Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð:
ËÏ-005703Òîðãîâîå íàèìåíîâàíèå:
Ýïêëþçà®
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå èëè ãðóïïèðîâî÷íîå íàèìåíîâàíèå:
âåëïàòàñâèð + ñîôîñáóâèð
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà:
òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
Ñîñòàâ
1 òàáëåòêà ñîäåðæèò:
äåéñòâóþùèå âåùåñòâà: âåëïàòàñâèð 100,0 ìã è ñîôîñáóâèð 400,0 ìã;
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà:
ßäðî òàáëåòêè:
êîïîâèäîí, öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ, êðîñêàðìåëëîçà íàòðèÿ, ìàãíèÿ ñòåàðàò;
Îáîëî÷êà òàáëåòêè:
Îïàäðàé II ðîçîâûé 85F94644: ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò, òèòàíà äèîêñèä, ìàêðîãîë 3350, òàëüê, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé.
Îïèñàíèå
Ðîìáîâèäíûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ðîçîâîãî öâåòà, ñ ãðàâèðîâêîé «GSI» íà îäíîé ñòîðîíå è «7916» íà äðóãîé.
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà:
ïðîòèâîâèðóñíîå ñðåäñòâî
Êîä ATX:
J05AP55.
Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Ñîôîñáóâèð ÿâëÿåòñÿ ïàíãåíîòèïíûì èíãèáèòîðîì ÐÍÊ-çàâèñèìîé ÐÍÊ
ïîëèìåðàçû âèðóñà ãåïàòèòà Ñ (ÂÃÑ) NS5B, íåîáõîäèìîé äëÿ ðåïëèêàöèè
âèðóñà. Ñîôîñáóâèð – ýòî íóêëåîòèäíîå ïðîëåêàðñòâî, êîòîðîå â ðåçóëüòàòå
âíóòðèêëåòî÷íîãî ìåòàáîëèçìà ïðåîáðàçóåòñÿ â ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíûé
òðèôîñôàò (GS-461203), àíàëîã óðèäèíà, êîòîðûé âñòðàèâàåòñÿ â ÐÍÊ âèðóñà
ãåïàòèòà Ñ ñ ïîìîùüþ ïîëèìåðàçû NS5B è äåéñòâóåò êàê òåðìèíàòîð öåïè.
GS-461203 (àêòèâíûé ìåòàáîëèò ñîôîñáóâèðà) íå ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì
÷åëîâå÷åñêîé ÄÍÊ è ÐÍÊ ïîëèìåðàç, à òàêæå íå ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì
ìèòîõîíäðèàëüíîé ÐÍÊ-ïîëèìåðàçû.
Âåëïàòàñâèð ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì
ÂÃÑ, êîòîðûé âîçäåéñòâóåò íà íåñòðóêòóðíûé NS5A ïðîòåèí ÂÃÑ, íåîáõîäèìûé
è äëÿ ðåïëèêàöèè ÐÍÊ, è ôîðìèðîâàíèÿ âèðèîíîâ ÂÃÑ. Âûáîðî÷íûå
èññëåäîâàíèÿ ðåçèñòåíòíîñòè è ïåðåêðåñòíîé ðåçèñòåíòíîñòè in vitro ïîêàçûâàþò, ÷òî ìåõàíèçì äåéñòâèÿ âåëïàòàñâèðà – ýòî âîçäåéñòâèå íà NS5A.
Ïðîòèâîâèðóñíàÿ àêòèâíîñòü
 èññëåäîâàíèÿõ ñ èñïîëüçîâàíèåì ðåïëèêîíîâ ÂÃÑ çíà÷åíèÿ ýôôåêòèâíîé êîíöåíòðàöèè (ÅÑ50)
ñîôîñáóâèðà ïðîòèâ ïîëíîðàçìåðíûõ ðåïëèêîíîâ ãåíîòèïîâ 1a, 1b, 2à, 3à è
4à ñîñòàâèëè 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 è 0,04 ìêìîëü, ñîîòâåòñòâåííî, à
çíà÷åíèÿ ÅÑ50 ñîôîñáóâèðà ïðîòèâ õèìåðíûõ ðåïëèêîíîâ ãåíîòèïà
1b, íåñóùèõ ïîñëåäîâàòåëüíîñòè NS5B èç ãåíîòèïîâ 2b, 5à èëè 6à,
ñîñòàâèëè 0,014-0,015 ìêìîëü. Ìåäèàíà ÅÑ50 ñîôîñáóâèðà â
îòíîøåíèè õèìåðíûõ ðåïëèêîíîâ, íåñóùèõ ïîñëåäîâàòåëüíîñòè NS5B èç
êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ, ñîñòàâèëî: 0,062 ìêìîëü äëÿ ãåíîòèïà 1à; 0,102
ìêìîëü äëÿ ãåíîòèïà 1b; 0,029 ìêìîëü äëÿ ãåíîòèïà 2à è 0,081 ìêìîëü äëÿ
ãåíîòèïà 3à. Ïðîòèâîâèðóñíàÿ àêòèâíîñòü ñîôîñáóâèðà in vitro â îòíîøåíèè ìåíåå ÷àñòî âñòðå÷àåìûõ ãåíîòèïîâ 4, 5 è 6 áûëà àíàëîãè÷íîé àêòèâíîñòè â îòíîøåíèè ãåíîòèïîâ 1, 2 è 3.
Çíà÷åíèÿ ÅÑ50 âåëïàòàñâèðà ïðîòèâ ïîëíîðàçìåðíûõ ðåïëèêîíîâ NS5A ãåíîòèïîâ 1a, lb,
2à, 2b, 3à, 4à, 4d, 5à è 6à ñîñòàâèëè îò 0,002 äî 0,021 ìêìîëü. Ìåäèàíà
ÅÑ50 âåëïàòàñâèðà ïðîòèâ õèìåðíûõ ðåïëèêîíîâ, êîäèðóþùèõ
ïîñëåäîâàòåëüíîñòè NS5A êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ ñ ãåíîòèïàìè 1a, 1b, 2à,
2b, 3à, 4à, 4d, 4r, 5à è 6à ñîñòàâèëè îò 0,002 äî 0,019 ìêìîëü.
Ïðèñóòñòâèå
40% ñûâîðîòêè êðîâè ÷åëîâåêà íå îêàçûâàëî âëèÿíèÿ íà àêòèâíîñòü
ñîôîñáóâèðà ïðîòèâ ÂÃÑ, íî ñíèçèëî â 13 ðàç àêòèâíîñòü âåëïàòàñâèðà
ïðîòèâ ðåïëèêîíîâ ãåíîòèïà 1à ÂÃÑ.
Ñîôîñáóâèð â êîìáèíàöèè ñ âåëïàòàñâèðîì íå ïðîÿâèëè àíòàãîíèñòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ â ñíèæåíèè óðîâíÿ ÂÃÑ ÐÍÊ â êëåòêàõ ðåïëèêîíîâ.
Ðåçèñòåíòíîñòü
 êóëüòóðå êëåòîê
Ðåïëèêîíû ÂÃÑ ñ ïîíèæåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê ñîôîñáóâèðó áûëè
âûäåëåíû â êëåòî÷íîé êóëüòóðå äëÿ ìíîãèõ ãåíîòèïîâ, âêëþ÷àÿ 1b, 2à, 2b,
3à, 4à, 5à è 6à. Ïîíèæåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ñîôîñáóâèðó áûëà ñâÿçàíà ñ
ïåðâè÷íûì çàìåùåíèåì S282T â NS5B ó ðåïëèêîíîâ âñåõ èññëåäóåìûõ
ãåíîòèïîâ. Íàïðàâëåííûé ìóòàãåíåç çàìåíû S282T â ðåïëèêîíàõ ãåíîòèïîâ
1-6 ïðèâîäèë ê 2-18-êðàòíîìó ñíèæåíèþ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê ñîôîñáóâèðó è
ñíèæåíèþ ðåïëèêàòèâíîé àêòèâíîñòè âèðóñà íà 89-99% ïî ñðàâíåíèþ ñ
ñîîòâåòñòâóþùèì âèðóñîì äèêîãî òèïà.  áèîõèìè÷åñêèõ òåñòàõ ñïîñîáíîñòü
àêòèâíîãî òðèôîñôàòà ñîôîñáóâèðà (GS-461203) ê èíãèáèðîâàíèþ
ðåêîìáèíàíòíîé ïîëèìåðàçû NS5B ãåíîòèïîâ 1b, 2à, 3à è 4à, ñ
ýêñïðåññèðîâàíèåì çàìåíû S282T, ñíèçèëàñü ïî ñðàâíåíèþ ñ âîçìîæíîñòüþ
èíãèáèðîâàíèÿ ðåêîìáèíàíòíîé ïîëèìåðàçû NS5B äèêîãî òèïà, â ñîîòâåòñòâèè
ñ 8,5-24-êðàòíûì ïîâûøåíèåì 50% èíãèáèðóþùåé êîíöåíòðàöèè (IC50).
Ðåïëèêîíû ÂÃÑ ñ ïîíèæåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê âåëïàòàñâèðó áûëè âûäåëåíû â êëåòî÷íîé êóëüòóðå in vitro äëÿ ìíîãèõ ãåíîòèïîâ, âêëþ÷àÿ 1a, 1b, 2à, 3à, 4à, 5à è 6à. Çàìåíû â
ïîçèöèÿõ 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 è 93 áûëè ñâÿçàíû ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ
NS5A. Âàðèàíòû, ñâÿçàííûìè ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ, îòîáðàííûå â 2 èëè áîëåå
ãåíîòèïàõ, èìåëè çàìåíû F28S, L31I/V è Y93H. Ñàéò-íàïðàâëåííûé ìóòàãåíåç
èçâåñòíûõ âàðèàíòîâ, ñâÿçàííûõ ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ NS5A, ïîêàçàë, ÷òî
çàìåíàìè, óêàçûâàþùèìè íà áîëåå, ÷åì ñòîêðàòíîå ñîêðàùåíèå
÷óâñòâèòåëüíîñòè ê âåëïàòàñâèðó, ÿâëÿþòñÿ 28G, À92Ê è Y93H/N/R/W â
ãåíîòèïå 1à, À92Ê â ãåíîòèïå 1b, Ñ92Ò è Y93H/N â ãåíîòèïå 2b, Y93H â
ãåíîòèïå 3, à òàêæå, L31V è P32A/L/Q/R â ãåíîòèïå 6. Îòäåëüíûå çàìåíû,
èññëåäîâàííûå â ãåíîòèïàõ 2à, 4à èëè 5à, íå óêàçûâàëè íà >100-êðàòíîå
ñîêðàùåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê âåëïàòàñâèðó. Êîìáèíàöèè ýòèõ âàðèàíòîâ
÷àñòî óêàçûâàëè íà áîëåå âûðàæåííîå ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê
âåëïàòàñâèðó, ÷åì îòäåëüíûå âàðèàíòû, ñâÿçàííûå ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ.
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ
Ïàöèåíòû áåç öèððîçà è ïàöèåíòû ñ êîìïåíñèðîâàííûì öèððîçîì
 îáúåäèíåííîì àíàëèçå ïàöèåíòîâ áåç öèððîçà è ñ êîìïåíñèðîâàííûì öèððîçîì, ïîëó÷àâøèìè ïðåïàðàò Ýïêëþçà® â òå÷åíèå 12 íåäåëü â õîäå òðåõ èññëåäîâàíèé Ôàçû 3, 12 ïàöèåíòîâ (2 ñ
ãåíîòèïîì 1 è 10 ñ ãåíîòèïîì 3) áûëè êâàëèôèöèðîâàíû êàê ïîäõîäÿùèå äëÿ
àíàëèçà ðåçèñòåíòíîñòè ââèäó âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷è. Íè îäèí ïàöèåíò ñ
ãåíîòèïîì 2, 4, 5 èëè 6 ÂÃÑ íå èìåë âèðóñîëîãè÷åñêóþ íåóäà÷ó.
Â
îáîèõ ñëó÷àÿõ âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷è ïðè 1 ãåíîòèïå ÂÃÑ âûÿâëåíû
âàðèàíòû NS5A (øòàììû ñ âàðèàíòîì, àññîöèèðóþùèìñÿ ñ ëåêàðñòâåííîé
ðåçèñòåíòíîñòüþ) ïðè âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷å, îäíà ñ Y93N, à äðóãàÿ ñ
L31I/V è Y93H. Ó îáîèõ ïàöèåíòîâ èñõîäíî âàðèàíòû, ñâÿçàííûå ñ
ðåçèñòåíòíîñòüþ NS5A, áûëè ñêðûòû. Âàðèàíòû, ñâÿçàííûå ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ
ê íóêëåîçèäíîìó èíãèáèòîðó NS5B, ó ýòèõ 2 ïàöèåíòîâ íà ìîìåíò
âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷è íå áûëè âûÿâëåíû.
Èç 10 ïàöèåíòîâ ñ
ãåíîòèïîì 3 è âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷åé, Y93H âûÿâèëè ó âñåõ 10
ïàöèåíòîâ íà ìîìåíò íåóäà÷è, ó 4 ïàöèåíòîâ Y93H òàêæå îáíàðóæèâàëñÿ
èñõîäíî. Âàðèàíòû, ñâÿçàííûå ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê íóêëåîçèäíîìó
èíãèáèòîðó NS5B, íà ìîìåíò íåóäà÷è íå áûëè âûÿâëåíû íè ó îäíîãî èç 10
ïàöèåíòîâ.
Ïàöèåíòû ñ äåêîìïåíñèðîâàííûì öèððîçîì
 õîäå îäíîãî èç èññëåäîâàíèé Ôàçû 3, ó ïàöèåíòîâ ñ äåêîìïåíñèðîâàííûì öèððîçîì, ïîëó÷àâøèì ïðåïàðàò Ýïêëþçà® + ðèáàâèðèí (ÐÁÂ) â òå÷åíèå 12 íåäåëü, 3 ïàöèåíòà (1 ñ ãåíîòèïîì 1 è 2 ñ
ãåíîòèïîì 3), áûëè êâàëèôèöèðîâàíû êàê ïîäõîäÿùèå äëÿ àíàëèçà
ðåçèñòåíòíîñòè ââèäó âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷è. Íè îäèí ïàöèåíò ñ
ãåíîòèïîì 2 èëè 4 ÂÃÑ ïðè ëå÷åíèè ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® + ÐÁ â òå÷åíèå 12 íåäåëü íå èìåë âèðóñîëîãè÷åñêóþ íåóäà÷ó. Èç òðåõ
ïàöèåíòîâ äâà ïàöèåíòà ñ ãåíîòèïîì 3 èìåëè âàðèàíò Y93H, ñâÿçàííûé ñ
ðåçèñòåíòíîñòüþ NS5A, âîçíèêøèé íà ìîìåíò íåóäà÷è, è ó äðóãîãî ïàöèåíòà
áûë Y93H èñõîäíî è íà ìîìåíò âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷è, à òàêæå íà ìîìåíò
íåóäà÷è áûëè âûÿâëåíû íà íèçêîì óðîâíå (<5%) âàðèàíòû N142T è E237G,
ñâÿçàííûå ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê íóêëåîçèäíîìó èíãèáèòîðó NS5B. Àíàëèç
ôàðìàêîêèíåòèêè ó ýòîãî ïàöèåíòà óêàçûâàë íà îòñóòñòâèå ïðèâåðæåííîñòè ê
ëå÷åíèþ.
 äàííîì èññëåäîâàíèè ó 2 ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ýïêëþçà® â òå÷åíèå 12 èëè 24 íåäåëü áåç ÐÁÂ, ðàçâèëñÿ âàðèàíò NS5B S282T ïðè íèçêèõ óðîâíÿõ (<5%), íàðÿäó ñ L159F.
Âëèÿíèå èñõîäíûõ óðîâíåé ðåçèñòåíòíûõ âàðèàíòîâ âèðóñà ãåïàòèòà Ñ íà ëå÷åíèå
Ïàöèåíòû áåç öèððîçà è ïàöèåíòû ñ êîìïåíñèðîâàííûì öèððîçîì
Èç 1035 ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ñîôîñáóâèðîì/âåëïàòàñâèðîì â
òðåõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ Ôàçû 3, 1023 ïàöèåíòà áûëè âêëþ÷åíû â
àíàëèç âàðèàíòîâ, ñâÿçàííûõ ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ NS5A ó 380/1023 (37%)
ïàöèåíòîâ èìåëèñü âàðèàíòû, ñâÿçàííûå ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ NS5A, èñõîäíî. Ó
ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ãåíîòèïîì 2, 4 è 6 ÂÃÑ, âàðèàíòû, ñâÿçàííûå ñ
ðåçèñòåíòíîñòüþ NS5A, âñòðå÷àëèñü ÷àùå (70%, 63% è 52%,
ñîîòâåòñòâåííî), ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ ãåíîòèïîì 1 (23%), ãåíîòèïîì 3 (16%) è
ãåíîòèïîì 5 (18%) ÂÃÑ.
Ïðèñóòñòâóþùèå èñõîäíî âàðèàíòû, ñâÿçàííûå ñ
ðåçèñòåíòíîñòüþ, íå îêàçûâàëè ñóùåñòâåííîãî âîçäåéñòâèÿ íà ÷àñòîòó
äîñòèæåíèÿ ÓÂ012 ó ïàöèåíòîâ ñ ãåíîòèïîì 1, 2, 4, 5 è 6 ÂÃÑ. Ïàöèåíòû,
èíôèöèðîâàííûå ãåíîòèïîì 3 ÂÃÑ ñ âàðèàíòîì Y93H, ñâÿçàííûì ñ
ðåçèñòåíòíîñòüþ NS5A, èñõîäíî, ðåæå äîñòèãàëè ÓÂ012 â ñðàâíåíèè ñ
ïàöèåíòàìè áåç Y93H ïîñëå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ýïêëþçà® â òå÷åíèå 12 íåäåëü (84 ,0% â ñðàâíåíèè ñ 96,4%).
Ïåðåêðåñòíàÿ ðåçèñòåíòíîñòü
Äàííûå in vitro ïðåäïîëàãàþò, ÷òî áîëüøèíñòâî âàðèàíòîâ,
ñâÿçàííûõ ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ NS5A, êîòîðàÿ óêàçûâàåò íà ðåçèñòåíòíîñòü ê
ëåäèïàñâèðó è äàêëàòàñâèðó, îñòàâàëèñü ÷óâñòâèòåëüíûìè ê âåëïàòàñâèðó.
Âåëïàòàñâèð áûë ïîëíîñòüþ àêòèâåí ïðîòèâ çàìåíû S282T â NS5B, ñâÿçàííîé ñ
ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ñîôîñáóâèðó, â òî âðåìÿ êàê âñå
âåëïàòàñâèð-ðåçèñòåíòíûå çàìåíû â NS5A áûëè ïîëíîñòüþ ÷óâñòâèòåëüíû ê
ñîôîñáóâèðó. Ñîôîñáóâèð è âåëïàòàñâèð áûëè â ïîëíîé ñòåïåíè àêòèâíû
ïðîòèâ çàìåí, ñâÿçàííûõ ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê äðóãèì êëàññàì
ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ ïðÿìîãî äåéñòâèÿ ñ ðàçíûìè ìåõàíèçìàìè
äåéñòâèÿ, íàïðèìåð, íåíóêëåîçèäíûì èíãèáèòîðàì NS5B è èíãèáèòîðàì
ïðîòåàçû NS3. Ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® íå îöåíèâàëàñü
äëÿ ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ðàíåå ïîêàçàëè íåóäîâëåòâîðèòåëüíûå ðåçóëüòàòû
ëå÷åíèÿ ïî äðóãèì ñõåìàì, âêëþ÷àþùèì èíãèáèòîð NS5A.
Äåòè
Íå óñòàíîâëåíà ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ â âîçðàñòå äî 18 ëåò. Äàííûå îòñóòñòâóþò.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Âñàñûâàíèå
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ñâîéñòâà ñîôîñáóâèðà, îñíîâíîãî öèðêóëèðóþùåãî
íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà ñîôîñáóâèðà (GS-331007) è âåëïàòàñâèðà
îöåíèâàëèñü ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, à òàêæå, ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèì
ãåïàòèòîì Ñ. Ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® âíóòðü
ñîôîñáóâèð áûñòðî âñàñûâàåòñÿ è ïèêîâàÿ ìåäèàííàÿ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå
êðîâè íàáëþäàëàñü ÷åðåç ÷àñ ïîñëå ïðèåìà äîçû. Ìåäèàííûé ïèê
êîíöåíòðàöèè íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007) â ïëàçìå êðîâè
íàáëþäàëñÿ ÷åðåç 3 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà äîçû. Ìåäèàííûå ïèêîâûå
êîíöåíòðàöèè âåëïàòàñâèðà íàáëþäàëè ÷åðåç 3 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà äîçû.
Ïî
ðåçóëüòàòàì ïîïóëÿöèîííûõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ó ïàöèåíòîâ,
èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÑ, â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè çíà÷åíèÿ AUC0-24 ñîôîñáóâèðà (n = 982), íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS331007) (n = 1,428) è
âåëïàòàñâèðà (n = 1,425) ñîñòàâèëè 1,260, 13,970 è 2,970 íã•÷/ìë,
ñîîòâåòñòâåííî. Çíà÷åíèÿ Ñmax ñîôîñáóâèðà, íåàêòèâíîãî
ìåòàáîëèòà (GS-331007) è âåëïàòàñâèðà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ñîñòàâèëè
566, 868 è 259 íã/ìë, ñîîòâåòñòâåííî. AUC0-24 è Ñmax ñîôîñáóâèðà è íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007) ñîâïàäàëè ó çäîðîâûõ
âçðîñëûõ è ó ïàöèåíòîâ ñ èíôåêöèåé ÂÃÑ. Îòíîñèòåëüíî çäîðîâûõ ñóáúåêòîâ
(n = 331) ïîêàçàòåëè AUC0-24 è Ñmax âåëïàòàñâèðà áûëè, ñîîòâåòñòâåííî, íà 37% è 41% íèæå ó ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÑ.
Âëèÿíèå ïðèåìà ïèùè
 çàâèñèìîñòè îò ïðèåìà ïèùè ïðèåì îäíîêðàòíîé äîçû ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® ñ óìåðåííî æèðíîé ïèùåé (~600 êêàë, 30% æèðà) èëè ñ ïèùåé ïîâûøåííîé
æèðíîñòè (~800 êêàë, 50% æèðà) ïðèâîäèë ê 34% è 21% ïîâûøåíèþ AUC0-inf âåëïàòàñâèðà, ñîîòâåòñòâåííî, à òàêæå ê 31% è 5% ïîâûøåíèþ Ñmax, ñîîòâåòñòâåííî. Ïèùà ñ óìåðåííûì èëè âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðà ïîâûøàëà çíà÷åíèå AUC0-inf ñîôîñáóâèðà íà 60% è 78%, ñîîòâåòñòâåííî, îäíàêî, íå îêàçàëà ñóùåñòâåííîãî ýôôåêòà íà çíà÷åíèå Ñmax ñîôîñáóâèðà. Ïèùà ñ óìåðåííûì èëè âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðà íå èçìåíÿëà çíà÷åíèå AUC0-inf íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007), íî ïðèâåëà ê 25% è 37% ñíèæåíèþ çíà÷åíèÿ Ñmax,
ñîîòâåòñòâåííî. Ïðîöåíò îòêëèêà â èññëåäîâàíèè Ôàçû 3 áûë îäèíàêîâûì
äëÿ ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÑ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Ýïêëþçà® íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè. Ïðåïàðàò Ýïêëþçà® ìîæåò ïðèíèìàòüñÿ íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ ñîôîñáóâèðà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ÷åëîâåêà
ñîñòàâëÿåò 61-65%. Ñâÿçûâàíèå ïðîèñõîäèò íåçàâèñèìî îò êîíöåíòðàöèè
ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà â äèàïàçîíå îò 1 ìêã/ìë äî 20 ìêã/ìë.
Ñâÿçûâàíèå íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007) ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè
÷åëîâåêà áûëî ìèíèìàëüíûì. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà äîçû 400 ìã [14Ñ]-ñîôîñáóâèðà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, êîýôôèöèåíò ñîîòíîøåíèÿ [14Ñ]-ðàäèîàêòèâíîñòè êðîâè è ïëàçìû ñîñòàâèë ïðèáëèçèòåëüíî 0,7.
Ñòåïåíü
ñâÿçûâàíèÿ ñîôîñáóâèðà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ÷åëîâåêà ñîñòàâëÿåò
>99,5%. Ñâÿçûâàíèå ïðîèñõîäèò íåçàâèñèìî îò êîíöåíòðàöèè
ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà â äèàïàçîíå îò 0,09 ìêã/ìë äî 1,8 ìêã/ìë. Ïîñëå
îäíîêðàòíîãî ïðèåìà äîçû 100 ìã [14Ñ]-âåëïàòàñâèðà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ êîýôôèöèåíò ñîîòíîøåíèÿ [14Ñ]-ðàäèîàêòèâíîñòè êðîâè è ïëàçìû áûë â äèàïàçîíå îò 0,52 äî 0,67.
Áèîòðàíñôîðìàöèÿ
Ñîôîñáóâèð ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî â ïå÷åíè ñ îáðàçîâàíèåì
ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíîãî íóêëåîçèäíîãî àíàëîãà òðèôîñôàòà GS-461203.
Ìåòàáîëè÷åñêèé ïóòü àêòèâàöèè âêëþ÷àåò ïîñëåäîâàòåëüíûé ãèäðîëèç ýôèðà
êàðáîíîâîé êèñëîòû, êîòîðûé êàòàëèçèðóåòñÿ êàòåïñèíîì À ÷åëîâåêà èëè
êàðáîêñèëýñòåðàçîé 1, è ðàñùåïëåíèå ôîñôîðàìèäàòà íóêëåîòèä-ñâÿçûâàþùèì
áåëêîì 1 ñ ãèñòèäèíîâûìè òðèàäàìè ñ ïîñëåäóþùèì ôîñôîðèëèðîâàíèåì â
ïðîöåññå áèîñèíòåçà ïèðèìèäèíîâîãî íóêëåîòèäà. Äåôîñôîðèëèðîâàíèå
ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ íóêëåîçèäíîãî íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007),
êîòîðûé íå ïîääàåòñÿ ýôôåêòèâíîìó ðåôîñôîðèëèðîâàíèþ, íå îáëàäàåò
äåéñòâèåì ïðîòèâ ÂÃÑ in vitro. Ñîôîñáóâèð è íåàêòèâíûé ìåòàáîëèò
(GS-331007) íå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè èëè èíãèáèòîðàìè UGT1A1 èëè ýíçèìîâ
CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 è CYP2D6. Ïîñëå
îäíîêðàòíîé äîçû 400 ìã [14Ñ]-ñîôîñáóâèðà âíóòðü, äîëÿ íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS331007) ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî >90% îò îáùåé ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè.
Âåëïàòàñâèð ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì ýíçèìîâ CYP2B6, CYP2C8 è CYP3A4 ñ ìåäëåííûì îáîðîòîì. Ïðè îäíîêðàòíîé äîçå â 100 ìã [14Ñ]-âåëïàòàñâèðà,
áîëüøàÿ ÷àñòü (>98%) ðàäèîàêòèâíîñòè â ïëàçìå êðîâè ïðèõîäèëîñü íà
èñõîäíóþ ñóáñòàíöèþ ïðåïàðàòà. Ìîíîãèäðîêñèëèðîâàííûé è
äåçìåòèëèðîâàííûé âåëïàòàñâèð – ìåòàáîëèòû, èäåíòèôèöèðîâàííûå â ïëàçìå
êðîâè ÷åëîâåêà. Íåèçìåííûé âåëïàòàñâèð ÿâëÿåòñÿ îñíîâíîé ñóáñòàíöèåé,
ïðèñóòñòâóþùåé â êàëå.
Âûâåäåíèå
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü [14Ñ]-ñîôîñáóâèðà â äîçå 400 ìã, ñðåäíÿÿ âåëè÷èíà îáùåãî âûâåäåíèÿ ðàäèîàêòèâíîñòè [14Ñ]
ñîñòàâèëà áîëåå 92%, èç êîòîðîé ïðèáëèçèòåëüíî 80%, 14% è 2,5%
âûâîäèëîñü ñ ìî÷îé, êàëîì è âûäûõàåìûì âîçäóõîì, ñîîòâåòñòâåííî. Áîëüøóþ
÷àñòü äîçû ñîôîñáóâèðà, âûâîäèìîé ñ ìî÷îé, ñîñòàâëÿë íåàêòèâíûé
ìåòàáîëèò (GS-331007) (78%) è ëèøü 3,5% âûâîäèëîñü â íåèçìåííîì âèäå.
Ýòè äàííûå ïîêàçûâàþò, ÷òî ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì ïóòåì
âûâåäåíèÿ íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007). Ñðåäíèé òåðìèíàëüíûé
ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñîôîñáóâèðà è íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007)
ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® ñîñòàâèë 0,5 è 25 ÷àñîâ, ñîîòâåòñòâåííî.
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü [14Ñ]-âåëïàòàñâèðà â äîçå 100 ìã, ñðåäíÿÿ âåëè÷èíà îáùåãî âûâåäåíèÿ ðàäèîàêòèâíîñòè [14Ñ]
ñîñòàâèëà 95%, èç êîòîðîé ïðèáëèçèòåëüíî 94 è 0,4% âûâîäèëîñü ñ êàëîì è
ìî÷îé, ñîîòâåòñòâåííî. Íåèçìåííûé âåëïàòàñâèð ÿâëÿëñÿ îñíîâíîé
ñóáñòàíöèåé, ïðèñóòñòâîâàâøåé â êàëå, èç ðàñ÷åòà ïî ñðåäíåìó çíà÷åíèþ
77% îò ïðèíÿòîé äîçû, ñ äàëüíåéøèì îáðàçîâàíèåì ìîíîãèäðîêñèëèðîâàííîãî
âåëïàòàñâèðà (5,9%) è äåçìåòèëèðîâàííîãî âåëïàòàñâèðà (3,0%). Ýòè äàííûå
óêàçûâàþò íà òî, ÷òî ýêñêðåöèÿ èñõîäíîé ñóáñòàíöèè ïðåïàðàòà ñ æ¸ë÷üþ
ÿâëÿëàñü îñíîâíûì ïóòåì âûâåäåíèÿ âåëïàòàñâèðà. Ìåäèàííûé òåðìèíàëüíûé
ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ âåëïàòàñâèðà ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® ïðèáëèçèòåëüíî ñîñòàâèë 15 ÷àñîâ.
Ëèíåéíîñòü/íåëèíåéíîñòü
Çíà÷åíèå AUC âåëïàòàñâèðà ïîâûøàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî ïðîïîðöèîíàëüíî
ïðèíÿòîé äîçå â äèàïàçîíå äîç îò 25 ìã äî 150 ìã. Çíà÷åíèå AUC
ñîôîñáóâèðà è íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007) ïðèáëèçèòåëüíî
ïðîïîðöèîíàëüíû ïðèíÿòîé äîçå â äèàïàçîíå äîç îò 200 ìã äî 1200 ìã.
Âåðîÿòíîñòü ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñîôîñáóâèðà/âåëïàòàñâèðà in vitro
Ñîôîñáóâèð è âåëïàòàñâèð ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè òðàíñïîðòåðîâ
ïðåïàðàòîâ Ð-ãëèêîïðîòåèíà è áåëêà ðåçèñòåíòíîñòè ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû
(BCRP), à íåàêòèâíûé ìåòàáîëèò (GS-331007) – íåò. Âåëïàòàñâèð, òàêæå,
ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì ÎÀÒÐ1Â.  èññëåäîâàíèè in vitro íàáëþäàëè ìåäëåííûé ìåòàáîëè÷åñêèé îáîðîò âåëïàòàñâèðà ïîñðåäñòâîì ýíçèìîâ CYP2B6, CYP2C8 è CYP3A4.
Âåëïàòàñâèð
ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì òðàíñïîðòåðà ïðåïàðàòà Ð-ãëèêîïðîòåèíà, BCRP,
ÎÀÒÐ1Â1 è ÎÀÒÐ1Â3 è åãî ó÷àñòèå âî âçàèìîäåéñòâèè ïðåïàðàòîâ ñ ýòèìè
òðàíñïîðòåðàìè, ïðåæäå âñåãî, îãðàíè÷èâàåòñÿ ïðîöåññîì àáñîðáöèè. Ïðè
êëèíè÷åñêè âàæíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå âåëïàòàñâèð íå ÿâëÿåòñÿ
èíãèáèòîðîì ïå÷åíî÷íûõ òðàíñïîðòåðîâ ïîìïû, âûâîäÿùàÿ ñîëè æåë÷íûõ
êèñëîò (BSEP), êî-òðàíñïîðòåðíîãî áåëêà íàòðèÿ òàóðîõîëàòà (NTCP),
ÎÀÒÐ2Â1, ÎÀÒÐ1À2 èëè ïåðåíîñ÷èêà îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ (ÎÑÒ) 1, ïî÷å÷íûõ
òðàíñïîðòåðîâ ÎÑÒ2, ÎÀÒ1, ÎÀÒÇ, áåëêà 2 ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé
ðåçèñòåíòíîñòè (MRP2) èëè áåëêà ýêñòðóçèè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è
òîêñèíîâ (ÌÀÒÅ) 1 èëè öèòîõðîìà Ð450, èëè ýíçèìîâ
óðèäèíãëþêóðîíîçèëòðàíñôåðàçû (UGT) 1À1.
Ñîôîñáóâèð è íåàêòèâíûé
ìåòàáîëèò (GS-331007) íå ÿâëÿþòñÿ èíãèáèòîðàìè òðàíñïîðòåðîâ ïðåïàðàòîâ
Ð-ãëèêîïðîòåèíà, BCRP, MRP2, BSEP, ÎÀÒÐ1Â1, ÎÀÒÐ1Â3 è ÎÑÒ1. Íåàêòèâíûé
ìåòàáîëèò (GS-331007) íå ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì ÎÀÒ1, ÎÑÒ2 è ÌÀÒÅ1.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ïîë è ðàñà
Ðàñîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü èëè ïîë íå îêàçûâàþò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî
ýôôåêòà íà ôàðìàêîêèíåòèêó ñîôîñáóâèðà, íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà
(GS-331007) èëè âåëïàòàñâèðà.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû
Íà îñíîâàíèè ïîïóëÿöèîííîãî àíàëèçà ôàðìàêîêèíåòèêè ó ïàöèåíòîâ,
èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÑ â äèàïàçîíå îò 18 äî 82 ëåò, âîçðàñò íå îêàçûâàåò
êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ýôôåêòà íà ýêñïîçèöèþ ñîôîñáóâèðà, íåàêòèâíîãî
ìåòàáîëèòà (GS-331007) èëè âåëïàòàñâèðà.
Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ôàðìàêîêèíåòèêó ñîôîñáóâèðà èçó÷àëè ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ðàçîâîé äîçû
ñîôîñáóâèðà 400 ìã ó ïàöèåíòîâ, íå èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÑ, ïðè ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè ëåãêîé ñòåïåíè (ðàñ÷åòíàÿ ñêîðîñòü êëóáî÷êîâîé
ôèëüòðàöèè [ðÑÊÔ] ≥50 è <80 ìë/ìèí/1,73 ì²), ñðåäíåé (ðÑÊÔ ≥30 è
<50 ìë/ìèí/1,73 ì²) è òÿæåëîé ñòåïåíè (ðÑÊÔ <30 ìë/ìèí/1,73 ì²), à
òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè,
êîòîðûì íåîáõîäèì ãåìîäèàëèç. Ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ íîðìàëüíîé
ôóíêöèåé ïî÷åê (ðÑÊÔ >80 ìë/ìèí/1,73 ì²), ïðè ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè ëåãêîé, ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè, AUC0-inf ñîôîñáóâèðà áûë âûøå, ñîîòâåòñòâåííî, íà 61%, 107% è 171%, â òî âðåìÿ êàê ïîâûøåíèå AUC0-inf íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007) ñîñòàâèëî 55%, 88% è 451%,
ñîîòâåòñòâåííî. Ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå AUC0-inf ñîôîñáóâèðà íà
28% ïðè ïðèåìå ñîôîñáóâèðà çà 1 ÷àñ äî ñåàíñà ãåìîäèàëèçà â ñðàâíåíèè ñ
ïîâûøåíèåì íà 60% ïðè ïðèåìå ñîôîñáóâèðà ÷åðåç 1 ÷àñ ïîñëå ñåàíñà
ãåìîäèàëèçà, ñîîòâåòñòâåííî. Ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè, êîòîðûå ïðèíèìàëè ñîôîñáóâèð çà 1 ÷àñ äî èëè 1 ÷àñ
ïîñëå ñåàíñà ãåìîäèàëèçà, ïîêàçàòåëü AUC0-inf íåàêòèâíîãî
ìåòàáîëèòà (GS-331007) óâåëè÷èâàëñÿ íå ìåíåå, ÷åì â 10 è 20 ðàç,
ñîîòâåòñòâåííî. Íåàêòèâíûé ìåòàáîëèò (GS-331007) ýôôåêòèâíî âûâîäèòñÿ
ãåìîäèàëèçîì ñ êîýôôèöèåíòîì ýêñòðàêöèè ïðèìåðíî 53%. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî
ïðèåìà äîçû 400 ìã ñîôîñáóâèðà ïðè 4-÷àñîâîì ñåàíñå ãåìîäèàëèçà
âûâîäèòñÿ 18% ââåäåííîé äîçû (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ôàðìàêîêèíåòèêó
âåëïàòàñâèðà îïðåäåëÿëè, ââîäÿ îäíîêðàòíóþ äîçó âåëïàòàñâèðà 100 ìã
ïàöèåíòàì, íå èíôèöèðîâàííûì ÂÃÑ, ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
(ðÑÊÔ <30 ìë/ìèí ïî ôîðìóëå Êîêðîôò-Ãîëòà). Îòíîñèòåëüíî ëèö ñ
íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê, çíà÷åíèå AUCinf âåëïàòàñâèðà áûëî íà 50% âûøå ó ëèö ñ ñåðüåçíûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ïàöèåíòû ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ïîïóëÿöèîííûå àíàëèçû ôàðìàêîêèíåòèêè ó ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ
ÂÃÑ, ïîêàçàëè, ÷òî öèððîç (âêëþ÷àÿ äåêîìïåíñèðîâàííûé öèððîç) íå
îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ýêñïîçèöèþ ñîôîñáóâèðà è
íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007).
Ïîïóëÿöèîííûå àíàëèçû
ôàðìàêîêèíåòèêè ó ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÑ, ïîêàçàëè, ÷òî öèððîç
(âêëþ÷àÿ äåêîìïåíñèðîâàííûé öèððîç) íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî
âëèÿíèÿ íà ýêñïîçèöèþ âåëïàòàñâèðà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è
äîçû»).
Ìàññà òåëà
Íà îñíîâàíèè ïîïóëÿöèîííûõ àíàëèçîâ ôàðìàêîêèíåòèêè óñòàíîâëåíî,
÷òî âåñ òåëà íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ýêñïîçèöèþ
ñîôîñáóâèðà èëè âåëïàòàñâèðà.
Äåòè
Ôàðìàêîêèíåòèêà ñîôîñáóâèðà, íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (GS-331007) è
âåëïàòàñâèðà ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ íå óñòàíîâëåíà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá
ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ
Ëå÷åíèå õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà Ñ (ÕÃÑ) ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ
- Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâóþùèì âåùåñòâàì èëè ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà;
- Áåðåìåííîñòü;
- Äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò (ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü íå óñòàíîâëåíà ó äàííîé ïîïóëÿöèè);
- Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè (ðÑÊÔ <30 ìë/ìèí/1,73 ì²) èëè òåðìèíàëüíàÿ ñòàäèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, êîãäà íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå ãåìîäèàëèçà (áåçîïàñíîñòü íå óñòàíîâëåíà ó äàííîé ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ);
- Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìîùíûå èíäóêòîðû Ð-ãëèêîïðîòåèíà èëè öèòîõðîìà Ð450 (CYP) (ðèôàìïèöèí, ðèôàáóòèí, çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé [Hypericum perforatum], êàðáàìàçåïèí, ôåíîáàðáèòàë è ôåíèòîèí).
Ñ îñòîðîæíîñòüþ
Ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ñî ñëåäóþùèìè ïðåïàðàòàìè (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»):
- Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñ äèãîêñèíîì;
- Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñ äàáèãàòðàíà ýòåêñèëàòîì;
- Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñ ïðåïàðàòîì ýëâèòåãðàâèð/êîáèöèñòàò/ýìãðèöèòàáèí/òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàò èëè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàò, óñèëåííûé èíãèáèòîðîì ïðîòåàçû ÂÈ×.
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå íå ðåêîìåíäóåòñÿ ñî ñëåäóþùèìè ïðåïàðàòàìè (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»):
- Ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ óìåðåííûìè èíäóêòîðàìè Ð-ãëèêîïðîòåèíà èëè CYP (íàïðèìåð, îêñêàðáàçåïèí, ìîäàôèíèë èëè ýôàâèðåíç);
- Èíãèáèòîðû ïðîòîííîé ïîìïû (íàïðèìåð, îìåïðàçîë, ëàíñîïðàçîë, ðàáåïðàçîë, ïàíòîïðàçîë, ýçîìåïðàçîë);
- Ïðîòèâîñóäîðîæíûå ïðåïàðàòû (íàïðèìåð, îêñêàðáàçåïèí);
- Àíòèìèêîáàêòåðèàëüíûå ïðåïàðàòû (íàïðèìåð, ðèôàïåíòèí).
Ñëåäóåò èçáåãàòü ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ñî ñëåäóþùèìè ïðåïàðàòàìè (ñì. ðàçäåëû «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»):
- Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, ñîäåðæàùèìè ñîôîñáóâèð;
- Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñ àìèîäàðîíîì.
Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Áåðåìåííîñòü
Íåò äîñòàòî÷íûõ äàííûõ (ìåíåå 300 èñõîäîâ áåðåìåííîñòåé) î ïðèìåíåíèè ñîôîñáóâèðà, âåëïàòàñâèðà èëè ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè.
Ñîôîñáóâèð
Ðåçóëüòàòû äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íå îáíàðóæèëè ïðÿìóþ èëè îïîñðåäîâàííóþ ðåïðîäóêòèâíóþ òîêñè÷íîñòü.
Òåì
íå ìåíåå, íåëüçÿ ïîëíîñòüþ îöåíèòü äåéñòâèå ïðåäåëüíûõ êîíöåíòðàöèé
ñîôîñáóâèðà ó êðûñ è ñîîòíåñòè åãî ñ äåéñòâèåì ðåêîìåíäóåìûõ êëèíè÷åñêèõ
äîç ó ÷åëîâåêà.
Âåëïàòàñâèð
Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè âîçìîæíóþ ñâÿçü ñ ðåïðîäóêòèâíîé òîêñè÷íîñòüþ.
 êà÷åñòâå ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® â ïåðèîä áåðåìåííîñòè ïðîòèâîïîêàçàíî.
Ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå
Íåèçâåñòíî, ïðîíèêàþò ëè ñîôîñáóâèð, ìåòàáîëèòû ñîôîñáóâèðà èëè âåëïàòàñâèð â ãðóäíîå ìîëîêî ÷åëîâåêà.
Èìåþùèåñÿ
äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå ó æèâîòíûõ ñâèäåòåëüñòâóþò î âûäåëåíèè
âåëïàòàñâèðà è ìåòàáîëèòîâ ñîôîñáóâèðà â ãðóäíîå ìîëîêî.
Íåëüçÿ èñêëþ÷èòü ðèñê äëÿ íîâîðîæäåííîãî/ìëàäåíöà. Òàêèì îáðàçîì, ïðåïàðàò Ýïêëþçà® íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
Âëèÿíèå íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ
Äàííûå î âëèÿíèè ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® íà ðåïðîäóêòèâíóþ
ôóíêöèþ ó ÷åëîâåêà îòñóòñòâóþò. Èññëåäîâàíèÿ ïðèìåíåíèÿ ñîôîñáóâèðà èëè
âåëïàòàñâèðà íà æèâîòíûõ íå âûÿâèëè íåáëàãîïðèÿòíîãî âëèÿíèÿ ïðåïàðàòà
íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ.
Åñëè ðèáàâèðèí ïðèìåíÿåòñÿ ñîâìåñòíî ñ ïðåïàðàòîì Ýïêëþçà®,
ñëåäóåò îáðàòèòü âíèìàíèå íà ïðîòèâîïîêàçàíèÿ, ñâÿçàííûå ñ ïðèìåíåíèåì
ðèáàâèðèíà âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè è êîðìëåíèÿ ãðóäüþ (ñì. èíñòðóêöèþ ïî
ïðèìåíåíèþ ðèáàâèðèíà äëÿ äîïîëíèòåëüíîé èíôîðìàöèè).
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû
Äëÿ ïðèåìà âíóòðü.
Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ýïêëþçà® äîëæíî íà÷èíàòüñÿ è êîíòðîëèðîâàòüñÿ âðà÷îì, èìåþùèì îïûò ëå÷åíèÿ õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà Ñ.
Îäíó òàáëåòêó ïðåïàðàòà Ýïêëþçà® ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü îäèí ðàç â ñóòêè íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.
Òàáëåòêó íåîáõîäèìî ïðîãëàòûâàòü öåëèêîì, çàïèâàÿ âîäîé. Òàáëåòêè íå
ðåêîìåíäóåòñÿ ðàçæåâûâàòü èëè ðàçëàìûâàòü èç-çà ãîðüêîãî âêóñà.
Òàáëèöà 6. Ðåêîìåíäóåìàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ ïðè âñåõ ãåíîòèïàõ ÂÃÑ