ËÏ-007859
ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ®
Ïèðôåíèäîí
êàïñóëû
1 êàïñóëà ñîäåðæèò:
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: ïèðôåíèäîí – 267,0 ìã;
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: êðîñêàðìåëëîçà íàòðèÿ – 26,5 ìã, öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ òèï 102
– 24,0 ìã, ïîâèäîí Ê30 – 6,0 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò – 1,5 ìã; æåëàòèíîâàÿ êàïñóëà (êðûøå÷êà, êîðïóñ – òèòàíà äèîêñèä (Å 171) 2,00%, æåëàòèí äî 100%) – 76,0 ìã.
Òâ¸ðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû, ðàçìåð ¹ 1, êîðïóñ è êðûøå÷êà áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà, íåïðîçðà÷íûå. Ñîäåðæèìîå êàïñóë: ïîðîøîê îò áåëîãî äî ñâåòëî-æåëòîãî öâåòà.
Èììóíîäåïðåññèâíîå ñðåäñòâî
L04AX05
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ïèðôåíèäîíà äî êîíöà íå óñòàíîâëåí. Îäíàêî ñóùåñòâóþùèå äàííûå óêàçûâàþò íà òî, ÷òî ïèðôåíèäîí ïðîÿâëÿåò àíòèôèáðîçèðóþùèå è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñâîéñòâà âî ìíîæåñòâå ñèñòåì in vitro è â æèâîòíûõ ìîäåëÿõ ëåãî÷íîãî ôèáðîçà (ôèáðîç, èíäóöèðîâàííûé áëåîìèöèíîì è òðàíñïëàíòàöèåé).
Èäèîïàòè÷åñêèé ëåãî÷íûé ôèáðîç (ÈËÔ) – ýòî õðîíè÷åñêîå ôèáðîçèðóþùåå è âîñïàëèòåëüíîå çàáîëåâàíèå ëåãêèõ, âûçâàííîå ñèíòåçîì è âûñâîáîæäåíèåì ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, âêëþ÷àÿ ôàêòîð íåêðîçà îïóõîëè àëüôà (ÔÍÎ-α) è èíòåðëåéêèí-1-áåòà (ÈË-1β).
Äîêàçàíî, ÷òî ïèðôåíèäîí ñïîñîáåí ñíèæàòü íàêîïëåíèå âîñïàëèòåëüíûõ êëåòîê â îòâåò íà ðàçëè÷íûå ñòèìóëû.
Ïèðôåíèäîí îñëàáëÿåò ïðîëèôåðàöèþ ôèáðîáëàñòîâ, ïðîäóêöèþ ñâÿçàííûõ ñ ôèáðîçîì áåëêîâ è öèòîêèíîâ è ïîâûøàåò áèîñèíòåç è íàêîïëåíèå èíòåðñòèöèàëüíîãî ìàòðèêñà â îòâåò íà öèòîêèíîâûå ôàêòîðû ðîñòà, òàêèå êàê òðàíñôîðìèðóþùèé ôàêòîð ðîñòà áåòà (ÒÔÐβ) è ôàêòîð ðîñòà òðîìáîöèòîâ (ÔÐÒ).
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ïèðôåíèäîíà èçó÷àëàñü â òðåõ ìåæäóíàðîäíûõ ìíîãîöåíòðîâûõ, ðàíäîìèçèðîâàííûõ, äâîéíûõ ñëåïûõ, ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ 3-é ôàçû ó ïàöèåíòîâ ñ ÈËÔ.
 2-õ èññëåäîâàíèÿõ (PIPF 004 è PIPF 006) ïèðôåíèäîí ïðèìåíÿëñÿ â ðåæèìå 3 ðàçà â äåíü (2403 ìã/ñóòêè) â òå÷åíèå ìèíèìóì 72 íåäåëü. Èññëåäîâàíèÿ áûëè ïî÷òè èäåíòè÷íû ïî äèçàéíó çà íåñêîëüêèìè èñêëþ÷åíèÿìè, âêëþ÷àÿ ãðóïïó, ïîëó÷àþùóþ ïðîìåæóòî÷íóþ äîçó (1197 ìã/ñóòêè, èññëåäîâàíèå PIPF 004). Ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êîé â îáîèõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî èçìåíåíèå ôîðñèðîâàííîé æèçíåííîé åìêîñòè ëåãêèõ (ÔÆÅË) îò èñõîäíîãî óðîâíÿ äî 72-é íåäåëè â ïðîöåíòàõ.
 ïåðâîì èññëåäîâàíèè (PIPF 004) ïðîöåíòíîå ñíèæåíèå ðàñ÷åòíîé ôîðñèðîâàííîé æèçíåííîé åìêîñòè ëåãêèõ (ÔÆÅË) (ïîðîã, ïîêàçàòåëüíûé äëÿ ðèñêà ñìåðòíîñòè ïðè ÈËÔ) îò èñõîäíîãî óðîâíÿ äî 72-é íåäåëè ëå÷åíèÿ áûëî çíà÷èìî ìåíüøå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïèðôåíèäîí (N=174) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àþùèìè ïëàöåáî (N=174; ð = 0,001).
Âî âòîðîì èññëåäîâàíèè (PIPF 006) ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ ïèðôåíèäîíîì, ñíèæàëîñü ïðîöåíòíîå óìåíüøåíèå ðàñ÷åòíîé ÔÆÅË îò èñõîäíîãî óðîâíÿ äî 24-é íåäåëè (ð<0,001), äî 36-é íåäåëè (ð=0,011) è 48-é íåäåëè (ð=0,005).
Íà 72-é íåäåëå óìåíüøåíèå ÔÆÅË ≥10% íàáëþäàëîñü ó 20% è 23% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïèðôåíèäîí, è ó 35% è 27% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïëàöåáî (ïåðâîå è âòîðîå èññëåäîâàíèå, ñîîòâåòñòâåííî). Óìåíüøåíèå äèñòàíöèè â òåñòå ñ 6-ìèíóòíîé õîäüáîé îò èñõîäíîãî óðîâíÿ äî 72-é íåäåëè áûëî çíà÷èìî íèæå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (äèñòàíöèÿ ñîêðàòèëàñü ≥50 ì ó 37% è 33% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïèðôåíèäîí (ïåðâîå è âòîðîå èññëåäîâàíèå, ñîîòâåòñòâåííî), ïî ñðàâíåíèþ ñ 47% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïëàöåáî (ïåðâîå è âòîðîå èññëåäîâàíèÿ)).
 îáúåäèíåííîì àíàëèçå âûæèâàåìîñòè â äâóõ èññëåäîâàíèÿõ (PIPF 004 è PIPF 006) ïîêàçàòåëü ñìåðòíîñòè â ãðóïïå òåðàïèè ïèðôåíèäîíîì â äîçå 2403 ìã/ñóòêè ñîñòàâèë 7,8% ïî ñðàâíåíèþ ñ 9,8% â ãðóïïå ïëàöåáî (îòíîøåíèå ðèñêîâ (HR) 0,77 [95%-é äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë (ÄÈ), 0,47-1,28]).
 òðåòüåì èññëåäîâàíèè (PIPF 016) ïèðôåíèäîí â äîçå 2403 ìã/ñóòêè ñðàâíèâàëè ñ ïëàöåáî â ðåæèìå 3 ðàçà â äåíü â òå÷åíèå 52-õ íåäåëü. Ñíèæåíèå â ïðîöåíòàõ ðàñ÷åòíîé ÔÆÅË îò èñõîäíîãî óðîâíÿ äî 52-é íåäåëè òåðàïèè (ïåðâè÷íàÿ êîíå÷íàÿ òî÷êà) áûëî çíà÷èòåëüíî ìåíüøå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïèðôåíèäîí (N=278), ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àþùèìè ïëàöåáî (N=277; ð<0,000001). Íà 52-é íåäåëå óìåíüøåíèå îò èñõîäíîãî óðîâíÿ ðàñ÷åòíîé ÔÆÅË â ïðîöåíòàõ ≥10% èëè ëåòàëüíûé èñõîä íàáëþäàëèñü ó 17% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïèðôåíèäîí, ïî ñðàâíåíèþ ñ 32% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïëàöåáî. Óìåíüøåíèå ïðîéäåííîãî ðàññòîÿíèÿ â òåñòå ñ 6-ìèíóòíîé õîäüáîé îò èñõîäíîãî óðîâíÿ äî 52-é íåäåëè áûëî çíà÷èòåëüíî ìåíüøå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïèðôåíèäîí, ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àþùèìè ïëàöåáî (26% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïèðôåíèäîí, ïðîäåìîíñòðèðîâàëè óìåíüøåíèå ≥50 ì ïî ñðàâíåíèþ ñ 36% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïëàöåáî).
 çàðàíåå îïðåäåëåííîì îáúåäèíåííîì àíàëèçå âñåõ òðåõ èññëåäîâàíèé íà 12-ì ìåñÿöå ñìåðòíîñòü îò âñåõ ïðè÷èí áûëà çíà÷èìî íèæå â ãðóïïå òåðàïèè ïèðôåíèäîíîì 2403 ìã/ñóòêè (3,5%, 22 èç 623 ïàöèåíòîâ) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (6,7%, 42 èç 624 ïàöèåíòîâ), ò.å. ðèñê ñìåðòíîñòè îò âñåõ ïðè÷èí ñíèçèëñÿ íà 48% â òå÷åíèå ïåðâûõ 12 ìåñÿöåâ (HR 0,52 [95%-é ÄÈ, 0,31-0,87], ð=0,0107, ëîãàðèôìè÷åñêèé ðàíãîâûé êðèòåðèé).
Äîêëèíè÷åñêèå äàííûå ïî áåçîïàñíîñòè
Àíàëèç äîêëèíè÷åñêèõ äàííûõ ïðîôèëÿ áåçîïàñíîñòè, ïðîâåäåííûé íà îñíîâàíèè ñòàíäàðòíûõ èññëåäîâàíèé ôàðìàêîëîãèè áåçîïàñíîñòè, òîêñè÷íîñòè ïðè ââåäåíèè ïîâòîðíûõ äîç, ãåíîòîêñè÷íîñòè è êàíöåðîãåííîãî ïîòåíöèàëà, íå âûÿâèë îïàñíîñòè äëÿ ïàöèåíòîâ.
Êàíöåðîãåííîñòü
Çíà÷èìûõ äëÿ ïàöèåíòîâ èçìåíåíèé íå âûÿâëåíî.
Ìóòàãåííîñòü
Ïèðôåíèäîí íå ïðîäåìîíñòðèðîâàë ïðèçíàêîâ ìóòàãåííîé èëè ãåíîòîêñè÷åñêîé àêòèâíîñòè â ñòàíäàðòíîé ãðóïïå òåñòîâ è íå ïðîÿâèë ìóòàãåííîñòè â òåñòàõ ñ óëüòðàôèîëåòîì (ÓÔ). Ïðè òåñòèðîâàíèè ïîä äåéñòâèåì ÓÔ ïèðôåíèäîí îêàçûâàë ôîòîêëàñòîãåííûé ýôôåêò â êëåòêàõ ëåãêèõ êèòàéñêîãî õîìÿ÷êà.
Íàðóøåíèå ôåðòèëüíîñòè
Ó æèâîòíûõ ïåðåäà÷à ïèðôåíèäîíà è/èëè åãî ìåòàáîëèòîâ îñóùåñòâëÿåòñÿ ÷åðåç ïëàöåíòó ñ âîçìîæíîñòüþ íàêîïëåíèÿ â àìíèîòè÷åñêîé æèäêîñòè. Ïðè âûñîêèõ äîçàõ (≥450 ìã/êã/ñóòêè) ó êðûñ óäëèíÿëñÿ ýñòðàëüíûé öèêë, îòìå÷àëàñü âûñîêàÿ ÷àñòîòà íåðåãóëÿðíûõ öèêëîâ; ïðè âûñîêèõ äîçàõ (≥1000 ìã/êã/ñóòêè) óäëèíÿëàñü ãåñòàöèÿ, è ñíèæàëàñü æèçíåñïîñîáíîñòü ïëîäà.  õîäå èññëåäîâàíèé ó ëàêòèðóþùèõ êðûñ áûëî âûÿâëåíî, ÷òî ïèðôåíèäîí è åãî ìåòàáîëèòû âûäåëÿþòñÿ ñ ìîëîêîì è ìîãóò â íåì íàêàïëèâàòüñÿ.
Òåðàòîãåííîñòü
Èññëåäîâàíèÿ òîêñè÷íîñòè â îòíîøåíèè ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû íå ïîêàçàëè íåæåëàòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà ôåðòèëüíîñòü ñàìöîâ è ñàìîê èëè ïîñòíàòàëüíîå ðàçâèòèå ïîòîìñòâà êðûñ. Äîêàçàòåëüñòâà òåðàòîãåííîñòè ó êðûñ (1000 ìã/êã/ñóòêè) èëè êðîëèêîâ (300 ìã/êã/ñóòêè) îòñóòñòâóþò.
Ïðî÷åå
Ôîòîòîêñè÷íîñòü è çóä îòìå÷åíû ó ìîðñêèõ ñâèíîê ïîñëå ââåäåíèÿ âíóòðü ïèðôåíèäîíà è ïðè âîçäåéñòâèè óëüòðàôèîëåòîâûõ ëó÷åé ñïåêòðà À è  (ÓÔÀ/ÓÔÂ). Òÿæåñòü ôîòîòîêñè÷åñêèõ ïîâðåæäåíèé áûëà ìèíèìèçèðîâàíà ñ ïîìîùüþ ñîëíöåçàùèòíûõ ñðåäñòâ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Âñàñûâàíèå
Ïðèåì ïèðôåíèäîíà â êàïñóëàõ ñ ïèùåé ïðèâîäèò ê áîëüøåìó ñíèæåíèþ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå (Ñmax) (íà 50%) è ìåíüøåìó âëèÿíèþ íà ïëîùàäü ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòà íàòîùàê. Ïðè ïðèìåíåíèè îäíîêðàòíîé äîçû 801 ìã ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñòàðøåãî âîçðàñòà (50-66 ëåò) ñêîðîñòü âñàñûâàíèÿ ïèðôåíèäîíà çàìåäëÿëàñü ïîñëå ïðèåìà ïèùè, òîãäà êàê çíà÷åíèå AUC ïîñëå ïðèåìà ïèùè ñîñòàâèëî ïðèìåðíî 80-85% îò AUC íàòîùàê. Áèîýêâèâàëåíòíîñòü êàïñóë è òàáëåòîê áûëà ïîäòâåðæäåíà ïðè ïðèìåíåíèè òðåõ êàïñóë 267 ìã (ñóììàðíàÿ äîçà 801 ìã) è îäíîé òàáëåòêè 801 ìã íàòîùàê. Ïîñëå ïðèåìà ïèùè òàáëåòêà 801 ìã ñîîòâåòñòâîâàëà êðèòåðèÿì áèîýêâèâàëåíòíîñòè, îñíîâàííûì íà èçìåðåíèè ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC), ïî ñðàâíåíèþ ñ êàïñóëàìè. 90% äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë äëÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè Ñmax (108,26%-125,60%) áûë íåìíîãî âûøå ñòàíäàðòíîé âåðõíåé ãðàíèöû áèîýêâèâàëåíòíîñòè. Ýôôåêò îò ïðèåìà ïèùè áûë ñîïîñòàâèì ïðè ïðèìåíåíèè êàïñóë è òàáëåòîê. Ïîñëå ïðèåìà ïèùè íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå ÷àñòîòû âîçíèêíîâåíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé (òîøíîòà è ãîëîâîêðóæåíèå) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà íàòîùàê. Òàêèì îáðàçîì, ïèðôåíèäîí ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü ñ ïèùåé äëÿ ñíèæåíèÿ ÷àñòîòû òîøíîòû è ãîëîâîêðóæåíèÿ.
Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü ïèðôåíèäîíà ó ëþäåé íå îïðåäåëÿëàñü.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ïèðôåíèäîí ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû ÷åëîâåêà, ïðåèìóùåñòâåííî ñ àëüáóìèíîì ñûâîðîòêè. Îáùèé ñðåäíèé óðîâåíü ñâÿçûâàíèÿ âàðüèðîâàë îò 50% äî 58% ïðè êîíöåíòðàöèÿõ, íàáëþäàåìûõ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ (1-100 ìêã/ìë). Ñðåäíèé êàæóùèéñÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ ñîñòàâëÿë ïðèìåðíî 70 ë, ÷òî óêàçûâàåò íà óìåðåííîå ðàñïðåäåëåíèå ïèðôåíèäîíà â òêàíÿõ.
Ìåòàáîëèçì
 õîäå èññëåäîâàíèÿ ìåòàáîëèçìà in vitro ñ ïå÷åíî÷íûìè ìèêðîñîìàìè áûëî âûÿâëåíî, ÷òî ïðèìåðíî 70-80% ïèðôåíèäîíà ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ïîñðåäñòâîì èçîôåðìåíòà CYP1A2 ñ ìåíüøèì ó÷àñòèåì äðóãèõ èçîôåðìåíòîâ CYP, âêëþ÷àÿ èçîôåðìåíòû CYP2C9, 2Ñ19, 2D6 è 2Å1. Èññëåäîâàíèÿ in vitro è in vivo ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè íå âûÿâèëè êàêîé-ëèáî àêòèâíîñòè îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà (5-êàðáîêñè-ïèðôåíèäîí) äàæå ïðè ïðèìåíåíèè äîç è êîíöåíòðàöèé, ïðåâûøàâøèõ òàêîâûå, ñâÿçàííûå ñ àêòèâíîñòüþ ñàìîãî ïèðôåíèäîíà.
Âûâåäåíèå
Êëèðåíñ ïèðôåíèäîíà ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèìåíåíèè óìåðåííî íàñûùàåìûé.  èññëåäîâàíèè ïî ïîäáîðó äèàïàçîíà ìíîãîêðàòíûõ äîç ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñòàðøåãî âîçðàñòà (äîçû îò 267 ìã äî 1335 ìã 3 ðàçà â äåíü) ñðåäíèé êëèðåíñ ñíèæàëñÿ ïðèìåðíî íà 25% ïðè èñïîëüçîâàíèè äîçû âûøå 801 ìã 3 ðàçà â äåíü. Ïîñëå ïðèìåíåíèÿ îäíîêðàòíîé äîçû ïèðôåíèäîíà çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì ñòàðøåãî âîçðàñòà ñðåäíèé êàæóùèéñÿ òåðìèíàëüíûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿë ïðèìåðíî 2,4 ÷àñà. Ïðèìåðíî 80% ïèðôåíèäîíà, ïðèìåíÿåìîãî ïåðîðàëüíî, âûäåëÿåòñÿ ïî÷êàìè â òå÷åíèå ïîñëåäóþùèõ 24 ÷àñîâ. Íàèáîëüøåå êîëè÷åñòâî ïèðôåíèäîíà âûäåëÿåòñÿ â âèäå ìåòàáîëèòà 5-êàðáîêñè-ïèðôåíèäîíà (>95% îò âûäåëåííîãî), ìåíåå 1% ïèðôåíèäîíà âûäåëÿåòñÿ ïî÷êàìè â íåèçìåíåííîì âèäå.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
 õîäå èçó÷åíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè ïèðôåíèäîíà è ìåòàáîëèòà 5-êàðáîêñè-ïèðôåíèäîíà ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèé ïå÷åíè (êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) è áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè áûëî îòìå÷åíî ñðåäíåå ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè ïèðôåíèäîíà íà 60% ïîñëå ïðèìåíåíèÿ îäíîêðàòíîé äîçû 801 ìã ïèðôåíèäîíà (3x267 ìã) ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèé ïå÷åíè. Ïèðôåíèäîí ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì è óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè è òùàòåëüíî íàáëþäàòü çà ïðèçíàêàìè òîêñè÷íîñòè ó ïàöèåíòîâ, îñîáåííî, ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèåìå èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP1A2 (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê îò ëåãêîé äî òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè íå îáíàðóæåíî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ôàðìàêîêèíåòèêè ïèðôåíèäîíà (ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê). Èñõîäíûé ïðåïàðàò ïðåèìóùåñòâåííî ìåòàáîëèçèðîâàëñÿ äî 5-êàðáîêñè-ïèðôåíèäîíà. AUC0-∞ 5-êàðáîêñè-ïèðôåíèäîíà áûëà çíà÷èòåëüíî âûøå ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê (ð=0,009) è òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ð<0,0001) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê.
Âîçäåéñòâèå 5-êàðáîêñè-ïèðôåíèäîíà óâåëè÷èâàåòñÿ â 3,5 è áîëåå ðàçà ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê.
Êëèíè÷åñêè ôàðìàêîäèíàìè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ìåòàáîëèòà ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê íå ìîæåò áûòü èñêëþ÷åíà.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê, ïîëó÷àþùèõ ïèðôåíèäîí, êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. Ïèðôåíèäîí íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà (ÊÊ) <30 ìë/ìèí) è ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé áîëåçíè ïî÷åê, òðåáóþùåé äèàëèçà.
Èäèîïàòè÷åñêèé ëåãî÷íûé ôèáðîç ó âçðîñëûõ.
Îòñóòñòâóþò äàííûå î ïðèìåíåíèè ïèðôåíèäîíà ó áåðåìåííûõ æåíùèí.
Ó æèâîòíûõ ïðîèñõîäèò ïåðåäà÷à ïèðôåíèäîíà è/èëè åãî ìåòàáîëèòîâ ÷åðåç ïëàöåíòó ñ âîçìîæíûì íàêîïëåíèåì ïèðôåíèäîíà è/èëè åãî ìåòàáîëèòîâ â àìíèîòè÷åñêîé æèäêîñòè. Ïðè ââåäåíèè âûñîêèõ äîç ïðåïàðàòà (≥1000 ìã/êã/ñóòêè) ó êðûñ ïðîäëåâàåòñÿ ãåñòàöèÿ è ñíèæàåòñÿ æèçíåñïîñîáíîñòü ïëîäà. Íåîáõîäèìî èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè.
Ôåðòèëüíîñòü
 õîäå äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íåæåëàòåëüíûõ ýôôåêòîâ íà ôåðòèëüíîñòü íå íàáëþäàëîñü (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Íåèçâåñòíî, âûäåëÿåòñÿ ëè ïèðôåíèäîí èëè åãî ìåòàáîëèòû ñ ãðóäíûì ìîëîêîì. Äîñòóïíûå ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå äàííûå ó æèâîòíûõ ïîêàçàëè ýêñêðåöèþ ïèðôåíèäîíà è/èëè åãî ìåòàáîëèòîâ ñ ãðóäíûì ìîëîêîì è âîçìîæíîñòü íàêîïëåíèÿ ïèðôåíèäîíà è/èëè ìåòàáîëèòîâ â ìîëîêå (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»). Íåëüçÿ èñêëþ÷èòü ðèñê äëÿ ãðóäíûõ äåòåé.
Ðåøåíèå î ïðåêðàùåíèè ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ èëè íàçíà÷åíèè ïèðôåíèäîíà äîëæíî ïðèíèìàòüñÿ ñ ó÷åòîì ïðåèìóùåñòâà ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ äëÿ ðåáåíêà è ïîëüçû òåðàïèè ïðåïàðàòîì äëÿ ìàòåðè.
Êàïñóëû ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âðåìÿ åäû (äëÿ óìåíüøåíèÿ ÷óâñòâà òîøíîòû è ãîëîâîêðóæåíèÿ), ïðîãëàòûâàÿ öåëèêîì è çàïèâàÿ âîäîé (ñì. ðàçäåëû «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).
Ñòàíäàðòíûé ðåæèì äîçèðîâàíèÿ
Âçðîñëûå
Ðåêîìåíäîâàííàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ÈËÔ: 3 êàïñóëû ïî 267 ìã (âñåãî 801 ìã) 3 ðàçà â äåíü ñ ïèùåé (âñåãî 2403 ìã/ñóòêè).
 íà÷àëå òåðàïèè äîçó ïðåïàðàòà ñëåäóåò ïîñòåïåííî óâåëè÷èâàòü äî ðåêîìåíäîâàííîé ñóòî÷íîé äîçû 2403 ìã/ñóòêè (9 êàïñóë) â òå÷åíèå 14 äíåé ñëåäóþùèì îáðàçîì:
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò â äîçå áîëåå 2403 ìã/ñóòêè (ñì. ðàçäåë «Ïåðåäîçèðîâêà»).
Ïàöèåíòû, ïðîïóñòèâøèå ïîäðÿä 14 èëè áîëåå äíåé òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ®, äîëæíû ïîâòîðíî íà÷èíàòü òåðàïèþ ñ èñõîäíîé 2-íåäåëüíîé òèòðàöèè äî ðåêîìåíäîâàííîé ñóòî÷íîé äîçû.
Ïðè ïðåðûâàíèè ìåíåå ÷åì íà 14 äíåé ïîäðÿä òåðàïèþ ìîæíî âîçîáíîâèòü â ïðåäûäóùåé ðåêîìåíäîâàííîé ñóòî÷íîé äîçå.
Êîððåêöèÿ äîçû
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà.
Ïàöèåíòàì ñ íåïåðåíîñèìîñòüþ òåðàïèè âñëåäñòâèå íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà íåîáõîäèìî íàïîìíèòü î íåîáõîäèìîñòè ïðèíèìàòü ïðåïàðàò ñ ïèùåé.
Ïðè ñîõðàíåíèè äàííûõ ñèìïòîìîâ äîçó ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ìîæíî ñíèçèòü äî 267 ìã – 534 ìã (1-2 êàïñóëû) 2-3 ðàçà â äåíü ñ ïèùåé ñ ïîâòîðíûì ïîâûøåíèåì äî ðåêîìåíäîâàííîé ñóòî÷íîé äîçû â çàâèñèìîñòè îò ïåðåíîñèìîñòè.
 ñëó÷àå åñëè äàííûå ñèìïòîìû ñîõðàíÿþòñÿ, ðåêîìåíäóåòñÿ ïðåðâàòü ëå÷åíèå íà 1-2 íåäåëè äî ðàçðåøåíèÿ ñèìïòîìîâ.
Ðåàêöèè ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè èëè ñûïü.
Ïàöèåíòàì ñ ëåãêèìè èëè óìåðåííûìè ðåàêöèÿìè ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè ëèáî ñ ñûïüþ ñëåäóåò íàïîìíèòü î íåîáõîäèìîñòè èñïîëüçîâàòü ñîëíöåçàùèòíûå ñðåäñòâà è èçáåãàòü ïðåáûâàíèÿ íà ñîëíöå (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Äîçó ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ìîæíî ñíèçèòü äî 801 ìã/ñóòêè (1 êàïñóëà 267 ìã 3 ðàçà â äåíü). Åñëè ñûïü ñîõðàíÿåòñÿ áîëåå 7 äíåé, òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ñëåäóåò ïðåðâàòü íà 15 äíåé ñ ïîâòîðíûì ïîâûøåíèåì äîçû äî ðåêîìåíäîâàííîé ñóòî÷íîé, ðóêîâîäñòâóÿñü óêàçàííûìè âûøå ðåêîìåíäàöèÿìè.
Ïàöèåíòàì ñ òÿæåëûìè ðåàêöèÿìè ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè èëè ñûïüþ íåîáõîäèìî ïðåðâàòü ïðèåì ïðåïàðàòà è îáðàòèòüñÿ çà ìåäèöèíñêîé ïîìîùüþ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Ïîñëå ðàçðåøåíèÿ ñûïè ïðåïàðàò ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ìîæíî ïðèìåíÿòü ñíîâà ñ ïîâòîðíûì ïîâûøåíèåì äîçû äî ðåêîìåíäîâàííîé ñóòî÷íîé ïî ðåøåíèþ âðà÷à.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè.
Ïðè ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» àìèíîòðàíñôåðàç (ÀËÒ, ACT) îò >3 äî <5×ÂÃÍ (âåðõíÿÿ ãðàíèöà íîðìû) áåç ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ áèëèðóáèíà ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ñëåäóåò èñêëþ÷èòü äðóãèå ïðè÷èíû è òùàòåëüíî íàáëþäàòü çà ïàöèåíòîì. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îòìåíû ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå ìîãëè ñòàòü ïðè÷èíîé ðàçâèòèÿ òîêñè÷íîñòè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè.  ñëó÷àå êëèíè÷åñêîé íåîáõîäèìîñòè äîçó ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ñëåäóåò ñíèçèòü èëè ïðåðâàòü òåðàïèþ. Êàê òîëüêî «ïå÷åíî÷íûå» òåñòû íîðìàëèçóþòñÿ, äîçó ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ìîæíî ïîâòîðíî ïîâûøàòü äî ðåêîìåíäîâàííîé ñóòî÷íîé äîçû ñ ó÷åòîì ïåðåíîñèìîñòè.
Ïðè ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç îò >3 äî <5×ÂÃÍ (âåðõíÿÿ ãðàíèöà íîðìû) â ñî÷åòàíèè ñ ãèïåðáèëèðóáèíåìèåé èëè êëèíè÷åñêèìè ïðèçíàêàìè èëè ñèìïòîìàìè ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, à òàêæå ïðè ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç ≥5×ÂÃÍ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ñëåäóåò îòìåíèòü è ïîâòîðíî íå âîçîáíîâëÿòü.
Äîçèðîâàíèå â îñîáûõ ñëó÷àÿõ
Äåòè
Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïèðôåíèäîíà ó äåòåé íå óñòàíîâëåíû.
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî è ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà
Ïàöèåíòàì â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïàöèåíòàì ñ ëåãêèì è óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè (ò.å. êëàññ À è  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ. Îäíàêî, ïîñêîëüêó ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì è óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè êîíöåíòðàöèÿ ïèðôåíèäîíà â ïëàçìå ìîæåò ïîâûøàòüñÿ, ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ëå÷åíèè ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® â äàííîé ïîïóëÿöèè. Çà ïàöèåíòàìè ñëåäóåò òùàòåëüíî íàáëþäàòü íà ïðåäìåò ïîÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ òîêñè÷íîñòè, îñîáåííî, ïðè ñîâìåñòíîì ïðèåìå èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP1A2 (ñì. ðàçäåëû «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»). Ïðèìåíåíèå ïèðôåíèäîíà ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè èëè òåðìèíàëüíîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå èçó÷àëîñü, è ïðåïàðàò íå ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü ïðè òàêèõ ñîñòîÿíèÿõ (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).  õîäå ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî ìîíèòîðèðîâàòü ôóíêöèþ ïå÷åíè, ïðè ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ», «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà», ïîäðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ»).
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ïàöèåíòàì ñ ëåãêèì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. Òåðàïèþ ïèðôåíèäîíîì ñëåäóåò ïðîâîäèòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà 30-50 ìë/ìèí). Íå ñëåäóåò ïðîâîäèòü òåðàïèþ ïèðôåíèäîíîì ïàöèåíòàì ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà <30 ìë/ìèí) è ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé áîëåçíè ïî÷åê, òðåáóþùåé äèàëèçà (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà», ïîäðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ»).
Ðåçþìå ïðîôèëÿ áåçîïàñíîñòè
Íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïèðôåíèäîíà â äîçå 2403 ìã/ñóòêè ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî áûëè ñîîòâåòñòâåííî: òîøíîòà (32,4% è 12,2%), ñûïü (26,2% è 7,7%), äèàðåÿ (18,8% è 14,4%), óòîìëÿåìîñòü (18,5% è 10,4%), äèñïåïñèÿ (16,1% è 5,0%), ñíèæåíèå àïïåòèòà (20,7% è 8,0%), ãîëîâíàÿ áîëü (10,1% è 7,7%) è ðåàêöèè ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè (9,3% è 1,1%).
Òàáëè÷íûé ïåðå÷åíü íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
 Òàáëèöå 1 ïðåäñòàâëåíû íåæåëàòåëüíûå ëåêàðñòâåííûå ðåàêöèè ñ ÷àñòîòîé âîçíèêíîâåíèÿ ≥2%, îòìå÷åííûå â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïèðôåíèäîíà â äîçå 2403 ìã/ñóòêè è â õîäå ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî íàáëþäåíèÿ.
Äëÿ îïèñàíèÿ ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé èñïîëüçóþòñÿ ñëåäóþùèå êàòåãîðèè:
Òàáëèöà 1.
Êëàññ ñèñòåì îðãàíîâ | ×àñòîòà |
Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ | |
Èíôåêöèè âåðõíèõ îòäåëîâ äûõàòåëüíûõ ïóòåé | Î÷åíü ÷àñòî |
Èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé | ×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû | |
Àãðàíóëîöèòîç1 | Íå÷àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû | |
Àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê1 | Íå÷àñòî |
Àíàôèëàêñèÿ | ×àñòîòà íåèçâåñòíà |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ | |
Ñíèæåíèå ìàññû òåëà, ñíèæåíèå àïïåòèòà | Î÷åíü ÷àñòî |
Ãèïîíàòðèåìèÿ1 | Íå÷àñòî |
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè | |
Áåññîííèöà | Î÷åíü ÷àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû | |
Ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå | Î÷åíü ÷àñòî |
Ñîíëèâîñòü, äèñãåâçèÿ (íàðóøåíèå âêóñà), ëåòàðãèÿ | ×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ | |
Ïðèëèâû | ×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ | |
Îäûøêà, êàøåëü | Î÷åíü ÷àñòî |
Ïðîäóêòèâíûé êàøåëü | ×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà | |
Äèñïåïñèÿ, òîøíîòà, äèàðåÿ, ðâîòà, ãàñòðîýçîôàãåàëüíàÿ ðåôëþêñíàÿ áîëåçíü, ðâîòà, çàïîð | Î÷åíü ÷àñòî |
Âçäóòèå æèâîòà, îùóùåíèå äèñêîìôîðòà â æèâîòå, áîëü â æèâîòå (â òîì ÷èñëå áîëü â âåðõíèõ îòäåëàõ æèâîòà), äèñêîìôîðò â æåëóäêå, ãàñòðèò, ìåòåîðèçì | ×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé | |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT), àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ), ãàììà-ãëóòàìèíòðàíñôåðàçû (ÃÃÒ) | ×àñòî |
Ïîâûøåíèå óðîâíÿ áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå ñîâìåñòíî ñ ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè ÀËÒ è ACT1, ëåêàðñòâåííîå ïîðàæåíèå ïå÷åíè, âêëþ÷àÿ îòäåëüíûå ñëó÷àè ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì2 | Íå÷àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé | |
Ñûïü | Î÷åíü ÷àñòî |
Ðåàêöèè ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè, çóä, ýðèòåìà, ñóõîñòü êîæè, ýðèòåìàòîçíàÿ ñûïü, ìàêóëÿðíàÿ ñûïü, çóäÿùàÿ ñûïü. | ×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè | |
Àðòðàëãèÿ | Î÷åíü ÷àñòî |
Ìèàëãèÿ | ×àñòî |
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ | |
Óòîìëÿåìîñòü | Î÷åíü ÷àñòî |
Àñòåíèÿ, ýêñòðàêàðäèàëüíàÿ áîëü â ãðóäè | ×àñòî |
Òðàâìû, èíòîêñèêàöèè è îñëîæíåíèÿ ìàíèïóëÿöèé | |
Ñîëíå÷íûé îæîã | ×àñòî |
1 Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, âûÿâëåííûå â õîäå ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî íàáëþäåíèÿ.
2 Ñëó÷àè òÿæåëîãî ëåêàðñòâåííîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, âêëþ÷àÿ ñëó÷àè ñ
ëåòàëüíûì èñõîäîì áûëè èäåíòèôèöèðîâàíû ïðè ïîñòðåãèñòðàöèîííîì
íàáëþäåíèè (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Ñíèæåíèå àïïåòèòà
 õîäå îïîðíûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ñëó÷àè ñíèæåíèÿ àïïåòèòà ëåãêî ïîääàâàëèñü êîíòðîþ è â öåëîì íå ïðèâîäèëè ê çíà÷èòåëüíûì ïîñëåäñòâèÿì. Íå÷àñòî ñëó÷àè ñíèæåíèÿ àïïåòèòà ñîïðîâîæäàëèñü çíà÷èòåëüíûì ñíèæåíèåì ìàññû òåëà è òðåáîâàëè ìåäèöèíñêîãî âìåøàòåëüñòâà.
Êëèíè÷åñêèé îïûò, ñâÿçàííûé ñ ïåðåäîçèðîâêîé, îãðàíè÷åí.
Ïðè ïðèìåíåíèè ìíîãîêðàòíûõ äîç ïèðôåíèäîíà ó çäîðîâûõ âçðîñëûõ äîáðîâîëüöåâ (12-äíåâíûé ïåðèîä óâåëè÷åíèÿ äîçû, ìàêñèìàëüíàÿ ñóììàðíàÿ äîçà 4806 ìã/ñóãêè) íàáëþäàâøèåñÿ íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè áûëè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè, íîñèëè òðàíçèòîðíûé õàðàêòåð è ñîîòâåòñòâîâàëè íàèáîëåå ÷àñòûì íåæåëàòåëüíûì ðåàêöèÿì íà ïèðôåíèäîí.
 ñëó÷àå ïðåäïîëàãàåìîé ïåðåäîçèðîâêè ñëåäóåò îêàçàòü ñèìïòîìàòè÷åñêóþ ïîìîùü, âêëþ÷àÿ íàáëþäåíèå çà ïîêàçàòåëÿìè æèçíåííî âàæíûõ ôóíêöèé, è òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà êëèíè÷åñêèì ñîñòîÿíèåì ïàöèåíòà.
Ïðèìåðíî 70-80% ïèðôåíèäîíà ïåðâè÷íî ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïîñðåäñòâîì èçîôåðìåíòà CYP1A2 ñ íåáîëüøèì ó÷àñòèåì äðóãèõ èçîôåðìåíòîâ CYP, âêëþ÷àÿ CYP2C9, 2Ñ19, 2D6 è 2Å1.
Ñëåäóåò èçáåãàòü óïîòðåáëåíèÿ ãðåéïôðóòîâîãî ñîêà âî âðåìÿ òåðàïèè ïèðôåíèäîíîì, òàê êàê îí ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì CYP1A2.
Ôëóâîêñàìèí è èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP1A2
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ïèðôåíèäîíà è ôëóâîêñàìèíà (ìîùíûé èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP1A2 ñ óãíåòàþùèì âëèÿíèåì íà äðóãèå èçîôåðìåíòû CYP [CYP2C9, 2Ñ19 è 2D6]) ïðèâîäèëî ê 4-êðàòíîìó óâåëè÷åíèþ ýêñïîçèöèè ïèðôåíèäîíà ó íåêóðÿùèõ ïàöèåíòîâ.
Ïðåïàðàò ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ïðè ñîïóòñòâóþùåì ïðèìåíåíèè ôëóâîêñàìèíà (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). Ëå÷åíèå ôëóâîêñàìèíîì íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü äî íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® è íå ïðèíèìàòü ôëóâîêñàìèí âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® âñëåäñòâèå ñíèæåíèÿ êëèðåíñà ïèðôåíèäîíà.
Ìîùíûå è ñåëåêòèâíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP1A2 ñïîñîáíû óâåëè÷èâàòü ýêñïîçèöèþ ïèðôåíèäîíà ïðèìåðíî â 2-4 ðàçà (äàííûå ïîëó÷åíû ïðè ýêñòðàïîëÿöèè ðåçóëüòàòîâ èññëåäîâàíèÿ in vitro â óñëîâèÿ in vivo). Ïðè íåâîçìîæíîñòè èçáåæàòü ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ñ ìîùíûìè è ñåëåêòèâíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP1A2, äîçó ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ñëåäóåò ñíèçèòü äî 801 ìã/ñóòêè (îäíà êàïñóëà 267 ìã òðè ðàçà â äåíü). Ñëåäóåò ïðîâîäèòü òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòàìè äëÿ âûÿâëåíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ òåðàïèåé ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ®. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ñëåäóåò îòìåíèòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® è öèïðîôëîêñàöèíà (óìåðåííîãî è ñåëåêòèâíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP1A2) â äîçå 750 ìã ïðèâîäèëî ê ïîâûøåíèþ ýêñïîçèöèè ïèðôåíèäîíà íà 81%. Ïðè íåâîçìîæíîñòè èçáåæàòü ïðèìåíåíèÿ öèïðîôëîêñàöèíà â äîçå 750 ìã 2 ðàçà â äåíü, äîçà ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® äîëæíà áûòü ñíèæåíà äî 1602 ìã â ñóòêè (äâå êàïñóëû ïî 267 ìã (âñåãî 534 ìã) òðè ðàçà â äåíü). Ñëåäóåò ïðîÿâëÿòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® è öèïðîôëîêñàöèíà â äîçå 250 ìã èëè 500 ìã 1 èëè 2 ðàçà â äåíü, à òàêæå ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® è óìåðåííûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP1A2 (íàïðèìåð, àìèîäàðîí, ïðîïàôåíîí).
Íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ñ ïðåïàðàòàìè/êîìáèíàöèÿìè ïðåïàðàòîâ, ÿâëÿþùèõñÿ óìåðåííûìè èëè ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè êàê èçîôåðìåíòà CYP1A2, òàê è îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ äðóãèõ èçîôåðìåíòîâ CYP, ó÷àñòâóþùèõ â ìåòàáîëèçìå ïèðôåíèäîíà (ò.å. CYP2C9, 2Ñ19, 2D6 è 2Å1).
Ñëåäóåò ïðîÿâëÿòü îñîáóþ îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP1A2 â êîìáèíàöèè ñ èíãèáèòîðàìè îäíîãî èëè áîëåå èçîôåðìåíòîâ CYP, âîâëå÷åííûõ â ìåòàáîëèçì ïèðôåíèäîíà (òàêèõ êàê CYP2C9 (íàïðèìåð, àìèîäàðîí, ôëóêîíàçîë), 2Ñ19 (íàïðèìåð, õëîðàìôåíèêîë) è 2D6 (íàïðèìåð, ôëóîêñåòèí, ïàðîêñåòèí)).
Êóðåíèå è èíäóêòîðû èçîôåðìåíòà CYP1A2
Ýêñïîçèöèÿ ïèðôåíèäîíà ó êóðÿùèõ ïàöèåíòîâ (èíäóêòîð èçîôåðìåíòà CYP1A2) ñîñòàâèëà 50% îò òàêîâîé ó íå êóðÿùèõ ïàöèåíòîâ.
Êóðåíèå ñïîñîáíî óñèëèâàòü âûðàáîòêó «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ, òåì ñàìûì ïîâûøàÿ êëèðåíñ è ñíèæàÿ ýêñïîçèöèþ ïèðôåíèäîíà. Ñëåäóåò èçáåãàòü ñîïóòñòâóþùåãî ïðèìåíåíèÿ ìîùíûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP1A2, â òîì ÷èñëå êóðåíèÿ, â õîäå òåðàïèè ïèðôåíèäîíîì, èñõîäÿ èç çàðåãèñòðèðîâàííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ êóðåíèåì è åãî ïîòåíöèàëà èíäóöèðîâàòü èçîôåðìåíò CYP1A2. Ïàöèåíòàì íåîáõîäèìî ðåêîìåíäîâàòü ïðåêðàòèòü ïðèåì ìîùíûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP1A2 è ïðåêðàòèòü êóðåíèå äî è âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïèðôåíèäîíîì.
Ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ óìåðåííûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP1A2 (íàïðèìåð, îìåïðàçîëîì) ìîæåò òåîðåòè÷åñêè ïðèâåñòè ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè ïèðôåíèäîíà â ïëàçìå êðîâè.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ìîùíûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP1A2 è äðóãèõ èçîôåðìåíòîâ CYP, ó÷àñòâóþùèõ â ìåòàáîëèçìå ïèðôåíèäîíà (íàïðèìåð, ðèôàìïèöèíà), ìîæåò ïðèâåñòè ê çíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè ïèðôåíèäîíà â ïëàçìå êðîâè. Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ.
Ôóíêöèÿ ïå÷åíè
Ëåêàðñòâåííîå ïîðàæåíèå ïå÷åíè â âèäå òðàíçèòîðíûõ è áåññèìïòîìíûõ ïîâûøåíèé àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç ÷àñòî îòìå÷àëîñü ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ ïèðôåíèäîíîì. Ïðè ïîñòðåãèñòðàöèîííîì íàáëþäåíèè äàííûå ïîâûøåíèÿ íå÷àñòî ñîïðîâîæäàëèñü îäíîâðåìåííûì ïîâûøåíèåì óðîâíÿ áèëèðóáèíà è òÿæåëûìè êëèíè÷åñêèìè ïîñëåäñòâèÿìè, âêëþ÷àÿ îòäåëüíûå ñëó÷àè ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì. Ôóíêöèîíàëüíûå «ïå÷åíî÷íûå» òåñòû (ÀËÒ, ACT è áèëèðóáèí) ñëåäóåò ïðîâîäèòü äî íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ®, çàòåì ñ èíòåðâàëàìè îäèí ðàç â ìåñÿö â ïåðâûå 6 ìåñÿöåâ è äàëåå ñ èíòåðâàëàìè îäèí ðàç â òðè ìåñÿöà. Ñëåäóåò íåçàìåäëèòåëüíî ïðîâîäèòü ôóíêöèîíàëüíûå «ïå÷åíî÷íûå» òåñòû ó ïàöèåíòîâ ñ ñèìïòîìàìè ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, âêëþ÷àÿ óòîìëÿåìîñòü, àíîðåêñèþ, äèñêîìôîðò â ïðàâîì âåðõíåì ñåãìåíòå æèâîòà, ïîòåìíåíèå ìî÷è è æåëòóõó.  ñëó÷àå çíà÷èòåëüíîãî ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç èëè êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè äîçó ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ñëåäóåò ñêîððåêòèðîâàòü èëè îòìåíèòü ëå÷åíèå. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïîäòâåðæäåííûì ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè ÀËÒ, ACT èëè óðîâíÿ áèëèðóáèíà â õîäå ëå÷åíèÿ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ èçìåíåíèå äîçû (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Ó÷èòûâàÿ âîçìîæíîñòü óâåëè÷åíèÿ ýêñïîçèöèè ïèðôåíèäîíà, ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì èëè óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññû À è  ïî ×àéëä-Ïüþ) â àíàìíåçå. Ñëåäóåò òùàòåëüíî ìîíèòîðèðîâàòü ïàöèåíòîâ íà ïðåäìåò íàëè÷èÿ ïðèçíàêîâ òîêñè÷íîñòè, îñîáåííî, åñëè îíè îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþò èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP1A2. Äàííûå î ïðèìåíåíèè ïèðôåíèäîíà ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè îòñóòñòâóþò. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó äàííîé ãðóïïû ïàöèåíòîâ íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Ðåàêöèè ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè è ñûïü
Ñëåäóåò èçáåãàòü èëè ìèíèìèçèðîâàòü âîçäåéñòâèå ïðÿìîãî ñîëíå÷íîãî ñâåòà (âêëþ÷àÿ ëàìïû ñîëíå÷íîãî ñâåòà) âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ®. Ñëåäóåò ïðîèíôîðìèðîâàòü ïàöèåíòîâ î íåîáõîäèìîñòè ïðèìåíåíèÿ ýôôåêòèâíûõ ñîëíöåçàùèòíûõ ñðåäñòâ äí¸ì, èñïîëüçîâàíèÿ îäåæäû, çàùèùàþùåé îò ñîëíå÷íîãî âîçäåéñòâèÿ è èçáåãàòü äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, âûçûâàþùèõ ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòü. Ñëåäóåò ïðîèíôîðìèðîâàòü ïàöèåíòîâ î íåîáõîäèìîñòè ñîîáùàòü ëå÷àùåìó âðà÷ó î ñèìïòîìàõ ðåàêöèé ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè èëè ñûïè. Ïðè âîçíèêíîâåíèè ðåàêöèé ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè èëè ñûïè ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû èëè âðåìåííàÿ îòìåíà òåðàïèè (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê (îòåê Êâèíêå)/Àíàôèëàêòè÷åñêèé øîê
Ïî äàííûì ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî íàáëþäåíèÿ ó ðÿäà ïàöèåíòîâ â õîäå ëå÷åíèÿ ïèðôåíèäîíîì íàáëþäàëèñü ñëó÷àè îòåêà Êâèíêå, ñèìïòîìû êîòîðîãî âêëþ÷àëè îòåêè ëèöà, ãóá è/èëè ÿçûêà, ñîïðîâîæäàþùèåñÿ çàòðóäíåíèåì äûõàíèÿ è õðèïàìè. Èìåþòñÿ òàêæå ñîîáùåíèÿ îá àíàôèëàêòè÷åñêèõ ðåàêöèÿõ.
Òàêèì îáðàçîì, ïàöèåíòû ñ ñèìïòîìàìè îòåêà Êâèíêå èëè òÿæåëûìè àíàôèëàêòè÷åñêèìè ðåàêöèÿìè äîëæíû íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ®. Êóïèðîâàíèå îòåêà Êâèíêå è òåðàïèÿ òÿæåëûõ àëëåðãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé îñóùåñòâëÿåòñÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêèìè ðåêîìåíäàöèÿìè.
Ïðåïàðàò ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® íå äîëæåí ïðèìåíÿòüñÿ ïàöèåíòàìè ñî ñâåäåíèÿìè îá îòåêå Êâèíêå èëè ÿâëåíèÿõ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® â àíàìíåçå.
Ãîëîâîêðóæåíèå
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðàçâèòèè ãîëîâîêðóæåíèÿ â õîäå ëå÷åíèÿ ïèðôåíèäîíîì. Ñëåäîâàòåëüíî, ïàöèåíò äîëæåí áûòü îñâåäîìëåí î òîì, ÷òî ó íåãî âîçìîæíà òàêàÿ ðåàêöèÿ íà ïðåïàðàò, äî âûïîëíåíèÿ ðàáîò, òðåáóþùèõ êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ è õîðîøåé êîîðäèíàöèè äâèæåíèé.
 õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ áûëè îòìå÷åíû ýïèçîäû ãîëîâîêðóæåíèé, êîòîðûå èñ÷åçàëè â ñðåäíåì ê 22 äíþ òåðàïèè.  ñëó÷àå, åñëè ýïèçîäû ãîëîâîêðóæåíèÿ íå ïðåêðàùàþòñÿ èëè èõ òå÷åíèå ñòàíîâèòñÿ áîëåå òÿæåëûì, íåîáõîäèìî ïåðåñìîòðåòü ðåæèì äîçèðîâàíèÿ ïðåïàðàòà èëè ïðåêðàòèòü åãî ïðèìåíåíèå.
Óòîìëÿåìîñòü
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ïîâûøåííîé óòîìëÿåìîñòè â õîäå ïðèìåíåíèÿ ïèðôåíèäîíà. Ïàöèåíò äîëæåí áûòü îñâåäîìëåí î òîì, ÷òî ó íåãî âîçìîæíà òàêàÿ ðåàêöèÿ íà ïðåïàðàò, äî âûïîëíåíèÿ ðàáîò, òðåáóþùèõ êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ è õîðîøåé êîîðäèíàöèè äâèæåíèé.
Ïîòåðÿ ìàññû òåëà
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ñíèæåíèè ìàññû òåëà â õîäå òåðàïèè ïèðôåíèäîíîì.
Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ìàññó òåëà ïàöèåíòîâ, ïðîõîäÿùèõ òåðàïèþ ïèðôåíèäîíîì, è óâåëè÷èâàòü êàëîðèéíîñòü ðàöèîíà â ñëó÷àå, åñëè ñíèæåíèå ìàññû òåëà ïðèîáðåòàåò êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå.
Èíñòðóêöèè ïî óíè÷òîæåíèþ íåèñïîëüçîâàííîãî ïðåïàðàòà èëè ïðåïàðàòà ñ èñòåêøèì ñðîêîì ãîäíîñòè
Ïîïàäàíèå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ÏÈÐÔÅÍÈÄÎÍ® â îêðóæàþùóþ ñðåäó äîëæíî áûòü ñâåäåíî ê ìèíèìóìó. Íå ñëåäóåò óòèëèçèðîâàòü ïðåïàðàò ñ ïîìîùüþ ñòî÷íûõ âîä èëè âìåñòå ñ áûòîâûìè îòõîäàìè. Óíè÷òîæåíèå íåèñïîëüçîâàííîãî ïðåïàðàòà èëè ïðåïàðàòà ñ èñòåêøèì ñðîêîì ãîäíîñòè äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ ëîêàëüíûìè òðåáîâàíèÿìè.
Ïðåïàðàò ÏÈÐÔÀÑÏÅÊ® ìîæåò âûçûâàòü ãîëîâîêðóæåíèå è óòîìëÿåìîñòü, ÷òî ìîæåò îêàçàòü óìåðåííîå âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè, ïîýòîìó ïðè ïîÿâëåíèè óêàçàííûõ ñèìïòîìîâ ïàöèåíòû äîëæíû ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè óïðàâëåíèè òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè.
Êàïñóëû 267 ìã
Ïî 270 êàïñóë â áàíêó èç ïîëèýòèëåíà âûñîêîé ïëîòíîñòè (HDPE) áåëîãî öâåòà ñ çàâèí÷èâàþùåéñÿ êðûøêîé èç ïîëèïðîïèëåíà ñ çàùèòîé îò âñêðûòèÿ äåòüìè è êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ.
Áàíêó âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó. Íà êëàïàíà ïà÷êè íàíîñÿò ýòèêåòêè êîíòðîëÿ ïåðâîãî âñêðûòèÿ èç ïëåíêè ïîëèýòèëåíîâîé.
2 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.