ/ÏÂÄÕ è ôîëüãè àëþìèíèåâîé.

Ïî 2 êîíòóðíûå ÿ÷åéêîâûå óïàêîâêè ïî 14 òàáëåòîê èëè ïî 3 êîíòóðíûå ÿ÷åéêîâûå óïàêîâêè ïî 10 òàáëåòîê âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ â ïà÷êó èç êàðòîíà.

Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ:

Õðàíèòü â îðèãèíàëüíîé óïàêîâêå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ.

Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè:

3 ãîäà.

Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.

Óñëîâèÿ îòïóñêà

Ïî ðåöåïòó

Ïðîèçâîäèòåëü

Çàêðûòîå àêöèîíåðíîå îáùåñòâî "ÁÈÎÊÀÄ" (ÇÀÎ "ÁÈÎÊÀÄ"), 143422, Ìîñêîâñêàÿ îáë., Êðàñíîãîðñêèé ðàéîí, ñ. Ïåòðîâî-Äàëüíåå, Ðîññèÿ

Âëàäåëåö ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ/îðãàíèçàöèÿ, ïðèíèìàþùàÿ ïðåòåíçèè ïîòðåáèòåëåé:

ÇÀÎ "ÁÈÎÊÀÄ"

28 ñåíòÿáðÿ 2019 ã.



Äðóãèå ïðåïàðàòû èç ãðóïïû Èììóíîìîäóëÿòîðû