¬јЋ√јЌ÷» Ћќ¬»– 450ћ√. є60 “јЅ. ѕ/ѕ/ќ /ј“ќЋЋ/ќ«ќЌ/



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер

Ћѕ-006033

“орговое наименование препарата

¬алганцикловир

ћеждународное непатентованное наименование

¬алганцикловир

Ћекарственна€ форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

—остав

Ќа 1 таблетку

ƒействующее вещество:валганцикловира гидрохлорид - 496,360 мг; в пересчете на валганцикловир - 450,000 мг.

¬спомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическа€ (ћ ÷-101) - 86,100 мг; кросповидон - 25,600 мг; повидон- 25 - 25,600 мг; магни€ стеарат - 6,400 мг.

—остав оболочки:опадрай II 85F240012 Pink - 16,000 мг, в т.ч.: поливиниловый спирт - 6,400 мг; макрогол 3350 - 3,232 мг; краситель оксид железа красный - 0,064 мг; краситель оксид железа желтый - 0,035 мг; тальк - 2,368 мг; титана диоксид - 3,901 мг.

ќписание

ќвальные дво€ковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета. Ќа поперечном разрезе видно €дро белого или почти белого цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа

ѕротивовирусное средство

 од ј“’

J05AB14

‘армакодинамика:

ћеханизм действи€.

¬алганцикловир представл€ет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийс€ в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. √анцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина. который подавл€ет размножение вирусов герпес-группы invitroи invivo.  вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру относ€т цитомегаловирус (÷ћ¬), Herpessimplexтипа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6. 7 и 8 (HHV-6. HHV-7, HHV-8), вирус Ёпштейна-Ѕарр (ЁЅ¬), вирус Varicellazosterи вирус гепатита ¬.

¬ ÷ћ¬-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируетс€ с образованием ганцикловирмонофосфата. ƒальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергаетс€ медленному внутриклеточному метаболизму. ѕосле исчезновени€ ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведени€ ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ÷ћ¬, составл€ет соответственно 18 ч; в клетках, инфицированных Herpessimplex- 6-24 ч. ѕоскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действи€ вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

¬иростатическа€ активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ƒЌ ) посредством следующих механизмов:

- конкурентного ингибировани€ встраивани€ дезоксигуанозинтрифосфата в ƒЌ  под действием вирусной ƒЌ -полимеразы;

- включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ƒЌ , привод€щим к прекращению удлинени€ или очень ограниченному удлинению вирусной ƒЌ . —огласно исследованием invitro,типична€ ингибирующа€ концентраци€, котора€ подавл€ет репликацию ÷ћ¬ на 50% (IC50), находитс€ в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 0,14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).

 линический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделени€ ÷ћ¬ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (—ѕ»ƒ) и впервые вы€вленным ÷ћ¬-ретинитом с исходного показател€ 46% до 7% через 4 недели лечени€ валганцикловиром.

¬ирусна€ резистентность.

ѕри длительном приеме валганцикловира могут по€витьс€ вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Ёто может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ƒЌ -полимеразы (UL54). ћутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаютс€ чаще по сравнению с мутацией гена UL54. ¬ирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимис€ мутаци€ми по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, €вл€ютс€ M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. ¬ирус с мутаци€ми гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действи€, и наоборот. –азвитие перекрестной устойчивости к ганцикловиру и цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутаци€ми по типу замены в экзонуклеазных доменах в регионе V вирусной ƒЌ -полимеразы. –азвитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутаци€ми по типу замены в пределах региона II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ƒЌ -полимеразы или между ними.

¬зрослые

Ћечение ÷ћ¬-ретинита.

√енотипирование ÷ћ¬ в полиморфно€дерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 мес€цев лечени€ валганцикловиром соответственно в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитов вы€вл€ютс€ мутации UL97.

ѕрофилактика ÷ћ¬-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов. √енотипирование ÷ћ¬ в полиморфно€дерных лейкоцитах показало:

- отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов, принимающих валганцикловир, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь (1,9%).

- отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов с подозреваемой ÷ћ¬-инфекцией, принимающих валганцикловир, через 6 мес€цев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь (6.9%).

—реди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дн€ и до 200-го дн€ посттрансплантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведени€ профилактической терапии, чем после ее завершени€ (5/12 [42%] по сравнению с 4/58 [7%].

¬ирусна€ резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и посто€нного вирусовыделени€ в период терапии.

‘армакокинетика:

‘армакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ¬»„- и ÷ћ¬- сероположительных пациентов, у пациентов со —ѕ»ƒом и ÷ћ¬-ретинитом, а также после трансплантации солидных органов.

Ѕиодоступность и функци€ почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Ѕиодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. —истемна€ экспозици€ ганцикловира дл€ реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после приема внутрь валганцикловира в соответствии с режимом дозировани€ в зависимости от функции почек. ѕропорциональна€ зависимость площади под фармакокинетической кривой "концентраци€-врем€" (AUC) ганцикловира от дозы после приема от 450 до 2625 мг валганцикловира отмечалась только в случае приема препарата после еды.

¬сасывание

¬алганцикловир €вл€етс€ пролекарством ганцикловира, хорошо всасываетс€ в желудочно-кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируетс€ с образованием ганцикловира. Ѕиодоступность ганцикловира после перорального приема валганцикловира составл€ет около 60%. —истемна€ экспозици€ валганцикловира невысока€ и носит кратковременный характер. AUC0-24 и максимальна€ концентраци€ в плазме крови (—mах) составл€ют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира.

≈сли валганцикловир принимают во врем€ приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC0-24 (примерно на 30%), так и средний показатель —mах (примерно на 14%) ганцикловира. —ледовательно, валганцикловир рекомендуетс€ принимать во врем€ еды.

–аспределение

»з-за того, что валганцикловир быстро метаболизируетс€ в ганцикловир. св€зывание валганцикловира с белками плазмы не определ€ли. –авновесный объем распределени€ ганцикловира после внутривенного введени€ составл€л 0.68±0.161 л/кг. ќбъем распределени€ ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой тела и в равновесном состо€нии составл€ет 0,54-0.87 л/кг. √анцикловир проникает в цереброспинальную жидкость. —в€зывание ганцикловира с белками плазмы при концентраци€х от 0,5 до 51 мкг/мл составл€ет 1-2%.

ћетаболизм

¬алганцикловир быстро гидролизуетс€ с образованием ганцикловира; других метаболитов не вы€влено. —ам же ганцикловир в незначительной степени подвергаетс€ метаболизму.

¬ыведение

ѕосле перорального применени€ валганцикловир быстро гидролизуетс€ до ганцикловира. √анцикловир выводитс€ из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. ѕри внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальной функции почек более 90% неметаболизированного ганцикловира определ€лось в моче в течение 24 часов. ѕосле приема валганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек концентраци€ ганцикловира в плазме крови после достижени€ пика уменьшалась с периодом полувыведени€ (“1/2) от 0?4 часа до 2,0 часов, а концентраци€ ганцикловира - через 3,5-4,5 часа.

‘армакокинетика у особых групп пациентов

ѕациенты с нарушением функции почек

Ќарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегос€ из валганцикловира, с соответствующим увеличением “1/2 в терминальной фазе. —ледовательно, пациентам с нарушением функции почек требуетс€ коррекци€ дозы. ‘армакокинетические параметры ганцикловира после однократного перорального применени€ валганцикловира в дозе 900 мг у пациентов с различными степен€ми нарушений функции почек представлены ниже в таблице 1.

“аблица 1.

–асчетный клиренс креатинина (мл/мин)

—редний кажущийс€ клиренс (мл/мин) ± —ќ*

—редний AUC (от нул€ до последней определенной концентрации) (AUC last) (мкг*ч/мл) ± —ќ

—редний “1/2 (ч) ± —ќ

51-70

249±99

50.5±23

4,9±1,4

21-50

136±64

100±54

10,2±4,4

11-20

45±11

252±64

21,8±5,2

<10

12.8±8

407±83

68,1±35

*—ќ - стандартное отклонение

ѕациенты наход€щиес€ на гемодиализе

√анцикловир быстро выводитс€ при гемодиализе. ƒанные, полученные в ходе проведени€ гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов, получавших валганцикловир, определ€ют расчетный клиренс 138 мл/мин±9,1% и период полураспада во врем€ диализа 3,47 часа. ¬ ходе 3-х часового сеанса диализа выводитс€ 55% фракции ганцикловира.

ѕациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печени

‘армакокинетику ганцикловира, образующегос€ из валганцикловира, изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Ѕиодоступность ганцикловира. образующегос€ из валганцикловира (при однократном приеме валганцикловира в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введени€ ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим трансплантацию печени.

ѕациенты с нарушением функции печени

” пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, исследовани€ фармакокинетики и попул€ционной фармакокинетики не проводились.

ѕациенты с муковисцидозом

¬ ходе фармакокинетического исследовани€ было вы€влено, что муковисцидоз не оказывал статистически значимого вли€ни€ на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира (в дозе 900 мг в сутки) у реципиентов трансплантата легких (N=31). Ёкспозици€ ганцикловира у реципиентов трансплантата легких была сопоставима с таковой, €вл€ющейс€ эффективной при терапии ÷ћ¬-инфекции у других реципиентов трансплантата солидных органов.

ѕациенты пожилого возраста

” пациентов старше 65 лет исследовани€ фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира не проводились. ќднако учитыва€ то, что валганцикловир €вл€етс€ пролекарством ганцикловира (который выводитс€ в основном почками), а также то. что скорость почечного клиренса снижаетс€ с возрастом, то у пациентов пожилого возраста можно ожидать снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведени€ ганцикловира.

ѕоказани€:

Ћечение ÷ћ¬-ретинита у взрослых пациентов со —ѕ»ƒом.

ѕрофилактика ÷ћ¬-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

ѕротивопоказани€:

- ѕовышенна€ чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или другим компонентам препарата.

- јбсолютное число нейтрофилов (ј„Ќ) менее 500 клеток в 1 мкл; число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1мкл; концентраци€ гемоглобина менее 80 г/л.

-  лиренс креатинина менее 10 мл/мин.

- ƒетский возраст до 16 лет (профилактика ÷ћ¬-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).

- ƒетский возраст до 18 лет (лечение ÷ћ¬-ретинита у взрослых пациентов со —ѕ»ƒом).

- ѕериод грудного вскармливани€.

— осторожностью:

ѕациенты пожилого возраста (безопасность и эффективность не установлены). ѕовышенна€ чувствительность к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходного химического строени€ ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной повышенной чувствительности к этим препаратам.

Ѕеременность и лактаци€:

‘ертильность

¬ ходе исследований у животных применение ганцикловира вызывало нарушение фертильности. ” пациентов, получавших валганцикловир дл€ профилактики ÷ћ¬-инфекции на прот€жении 200 дней после трансплантации почки, отмечалось угнетение сперматогенеза (по сравнению с контрольной группой, не получающей лечени€). ѕо прошествии примерно 6-ти мес€цев после прекращени€ терапии средн€€ плотность спермы у пролеченных пациентов была сопоставима с таковой у контрольной группы пациентов, не получающих терапию. ѕри этом у всех пролеченных пациентов с нормальной плотностью спермы и у 8 из 13 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращени€ лечени€ отмечалась нормальна€ плотность спермы. ѕри последующем наблюдении в контрольной группе у всех пациентов с нормальной плотностью спермы и у 2 из 4 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращени€ лечени€ отмечалась нормальна€ плотность спермы.

 онтрацепци€ у мужчин и женщин

¬о врем€ лечени€ и в течение минимум 30 дней после окончани€ лечени€ валганцикловиром женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции. ¬о врем€ лечени€ и в течение минимум 90 дней после его окончани€ мужчинам, ведущим половую жизнь, рекомендуетс€ использовать барьерный метод контрацепции, за исключением случаев отсутстви€ риска возникновени€ беременности у партнерши.

Ѕеременность

Ѕезопасность применени€ валганцикловира при беременности у человека не установлена. ќднако ганцикловир быстро проникает через человеческую плаценту. ѕри беременности назначени€ валганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечени€ дл€ матери оправдывает возможный риск дл€ плода. ƒополнительные исследовани€ репродуктивной токсичности валганцикловира не проводились ввиду его быстрого и значительного превращени€ в ганцикловир. ¬ исследовани€х у животных применение ганцикловира ассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношении репродуктивной системы.

Ѕезопасность применени€ валганцикловира в ходе родов и родоразрешени€ не изучалась.

√рудное вскармливание

»сследований вли€ни€ валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельз€ исключить возможность выделени€ ганцикловира с грудным молоком и развити€ серьезных побочных реакций у грудного ребенка. –езультаты исследований у человека отсутствуют, но результаты исследований у животных показывают, что ганцикловир выводитс€ с грудным молоком у крыс. ¬ случае необходимости применени€ препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

—пособ применени€ и дозы:

¬о избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

—тандартный режим дозировани€

ѕрепарат ¬алганцикловир следует принимать внутрь во врем€ еды. ¬алганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируетс€ с образованием ганцикловира. Ѕиодоступность ганцикловира при приеме препарата ¬алганцикловир в 10 раз выше, чем в случае приема внутрь ганцикловира. поэтому необходимо строго придерживатьс€ описанного ниже режима дозировани€ препарата ¬алганцикловир.

“ерапи€ ÷ћ¬-ретинита

¬зрослые

»ндукционна€ терапи€ ÷ћ¬-ретинита

” пациентов с активным ÷ћ¬-ретинитом рекомендованна€ доза препарата ¬алганцикловир составл€ет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дн€. ƒлительна€ индукционна€ терапи€ повышает риск миелотоксичности.

ѕоддерживающа€ терапи€ ÷ћ¬-ретинита

ѕосле проведени€ курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ÷ћ¬- ретинитом рекомендованна€ доза составл€ет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. ≈сли течение ретинита ухудшаетс€, курс индукционной терапии можно повторить. ƒлительность поддерживающей терапии определ€етс€ индивидуально.

ѕрофилактика ÷ћ¬-инфекции после трансплантации солидных органов

¬зрослые

ѕациентам, перенесшим трансплантацию почки, терапию препаратом ¬алганцикловир необходимо начать в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. ѕродолжают терапию до 200-го дн€ посттрансплантационного периода.

ѕациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, терапию препаратом ¬алганцикловир необходимо начать в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. ѕродолжают терапию до 100-го дн€ посттрансплантационного периода.

ќсобые указани€ по дозированию

ѕациенты детского возраста “ерапи€ ÷ћ¬-ретинита

ѕротивопоказано применение препарата ¬алганцикловир у детей до 18 лет с целью терапии ÷ћ¬-ретинита. так как эффективность и безопасность применени€ валганцикловира у данной возрастной группы по данному показанию не установлена.

ѕрофилактика ÷ћ¬-инфекции после трансплантации солидных органов

–ежим дозировани€ у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличаетс€ от режима дозировани€ у взрослых (см. раздел "ѕрофилактика ÷ћ¬-инфекции после трансплантации солидных органов"). “аблетки препарата ¬алганцикловир противопоказано примен€ть у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ÷ћ¬-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применени€ валганцикловира у данной возрастной группы не установлена.

ѕациенты пожилого возраста

Ёффективность и безопасность не установлены.

 линические исследовани€ у пациентов старше 65 лет не проводились. ѕоскольку почечный клиренс с возрастом снижаетс€, пациентам пожилого возраста валганцикловир следует назначать строго с учетом показателей функции почек.

ѕациенты с почечной недостаточностью

Ќеобходимо тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови или клиренс креатинина (  ).  оррекцию дозы у взрослых пациентов провод€т в зависимости от   , как показано в таблице 2 ниже.

   рассчитываетс€ в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:

дл€ мужчин = (140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг])/(72) х (0,011 х концентрации креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л]); дл€ женщин = 0.85 х показатель дл€ мужчин.

“аблица 2.

   (мл/мин)

ƒоза дл€ индукционной терапии

ƒоза дл€ поддерживающей терапии/профилактики

≥60

900 мг 2 раза в сутки

900 мг 1 раз в сутки

40-59

450 мг 2 раза в сутки

450 мг 1 раз в сутки

25-39

450 мг 1 раз в сутки

450 мг каждые 2 дн€

10-24

450 мг каждые 2 дн€

450 мг 2 раза в неделю

<10

противопоказано

противопоказано

ѕациенты, наход€щиес€ на гемодиализе

” пациентов, наход€щихс€ на гемодиализе (   менее 10 мл/мин), рекомендации по дозированию валганцикловира отсутствуют. “аким пациентам применение валганцикловира противопоказано.

ѕациенты с печеночной недостаточностью

Ёффективность и безопасность не установлены.

ѕациенты с т€желой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией

” пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи т€желой нейтропении, анемии, тромбоцитопении, угнетени€ костного мозга и апластической анемии. Ћечение не следует начинать, если ј„Ќ менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл, а также если концентраци€ гемоглобина ниже 80 г/л.

ѕобочные эффекты:

¬алганцикловир представл€ет собой пролекарство ганцикловира. ¬алганцикловир после приема внутрь быстро превращаетс€ в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, зарегистрированные при применении ганцикловира €вл€ютс€ ожидаемыми при применении валганцикловира. ¬се нежелательные эффекты, зарегистрированные в клинических исследовани€х валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром. Ќежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира включены в таблицу 3.

Ќаиболее серьезными и частыми нежелательными реакци€ми у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир. €вл€ютс€ нарушени€ со стороны крови, в частности, нейтропени€. анеми€ и тромбоцитопени€.

ќбщий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в попул€ци€х пациентов после трансплантации и с ¬»„. »сключение составл€ет нежелательна€ реакци€ "отслойка сетчатки", наблюдавша€с€ только у пациентов с ÷ћ¬-ретинитом. “ем не менее, имеютс€ различи€ в частотах некоторых нежелательных реакций.

ѕрименение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Ћихорадка, кандидоз, депресси€, т€жела€ нейтропени€ (ј„Ќ < 500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со —ѕ»ƒом. Ќарушение функции почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.

„астоты возникновени€ нежелательных реакций, указанные в таблице 3, определены на основании анализа объединенной попул€ции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследовани€х у пациентов с ¬»„. »сключение составл€ют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основании данных пострегистрационного наблюдени€.

ƒл€ описани€ частоты нежелательных €влений используетс€ следующа€ классификаци€: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

“аблица 3. „астота развити€ нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ¬»„, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром.

Ќежелательные лекарственные реакции

 ласс систем органов

„астота

»нфекционные и паразитарные заболевани€

 андидоз, включа€ кандидоз слизистой оболочки полости рта

ќчень часто

»нфекции верхних дыхательных путей

ќчень часто

—епсис

„асто

√рипп

„асто

»нфекции мочевывод€щих путей

„асто

¬оспаление подкожно-жировой клетчатки

„асто

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы

Ќейтропени€

ќчень часто

јнеми€

ќчень часто

“ромбоцитопени€

„асто

Ћейкопени€

„асто

ѕанцитопени€

„асто

Ќарушение функции костного мозга

Ќечасто

јпластическа€ анеми€

–едко

јгранулоцитоз**

–едко

√ранулоцитопени€**

–едко

Ќарушени€ со стороны иммунной системы

√иперчувствительность

„асто

јнафилактическа€ реакци€**

–едко

Ќарушени€ со стороны обмена веществ и питани€

—нижение аппетита

ќчень часто

—нижение массы тела

„асто

Ќарушение психики

ƒепресси€

„асто

—осто€ние спутанности сознани€

„асто

“ревога

„асто

¬озбуждение

Ќечасто

ѕсихотическое расстройство

Ќечасто

–асстройство мышлени€

Ќечасто

√аллюцинации

Ќечасто

Ќарушени€ со стороны нервной системы

√оловна€ боль

ќчень часто

Ѕессонница

„асто

ѕериферическа€ нейропати€

„асто

√оловокружение

„асто

ѕарестези€

„асто

√ипестези€

„асто

—удороги

„асто

ƒисгевзи€ (нарушение вкуса)

„асто

“ремор

Ќечасто

Ќарушени€ со стороны органа зрени€

”худшение зрени€

„асто

ќтслойка сетчатки*

„асто

ѕлавающие помутнени€ стекловидного тела

„асто

Ѕоль в глазах

„асто

 онъюнктивит

„асто

ќтек макулы

„асто

Ќарушени€ со стороны органа слуха и лабиринтные нарушени€

Ѕоль в ухе

„асто

√лухота

Ќечасто

Ќарушени€ со стороны сердечно-сосудистой системы

ѕонижение артериального давлени€

„асто

Ќарушени€ сердечного ритма

Ќечасто

Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€

 ашель

ќчень часто

ќдышка

ќчень часто

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта

ƒиаре€

ќчень часто

“ошнота

ќчень часто

–вота

ќчень часто

Ѕоль в животе

ќчень часто

ƒиспепси€

„асто

ћетеоризм

„асто

Ѕоль в верхней части живота

„асто

«апор

„асто

»зъ€звление слизистой оболочки полости рта

„асто

ƒисфаги€

„асто

¬здутие живота

„асто

ѕанкреатит

„асто

Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей

ѕовышение активности щелочной фосфатазы в крови

„асто

Ќарушение функции печени

„асто

ѕовышение активности аспартатаминотрансферазы

„асто

ѕовышение активности аланинаминотрансферазы

„асто

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей

ƒерматит

ќчень часто

Ќочна€ потливость

„асто

«уд

„асто

—ыпь

„асто

јлопеци€

„асто

—ухость кожи

Ќечасто

 рапивница

Ќечасто

Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Ѕоль в спине

„асто

ћиалги€

„асто

јртралги€

„асто

ћышечные спазмы

„асто

Ќарушени€ со стороны почек и мочевывод€щих путей

Ќарушение функции почек

„асто

—нижение почечного клиренса креатинина

„асто

ѕовышение концентрации креатинина в крови

„асто

ѕочечна€ недостаточность

Ќечасто

√ематури€

Ќечасто

Ќарушени€ со стороны половых органов и молочной железы

ћужское бесплодие

Ќечасто

ќбщие расстройства и нарушени€ в месте введени€

Ћихорадка

ќчень часто

ѕовышенна€ утомл€емость

ќчень часто

Ѕоль

„асто

ќзноб

„асто

ќбщее недомогание

„асто

јстени€

„асто

Ѕоль в груди

Ќечасто

* ќтслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со —ѕ»ƒом при терапии ÷ћ¬-ретинита.

** „астота данных нежелательных реакций определ€лась на основании данных пострегистрационного применени€.

ќписание отдельных нежелательных реакций

Ќейтропени€

–иск развити€ нейтропении нельз€ предсказать, исход€ из числа нейтрофилов до начата лечени€. ¬озникновение нейтропении €вл€етс€ типичным дл€ первой или второй недели индукционной терапии. „исло нейтрофилов, как правило, нормализуетс€ в течение 2-5 дней после прекращени€ приема препарата или снижени€ дозы.

“ромбоцитопени€

” пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (<100000/мл) повышен риск развити€ тромбоцитопении. ” пациентов с €трогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммунодепрессантами риск развити€ тромбоцитопении выше, чем у пациентов со —ѕ»ƒом. “€жела€ тромбоцитопени€ может сопровождатьс€ потенциально жизнеугрожающими кровотечени€ми.

¬ли€ние длительности терапии/показани€ к применению на развитие нежелательных реакций

“€жела€ нейтропени€ (ј„Ќ<500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов в ÷ћ¬-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). ” пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развити€ т€желой нейтропении составл€ла 5% и 3% соответственно. ” пациентов, получавших валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации частота развити€ т€желой нейтропении составл€ла 10%. ” пациентов после трансплантации солидных органов, получавши валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдаюсь более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ÷ћ¬-ретинитом. ќднако важно отметить, что нарушение функции почек €вл€етс€ характерным симптомом, чаще наблюдающимс€ у пациентов после трансплантации солидных органов. ќбщий профиль безопасности валганцикловира не измен€етс€ при продлении периода профилактического применени€ у пациентов с высоким риском развити€ ÷ћ¬-инфекции после пересадки почки до 200 дней.

” пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дн€ посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100-го дн€ посттрансплантационного периода, наблюдаетс€ некоторое увеличение частоты лейкопении.

„астоты развити€ нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получавших лечение до 100-го и 200-го дней посттрансплантационного периода.

ѕациенты детского возраста

ќбщий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличаетс€ от профил€ безопасности препарата у взрослых. ¬ детской попул€ции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.

” детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применени€ до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных €влений.

¬рожденна€ ÷ћ¬-инфекци€

“ерапи€ врожденной ÷ћ¬-инфекции не €вл€етс€ одобренным показанием к применению валганцикловира. “ем не менее, исследовани€, проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ÷ћ¬-инфекцией, представл€ют данные о профиле безопасности валганцикловира в данных попул€ци€х пациентов. ѕрофиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ганцикловира.

ќсновным про€влением токсичности ганцикловира €вл€етс€ нейтропени€ (у 38% пациентов отмечалась нейтропени€ 3 и 4 степени, 1 пациенту потребовалась отменена терапии). Ѕольшинство €влений поддавались коррекции при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. ” всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средн€€ окружность головы). ѕри пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными €влени€ми были нейтропени€, анеми€, нарушение функции печени и диаре€. ѕеречисленные нежелательные €влени€ наблюдались чаще у пациентов при 6- недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 мес€цев. —ерьезными нежелательными €влени€ми, св€занными с лечением, были нейтропени€ и анеми€, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Ќе наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 мес€цев, в показател€х, характеризующих рост и развитие, таких как рост, масса тела, средн€€ окружность головы.

Ћабораторные показатели

ѕри продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развити€ ÷ћ¬-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200-т дней оставалась сходной.

“€жела€ нейтропени€ более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дн€ посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дн€ посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дн€ посттрансплантационного периода.

“аблица 4. »зменени€ лабораторных показателей, сообщавшихс€ при приеме валганцикловира у взрослых.

»зменени€ лабораторных показателей

ѕациенты с ÷ћ¬- ретинитом

ѕациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дн€ посттрансплантационного периода

¬алганцикловир (N=370)

¬алганцикловир (N=244)

√анцикловир (дл€ приема внутрь) (N=126)

%

%

%

Ќейтропени€ (ј„Ќ (клеток/мкл))

<500

16

5

3

500 - <750

17

3

2

750 - <1000

17

5

2

јнеми€ (гемоглобин (г/л))

<65

7

1

2

65 - <80

10

5

7

80 - <95

14

31

25

“ромбоцитопени€ (число тромбоцитов (клеток/мкл))

<25000

3

0

2

25000 - <50000

5

1

3

50000 -<100000

21

18

21

 онцентраци€ креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

>2,5

2

14

21

>1,5-2,5

11

45

47

“аблица 5. »зменени€ лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей

»зменени€ лабораторных показателей

ѕациенты детского возраста после трансплантации солидных органов

Ћечение валганцикловиром до 100-го дн€ посттрансплантационного периода (N=63)

Ћечение валганцикловиром до 200-го дн€ посттрансплантационного периода (N=56)

%

%

Ќейтропени€ (ј„Ќ (клеток/мкл))

<500

5

30

500 -<750

8

7

750 -<1000

5

11

јнеми€ (гемоглобин (г/л))

<65

0

0

65 -<80

14

5

80 -<95

38

29

“ромбоцитопени€ (число тромбоцитов (клеток/мкл))

<25000

0

0

25000 - <50000

10

0

50000 -<100000

3

4

 онцентраци€ креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

>2,5

2

5

>1,5-2,5

11

20

ѕострегистрационное применение

Ќежелательные €влени€, описанные при пострегистрационном применении валганцикловира, аналогичны наблюдавшимс€ в клинических исследовани€х валганцикловира и ганцикловира/валганцикловира.

ѕередозировка:

—имптомы

¬озможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности.

¬ ходе клинических исследований и пострегистрационного применени€ валганцикловира были описаны случаи передозировки внутривенно вводимого ганцикловира, в том числе с летальным исходом. Ќекоторые из них не сопровождались нежелательными €влени€ми. ” большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных €влений:

- гематологическа€ токсичность:миелосупресси€, включа€ панцитопению, недостаточность костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению:

- гепатотоксичность:гепатит, нарушение функции печени;

- нефротоксичность:усиление гематурии у пациентов с уже имеющимис€ нарушени€ми функции почек, остра€ почечна€ недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

- желудочно-кишечна€ токсичность:боль в животе, диаре€, рвота;

- нейротоксичность:генерализованный тремор, судороги.

Ћечение

—низить концентрации валганцикловира в плазме крови у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

¬заимодействие:

Ћекарственное взаимодействие валганцикловира

¬алганцикловир €вл€етс€ пролекарством ганцикловира, поэтому ожидаютс€ лекарственные взаимодействи€, характерные дл€ ганцикловира.

»мипенем/циластатин:между данными препаратами нельз€ исключить

фармакодинамического взаимодействи€. ѕри одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина отмечались судороги. —ледует избегать одновременного применени€ валганцикловира и имипенема/циластатина в случа€х, если потенциальные преимущества лечени€ не превышают возможный риск.

ѕотенциальные лекарственные взаимодействи€

”силение токсического действи€ ганцикловира/валганцикловира возможно при одновременном применении с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект.   таким препаратам относ€тс€ аналоги нуклеозидов (зидовудин. диданозин. ставудин), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил), противоопухолевые препараты (доксорубицин, винбластин, винкристин, гидроксимочевина), противоинфекционные препараты (триметоприм/сульфонамид, дапсон, амфотерицин ¬, флуцитозин, пентамидин). ”казанные препараты можно примен€ть одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаема€ польза от проводимого лечени€ превышает возможный риск.

«идовудин:при одновременном применении с ганцикловиром возможно фармакодинамическое взаимодействие. ѕоскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечатьс€ непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.

ƒиданозин:было вы€влено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром внутривенно. ѕри внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки, AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие диданозина и ганцикловира при одновременном применении. «начимого вли€ни€ на концентрации ганцикловира не отмечалось. ќднако следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновени€ симптомов токсического действи€ диданозина (например, панкреатита) при применении валганцикловира.

ѕробенецид:одновременный прием внутрь пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и увеличению продолжительности его действи€ (40%). Ёто объ€сн€етс€ механизмом взаимодействи€ - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. ѕациенты, одновременно принимающие пробенецид и валганцикловир, должны находитьс€ под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действи€ ганцикловира.

ќсобые указани€:

ѕерекрестна€ гиперчувствительность

»з-за сходного химического строени€ ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной гиперчувствительности к этим препаратам. —ледует соблюдать осторожность при назначении валганцикловира пациентам с повышенной чувствительностью к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе.

ћутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепци€

¬ экспериментах на животных было вы€влено мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также негативное вли€ние ганцикловира на фертильность. ¬алганцикловир следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном дл€ человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развити€ и рак. ѕеред началом лечени€ препаратом пациентов следует проинформировать о способах контрацепции и возможных рисках дл€ плода.  роме того, валганцикловир может временно или необратимо подавить сперматогенез у человека.

ћиелосупресси€

ƒлительна€ индукционна€ терапи€ валганцикловиром повышает риск миелотоксичности. ¬алганцикловир следует примен€ть с осторожностью у пациентов с гематологической цитопенией (в том числе, при наличии гематологической цитопении, вызванной лекарственными препаратами в анамнезе), а также у пациентов, получающих лучевую терапию.

¬ ходе лечени€ рекомендуетс€ регул€рно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов у всех пациентов.

ѕациентам с т€желой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуетс€ примен€ть гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.

Ќарушение функции почек

ѕациентам с почечной недостаточностью рекомендуетс€ усиленный контроль развернутой формулы крови, минимум каждый раз при посещении трансплантационной клиники. ѕациентам с почечной недостаточностью требуетс€ коррекци€ дозы с учетом значени€   . ѕациентам с    менее 10 мл/мин применение валганцикловира противопоказано.

ѕрименение с другими лекарственными средствами

ѕри одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов отмечались судороги. —ледует избегать одновременного применени€ валганцикловира и имипенема/циластатина в случа€х, если потенциальные преимущества лечени€ не превышают возможный риск.

ѕоскольку как зидовудин. так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечатьс€ непереносимость при одновременном применении валганцикловира и зидовудина в полных дозах.

¬ св€зи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет по€влени€ симптомов токсического действи€ диданозина.

ѕрименение валганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект, может усиливать их токсическое действие.

 онтролируемое клиническое исследование использовани€ валганцикловира дл€ профилактики ÷ћ¬-инфекции не включало пациентов после трансплантации легкого и кишечника, поэтому опыт применени€ препарата у таких пациентов ограничен.

Ѕиодоступность ганцикловира из таблеток валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. √анцикловир нельз€ замен€ть на валганцикловир в соотношении 1:1. ѕациентов, которых перевод€т с капсул ганцикловира. следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата ¬алганцикловир, чем рекомендовано.

ѕравила обращени€ с препаратом

“аблетки нельз€ разламывать или размельчать. ѕоскольку валганцикловир потенциально тератогенен и канцерогенен дл€ человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. —ледует избегать пр€мого контакта разломившейс€ или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. ¬ случа€х такого контакта необходимо тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой.

ѕопадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Ќе следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами:

ѕри лечении валганцикловиром и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, головокружени€ и спутанности сознани€, что может отрицательно повли€ть на де€тельность, требующую повышенной концентрации внимани€, включа€ управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. ¬ св€зи с этим, в период лечени€ препаратом ¬алганцикловир следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. ѕри по€влении описанных нежелательных €влений следует воздержатьс€ от выполнени€ указанных видов де€тельности.

‘орма выпуска/дозировка:

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой 450 мг.

”паковка:

ѕо 10, 20 или 30 таблеток в контурную €чейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

ѕо 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата дл€ лекарственных средств или полипропиленовые дл€ лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давлени€ с контролем первого вскрыти€ или крышками полипропиленовыми с системой "нажать-повернуть" или крышками из полиэтилена низкого давлени€ с контролем первого вскрыти€.

ќдну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 контурных €чейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

”слови€ хранени€:

ѕри температуре не выше 25 ∞—.

’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности:

3 года. Ќе примен€ть по истечении срока годности.

”слови€ отпуска

ѕо рецепту

ѕроизводитель

ќбщество с ограниченной ответственностью "ќзон"


ƒругие препараты из группы ѕротивовирусные препараты (грипп, ќ–¬», герпес, цитомегаловирусна€ и папилломавирусна€ инфекци€)