(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

ДАКЛИНЗА 60МГ. №28 ТАБ. П/П/О /БРИСТОЛ-МАЙЕРС/

Стоимость в аптеках:
Биомедсервис ул. Декабристов, д. 45. (3812) 31-05-64, 533-573, 8-913-649-42-83, 57000 руб.
Инструкция по применению:
Даклинза™ (Daklinza™)

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР:

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА: Даклинза™

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ (МНН): Даклатасвир 

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 

СОСТАВ:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество:даклатасвира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно
(в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг).

Вспомогательные вегцества: лактоза 57,75/115,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, Опадрай® зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.

ОПИСАНИЕ:

Таблетки 30 мг:Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «BMS»на одной стороне и «213» на другой стороне.

Таблетки 60 мг:Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «215» на другой стороне.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:

Противовирусное средство.

Код ATX: J05AX14.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодннамика:

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A),многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, 1b,2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных.
При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a и 6a и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а
(JFH-1)при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B,нуклеозидными аналогами NS5B.
Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток:

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1a. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС50 < 1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Резистентность в клинических исследованиях:

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир

В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации Даклатасвир+ Асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 b с исходными заменами NS5A L31и/или Y93H. 40 % (48/119) пациентов с заменами №5А L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93 % (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5А L31 и Y93H составляла 14 %; 4 % - для L31 отдельно, 10 % - для Y93H отдельно и 0,5 % - L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16 % была только L31,у 38 % - только Y93H и у 2 % - L31 + Y93H.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A- L31M на исходном уровне).

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация-время" (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание:

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) снижает Сmax препарата в крови на 28% и AUC на 23% . Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение:

Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения
100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%.

Метаболизм:

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение:

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14C]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг
[13C, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени:

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты:

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста
(310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 - в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:

- с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;

- с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

•      Препарат не должен применяться в виде монотерапии;

•      Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;

•      В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:

- противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);

-      антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);

-      системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);

-      растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum));

•      Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра);

•      При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;

•      Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

•      Беременность и период лактации;

•      Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

 

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).


ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Даклатасвир+ Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза и в течение пяти недель после его завершения. Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза кормление грудью следует прекратить.


Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.
В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность.
При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Даклинза составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.


 




Таблица 1.  Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклинза при использовании в   дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии

 

 

Генотип ВГС

Лечение

Продолжительность

Генотип 1b

даклатасвир + асунапревир

24 недели

Генотип 1

даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин

24 недели

 

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не рекомендовано.
Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться
с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС более чем на 1 log10 от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.


Пациенты с нарушением функции почек

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется. Пациенты с нарушением функции печени

Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.

Сопутствующая терапия

Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4).
Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3А4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.

Умеренные индукторы изофермента CYP3А4

Дозу препарата Даклинза следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3А4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3А4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.


ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:

Препарат Даклинза применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза 1 раз в день в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6 % пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР.
При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР

была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

НЛР, возникавшие у >5 % пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения
НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10).

Таблица 2.

 

Побочные реакцииа

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль (15%)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто

Диарея (9%), тошнота (8%)

Общие расстройства

Очень часто

Утомляемость (12%)

Лабораторные и инструментальные данные

Часто

Повышение активности АЛТ (7%), повышение активности АСТ (5%)

а - побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Обьединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия, повышение температуры тела, недомогание, озноб, бессонница, снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота, повышение артериального давления, боль в суставах, ригидность мышц, назофарингит, боль в ротоглотке, повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.


Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15 % и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести.
6 % пациентов перенесли СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза, представлены в таблице 3.

Таблица 3.  Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза в комбинированной терапии

 

Параметра

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром

n= 918

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином

n= 398

Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГНб)

4%

3%

Повышение активности АСТ (>5,1 х ВГН)

3%

3%

Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН)

1%

1%

a - Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

б- верхняя граница нормы


Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до
14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.


ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Ввиду того, что препарат Даклинза применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов

схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме. Даклатасвир является ингибиторомP-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1В1 и 1В3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел «Противопоказания»).


Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано

 

Механизм взаимодействия

Результат взаимодействия

Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклинзаа

Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства

Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир

Противоэпилептические средства

Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин Антибактериальные средства Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин

Системные

глюкокортикостероиды Дексаметазон

Растительные средства Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

а - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4


В таблице 5 представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком

«↑», клинически значимые уменьшения - значком «↓», и отсутствие клинически значимых изменений – значком «↔».

 

Класс сопутствующего препарата/

Название лекарственного препарата

Влияние на концентрацию

Комментарий по клинической значимости взаимодействия

Противовирусные препараты, ВГС

Асунапревир

↔ даклатасвир

↔ асунапревир

Изменения дозы асунапревира не требуется

Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки

↔ даклатасвир

↔ пэгинтерферон альфа

↔ рибавирин

Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется

Симепревир

↔ даклатасвир

↔ симепревир

Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется

Софосбувир

↔ даклатасвир

↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира)

Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется.

Телапревир

 ↑  даклатасвир

↔ телапревир

Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме.

ВИЧ и ВГВ (вирусный гепатит В) противовирусные препараты

Ингибиторы протеазы: Атазанавир/ритонавир

 ↑  даклатасвир

Дозу даклатасвира следует снизить до
30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4

Дарунавир/ритонавир Лопинавир/ритонавир

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 ингибиторами протеазы:

↑  даклатасвир

В связи с недостаточностью данных совместное применение Даклинзы и дарунавира или лопинавира не рекомендуется

Боцепревир

Взаимодействие не изучалось. Ожидается:

↑  даклатасвир ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 боцепревиром

Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Тенофовир

↔ даклатасвир  

↔ тенофовир

Изменения дозы даклатасвира и тенофовира не требуется

Ламивудин

Зидовудин

Эмтрицитабин

Абакавир

Диданозин

Ставудин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается:

 ↔ даклатасвир

 ↔ НИОТ

Изменения дозы даклатасвира и НИОТ не требуется

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз

↓ даклатасвир

Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4

Этравирин

Невирапин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином:

↓ даклатасвир

В связи с недостаточностью данных совместное применение препарата Даклинза и этравирина или невирапина не рекомендуется

Рилпивирин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ рилпивирин

Изменения дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

Долутегравир

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

   ↔ даклатасвир

 ↔ ингибиторы интегразы

Изменения дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не требуется

Ингибитор слияния

Энфувиртид

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ энфувиртид

Изменения дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется

Антагонист CCR5 рецепторов

Маравирок

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ маравирок

Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется

Усилитель фармакокинетики

Терапия с использованием препарата кобицистат

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом:

↑ даклатасвир

Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4

СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ

Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов

Фамотидин

↔ даклатасвир

Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется

Ингибиторы протонной помпы

  Омепразол

↔ даклатасвир

Изменения дозы даклатасвира не требуется

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Кларитромицин Телитромицин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками:

↑ даклатасвир

Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4

Эритромицин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком:

↑ даклатасвир

Совместное применение препарата Даклинза и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью

Азитромицин

Ципрофлоксацин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается:

↔  даклатасвир

↔  азитромицин

↔  ципрофлоксацин

Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Дабигатрана этексилат

Ожидается ввиду ингибирования P-gP даклатасвиром:

↑ дабигатрана этексилат

Рекомендуется

тщательный

мониторинг безопасности

применения в начале применения схем с препаратом Даклинза у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном

Варфарин

Взаимодействие не изучалось.

Ожидается:

↔ даклатасвир

↔ варфарин

Изменения дозы

даклатасвира и

варфарина не требуется

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Селективные ингибиторы

обратного захвата

серотонина

 

 

Эсциталопрам

↔ даклатасвир

 ↔ эсциталопрам

Изменения дозы

даклатасвира и эсциталопрама не требуется

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Кетоконазол 400 мг

↑ Даклатасвир

 

Подавление изофермента

CYP3A и P-gp со стороны

кетоконазола

Дозу препарата

Даклинза следует снизить до 30 мг один

раз в сутки при

сопутствующем применении кетоконазола или

других сильных

ингибиторов изофермента CYP3A4

 

 

 

Итраконазол

Позаконазол

Вориконазол

Взаимодействие не изучалось.

Ожидается ввиду

ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами:

↑ даклатасвир

Флуконазол

Взаимодействие не изучалось.

Ожидается:

↑ даклатасвир

↔ флуконазол

ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами

При совместном

применении ожидается

умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменения дозы обоих препаратов

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА

Антиаритмические средства

Дигоксин

↑ Дигоксин

Подавление P-gp со стороны даклатасвира

Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы

 

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Дилтиазем

Нифедипин

Амлодипин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A блокаторами «медленных» кальциевых каналов:

↑ даклатасвир

Применение препарата Даклинза совместно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью

Верапамил

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A и P-gp верапамилом:

↑ даклатасвир

Применение препарата Даклинза совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации

даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней

↔ этинилэстрадиол

        

↔ норэлгестромин

↔ норгестрел

Совместное

применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира

Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство)

↔ этинилэстрадиол*

 

↔ норэтиндрон*

 

↔ этинилэстрадиол*

 

↔ норэтиндрон*

 

* Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг один раз в сутки / норэтиндрона 1 мг один раз в сутки)

ИММУНОСУПРЕССОРЫ

Циклоспорин 400 мг один раз в сутки

 ↔ даклатасвир

 ↔ циклоспорин

Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется

Такролимус 5 мг один раз в сутки

 ↔ даклатасвир

 ↔ такролимус

Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется

Сиролимус

Микофенолата мофетил

Взаимодействие не изучалось. Ожидается:

↔ даклатасвир

↔ иммуносупрессор

Изменения дозы даклатасвира и

иммуносупрессоров не требуется

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Розувастатин

↑ розувастатин

Следует соблюдать осторожность при совместном

применении препарата Даклинза и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP.

Аторвастатин

Флувастатин

Симвастатин

Питавастатин

Правастатин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP препаратом даклатасвир

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Бупренорфин/налоксон, от 8/2 мг до 24/6 мг один раз в день, индивидуальная доза* (даклатасвир 60 мг один раз день)

* Оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию бупренорфином/налоксоном

↔ Даклатасвир

AUC: ↔ *

Cmax: ↔ *

Cmin: ↔ *

↔ Бупренорфин

↔ Норбупренорфин

Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется

Метадон

40-120 мг однократно Ежедневная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в день)

* Оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию метадоном

↔ даклатасвир

↔ R-метадон

Изменения дозы даклатасвира и метадона не требуется

СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Бензодиазепины

Мидазолам 5 мг однократно

↔ мидазолам

Изменения дозы мидазолама и других субстратов

изофермента CYP3A4 не требуется

Триазолам

Алпразолам

Взаимодействие не изучалось. Ожидается:

↔ триазолам

↔ алпразолам


ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Препарат Даклинза не должен использоваться в виде монотерапии.

Из более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии с препаратом Даклинза, 372 пациента имели компенсированный цирроз (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность применения препарата Даклинза у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Даклинза у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения препарата Даклинза после трансплантации печени.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF).Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении. Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека. Препарат Даклинза содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии Даклинзой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные НЯ отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.


ФОРМА ВЫПУСКА:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 30 и 60 мг.

По 14 таблеток в перфорированном блистере из ПВХ/Аклар® и фольги алюминиевой с бумажным покрытием с наружной стороны.

По 2 перфорированных блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

При температуре не выше 30 °С.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

СРОК ГОДНОСТИ:

2 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА:

По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ: Бристол-Майерс Сквибб Компани, США.




Другие препараты из группы Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции