ÝÔÒÅÍËÀ 300ÌÃ+300ÌÃ+600ÌÃ. ¹30 ÒÀÁ. Ï/Ï/Î



Ñòîèìîñòü â àïòåêàõ:
Áèîìåäñåðâèñ óë. Äåêàáðèñòîâ, ä. 45. 8-3812-31-05-64, 8-382-533-573, 8-913-649-42-83 3180 ðóá.
Áèîìåäñåðâèñ íà óë. Èâàíà Àëåêñååâà, ä. 6, 8-3812-243-109, 8-913-632-69-45 3130 ðóá.


Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð:

ËÏ-006559

Òîðãîâîå íàèìåíîâàíèå:

Ýôòåíëà

Ãðóïïèðîâî÷íîå íàèìåíîâàíèå:

ëàìèâóäèí + òåíîôîâèð + ýôàâèðåíç

Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà:

òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé

Ñîñòàâ

1 òàáëåòêà ñîäåðæèò:

Äåéñòâóþùèå âåùåñòâà:
Ëàìèâóäèí 300 ìã
Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò 300 ìã
Ýôàâèðåíç 600 ìã
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà:
Ãèïðîëîçà 16 ìã
Êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé 6 ìã
Íàòðèÿ ñòåàðèëôóìàðàò 12 ìã
Êðîñêàðìåëëîçà íàòðèÿ 87 ìã
Íàòðèÿ ëàóðèëñóëüôàò 15 ìã
Öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ 101 124 ìã
Ìàññà òàáëåòêè (áåç îáîëî÷êè): 1460 ìã
Ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà: 40 ìã
Ñîñòàâ îáîëî÷êè:
Ãèïðîìåëëîçà Å5 (ãèäðîêñèïðîïèëìåòèëöåëëþëîçà (Å5)) 29 ìã
Ìàêðîãîë 6000 (ïîëèýòèëåíãëèêîëü 6000) 4,4 ìã
Ïîëèñîðáàò 80 0,4 ìã
Òèòàíà äèîêñèä 6,2 ìã
Ìàññà òàáëåòêè (ñ îáîëî÷êîé): 1500 ìã

Îïèñàíèå

Îâàëüíûå, äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé áåëîãî öâåòà. Íà ïîïåðå÷íîì ðàçðåçå ÿäðî áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.

Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà:

ïðîòèâîâèðóñíîå (ÂÈ×) ñðåäñòâî

Êîä ATX:

J05AR11

Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà

Ôàðìàêîäèíàìèêà

Ýôòåíëà – ýòî êîìáèíèðîâàííûé ïðåïàðàò ñ ôèêñèðîâàííîé äîçîé ýôàâèðåíçà, ëàìèâóäèíà è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòà.

Ëàìèâóäèí

Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ

Ëàìèâóäèí – àíàëîã íóêëåîçèäîâ, îáëàäàþùèé àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè âèðóñà èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà (ÂÈ×) è âèðóñà ãåïàòèòà  (HBV). Ëàìèâóäèí ïîäâåðãàåòñÿ âíóòðèêëåòî÷íîìó ìåòàáîëèçìó ñ îáðàçîâàíèåì àêòèâíîãî ïðîèçâîäíîãî – ëàìèâóäèíà 5' òðèôîñôàòà. Îñíîâíîé ìåõàíèçì åãî äåéñòâèÿ – áëîêèðîâàíèå ñèíòåçà öåïè â ïðîöåññå îáðàòíîé òðàíñêðèïöèè ÂÈ×. Òðèôîñôàò îáëàäàåò ñåëåêòèâíîé èíãèáèðóþùåé àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ðåïëèêàöèè ÂÈ×-1 è ÂÈ×-2 in vitro, à òàêæå àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ðåçèñòåíòíûõ ê çèäîâóäèíó êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ ÂÈ×. Íå íàáëþäàëèñü àíòàãîíèñòè÷åñêèå ýôôåêòû in vitro ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ëàìèâóäèíà è äðóãèõ àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ (èññëåäîâàííûå âåùåñòâà: àáàêàâèð, äèäàíîçèí, íåâèðàïèí è çèäîâóäèí).

Ðåçèñòåíòíîñòü

Ðåçèñòåíòíîñòü ÂÈ×-1 ê ëàìèâóäèíó îáóñëîâëåíà çàìåíîé àìèíîêèñëîòû M184V âáëèçè àêòèâíîãî öåíòðà âèðóñíîé îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (ÎÒ). Äàííûé âàðèàíò ìóòàöèè âñòðå÷àåòñÿ êàê â óñëîâèÿõ in vitro, òàê è ó èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-1 ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ, âêëþ÷àþùóþ ëàìèâóäèí. Ïðè ìóòàöèè M184V çíà÷èòåëüíî ñíèæàåòñÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ëàìèâóäèíó è óìåíüøàåòñÿ ñïîñîáíîñòü âèðóñà ê ðåïëèêàöèè in vitro.  èññëåäîâàíèÿõ in vitro áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ðåçèñòåíòíûå ê çèäîâóäèíó èçîëÿòû âèðóñà ìîãóò ñòàíîâèòüñÿ ÷óâñòâèòåëüíûìè ê åãî äåéñòâèþ, åñëè ó ýòèõ èçîëÿòîâ îäíîâðåìåííî ðàçâèâàåòñÿ ðåçèñòåíòíîñòü ê ëàìèâóäèíó. Îäíàêî êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòèõ äàííûõ äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè íå îïðåäåëåíî.

Äàííûå in vitro, êàê ïðàâèëî, óêàçûâàþò íà òî, ÷òî ïðîäîëæåíèå ïðèìåíåíèÿ ëàìèâóäèíà â ñîñòàâå àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè, íåñìîòðÿ íà ðàçâèòèå ìóòàöèè M184V, ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîÿâëåíèþ îñòàòî÷íîé àíòèðåòðîâèðóñíîé àêòèâíîñòè (âåðîÿòíî, â ðåçóëüòàòå óõóäøåíèÿ ðåïëèêàòèâíîé ñïîñîáíîñòè âèðóñà). Êëèíè÷åñêàÿ çíà÷èìîñòü ýòèõ ðåçóëüòàòîâ íå óñòàíîâëåíà.  äåéñòâèòåëüíîñòè, äîñòóïíûå êëèíè÷åñêèå äàííûå î÷åíü îãðàíè÷åíû è íå ïîçâîëÿþò ñäåëàòü îäíîçíà÷íûé âûâîä â ýòîé îáëàñòè.  ëþáîì ñëó÷àå, íà÷àëî ïðèìåíåíèÿ ÍÈÎÒ, ê êîòîðûì âèðóñ âñå åùå ÷óâñòâèòåëåí, âñåãäà äîëæíî áûòü áîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíûì, ÷åì ïðîäîëæåíèå òåðàïèè ëàìèâóäèíîì. Òàêèì îáðàçîì, ïðîäîëæåíèå òåðàïèè ëàìèâóäèíîì, íåñìîòðÿ íà ïîÿâëåíèå ìóòàöèè M184V, ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü òîëüêî â ñëó÷àå îòñóòñòâèÿ äðóãèõ àêòèâíûõ ÍÈÎÒ.

Ìóòàöèÿ ÎÒ M184V ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ ïåðåêðåñòíîé ðåçèñòåíòíîñòè òîëüêî ê àíòèðåòðîâèðóñíûì ïðåïàðàòàì êëàññà íóêëåîçèäíûõ èíãèáèòîðîâ. Çèäîâóäèí è ñòàâóäèí ñîõðàíÿþò àíòèðåòðîâèðóñíóþ àêòèâíîñòü â îòíîøåíèè øòàììîâ ÂÈ×-1, ðåçèñòåíòíûõ ê ëàìèâóäèíó. Àáàêàâèð ñîõðàíÿåò àíòèðåòðîâèðóñíóþ àêòèâíîñòü â îòíîøåíèè øòàììîâ ÂÈ×-1, ðåçèñòåíòíûõ ê ëàìèâóäèíó è îáëàäàþùèõ òîëüêî ìóòàöèåé M184V. Øòàììû ñ ìóòàöèåé ÎÒ M184V äåìîíñòðèðóþò ìåíåå ÷åì 4-êðàòíîå ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê äèäàíîçèíó; êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòèõ äàííûõ íåèçâåñòíî. Òåñòû íà ÷óâñòâèòåëüíîñòü in vitro íå áûëè ñòàíäàðòèçîâàíû, è èõ ðåçóëüòàòû ìîãóò âàðüèðîâàòü â çàâèñèìîñòè îò ìåòîäîëîãè÷åñêèõ ôàêòîðîâ.

In vitro ëàìèâóäèí îêàçûâàåò ñëàáîå öèòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå íà ëèìôîöèòû ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè, íà óñòîé÷èâûå ëèìôîöèòàðíûå è ìîíîöèòàðíî-ìàêðîôàãàëüíûå êëåòî÷íûå ëèíèè è ðÿä êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ êîñòíîãî ìîçãà.

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò

Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò – ýòî ôóìàðàòíàÿ ñîëü ïðîëåêàðñòâà òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà. Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë âñàñûâàåòñÿ è ïðåîáðàçóåòñÿ â àêòèâíîå âåùåñòâî òåíîôîâèð, êîòîðîå ÿâëÿåòñÿ àíàëîãîì íóêëåîçèä ìîíîôîñôàòà (íóêëåîòèäà). Çàòåì òåíîôîâèð ïðåîáðàçóåòñÿ â àêòèâíûé ìåòàáîëèò, òåíîôîâèðà äèôîñôàò, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ îáëèãàòíûì òåðìèíàòîðîì öåïè, ñ ïîìîùüþ êîíñòðóêòèâíî ýêñïðåññèðîâàííûõ êëåòî÷íûõ ôåðìåíòîâ. Òåíîôîâèðà äèôîñôàò èìååò âíóòðèêëåòî÷íûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ 10 ÷àñîâ â àêòèâèðîâàííûõ ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòêàõ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè è 50 ÷àñîâ â ñîñòîÿíèè ïîêîÿ. Òåíîôîâèðà äèôîñôàò èíãèáèðóåò îáðàòíóþ òðàíñêðèïòàçó ÂÈ×-1 è ïîëèìåðàçó âèðóñà ãåïàòèòà  (ÂÃÂ) ïóòåì êîíêóðåíöèè çà ïðÿìîå ñâÿçûâàíèå ñ àêòèâíûì ó÷àñòêîì ôåðìåíòà ñ ïðèðîäíûì ñóáñòðàòîì äåçîêñèðèáîíóêëåîòèäà è îáðûâîì öåïè ÄÍÊ ïîñëå âñòðàèâàíèÿ â íåå. Òåíîôîâèðà äèôîñôàò ÿâëÿåòñÿ ñëàáûì èíãèáèòîðîì êëåòî÷íûõ ïîëèìåðàç α, β è γ.  àíàëèçàõ in vitro òåíîôîâèð ïðè êîíöåíòðàöèÿõ äî 300 ìêìîëü/ë òàêæå ïîêàçàë îòñóòñòâèå âëèÿíèÿ íà ñèíòåç ìèòîõîíäðèàëüíîé ÄÍÊ èëè íà ïðîäóêöèþ ìîëî÷íîé êèñëîòû.

Àêòèâíîñòü ïðîòèâ ÂÈ×

Àêòèâíîñòü ïðîòèâ ÂÈ× in vitro

Êîíöåíòðàöèÿ òåíîôîâèðà, íåîáõîäèìàÿ äëÿ 50% èíãèáèðîâàíèÿ (EC50 – 50% ýôôåêòèâíàÿ êîíöåíòðàöèÿ) ëàáîðàòîðíîãî øòàììà ÂÈ×-IIIB äèêîãî òèïà ñîñòàâëÿåò 1-6 ìêìîëü/ë â ëèíèè ëèìôîèäíûõ êëåòîê è 1,1 ìêìîëü/ë – ïðîòèâ ïåðâè÷íûõ èçîëÿòîâ ÂÈ×-1 ïîäòèïà  â ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòêàõ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Òåíîôîâèð òàêæå àêòèâåí ïðîòèâ ÂÈ×-1 ïîäòèïîâ À, Ñ, D, Å, F, G è Î, à òàêæå ïðîòèâ ÂÈ×BaL â ïåðâè÷íûõ ìîíîöèòàõ/ìàêðîôàãàõ. Òåíîôîâèð òàêæå ïðîÿâëÿåò àêòèâíîñòü in vitro ïðîòèâ ÂÈ×-2 ñ 50% ýôôåêòèâíîé êîíöåíòðàöèåé ÅÑ50 â 4,9 ìêìîëü/ë â êëåòêàõ ëèíèè ÌÒ-4.

Ðåçèñòåíòíîñòü ÂÈ×

Øòàììû ÂÈ×-1 ñî ñíèæåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê òåíîôîâèðó è ìóòàöèåé K65R â ãåíå îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû áûëè âûäåëåíû in vitro è ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ. Ñëåäóåò èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå ïîëó÷àâøèõ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ, ó êîòîðûõ îáíàðóæåíû øòàììû ñ ìóòàöèåé K65R (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Êðîìå òîãî, ïîä âîçäåéñòâèåì òåíîôîâèðà ïðîèñõîäèò ñåëåêöèÿ øòàììîâ ñ çàìåíîé Ê70Å â ãåíå îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû ÂÈ×-1, ÷òî ïðèâîäèò ê íåçíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê òåíîôîâèðó.

Àêòèâíîñòü ïðîòèâ ÂÃÂ

Àêòèâíîñòü ïðîòèâ ÂÃÂ in vitro

Àíòèâèðóñíóþ àêòèâíîñòü òåíîôîâèðà ïðîòèâ Âàin vitro îöåíèâàëè íà êëåòî÷íîé ëèíèè HepG2 2.2.15. Çíà÷åíèÿ ÅÑ50 äëÿ òåíîôîâèðà íàõîäèëèñü â ïðåäåëàõ îò 0,14 äî 1,5 ìêìîëü/ë, à çíà÷åíèÿ ÑÑ50 (50% öèòîòîêñè÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ) ïðåâûøàëè 100 ìêìîëü/ë.

Ðåçèñòåíòíîñòü ÂÃÂ

Íå áûëî îáíàðóæåíî ìóòàöèé â ïîëèìåðàçå ÂÃÂ, ñâÿçàííûõ ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòó.  êëåòî÷íûõ ìîäåëÿõ, âàðèàíòû Âàýêñïðåññèðóþùèå çàìåùåíèÿ rtVl 73L, rtL180M è rtM204I/V, ñâÿçàííûå ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ëàìèâóäèíó è òåëáèâóäèíó, ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òåíîôîâèðó â 0,7-3,4 ðàçà ïðåâûøàþùóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü âèðóñà äèêîãî òèïà.

Øòàììû ÂÃÂ, ýêñïðåññèðóþùèå çàìåùåíèÿ rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V è rtM250V, ñâÿçàííûå ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ýíòåêàâèðó, ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òåíîôîâèðó â 0.6-6.9 ðàçà áîëüøóþ, ÷åì âèðóñ äèêîãî òèïà. Øòàììû ÂÃÂ, ýêñïðåññèðóþùèå çàìåùåíèÿ rtA181V è rtN236T, ñâÿçàííûå ñ óñòîé÷èâîñòüþ ê àäåôîâèðó, ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òåíîôîâèðó â 2,9-10 ðàç áîëüøóþ, ÷åì âèðóñ äèêîãî òèïà. Âèðóñû, ñîäåðæàùèå çàìåíó rtA181T, îñòàâàëèñü ÷óâñòâèòåëüíûìè ê òåíîôîâèðó. âåëè÷èíû ÅÑ50 áûëè â 1,5 ðàçà áîëüøå, ÷åì ó âèðóñà äèêîãî òèïà.

Ýôàâèðåíç

Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ

Ýôàâèðåíç ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé íåíóêëåîçèäíûé èíãèáèòîð îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (ÍÍÈÎÒ) ÂÈ×-1. Ýôàâèðåíç ÿâëÿåòñÿ íåêîíêóðåíòíûì èíãèáèòîðîì ÂÈ×-1 îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (ÎÒ) è ñóùåñòâåííî íå èíãèáèðóåò ÂÈ×-2 ÎÒ è ÄÍÊ-ïîëèìåðàçû (à, 0, ó è 5) êëåòîê ÷åëîâåêà.

Ïðîòèâîâèðóñíàÿ àêòèâíîñòü

Ïðîòèâîâèðóñíàÿ ýôôåêòèâíîñòü ýôàâèðåíçà in vitro îöåíèâàëàñü íà ëèìôîáëàñòíûõ êëåòî÷íûõ ëèíèÿõ, ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòêàõ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè è êóëüòóðàõ ìàêðîôàãîâ/ìîíîöèòîâ. Èíãèáèðóþùàÿ êîíöåíòðàöèÿ (ÈÊ) ýôàâèðåíçà, íåîáõîäèìàÿ äëÿ 90-95% èíãèáèðîâàíèÿ (ÈÊ90.95) øòàììîâ äèêîãî òèïà èëè ëàáîðàòîðíûõ êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ, ðåçèñòåíòíûõ ê çèäîâóäèíó, íàõîäèòñÿ â ïðåäåëàõ îò 0,46 äî 6,8 íìîëü/ë.

Ðåçèñòåíòíîñòü

Ïðîòèâîâèðóñíàÿ ýôôåêòèâíîñòü ýôàâèðåíçà â êëåòî÷íîé êóëüòóðå â îòíîøåíèè ðàçíîâèäíîñòåé âèðóñà ñ çàìåíàìè àìèíîêèñëîò â ÎÒ â ïîëîæåíèÿõ 48, 108, 179, 181 èëè 236, à òàêæå â îòíîøåíèè ðàçíîâèäíîñòåé ñ çàìåíàìè àìèíîêèñëîò â ïðîòåàçå, áûëà àíàëîãè÷íà òàêîâîé â îòíîøåíèè âèðóñíûõ øòàììîâ äèêîãî òèïà. Åäèíñòâåííûìè çàìåíàìè, êîòîðûå ïðèâåëè ê ïîÿâëåíèþ íàèáîëüøåé ðåçèñòåíòíîñòè ê ýôàâèðåíçó â êëåòî÷íîé êóëüòóðå, ÿâëÿþòñÿ çàìåíà ëåéöèíà íà èçîëåéöèí â ïîëîæåíèè 100 (L100I, 17-22-êðàòíîå óâåëè÷åíèå ðåçèñòåíòíîñòè) è ëèçèíà íà àñïàðàãèí â ïîëîæåíèè 103 (K103N, 18-33-êðàòíîå óâåëè÷åíèå ðåçèñòåíòíîñòè). Áîëåå ÷åì 100-êðàòíîå óìåíüøåíèå âîñïðèèì÷èâîñòè âèðóñîâ ê ïðåïàðàòó íàáëþäàëîñü â îòíîøåíèè ðàçíîâèäíîñòåé ÂÈ×, ýêñïðåññèðóþùèõ çàìåíó K103N â äîïîëíåíèå ê äðóãèì àìèíîêèñëîòíûì çàìåíàì â ÎÒ.

Çàìåíà K103N ÿâëÿëàñü íàèáîëåå ÷àñòî íàáëþäàåìîé çàìåíîé â ÎÒ âèðóñíûõ øòàììîâ, ïîëó÷åííûõ îò ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ íàáëþäàëîñü ñóùåñòâåííîå óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà âèðóñíûõ ÷àñòèö â ïëàçìå êðîâè (âîçâðàòíàÿ âèðåìèÿ) â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðèìåíåíèÿ ýôàâèðåíçà â êîìáèíàöèè ñ èíäèíàâèðîì èëè â êîìáèíàöèè ñ çèäîâóäèíîì è ëàìèâóäèíîì. Äàííàÿ ìóòàöèÿ íàáëþäàëàñü ó 90% ïàöèåíòîâ ñ íåýôôåêòèâíîñòüþ òåðàïèè ýôàâèðåíçîì. Òàêæå, õîòÿ è ðåæå, è ÷àñòî òîëüêî â êîìáèíàöèè ñ K103N, íàáëþäàëèñü çàìåíû â ÎÒ â ïîëîæåíèÿõ 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 è 225. Òèï àìèíîêèñëîòíûõ çàìåí â ÎÒ, ñâÿçàííûõ ñ óñòîé÷èâîñòüþ ê ýôàâèðåíçó, íå çàâèñåë îò äðóãèõ ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ, ïðèìåíÿâøèõñÿ â êîìáèíàöèè ñ ýôàâèðåíçîì.

Ïåðåêðåñòíàÿ ðåçèñòåíòíîñòü

Èçó÷åíèå ïðîôèëåé ïåðåêðåñòíîé ðåçèñòåíòíîñòè ýôàâèðåíçà, íåâèðàïèíà è äåëàâèðäèíà íà êëåòî÷íûõ êóëüòóðàõ ïîêàçàëî, ÷òî çàìåíà K103N ïðèâîäèò ê ïîòåðå âîñïðèèì÷èâîñòè êî âñåì òðåì ÍÍÈÎÒ. Äâà èç òðåõ èññëåäîâàííûõ óñòîé÷èâûõ ê äåëàâèðäèíó êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ îáëàäàëè ïåðåêðåñòíîé ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ýôàâèðåíçó è ñîäåðæàëè çàìåíó K103N. Òðåòèé èçîëÿò, èìåþùèé çàìåíó â ÎÒ â ïîëîæåíèè 236, íå îáëàäàë ïåðåêðåñòíîé ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ýôàâèðåíçó. Âèðóñíûå èçîëÿòû, âûäåëåííûå èç ìîíîíóêëåàðîâ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïàöèåíòîâ, âêëþ÷åííûõ â êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ýôàâèðåíçà, ó êîòîðûõ òåðàïèÿ áûëà íåýôôåêòèâíà (âîçâðàòíàÿ âèðåìèÿ), áûëè èññëåäîâàíû â îòíîøåíèè âîñïðèèì÷èâîñòè ê ÍÍÈÎÒ. Òðèíàäöàòü èçîëÿòîâ, êîòîðûå ïðåäâàðèòåëüíî áûëè îõàðàêòåðèçîâàíû êàê óñòîé÷èâûå ê ýôàâèðåíçó, îêàçàëèñü òàêæå óñòîé÷èâûìè ê íåâèðàïèíó è äåëàâèðäèíó. Îáíàðóæèëîñü, ÷òî ïÿòü èç ýòèõ óñòîé÷èâûõ ê ÍÍÈÎÒ èçîëÿòîâ ñîäåðæàëè çàìåíó K103N èëè çàìåíó âàëèíà íà èçîëåéöèí â ïîëîæåíèè 108 (VI081) â ÎÒ. Ñðåäè ïðîòåñòèðîâàííûõ èçîëÿòîâ ïîñëå íåýôôåêòèâíîé òåðàïèè ýôàâèðåíçîì òðè èçîëÿòà îñòàëèñü ÷óâñòâèòåëüíûìè êàê ê ýôàâèðåíçó, òàê è ê íåâèðàïèíó è äåëàâèðäèíó, íà êëåòî÷íûõ êóëüòóðàõ.

Âåðîÿòíîñòü ïåðåêðåñòíîé ðåçèñòåíòíîñòè ìåæäó ýôàâèðåíçîì è èíãèáèòîðàìè ïðîòåàçû ÿâëÿåòñÿ íèçêîé âñëåäñòâèå ðàçëè÷èÿ ôåðìåíòîâ-ìèøåíåé. Íàëè÷èå ïåðåêðåñòíîé ðåçèñòåíòíîñòè ìåæäó ýôàâèðåíçîì è íóêëåîçèäíûìè èíãèáèòîðàìè ÎÒ (ÍÈÎÒ) òàêæå ìàëîâåðîÿòíî âñëåäñòâèå ðàçëè÷èÿ ó÷àñòêîâ ñâÿçûâàíèÿ ñ ìèøåíüþ è ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ.

Ôàðìàêîêèíåòèêà

Ëàìèâóäèí

Âñàñûâàíèå

Ëàìèâóäèí õîðîøî âñàñûâàåòñÿ èç æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, áèîäîñòóïíîñòü ëàìèâóäèíà ó âçðîñëûõ ïîñëå ïðèåìà âíóòðü îáû÷íî ñîñòàâëÿåò 80-85%. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ñðåäíåå âðåìÿ (tmax) äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ëàìèâóäèíà â ñûâîðîòêå êðîâè (Ñmax) ñîñòàâëÿåò îêîëî 1 ÷. Íà îñíîâàíèè äàííûõ, ïîëó÷åííûõ â èññëåäîâàíèè ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïðè ïðèåìå òåðàïåâòè÷åñêîé äîçû 150 ìã äâà ðàçà â ñóòêè ñðåäíÿÿ (Ê – êîýôôèöèåíò âàðèàöèè) ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ Ñmax è Ñmin ëàìèâóäèíà â ïëàçìå êðîâè ñîñòàâëÿåò 1,2 ìêã/ìë (24%) è 0,09 ìêã/ìë (27%) ñîîòâåòñòâåííî. Ñðåäíÿÿ (ÊÂ) AUC (ïëîùàäü ïîä ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ») â èíòåðâàëå ìåæäó ïðèåìàìè 12 ÷ ñîñòàâëÿåò 4,7 ìêã×÷/ìë (18%). Ïðè òåðàïåâòè÷åñêîé äîçå 300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ñðåäíÿÿ (ÊÂ) ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ Ñmax, Ñmin è AUC â èíòåðâàëå ìåæäó ïðèåìàìè 24 ÷ ñîñòàâëÿþò 2,0 ìêã/ìë (26%), 0,04 ìêã/ìë (34%) è 8,9 ìêã×÷/ìë (21%) ñîîòâåòñòâåííî.

Òàáëåòêà ïðåïàðàòà Ýôòåíëà ñ äîçèðîâêîé ëàìèâóäèíà 150 ìã áèîýêâèâàëåíòíà òàáëåòêå ñ äîçèðîâêîé 300 ìã â îòíîøåíèè AUC, Ñmax è tmax, çíà÷åíèÿ óêàçàííûõ ïàðàìåòðîâ äëÿ òàáëåòêè ñ äîçèðîâêîé 150 ìã è 300 ìã îòëè÷àþòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ýôòåíëà â ôîðìå òàáëåòîê áèîýêâèâàëåíòíî ïðèìåíåíèþ ëàìèâóäèíà â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü â îòíîøåíèè AUC è Ñmax ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ. Ìåæäó âçðîñëûìè ïàöèåíòàìè è äåòüìè íàáëþäàëèñü ðàçëè÷èÿ â ñòåïåíè âñàñûâàíèÿ (ñì. «Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ»).

Ïðèåì ëàìèâóäèíà âìåñòå ñ ïèùåé âûçûâàåò óâåëè÷åíèå tmax è ñíèæåíèå Ñmax (íà 47%), îäíàêî íå âëèÿåò íà îáùóþ ñòåïåíü àáñîðáöèè ëàìèâóäèíà (ðàññ÷èòàííóþ íà îñíîâàíèè âåëè÷èíû AUC).

Íå îæèäàåòñÿ, ÷òî ïðèåì èçìåëü÷åííûõ òàáëåòîê ñ íåáîëüøèì êîëè÷åñòâîì ïîëóòâåðäîé ïèùè èëè æèäêîñòè ïîâëèÿåò íà ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà ïðåïàðàòà è, ñëåäîâàòåëüíî, íà êëèíè÷åñêèé ýôôåêò. Ýòîò âûâîä îñíîâàí íà ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ äàííûõ ïðè óñëîâèè, ÷òî ïàöèåíò èçìåëü÷àåò è ñìåøèâàåò ñ ïèùåé èëè æèäêîñòüþ 100% òàáëåòêè, è ïðèíèìàåò íåçàìåäëèòåëüíî.

Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå çèäîâóäèíà ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ ýêñïîçèöèè çèäîâóäèíà íà 13% è óâåëè÷åíèþ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè íà 28%. Ýòî ÿâëåíèå íå ñ÷èòàåòñÿ çíà÷èìûì äëÿ áåçîïàñíîñòè ïàöèåíòîâ è, ñëåäîâàòåëüíî, íå òðåáóåò êîððåêöèè äîç.

Ðàñïðåäåëåíèå

Ïî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè ñðåäíèé îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ëàìèâóäèíà ñîñòàâëÿåò 1,3 ë/êã, à íàáëþäàåìûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ – 5-7 ÷. Ñðåäíèé ñèñòåìíûé êëèðåíñ ëàìèâóäèíà ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 0,32 ë/÷/êã, áîëüøóþ ÷àñòü êîòîðîãî ñîñòàâëÿåò ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ÷åðåç ñèñòåìó òðàíñïîðòà îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ (áîëåå 70%).

Ëàìèâóäèí ïðîÿâëÿåò ëèíåéíóþ ôàðìàêîêèíåòèêó ïðè ïðèìåíåíèè â òåðàïåâòè÷åñêîì äèàïàçîíå äîç è íèçêóþ ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ ñ îñíîâíûì áåëêîì ïëàçìû êðîâè – àëüáóìèíîì (<16%-36% ïî ñðàâíåíèþ ñ ñûâîðîòî÷íûì àëüáóìèíîì â èññëåäîâàíèÿõ in vitro).

Îãðàíè÷åííûå äàííûå óêàçûâàþò íà òî, ÷òî ëàìèâóäèí ïðîíèêàåò â öåíòðàëüíóþ íåðâíóþ ñèñòåìó è ñïèííîìîçãîâóþ æèäêîñòü (ÑÌÆ). ×åðåç 2-4 ÷ ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ñîîòíîøåíèå êîíöåíòðàöèè ëàìèâóäèíà â ÑÌÆ è ñûâîðîòêå êðîâè â ñðåäíåì ñîñòàâëÿëî ïðèáëèçèòåëüíî 0,12. Èñòèííàÿ ñòåïåíü ïðîíèêíîâåíèÿ, à òàêæå ñâÿçü ñ êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòüþ íåèçâåñòíû.

Áèîòðàíñôîðìàöèÿ

Àêòèâíàÿ ôîðìà ëàìèâóäèíà – âíóòðèêëåòî÷íûé ëàìèâóäèíà òðèôîñôàò – îáëàäàåò áîëåå äëèòåëüíûì êîíå÷íûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ èç êëåòîê (16-19 ÷) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ åãî èç ïëàçìû êðîâè (5-7 ÷). Ñîãëàñíî äàííûì, ïîëó÷åííûì ó 60 âçðîñëûõ çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû ëàìèâóäèíà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ïðè ïðèåìå â äîçå 300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ýêâèâàëåíòíû òàêîâûì ïðè ïðèåìå â äîçå 150 ìã äâà ðàçà â ñóòêè â îòíîøåíèè AUC24 è Ñmax äëÿ âíóòðèêëåòî÷íîãî ëàìèâóäèíà òðèôîñôàòà.

Ëàìèâóäèí ïðåèìóùåñòâåííî âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè. Ìåòàáîëè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ ëàìèâóäèíà ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè ìàëîâåðîÿòíû ââèäó íåçíà÷èòåëüíîãî ìåòàáîëèçìà â ïå÷åíè (5-10%) è íèçêîé ñòåïåíè ñâÿçûâàíèÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè.

Âûâåäåíèå

 èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê âëèÿåò íà âûâåäåíèå ëàìèâóäèíà. Ðåêîìåíäóåìûé ðåæèì äîçèðîâàíèÿ äëÿ ïàöèåíòîâ ñ êëèðåíñîì êðåàòèíèíà ìåíåå 50 ìë/ìèí ïðèâåäåí â ðàçäåëå «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû».

Âçàèìîäåéñòâèå ñ òðèìåòîïðèìîì – êîìïîíåíòîì êî-òðèìîêñàçîëà – ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ ýêñïîçèöèè ëàìèâóäèíà íà 40% ïðè ïðèìåíåíèè â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ. Òåì íå ìåíåå, çà èñêëþ÷åíèåì ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. Ñëåäóåò òùàòåëüíî îöåíèâàòü âîçìîæíîñòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ êî-òðèìîêñàçîëà ñ ëàìèâóäèíîì ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.

Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ

Äåòè

Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü ëàìèâóäèíà (ïðèìåðíî 58-66%) áûëà íèæå è áîëåå âàðèàáåëüíà ó äåòåé ìëàäøå 12 ëåò. Ïðèåì ëàìèâóäèíà ó äåòåé â ôîðìå òàáëåòîê îäíîâðåìåííî ñ äðóãèìè àíòèðåòðîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè â ôîðìå òàáëåòîê îáåñïå÷èâàë áîëåå âûñîêèå çíà÷åíèÿ AUC è Ñmax ëàìèâóäèíà â ïëàçìå êðîâè ïî ñðàâíåíèþ ñ ðàñòâîðîì äëÿ ïðèåìà âíóòðü, ïðèíèìàåìûì îäíîâðåìåííî ñ äðóãèìè àíòèðåòðîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü. Ó äåòåé, ïîëó÷àâøèõ ëàìèâóäèí â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü â ñîîòâåòñòâèè ñ ðåêîìåíäîâàííûì ðåæèìîì äîçèðîâàíèÿ, áûëà äîñòèãíóòà ýêñïîçèöèÿ ëàìèâóäèíà â ïëàçìå êðîâè, çíà÷åíèÿ êîòîðîé íàõîäèëèñü â äèàïàçîíå, ïîëó÷åííîì ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ. Ó äåòåé, ïðèíèìàâøèõ ëàìèâóäèí â ôîðìå òàáëåòîê â ñîîòâåòñòâèè ñ ðåêîìåíäîâàííûì ðåæèìîì äîçèðîâàíèÿ, ýêñïîçèöèÿ ëàìèâóäèíà â ïëàçìå êðîâè áûëà âûøå, ÷åì ó äåòåé, ïðèíèìàâøèõ ëàìèâóäèí â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü, ïîñêîëüêó ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà â ôîðìå òàáëåòîê ïàöèåíòû ïîëó÷àþò áîëåå âûñîêèå äîçû â ïåðåñ÷åòå íà ìã/êã ìàññû òåëà, è ëàìèâóäèí â ôîðìå òàáëåòîê õàðàêòåðèçóåòñÿ áîëåå âûñîêîé áèîäîñòóïíîñòüþ. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïðèìåíåíèÿ ëàìèâóäèíà ó äåòåé â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü è â ôîðìå òàáëåòîê ïîêàçàëè, ÷òî ïðèåì ïðåïàðàòà îäèí ðàç â ñóòêè ýêâèâàëåíòåí ïî ïîêàçàòåëþ AUC0-24 ïðèåìó ïðåïàðàòà äâà ðàçà â ñóòêè ïðè îäèíàêîâîé îáùåé ñóòî÷íîé äîçå. Äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå ïðåïàðàòà ó äåòåé â âîçðàñòå ìëàäøå 3 ìåñÿöåâ îãðàíè÷åíû. Ó íîâîðîæäåííûõ íà ïåðâîé íåäåëå æèçíè êëèðåíñ ëàìèâóäèíà ïðè ïðèåìå âíóòðü áûë ñíèæåí ïî ñðàâíåíèþ ñ äåòüìè áîëåå ñòàðøåãî âîçðàñòà, âåðîÿòíî, âñëåäñòâèå íåçðåëîñòè âûäåëèòåëüíîé ôóíêöèè ïî÷åê è íåïîñòîÿíñòâà ïîêàçàòåëåé àáñîðáöèè. Òàêèì îáðàçîì, äëÿ äîñòèæåíèÿ ýêñïîçèöèè, ñõîäíîé ñ òàêîâîé ó âçðîñëûõ è äåòåé, ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà äëÿ íîâîðîæäåííûõ ñîñòàâëÿåò 2 ìã/êã äâà ðàçà â ñóòêè. Äàííûå ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà ó íîâîðîæäåííûõ â âîçðàñòå ñòàðøå 1 íåäåëè îòñóòñòâóþò.

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà

Äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå ëàìèâóäèíà ó ïàöèåíòîâ ñòàðøå 65 ëåò îòñóòñòâóþò.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê êîíöåíòðàöèÿ ëàìèâóäèíà â ïëàçìå êðîâè (AUC) ïîâûøåíà âñëåäñòâèå ñíèæåííîãî êëèðåíñà. Òàêèì îáðàçîì, ïàöèåíòàì ñ êëèðåíñîì êðåàòèíèíà ìåíåå 50 ìë/ìèí íåîáõîäèìî óìåíüøåíèå äîçû ëàìèâóäèíà.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè

Äàííûå î ïðèìåíåíèè ëàìèâóäèíà ó ïàöèåíòîâ ñî ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíüþ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè ñóùåñòâåííî íå âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó ëàìèâóäèíà.

Áåðåìåííîñòü

Ôàðìàêîêèíåòèêà ëàìèâóäèíà ïðè áåðåìåííîñòè íå îòëè÷àåòñÿ îò åãî ôàðìàêîêèíåòèêè â ñëó÷àå îòñóòñòâèÿ áåðåìåííîñòè. Êîíöåíòðàöèÿ ëàìèâóäèíà â ñûâîðîòêå êðîâè äåòåé ïðè ðîæäåíèè áûëà àíàëîãè÷íà òàêîâîé â ñûâîðîòêå êðîâè ìàòåðè è ïóïîâèííîé êðîâè íà ìîìåíò ðîäîðàçðåøåíèÿ, ÷òî ñîãëàñóåòñÿ ñ äàííûìè î ïàññèâíîì ïðîíèêíîâåíèè ëàìèâóäèíà ÷åðåç ïëàöåíòó.

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò – ýòî ðàñòâîðèìûé â âîäå ýôèð ïðîëåêàðñòâà, êîòîðûé áûñòðî ïðåîáðàçóåòñÿ in vivo â òåíîôîâèð è ôîðìàëüäåãèä.

Òåíîôîâèð ïðåîáðàçóåòñÿ âíóòðèêëåòî÷íî â òåíîôîâèðà ìîíîôîñôàò è àêòèâíûé êîìïîíåíò – òåíîôîâèðà äèôîñôàò.

Âñàñûâàíèå

Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûìè ïàöèåíòàìè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò áûñòðî âñàñûâàåòñÿ è ïðåîáðàçóåòñÿ â òåíîôîâèð. Ïðèåì ìíîãîêðàòíûõ äîç òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñ ïèùåé ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûìè ïàöèåíòàìè ïðèâîäèëî ê ñðåäíèì (êîýôôèöèåíò âàðèàöèè % [CV, %]) çíà÷åíèÿì äëÿ òåíîôîâèðà Ñmax, AUC è Ñmin 326 (36,6%) íã/ìë, 3324 (41,2%) íã·÷/ìë è 64,4 (39,4%) íã/ìë, ñîîòâåòñòâåííî. Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè òåíîôîâèðà íàáëþäàþòñÿ â ñûâîðîòêå êðîâè â ïðåäåëàõ 1 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà íàòîùàê è â ïðåäåëàõ 2 ÷àñîâ ïðè åãî ïðèåìå ñ ïèùåé. Ïðè ïðèåìå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïàöèåíòàìè íàòîùàê áèîäîñòóïíîñòü ñîñòàâëÿëà ïðèáëèçèòåëüíî 25%. Ïðèåì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñ áîãàòîé æèðàìè ïèùåé ïîâûøàë áèîäîñòóïíîñòü, ïðè ýòîì çíà÷åíèå AUC òåíîôîâèðà óâåëè÷èâàëîñü ïðèáëèçèòåëüíî íà 40%, à Ñmax – ïðèáëèçèòåëüíî íà 14%. Ïîñëå ïåðâîé äîçû òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, ïîëó÷åííîé ïîñëå ïðèåìà áîãàòîé æèðàìè ïèùè, ìåäèàííîå çíà÷åíèå Ñmax â ñûâîðîòêå áûëî â äèàïàçîíå çíà÷åíèé îò 213 äî 375 íã/ìë. Îäíàêî, ïðèåì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñ íèçêîêàëîðèéíîé ïèùåé íå îêàçûâàåò ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó òåíîôîâèðà.

Ðàñïðåäåëåíèå

Ïîñëå âíóòðèâåííîãî ïðèìåíåíèÿ ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ òåíîôîâèðà îöåíèâàëàñü, ïðèáëèçèòåëüíî, â 800 ìë/êã. Ïîñëå ïðèåìà òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà âíóòðü, òåíîôîâèð ðàñïðåäåëÿåòñÿ âî ìíîãèå òêàíè, ïðè ýòîì íàèáîëüøèå êîíöåíòðàöèè íàáëþäàþòñÿ â ïî÷êàõ, ïå÷åíè è â ýïèòåëèè êèøå÷íèêà â ðàçíûõ åãî ó÷àñòêàõ (äîêëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ). In vitro ñâÿçûâàíèå òåíîôîâèðà ñ áåëêàìè ïëàçìû èëè ñûâîðîòêè êðîâè ñîñòàâëÿëî ìåíåå 0,7 è 7,2%, ñîîòâåòñòâåííî, â äèàïàçîíå êîíöåíòðàöèé òåíîôîâèðà îò 0,01 äî 25 ìêã/ìë.

Ìåòàáîëèçì

Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîêàçàëè, ÷òî íè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò, íè òåíîôîâèð íå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè ôåðìåíòîâ CYP450. Áîëåå òîãî, ïðè êîíöåíòðàöèÿõ, ñóùåñòâåííî ïðåâûøàþùèõ (ïðèìåðíî â 300 ðàç) òå, ÷òî íàáëþäàþòñÿ in vivo, òåíîôîâèð íå èíãèáèðîâàë in vitro ëåêàðñòâåííûé ìåòàáîëèçì, îïîñðåäîâàííûé êàêîé-ëèáî èç îñíîâíûõ èçîôîðì CYP450 ÷åëîâåêà, ó÷àñòâóþùèõ â áèîòðàíñôîðìàöèè (CYP3A4. CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 èëè CYP1A1/2). Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò ïðè êîíöåíòðàöèè 100 ìêìîëü/ë íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íè íà îäíó èç èçîôîðì CYP450 çà èñêëþ÷åíèåì CYP1A1/2. ãäå íàáëþäàëîñü íåáîëüøîå (6%), íî ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîå ñíèæåíèå ìåòàáîëèçìà ñóáñòðàòà CYP1A1/2. Íà îñíîâàíèè ýòîé èíôîðìàöèè ìîæíî ñäåëàòü âûâîä î ìàëîé âåðîÿòíîñòè âîçíèêíîâåíèÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ âçàèìîäåéñòâèé ìåæäó òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì è ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, ìåòàáîëèçì êîòîðûõ îïîñðåäîâàí CYP450.

Âûâåäåíèå

Òåíîôîâèð âûâîäèòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì ïî÷êàìè, êàê ïóòåì ôèëüòðàöèè, òàê è àêòèâíîé êàíàëüöåâîé òðàíñïîðòíîé ñèñòåìîé, ïðè ýòîì ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ïðèáëèçèòåëüíî 70-80% äîçû âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ñ ìî÷îé. Îáùèé êëèðåíñ îöåíèâàëñÿ ïðèáëèçèòåëüíî â 230 ìë/÷/êã (ïðèáëèçèòåëüíî 300 ìë/ìèí). Ïî÷å÷íûé êëèðåíñ îöåíèâàëñÿ ïðèáëèçèòåëüíî â 160 ìë/÷/êã (îêîëî 210 ìë/ìèí), ÷òî ïðåâûøàåò ñêîðîñòü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè. Ýòî óêàçûâàåò íà òî, ÷òî ñåêðåöèÿ êàíàëüöàìè ÿâëÿåòñÿ âàæíîé ÷àñòüþ âûâåäåíèÿ òåíîôîâèðà. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü îêîí÷àòåëüíûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ òåíîôîâèðà ñîñòàâëÿåò îò 12 äî 18 ÷àñîâ.

Èññëåäîâàíèÿìè áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî àêòèâíàÿ êàíàëüöåâàÿ òðàíñïîðòíàÿ ñèñòåìà ñåêðåöèè âêëþ÷àåò ïîãëîùåíèå òåíîôîâèðà ïðîêñèìàëüíûìè êëåòêàìè êàíàëüöåâ ïîñðåäñòâîì îðãàíè÷åñêèõ àíèîííûõ òðàíñïîðòåðîâ ÷åëîâåêà (hOAT) 1 è 3. è âûâåäåíèå åãî â ìî÷ó ñ ïîìîùüþ áåëêà-ìàðêåðà ìóëüòèëåêàðñòâåííîé ðåçèñòåíòíîñòè 4 (MRP 4).

Ëèíåéíîñòü-íåëèíåéíîñòü

Ïîêàçàòåëè ôàðìàêîêèíåòèêè òåíîôîâèðà íå çàâèñåëè îò äîçû òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà â äèàïàçîíå îò 75 äî 600 ìã è íå èçìåíÿëèñü ïðè ïîâòîðíîì ââåäåíèè ïðè ëþáîì óðîâíå äîç.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ

Äåòè

ÂÈ×-1: Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû òåíîôîâèðà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè îöåíèâàëè ó 8 äåòåé (âîçðàñò îò 12 äî 18 ëåò) ñ ìàññîé òåëà ≥35 êã, èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-1. Ñðåäíèå (± SD) çíà÷åíèÿ Ñmax è AUCtau ñîñòàâëÿëè 0,38±0,13 ìêã/ìë è 3,39±1,22 ìêã ÷/ìë, ñîîòâåòñòâåííî. Ýêñïîçèöèÿ òåíîôîâèðà, êîòîðàÿ áûëà äîñòèãíóòà ó äåòåé, ïîëó÷àâøèõ ñóòî÷íûå äîçû 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà âíóòðü, ñîîòâåòñòâîâàëà ýêñïîçèöèÿì, êîòîðûå áûëè äîñòèãíóòû ó âçðîñëûõ, ïîëó÷àâøèõ ðàçîâûå ñóòî÷íûå äîçû 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà.

Õðîíè÷åñêèé ãåïàòèò Â: Ðàâíîâåñíàÿ ýêñïîçèöèÿ òåíîôîâèðà ó äåòåé (âîçðàñò îò 12 äî 18 ëåò), èíôèöèðîâàííûõ âèðóñîì ãåïàòèòà Â. êîòîðûå ïîëó÷àëè ñóòî÷íóþ äîçó 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà âíóòðü ñîîòâåòñòâîâàëà ýêñïîçèöèÿì, êîòîðûå áûëè äîñòèãíóòû ó âçðîñëûõ, ïîëó÷àâøèõ ðàçîâûå ñóòî÷íûå äîçû 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà.

Ó äåòåé ìëàäøå 12 ëåò èëè ó äåòåé ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà íå ïðîâîäèëèñü.

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà

Ôàðìàêîêèíåòèêà òåíîôîâèðà ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ (ñòàðøå 65 ëåò) íå èçó÷àëàñü.

Ïîë

Îãðàíè÷åííûå äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå òåíîôîâèðà ó æåíùèí óêàçûâàþò íà îòñóòñòâèå ñóùåñòâåííîé çàâèñèìîñòè îò ïîëà.

Ðàñà

Íå ïðîâîäèëîñü ñïåöèôè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ó ðàçëè÷íûõ ýòíè÷åñêèõ ãðóïï.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê

Ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè òåíîôîâèðà îïðåäåëÿëèñü ïîñëå ââåäåíèÿ ðàçîâîé äîçû 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà 40 âçðîñëûì ïàöèåíòàì, íå èìåþùèì èíôåêöèè ÂÈ× è Âàñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ðàçëè÷íîé ñòåïåíè, êîòîðûå îïðåäåëÿëèñü ñîîòâåòñòâåííî èñõîäíîìó çíà÷åíèþ êëèðåíñà êðåàòèíèíà (ÊÊ) (ôóíêöèÿ ïî÷åê íå íàðóøåíà, åñëè ÊÊ >80 ìë/ìèí; ëåãêîå íàðóøåíèå – åñëè ÊÊ ñîñòàâëÿåò 50-79 ìë/ìèí; óìåðåííî âûðàæåííîå íàðóøåíèå – ïðè ÊÊ 30-49 ìë/ìèí è òÿæåëîå íàðóøåíèå – ïðè ÊÊ 10-29 ìë/ìèí). Ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê ñðåäíÿÿ (% CV) ýêñïîçèöèÿ òåíîôîâèðà óâåëè÷èëàñü ñ 2 185 (12%) íã·÷/ìë ó ëèö ñ ÊÊ >80 ìë/ìèí äî, ñîîòâåòñòâåííî, 3 064 (30%) íã·÷/ìë, 6 009 (42%) íã·÷/ìë è 15 985 (45%) íã·÷/ìë ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì, ñðåäíèì è òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê. Îæèäàåòñÿ, ÷òî óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòà ïðèâåäåò ê áîëåå âûñîêèì ïèêîâûì êîíöåíòðàöèÿì â ïëàçìå êðîâè è ìåíüøèì óðîâíÿì Cmin ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, èìåþùèìè íîðìàëüíóþ ôóíêöèþ ïî÷åê. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòîãî íåèçâåñòíî.

Ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ÊÊ <10 ìë/ìèí), êîòîðûì áûë íåîáõîäèì ãåìîäèàëèç, êîíöåíòðàöèè òåíîôîâèðà ìåæäó äèàëèçàìè çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàëèñü â òå÷åíèå 48 ÷àñîâ, äîñòèãàÿ ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ Ñmax 1 032 íã/ìë è ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ AUC0-48h 42 857 íã·÷/ìë.

Ðåêîìåíäóåòñÿ, ÷òîáû èíòåðâàë ìåæäó ïðèåìàìè 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà áûë èçìåíåí ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ ÊÊ <50 ìë/ìèí èëè ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è íóæäàþùèõñÿ â äèàëèçå.

Ôàðìàêîêèíåòèêà òåíîôîâèðà ó ïàöèåíòîâ ñ ÊÊ <10 ìë/ìèí áåç ãåìîäèàëèçà è ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ êîòîðûõ îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì ïåðèòîíåàëüíîãî èëè äðóãèõ ôîðì äèàëèçà, íå èññëåäîâàëàñü. Èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè òåíîôîâèðà ó äåòåé ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå ïðîâîäèëèñü. Äàííûå äëÿ ïðåäîñòàâëåíèÿ ðåêîìåíäàöèé ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ îòñóòñòâóþò.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè

Ðàçîâàÿ äîçà 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðèíèìàëàñü ïàöèåíòàìè, íå èíôèöèðîâàííûìè ÂÈ× è ÂÃÂ. ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ðàçëè÷íîé ñòåïåíè, îïðåäåëÿåìûì ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ. Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñóùåñòâåííûõ èçìåíåíèé ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè òåíîôîâèðà íå îòìå÷àëîñü, ÷òî ïðåäïîëàãàåò îòñóòñòâèå íåîáõîäèìîñòè â êîððåêöèè äîçû. Ñðåäíèå (% CV) çíà÷åíèÿ Ñmax è AUC0-∞ òåíîôîâèðà ñîñòàâëÿëè 223 (34,8%) íã/ìë è 2 050 (50,8%) íã·÷/ìë, ñîîòâåòñòâåííî, ó ëèö áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè, 289 (46,0%) íã/ìë è 2 310 (43,5%) íã·÷/ìë ó ëèö ñ óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíèè 305 (24,8%) íã/ìë, è 2 740 (44,0%) íã·÷/ìë ó ëèö ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè.

Âíóòðèêëåòî÷íàÿ ôàðìàêîêèíåòèêà

Áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî â íåäåëÿùèõñÿ ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòêàõ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ÷åëîâåêà (ÌÊÏÊ) ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ òåíîôîâèðà äèôîñôàòà ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 50 ÷àñîâ, òîãäà êàê â ÌÊÏÊ, ñòèìóëèðîâàííûõ ôèòîãåìàããëþòèíèíîì – ïðèìåðíî 10 ÷àñîâ.

Ýôàâèðåíç

Âñàñûâàíèå

Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ (Ñmax) ýôàâèðåíçà â ïëàçìå êðîâè 1,6-9,1 ìêìîëü/ë äîñòèãàëàñü ÷åðåç 5 ÷ ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü ïðåïàðàòà â äîçàõ îò 100 äî 1600 ìã. Äîçîçàâèñèìîå óâåëè÷åíèå Ñmax è ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC) íàáëþäàëîñü ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà â äîçàõ äî 1600 ìã; ïðè ýòîì íå íàáëþäàëîñü äîçîïðîïîðöèîíàëüíîãî óâåëè÷åíèÿ äàííûõ ïîêàçàòåëåé, ïîýòîìó ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ïðè áîëåå âûñîêèõ äîçàõ âñàñûâàíèå óìåíüøàåòñÿ. Âðåìÿ äîñòèæåíèÿ Ñmax â ïëàçìå êðîâè (3-5 ÷) íå èçìåíÿëîñü ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà, à ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè äîñòèãàëàñü ÷åðåç 6-7 ñóòîê.

Ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ïðè äîñòèæåíèè ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmax, ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Cmin) è AUC áûëè ëèíåéíû ïðè ïðèåìå 200 ìã, 400 ìã è 600 ìã ýôàâèðåíçà 1 ðàç â ñóòêè. Ó 35 ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â äîçå 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè, Ñmax ïðè äîñòèæåíèè ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè ñîñòàâëÿëà 12,9±3,7 ìêìîëü/ë, Cmin – 5,6±3,2 ìêìîëü/ë, AUC – 184±73 ìêìîëü/ë·÷.

Âëèÿíèå ïðèåìà ïèùè íà âñàñûâàíèå. Ïðè îäíîêðàòíîì ïðèåìå çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè ýôàâèðåíçà â äîçå 600 ìã â âèäå òàáëåòîê, ïîêðûòûõ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, âìåñòå ñ ïèùåé ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå AUC íà 28% è Ñmax íà 79% â ñðàâíåíèè ñ äàííûìè ïîêàçàòåëÿìè ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà íàòîùàê.

Ðàñïðåäåëåíèå

Ýôàâèðåíç â âûñîêîé ñòåïåíè ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè (ïðèáëèçèòåëüíî íà 99,5-99,75%), ãëàâíûì îáðàçîì ñ àëüáóìèíîì. Ó ÂÈ×-1 èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ (n = 9), êîòîðûå ïðèíèìàëè ýôàâèðåíç â äîçàõ îò 200 äî 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè â òå÷åíèå ïî ìåíüøåé ìåðå 1 ìåñÿöà, êîíöåíòðàöèÿ ýôàâèðåíçà â ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè ñîñòàâëÿëà îò 0,26 äî 1,19% (â ñðåäíåì 0,69%) îò ñîîòâåòñòâóþùåé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè. Äàííûé ïîêàçàòåëü ïðèáëèçèòåëüíî â 3 ðàçà ïðåâûøàåò êîíöåíòðàöèþ íå ñâÿçàííîé ñ áåëêàìè (ñâîáîäíîé) ôðàêöèè ýôàâèðåíçà â ïëàçìå êðîâè.

Ìåòàáîëèçì

Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ è èññëåäîâàíèÿ in vitro ñ èñïîëüçîâàíèåì ìèêðîñîì ïå÷åíè ÷åëîâåêà ïîêàçàëè, ÷òî ýôàâèðåíç ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì ñèñòåìîé öèòîõðîìà Ð450 äî ãèäðîêñèëèðîâàííûõ ïðîèçâîäíûõ, êîòîðûå çàòåì ñâÿçûâàþòñÿ ñ ãëþêóðîíîâîé êèñëîòîé ñ îáðàçîâàíèåì ãëþêóðîíèäîâ.  îñíîâíîì, äàííûå ìåòàáîëèòû íåàêòèâíû â îòíîøåíèè ÂÈ×-1. Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîçâîëÿþò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî èçîôåðìåíòû CYP3A4 è CYP2B6 ÿâëÿþòñÿ îñíîâíûìè èçîôåðìåíòàìè, îñóùåñòâëÿþùèìè ìåòàáîëèçì ýôàâèðåíçà, è ÷òî ýôàâèðåíç èíãèáèðóåò èçîôåðìåíòû 2Ñ9, 2Ñ19 è 3À4 ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450.  èññëåäîâàíèÿõ in vitro ýôàâèðåíç íå èíãèáèðîâàë èçîôåðìåíò CYP2E1 è èíãèáèðîâàë èçîôåðìåíòû CYP2D6 è CYP1A2 òîëüêî â êîíöåíòðàöèÿõ, íàìíîãî ïðåâûøàþùèõ ïðèìåíÿåìûå â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå.

Ýêñïîçèöèÿ ýôàâèðåíçà â ïëàçìå êðîâè ìîæåò óâåëè÷èâàòüñÿ ó ïàöèåíòîâ, ãîìîçèãîòíûõ ïî ïîëèìîðôèçìó ãåíà G516T èçîôåðìåíòà CYP2B6. Êëèíè÷åñêàÿ çíà÷èìîñòü òàêîãî èçìåíåíèÿ íåèçâåñòíà, îäíàêî íåëüçÿ èñêëþ÷àòü âîçìîæíîñòü âîçðàñòàíèÿ ðèñêîâ ðàçâèòèÿ è óâåëè÷åíèÿ âûðàæåííîñòè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ýôàâèðåíçà.

Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ýôàâèðåíç èíäóöèðóåò èçîôåðìåíòû CYP3A4 è CYP2B6, ÷òî ïðèâîäèò ê èíäóêöèè åãî ñîáñòâåííîãî ìåòàáîëèçìà, ÷òî ìîæåò êëèíè÷åñêè âûðàæàòüñÿ ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ. Ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå ýôàâèðåíçà â äîçå 200-400 ìã â ñóòêè çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè â òå÷åíèå 10 äíåé íàáëþäàëàñü ìåíüøàÿ ñòåïåíü êóìóëÿöèè ýôàâèðåíçà (íà 22-42% íèæå ïðåäïîëàãàåìûõ çíà÷åíèé) è áîëåå êîðîòêèé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ – 40-55 ÷ (ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ îäíîêðàòíîé äîçû ñîñòàâëÿåò 52-76 ÷). Òàêæå áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ýôàâèðåíç èíäóöèðóåò èçîôîðìó 1À1 óðèäèíäèôîñôàò-ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû (ÓÄÔ-ÃÒ1À1), ïîýòîìó êîíöåíòðàöèÿ ðàëòåãðàâèðà, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì ÓÄÔ-ÃÒ1À1, â ïëàçìå êðîâè ñíèæàåòñÿ ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ýôàâèðåíçîì.

Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî â èññëåäîâàíèÿõ in vitro ýôàâèðåíç èíãèáèðîâàë èçîôåðìåíòû CYP2C9 è CYP2C19, â èññëåäîâàíèÿõ in vivo íàáëþäàëîñü êàê ïîâûøåíèå, òàê è ñíèæåíèå ýêñïîçèöèè ñóáñòðàòîâ äàííûõ ôåðìåíòîâ ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ýôàâèðåíçîì. Êîíå÷íûé ýôôåêò äàííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå óñòàíîâëåí.

Âûâåäåíèå

Ýôàâèðåíç èìååò îòíîñèòåëüíî áîëüøîé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ, êîòîðûé ñîñòàâëÿåò íå ìåíåå 52 ÷ ïîñëå ïðèåìà îäíîêðàòíîé äîçû è 40-55 ÷ ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ. Ïðèáëèçèòåëüíî 14-34% îò ïðèíÿòîé äîçû ýôàâèðåíçà âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè, ìåíåå 1% äîçû ýôàâèðåíçà âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè â íåèçìåíåííîì âèäå.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè

Ïðè îäíîêðàòíîì ïðèåìå ïðåïàðàòà íàáëþäàëîñü äâóêðàòíîå óâåëè÷åíèå ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ýôàâèðåíçà ó îäíîãî ïàöèåíòà ñ òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êëàññ Ñ ïî ñèñòåìå ×àéëä-Ïüþ), ÷òî óêàçûâàåò íà ïîâûøåííóþ ñòåïåíü êóìóëÿöèè â òàêèõ ñëó÷àÿõ. Ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå ïðåïàðàòà íå áûëî âûÿâëåíî çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè íà ôàðìàêîêèíåòèêó ýôàâèðåíçà ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé ñòåïåíüþ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êëàññ À ïî ñèñòåìå ×àéëä-Ïüþ) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè êîíòðîëüíîé ãðóïïû.  íàñòîÿùåå âðåìÿ íåò äîñòàòî÷íûõ äàííûõ, ÷òîáû ñäåëàòü âûâîä î òîì, âëèÿþò ëè ñðåäíÿÿ è òÿæåëàÿ ñòåïåíü ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êëàññ  è Ñ ïî ñèñòåìå ×àéëä-Ïüþ) íà ôàðìàêîêèíåòèêó ýôàâèðåíçà (ñì. ðàçäåë «Ñ îñòîðîæíîñòüþ»).

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ýôàâèðåíçà ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå èçó÷àëàñü, îäíàêî â ñâÿçè ñ òåì, ÷òî â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè âûâîäèòñÿ ìåíåå 1% ïðèíÿòîé äîçû ýôàâèðåíçà, íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê íå äîëæíî îêàçûâàòü ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà âûâåäåíèå ýôàâèðåíçà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ïîë è ðàñîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü

Ó ìóæ÷èí è æåíùèí, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ðàçëè÷íîé ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè íàáëþäàëèñü ñõîäíûå ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû ýôàâèðåíçà.

Ïîæèëûå ïàöèåíòû

Êàêèõ-ëèáî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ðàçëè÷èé ó ïàöèåíòîâ îò 65 ëåò è ñòàðøå è áîëåå ìîëîäûõ ïàöèåíòîâ íå âûÿâëåíî, õîòÿ êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ýôàâèðåíçà íå âêëþ÷àëè äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà ïàöèåíòîâ îò 65 ëåò è ñòàðøå.

Äåòè

Ýôàâèðåíç íå èçó÷àëñÿ ó äåòåé â âîçðàñòå äî 3 ìåñÿöåâ èëè ñ âåñîì ìåíåå 3,5 êã. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïîêàçàòåëè ýôàâèðåíçà ó äåòåé è âçðîñëûõ áûëè ñõîæèìè. Ó 49 äåòåé, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â äîçå, ýêâèâàëåíòíîé 600 ìã (äîçà ðàññ÷èòûâàëàñü èñõîäÿ èç ìàññû òåëà), çíà÷åíèå Ñmax ñîñòàâèëî 14,1 ìêìîëü/ë, Cmin – 5,6 ìêìîëü/ë è AUC – 216 ìêìîëü/ë·÷.

Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ

  • Ëå÷åíèå ÂÈ×-1 èíôåêöèè ó âçðîñëûõ è äåòåé ñòàðøå 12 ëåò ñ ìàññîé òåëà íå ìåíåå 35 êã.

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ

  • Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ëàìèâóäèíó, òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòó, ýôàâèðåíçó èëè ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà (ïðåäøåñòâóþùèå ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, íàïðèìåð, ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà, ìóëüòèôîðìíàÿ ýðèòåìà, òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç).
  • Äåòñêèé âîçðàñò äî 12 ëåò è ìàññà òåëà <35 êã (ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü íå óñòàíîâëåíû).
  • Äåòè â âîçðàñòå îò 12 äî 18 ëåò ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (îòñóòñòâóþò ðåêîìåíäàöèè ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ).
  • Ïàöèåíòû, êîòîðûå íå íàõîäÿòñÿ íà ãåìîäèàëèçå è èìåþò êëèðåíñ êðåàòèíèíà <10 ìë/ìèí.
  • Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
  • Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, ñîäåðæàùèìè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò èëè òåíîôîâèðà àëàôåíàìèä, ýôàâèðåíç, àðòåìåòåðà/ëþìåôàíòðèíà (ñì. ðàçäåëû «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
  • Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ àäåôîâèðîì (ñì. ðàçäåëû «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
  • Ñðåäíÿÿ è òÿæåëàÿ ñòåïåíü ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êëàññ  è Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà», ïîäðàçäåë Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ).
  • Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ òåðôåíàäèíîì, àñòåìèçîëîì, öèçàïðèäîì, ìèäàçîëàìîì, òðèàçîëàìîì, ïèìîçèäîì, áåïðèäèëîì, àëêàëîèäàìè ñïîðûíüè (íàïðèìåð, ýðãîòàìèí, äèãèäðîýðãîòàìèí, ýðãîíîâèí èëè ìåòèëýðãîíîâèí), ïîñêîëüêó êîíêóðåíòíîå âçàèìîäåéñòâèå ýôàâèðåíçà ñ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîäàâëåíèþ ìåòàáîëèçìà äàííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîÿâëåíèþ ïðåäïîñûëîê äëÿ âîçíèêíîâåíèÿ ñåðüåçíûõ è/èëè óãðîæàþùèõ æèçíè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé (íàïðèìåð, àðèòìèè, äëèòåëüíîìó ñåäàòèâíîìó ýôôåêòó èëè óãíåòåíèþ äûõàíèÿ) (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»).
  • Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ ïðåïàðàòàìè/ïðîäóêòàìè ðàñòèòåëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, ñîäåðæàùèìè çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé (Hypericum, perforatum), ïîñêîëüêó ñíèæàåòñÿ êîíöåíòðàöèÿ ýôàâèðåíçà â ïëàçìå êðîâè è, êàê ñëåäñòâèå, êëèíè÷åñêèé ýôôåêò (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»).

Ñ îñòîðîæíîñòüþ

  • ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì;
  • ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ (â âîçðàñòå ñòàðøå 65 ëåò);
  • ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»);
  • ñîâìåñòíûé ïðèåì ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, îáëàäàþùèìè íåôðîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì, íàïðèìåð, àìèíîãëèêîçèäû, àìôîòåðèöèí Â, ôîñêàðíåò, ãàíöèêëîâèð, ïåíòàìèäèí, âàíêîìèöèí, èíòåðëåéêèí-2, öèäîôîâèð, òàêðîëèìóñ, íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû, èíãèáèòîðû ïðîòåàçû ÂÈ×. áóñòèðîâàííûå ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì (ñì. ðàçäåëû «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»);
  • ñîâìåñòíûé ïðèåì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ñ ëåäèïàñâèðîì/ñîôîñáóâèðîì. âåëïàòàñâèðîì/ñîôîñáóâèðîì èëè âåëïàòàñâèðîì/âîêñèëàïðåâèðîì/ñîôîñáóâèðîì îñîáåííî, ïðè ïðèìåíåíèè îäíîâðåìåííî ñî ñõåìîé ëå÷åíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè, ñîäåðæàùåé òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé óñèëèòåëü (áóñòåð, íàïðèìåð, ðèòîíàâèð èëè êîáèöèñòàò) (ñì. ðàçäåëû «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»);
  • ó ïàöèåíòîâ ñ óêàçàíèåì íà çàáîëåâàíèå ïå÷åíè â àíàìíåçå, âêëþ÷àÿ ãåïàòèòû (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»);
  • ñîâìåñòíûé ïðèåì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà è äèäàíîçèíà íå ðåêîìåíäîâàí (ñì. ðàçäåëû «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
  • ó ïàöèåíòîâ, èìåþùèõ â àíàìíåçå ïñèõèàòðè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà, íàõîäÿùèõñÿ â ãðóïïå ïîâûøåííîãî ðèñêà ïî ðàçâèòèþ ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû ïñèõèêè;
  • ó ïàöèåíòîâ, èìåþùèõ â àíàìíåçå ñóäîðîãè;
  • ñîâìåñòíûé ïðèåì ñ ïðîòèâîñóäîðîæíûìè ïðåïàðàòàìè ñ ïðåèìóùåñòâåííûì ìåòàáîëèçìîì â ïå÷åíè, òàêèõ êàê ôåíèòîèí, êàðáàìàçåïèí è ôåíîáàðáèòàë (íåîáõîäèìî îñóùåñòâëÿòü ïåðèîäè÷åñêèé êîíòðîëü èõ êîíöåíòðàöèé â êðîâè).

Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ

Áåðåìåííîñòü

Ëàìèâóäèí

Êàê ïðàâèëî, ïðè ïðèíÿòèè ðåøåíèÿ îá èñïîëüçîâàíèè àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè ó áåðåìåííûõ æåíùèí è, êàê ñëåäñòâèå, äëÿ ñíèæåíèÿ ðèñêà âåðòèêàëüíîé ïåðåäà÷è ÂÈ×-èíôåêöèè íîâîðîæäåííîìó ñëåäóåò ó÷èòûâàòü äàííûå èññëåäîâàíèé íà æèâîòíûõ, à òàêæå êëèíè÷åñêèé îïûò ïðèìåíåíèÿ ó áåðåìåííûõ æåíùèí. Èññëåäîâàíèÿ ïî ïðèìåíåíèþ ëàìèâóäèíà ó æèâîòíûõ ïîêàçàëè óâåëè÷åíèå ðàííåé ýìáðèîíàëüíîé ñìåðòíîñòè ó êðîëèêîâ, îäíàêî ó êðûñ äàííûé ýôôåêò íå íàáëþäàëñÿ. Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ÷åëîâåêà âîçìîæíà ïåðåäà÷à ëàìèâóäèíà ÷åðåç ïëàöåíòó.

Ó áåðåìåííûõ æåíùèí, ïîëó÷àâøèõ ëàìèâóäèí, áîëåå 1000 èñõîäîâ áåðåìåííîñòè ïîñëå ïðèìåíåíèÿ âî âðåìÿ ïåðâîãî òðèìåñòðà è áîëåå 1000 èñõîäîâ áåðåìåííîñòè ïîñëå ïðèìåíåíèÿ âî âðåìÿ âòîðîãî è òðåòüåãî òðèìåñòðà äåìîíñòðèðóþò îòñóòñòâèå ìàëüôîðìàòèâíîãî è ôåòàëüíîãî/íåîíàòàëüíîãî âîçäåéñòâèÿ. Ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò Ýôòåíëà ìîæíî ïðèíèìàòü âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè â ñëó÷àå êëèíè÷åñêîé íåîáõîäèìîñòè. Íà îñíîâàíèè äîñòóïíûõ äàííûõ ìîæíî ñäåëàòü âûâîä î òîì, ÷òî ïðè ïðèìåíåíèè ëàìèâóäèíà ó ÷åëîâåêà ðèñê âðîæäåííûõ ïàòîëîãèé ìàëîâåðîÿòåí.

Äëÿ ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ æåíùèí ñ êî-èíôåêöèåé âèðóñîì ãåïàòèòà, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ ëàìèâóäèíîì, â ñëó÷àå íàñòóïëåíèÿ áåðåìåííîñòè ñëåäóåò ó÷èòûâàòü âîçìîæíîñòü ðåöèäèâà ãåïàòèòà ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèìåíåíèÿ ëàìèâóäèíà.

Ìèòîõîíäðèàëüíàÿ äèñôóíêöèÿ

 èññëåäîâàíèÿõ in vitro è in vivo áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî, ÷òî àíàëîãè íóêëåîçèäîâ è íóêëåîòèäîâ ñïîñîáíû âûçûâàòü ïîâðåæäåíèÿ ìèòîõîíäðèé ðàçëè÷íîé ñòåïåíè. Áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñîîáùåíèÿ î ìèòîõîíäðèàëüíîé äèñôóíêöèè ó äåòåé, ïîäâåðãàâøèõñÿ âîçäåéñòâèþ àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ âíóòðèóòðîáíî è/èëè â ïîñëåðîäîâîì ïåðèîäå.

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò

Îáøèðíûå äàííûå, ïîëó÷åííûå ó áåðåìåííûõ (áîëåå 1000 èñõîäîâ áåðåìåííîñòè), óêàçûâàþò íà îòñóòñòâèå ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ èëè òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ íà ïëîä/íîâîðîæäåííîãî, êîòîðûå áûëè áû ñâÿçàíû ñ ïðèåìîì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà. Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ íå óêàçûâàëè íà òîêñè÷åñêîå âîçäåéñòâèå íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ, Òàêèì îáðàçîì, ïðè íåîáõîäèìîñòè, ìîæåò áûòü ðàññìîòðåíà âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè.

Ýôàâèðåíç

Ïðè ëå÷åíèè ýôàâèðåíçîì ñëåäóåò èçáåãàòü íàñòóïëåíèÿ áåðåìåííîñòè. Íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü íàäåæíûå ìåòîäû áàðüåðíîé êîíòðàöåïöèè â ñî÷åòàíèè ñ äðóãèìè ìåòîäàìè (â òîì ÷èñëå ïåðîðàëüíûå èëè äðóãèå ãîðìîíàëüíûå êîíòðàöåïòèâû). Ïîñêîëüêó ýôàâèðåíç èìååò äëèòåëüíûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ, íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü íàäåæíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè íà ïðîòÿæåíèè 12 íåäåëü ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ýôàâèðåíçîì. Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ýôàâèðåíçîì æåíùèíû, ñïîñîáíûå ê äåòîðîæäåíèþ, äîëæíû ïðîéòè òåñò íà áåðåìåííîñòü. Ýôàâèðåíç íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà ïîòåíöèàëüíàÿ ïîëüçà äëÿ ìàòåðè ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ïëîäà è íåò äðóãèõ àëüòåðíàòèâíûõ ìåòîäîâ ëå÷åíèÿ. Åñëè æåíùèíà ïðèíèìàåò ýôàâèðåíç âî âðåìÿ ïåðâîãî òðèìåñòðà áåðåìåííîñòè èëè áåðåìåííîñòü íàñòóïàåò âî âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ ýôàâèðåíçà, îíà äîëæíà áûòü ïðåäóïðåæäåíà î ïîòåíöèàëüíîì âðåäå äëÿ ïëîäà.

Íå ïðîâîäèëîñü àäåêâàòíûõ è êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñ ó÷àñòèåì áåðåìåííûõ.  ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïåðèîäå áûëè ïîëó÷åíû ñîîáùåíèÿ î ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà â ñîñòàâå êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè (ÀÐÂÒ) â ïåðâîì òðèìåñòðå áåðåìåííîñòè. Íå ñîîáùàëîñü î íàëè÷èè ñïåöèôè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé (óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû) ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ ó íîâîðîæäåííûõ. Òîëüêî íåñêîëüêî ñîîáùåíèé ñîäåðæàëè èíôîðìàöèþ î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ äåôåêòîâ íåðâíîé òðóáêè, âêëþ÷àÿ ìåíèíãîìèåëîöåëå. Áîëüøèíñòâî äàííûõ ñîîáùåíèé áûëè ðåòðîñïåêòèâíûìè, è ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü íå áûëà èçó÷åíà.

Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ

Ëàìèâóäèí

Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ëàìèâóäèí âûäåëÿåòñÿ â ãðóäíîå ìîëîêî â êîíöåíòðàöèÿõ, àíàëîãè÷íûõ êîíöåíòðàöèÿì, îáíàðóæåííûì â ñûâîðîòêå êðîâè. Íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ èññëåäîâàíèÿ áîëåå 200 ïàð «ìàòü/ðåáåíîê», ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ ÂÈ×-èíôåêöèè, êîíöåíòðàöèÿ ëàìèâóäèíà â ñûâîðîòêå êðîâè äåòåé, íàõîäÿùèõñÿ íà ãðóäíîì âñêàðìëèâàíèè ó ìàòåðåé, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ ÂÈ×-èíôåêöèè, î÷åíü íèçêà (<4% îò êîíöåíòðàöèè â ñûâîðîòêå êðîâè ìàòåðè) è ïîñòåïåííî óìåíüøàåòñÿ äî íåîïðåäåëÿåìîãî óðîâíÿ ïðè äîñòèæåíèè ãðóäíûìè äåòüìè 24-íåäåëüíîãî âîçðàñòà. Äàííûå ïî áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ ëàìèâóäèíà ó äåòåé ìëàäøå òðåõ ìåñÿöåâ îòñóòñòâóþò. ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûì æåíùèíàì íè ïðè êàêèõ îáñòîÿòåëüñòâàõ íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå âî èçáåæàíèå ïåðåäà÷è ÂÈ× ðåáåíêó.

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò

Èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî òåíîôîâèð âûäåëÿåòñÿ â ãðóäíîå ìîëîêî. Äàííûå î âëèÿíèè òåíîôîâèðà íà íîâîðîæäåííûõ/äåòåé ìëàäøåãî âîçðàñòà íåäîñòàòî÷íû. Ïîýòîìó òåíîôîâèð íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü â ïåðèîä êîðìëåíèÿ ãðóäüþ.

 öåëîì, æåíùèíàì, èíôèöèðîâàííûì ÂÈ× è ÂÃÂ, íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîðìèòü ãðóäüþ âî èçáåæàíèå ïåðåäà÷è ÂÈ× è Âàðåáåíêó.

Ýôàâèðåíç

Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ýôàâèðåíç âûäåëÿåòñÿ ñ ãðóäíûì ìîëîêîì êîðìÿùèõ æåíùèí. Íå èìååòñÿ äîñòàòî÷íîé èíôîðìàöèè î äåéñòâèè ýôàâèðåíçà íà íîâîðîæäåííûõ è ìëàäåíöåâ. Æåíùèíàì, ïðèíèìàþùèì ýôàâèðåíç â ïåðèîä ëàêòàöèè, êîðìëåíèå ãðóäüþ íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Âî èçáåæàíèå ïåðåäà÷è ÂÈ× íè ïðè êàêèõ îáñòîÿòåëüñòâàõ ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûì ìàòåðÿì íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîðìèòü ãðóäüþ.

Ôåðòèëüíîñòü

Ëàìèâóäèí

Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè, ÷òî ëàìèâóäèí íå îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ôåðòèëüíîñòü.

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò

Íå èìååòñÿ êëèíè÷åñêèõ äàííûõ î âëèÿíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà íà ôåðòèëüíîñòü. Èññëåäîâàíèÿ ó æèâîòíûõ íå óêàçûâàþò íà âðåäíîå âîçäåéñòâèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà íà ôåðòèëüíîñòü.

Ýôàâèðåíç

Íå èìååòñÿ êëèíè÷åñêèõ äàííûõ î âëèÿíèè ýôàâèðåíçà íà ôåðòèëüíîñòü.

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû

Òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ýôòåíëà äîëæåí íàçíà÷àòü âðà÷, èìåþùèé îïûò ëå÷åíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè. Âûáîð ïðåïàðàòà Ýôòåíëà äëÿ ëå÷åíèÿ ÂÈ×-1-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ðàíåå ïîëó÷àëè ëå÷åíèå, äîëæåí îñíîâûâàòüñÿ íà ïðîâåðêå íàëè÷èÿ èíäèâèäóàëüíîé âèðóñíîé ðåçèñòåíòíîñòè è/èëè èñòîðèè ëå÷åíèÿ ïàöèåíòà.

Äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ýôòåíëà íåîáõîäèìî îáñëåäîâàòü ïàöèåíòà íà íàëè÷èå âèðóñà ãåïàòèòà  (ñì. ðàçäåë «Ñ îñòîðîæíîñòüþ» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê è ïå÷åíè äî íà÷àëà è âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Ýôòåíëà (ñì. ðàçäåë «Ñ îñòîðîæíîñòüþ»).

Âçðîñëûå è äåòè ñòàðøå 12 ëåò ñ ìàññîé òåëà íå ìåíåå 35 êã

Ýôòåíëà – êîìáèíèðîâàííûé ïðåïàðàò, ñîäåðæàùèé ôèêñèðîâàííûå äîçû òðåõ äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ: ëàìèâóäèíà 300 ìã, òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà 300 ìã è ýôàâèðåíçà 600 ìã.

Ïðåïàðàò Ýôòåíëà ïðèíèìàåòñÿ âíóòðü. Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà – 1 òàáëåòêà â ñóòêè.

Ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü ïðåïàðàò íàòîùàê ïåðåä ñíîì äëÿ óìåíüøåíèÿ ñèìïòîìîâ íåïåðåíîñèìîñòè ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ïðèåì ïðåïàðàòà Ýôòåíëà âî âðåìÿ ïðèåìà ïèùè ìîæåò óâåëè÷èòü ýêñïîçèöèþ ýôàâèðåíçà è ïðèâåñòè ê ïîâûøåíèþ ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Äëÿ îáåñïå÷åíèÿ òî÷íîñòè äîçèðîâàíèÿ ïðåïàðàòà òàáëåòêè ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîãëàòûâàòü ïîëíîñòüþ, áåç èçìåëü÷åíèÿ.

Ïðîïóùåííàÿ äîçà

Åñëè ïðèåì äîçû áûë ïðîïóùåí, è ïðîøëî ìåíåå 12 ÷àñîâ îò îáû÷íîãî âðåìåíè ïðèåìà äîçû, òî ïàöèåíòó ñëåäóåò êàê ìîæíî ñêîðåå ïðèíÿòü ïðåïàðàò Ýôòåíëà âìåñòå ñ åäîé è âåðíóòüñÿ ê îáû÷íîìó ðåæèìó ïðèåìà ïðåïàðàòà. Åñëè â ñëó÷àå ïðîïóùåííîãî ïðèåìà äîçû ïðîøëî áîëåå 12 ÷àñîâ è ïðèáëèæàåòñÿ âðåìÿ ïðèåìà ñëåäóþùåé äîçû ïðåïàðàòà, òî ïàöèåíòó íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ïðîïóùåííóþ äîçó, à ïðèíÿòü î÷åðåäíóþ äîçó â ñîîòâåòñòâèè ñ îáû÷íûì ðåæèìîì ïðèåìà ïðåïàðàòà.

Ðâîòà

Åñëè â òå÷åíèå 1 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ýôòåíëà ó ïàöèåíòà âîçíèêëà ðâîòà, ñëåäóåò ïðèíÿòü åùå 1 òàáëåòêó. Åñëè ðâîòà ó ïàöèåíòà âîçíèêëà áîëåå ÷åì ÷åðåç 1 ÷àñ ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ýôòåíëà, òî åùå 1 òàáëåòêó ïðèíèìàòü íå ñëåäóåò.

Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà

Äàííûå ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Ýôòåíëà ó ýòîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ îòñóòñòâóþò, îäíàêî ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñîáóþ îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó òàêèõ ïàöèåíòîâ â ñâÿçè ñ âîçðàñòíûìè èçìåíåíèÿìè, òàêèìè êàê óõóäøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, ïå÷åíè è èçìåíåíèå ïîêàçàòåëåé êðîâè.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê

Ïîñêîëüêó ïðåïàðàò Ýôòåíëà ÿâëÿåòñÿ ôèêñèðîâàííîé êîìáèíàöèåé äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ â îäíîé òàáëåòêå è íå ìîæåò áûòü ñêîððåêòèðîâàí ïî äîçå, íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ýôòåíëà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà ìåíåå 50 ìë/ìèí) è òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, íóæäàþùèõñÿ â ãåìîäèàëèçå.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè

Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ýôòåíëà ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ  è Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) (ñì. ðàçäåë «Ñ îñòîðîæíîñòüþ» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Äåòè

Ïðåïàðàò Ýôòåíëà ïîêàçàí äëÿ ïðèìåíåíèÿ äåòÿì ñòàðøå 12 ëåò è ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 35 êã.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå

Ëàìèâóäèí

Îïèñàííûå íèæå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè îòìå÷àëèñü ïðè ëå÷åíèè ÂÈ×-èíôåêöèè ëàìèâóäèíîì. Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, êëàññèôèöèðîâàííûå êàê ñâÿçàííûå èëè âîçìîæíî ñâÿçàííûå ñ òåðàïèåé ëàìèâóäèíîì, ïåðå÷èñëåíû íèæå â ñîîòâåòñòâèè ñ ïîðàæåíèåì îðãàíîâ è ñèñòåì îðãàíîâ è ÷àñòîòîé âñòðå÷àåìîñòè. ×àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè îïðåäåëÿåòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10), ÷àñòî (≥1/100 è <1/10), íå÷àñòî (≥1/1 000 è <1/100), ðåäêî (≥1/10 000 è <1/1 000), î÷åíü ðåäêî (<1/10 000).  ïðåäåëàõ êàæäîé êàòåãîðèè ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïðåäñòàâëåíû â ïîðÿäêå óáûâàíèÿ ñåðüåçíîñòè.

×àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû
Íå÷àñòî: íåéòðîïåíèÿ è àíåìèÿ (èíîãäà â òÿæåëîé ôîðìå), òðîìáîöèòîïåíèÿ.
Î÷åíü ðåäêî: èñòèííàÿ ýðèòðîöèòàðíàÿ àïëàçèÿ.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ
×àñòî: ãèïåðëàêòàòåìèÿ.
Î÷åíü ðåäêî: ëàêòîàöèäîç.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû
×àñòî: ãîëîâíàÿ áîëü, áåññîííèöà.
Î÷åíü ðåäêî: ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ, â òîì ÷èñëå ïàðåñòåçèè.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ
×àñòî: êàøåëü, íàçàëüíûå ñèìïòîìû.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà
×àñòî: òîøíîòà, ðâîòà, áîëü èëè ñïàçìû â æèâîòå, äèàðåÿ.
Ðåäêî: ïàíêðåàòèò, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ñûâîðîòî÷íîé àìèëàçû.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé
Íå÷àñòî: òðàíçèòîðíîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ), àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT).
Ðåäêî: ãåïàòèò.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé
×àñòî: ñûïü, àëîïåöèÿ.
Ðåäêî: àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè
×àñòî: àðòðàëãèÿ, ìûøå÷íûå íàðóøåíèÿ.
Ðåäêî: ðàáäîìèîëèç.

Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ
×àñòî: ÷óâñòâî óñòàëîñòè, íåäîìîãàíèå, ëèõîðàäêà.

Çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà, â ÷àñòíîñòè, ó ïàöèåíòîâ ñ îáùåïðèçíàííûìè ôàêòîðàìè ðèñêà, íà ïðîäâèíóòîé ñòàäèè ÂÈ×-èíôåêöèè èëè ïðè äëèòåëüíîé êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè. ×àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè ýòîãî ÿâëåíèÿ íåèçâåñòíà.

Âî âðåìÿ ïðîâåäåíèÿ àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ìîæåò îòìå÷àòüñÿ óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà, à òàêæå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû è ëèïèäîâ â êðîâè.

Ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èììóíîäåôèöèòîì íà ìîìåíò íà÷àëà êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè âîçìîæíî ðàçâèòèå âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè íà ôîíå áåññèìïòîìíûõ îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé èëè èõ îñòàòî÷íûõ ÿâëåíèé. Àóòîèììóííûå çàáîëåâàíèÿ (òàêèå êàê áîëåçíü Ãðåéâñà è àóòîèììóííûé ãåïàòèò) òàêæå íàáëþäàëèñü íà ôîíå âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà, îäíàêî âðåìÿ ïåðâè÷íûõ ïðîÿâëåíèé âàðüèðîâàëî è çàáîëåâàíèå ìîãëî âîçíèêàòü ÷åðåç ìíîãî ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè.

Äåòè

669 äåòåé â âîçðàñòå îò 3 ìåñÿöåâ äî 17 ëåò, èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-1, êîòîðûå ïîëó÷àëè àáàêàâèð è ëàìèâóäèí îäèí èëè äâà ðàçà â ñóòêè, ïðèíèìàëè ó÷àñòèå â èññëåäîâàíèè ARROW (COL105677). Ó ïàöèåíòîâ äåòñêîãî âîçðàñòà, ïðèíèìàâøèõ ïðåïàðàò îäèí èëè äâà ðàçà â ñóòêè, íå áûëè âûÿâëåíû äîïîëíèòåëüíûå ïðîáëåìû, ñâÿçàííûå ñ áåçîïàñíîñòüþ, ïî ñðàâíåíèþ ñî âçðîñëûìè ïàöèåíòàìè.

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò

Êðàòêèå äàííûå î ïðîôèëå áåçîïàñíîñòè

ÂÈ×-1 è ãåïàòèò Â

Ðåäêî ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è íå÷àñòî – î ñëó÷àÿõ ïðîêñèìàëüíîé òóáóëîïàòèè (â òîì ÷èñëå ñèíäðîìà Ôàíêîíè), êîòîðûå èíîãäà ïðèâîäèëè ê ïàòîëîãèè êîñòíîé òêàíè (ðåäêî – ê ïåðåëîìàì), ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò. Äëÿ ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò, ðåêîìåíäóåòñÿ íàáëþäåíèå çà ôóíêöèåé ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

ÂÈ×-1

Ïîáî÷íûå ðåàêöèè ïðè ëå÷åíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì â ñî÷åòàíèè ñ äðóãèìè àíòèðåòðîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè ìîãóò îæèäàòüñÿ ïî÷òè ó îäíîé òðåòè ïàöèåíòîâ. Òàêèå ðåàêöèè, êàê ïðàâèëî, ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà îò ëåãêîé äî ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè. Ïðèáëèçèòåëüíî 1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, ïðåêðàòèëè ëå÷åíèå èç-çà ðåàêöèé ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà.

Íå ðåêîìåíäóåòñÿ îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà è äèäàíîçèíà, ïîñêîëüêó ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîâûøåíèþ ðèñêà ïîáî÷íûõ ðåàêöèé (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»). Ðåäêî ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ïàíêðåàòèòà è ëàêòîàöèäîçà, èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ãåïàòèò Â

Ïîáî÷íûå ðåàêöèè, â îñíîâíîì íåçíà÷èòåëüíûå, ïðè ïðèåìå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ìîãóò îæèäàòüñÿ ïî÷òè ó îäíîé ÷åòâåðòè ïàöèåíòîâ.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÂ, íàèáîëåå ÷àñòîé ïîáî÷íîé ðåàêöèåé íà òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò áûëà òîøíîòà (5,4%).

Ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ îáîñòðåíèÿ ãåïàòèòà  ó ïàöèåíòîâ íà ôîíå òåðàïèè, òàêæå êàê è ó ïàöèåíòîâ, ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå ãåïàòèòà  (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Êðàòêèå äàííûå î ïîáî÷íûõ ðåàêöèÿõ, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòà, íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ è ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî àíàëèçà

Îöåíêà ïîáî÷íûõ ðåàêöèé íà òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò îñíîâûâàåòñÿ íà äàííûõ ïî áåçîïàñíîñòè, ïîëó÷åííûõ â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé è ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî àíàëèçà. Âñå ïîáî÷íûå ðåàêöèè óêàçàíû â òàáëèöå 1.

Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ÂÈ×-1: Îöåíêà ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ïî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ÂÈ×-I îñíîâûâàåòñÿ íà ðåçóëüòàòàõ äâóõ èññëåäîâàíèé, â ðàìêàõ êîòîðûõ 653 ïàöèåíòà, ðàíåå ïîëó÷àâøèå ëå÷åíèå, ïðèíèìàëè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (n = 443) èëè ïëàöåáî (n = 210) â ñî÷åòàíèè ñ äðóãèìè àíòèðåòðîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè â òå÷åíèå 24 íåäåëü, à òàêæå íà äàííûõ äâîéíîãî ñëåïîãî ñðàâíèòåëüíîãî êîíòðîëèðóåìîãî èññëåäîâàíèÿ, â ðàìêàõ êîòîðîãî 600 ïàöèåíòîâ, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèå ëå÷åíèå, ïðèíèìàëè 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà (n = 299) èëè ñòàâóäèí (n = 301) â ñî÷åòàíèè ñ ëàìèâóäèíîì è ýôàâèðåíçîì íà ïðîòÿæåíèè 144 íåäåëü.

Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ãåïàòèòà Â

Îöåíêà ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ïî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ãåïàòèòà Â. ãëàâíûì îáðàçîì, îñíîâûâàåòñÿ íà ðåçóëüòàòàõ äâóõ äâîéíûõ ñëåïûõ ñðàâíèòåëüíûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé, â ðàìêàõ êîòîðûõ 641 ïàöèåíò ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Âèñ êîìïåíñèðîâàííîé ôóíêöèåé ïå÷åíè ïîëó÷àë 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà åæåäíåâíî (n = 426) èëè àäåôîâèðà äèïèâîêñèë 10 ìã åæåäíåâíî (n = 215) â òå÷åíèå 48 íåäåëü. Ïîáî÷íûå ðåàêöèè, êîòîðûå íàáëþäàëèñü â òå÷åíèå 384-íåäåëüíîãî íåïðåðûâíîãî ëå÷åíèÿ, ñîîòâåòñòâîâàëè ïðîôèëþ áåçîïàñíîñòè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà. Ïîñëå ïåðâîíà÷àëüíîãî ñíèæåíèÿ ïðèìåðíî íà 4,9 ìë/ìèí (ïî ôîðìóëå Êîêðîôòà-Ãîëòà) èëè 3,9 ìë/ìèí/1,73 ì² (ïî ôîðìóëå ìîäèôèêàöèè äèåòû ïðè ïî÷å÷íûõ çàáîëåâàíèÿõ [MDRD]) ïî èñòå÷åíèè ïåðâûõ 4 íåäåëü ëå÷åíèÿ ñêîðîñòü åæåãîäíîãî ñíèæåíèÿ ïî÷å÷íîé ôóíêöèè ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíîé, îòìå÷åííàÿ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò, ñîñòàâèëà 1.41 ìë/ìèí â ãîä (ïî ôîðìóëå Êîêðîôòà-Ãîëòà) èëè 0,74 ìë/ìèí/1,73 ì² (ïî ôîðìóëå MDRD).

Ïàöèåíòû ñ äåêîìïåíñèðîâàííûì çàáîëåâàíèåì ïå÷åíè

Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ äåêîìïåíñèðîâàííûì çàáîëåâàíèåì ïå÷åíè îöåíèâàëñÿ â äâîéíîì ñëåïîì àêòèâíîì êîíòðîëèðóåìîì èññëåäîâàíèè, â êîòîðîì âçðîñëûå ïàöèåíòû â òå÷åíèå 48 íåäåëü ïîëó÷àëè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (n = 45) èëè ýìòðèöèòàáèí + òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (n = 45), èëè ýíòåêàâèð (n = 22).

 ãðóïïå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà 7% ïàöèåíòîâ ïðåêðàòèëè ëå÷åíèå â ñâÿçè ñ ïîáî÷íûìè ðåàêöèÿìè; 9% ïàöèåíòîâ íà ïðîòÿæåíèè 48 íåäåëü èìåëè ïîäòâåðæäåííûé ïîâûøåííûé ñûâîðîòî÷íûé êðåàòèíèí ≥0,5 ìã/äë èëè ïîäòâåðæäåííóþ êîíöåíòðàöèþ ñûâîðîòî÷íîãî ôîñôàòà <2 ìã/äë; ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûõ îòëè÷èé ìåæäó ãðóïïîé êîìáèíèðîâàííîãî ëå÷åíèÿ íà îñíîâå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà è ãðóïïîé ýíòåêàâèðà íå áûëî. ×åðåç 168 íåäåëü ó 16% (7/45) ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, 4% (2/45) èç ãðóïïû ýìòðèöèòàáèí + òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò è 14% (3/22) èç ãðóïïû ýíòåêàâèðà íàáëþäàëîñü íàðóøåíèå ïåðåíîñèìîñòè. Ó 13% (6/45) ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, 13% (6/45) èç ãðóïïû ýìòðèöèòàáèí + òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò è 9% (2/22) èç ãðóïïû ýíòåêàâèðà íàáëþäàëîñü ïîäòâåðæäåííîå ïîâûøåíèå ñûâîðîòî÷íîãî êðåàòèíèíà ≥0,5 ìã/äë èëè ïîäòâåðæäåííîå ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ñûâîðîòî÷íîãî ôîñôàòà <2 ìã/äë.

Íà 168-é íåäåëå â äàííîé ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ ñ äåêîìïåíñèðîâàííîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ óðîâåíü ñìåðòíîñòè ñîñòàâèë 13% (6/45) â ãðóïïå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, 11% (5/45) â ãðóïïå ýìòðèöèòàáèí + òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò è 14% (3/22) â ãðóïïå ýíòåêàâèðà. Äîëÿ ïå÷åíî÷íî-êëåòî÷íîãî ðàêà ñîñòàâèëà 18% (8/45) â ãðóïïå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, 7% (3/45) â ãðóïïå ýìòðèöèòàáèí + òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò è 9% (9/22) â ãðóïïå ýíòåêàâèðà.

Ïàöèåíòû ñ èñõîäíî áîëüøèì êîëè÷åñòâîì áàëëîâ ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ èìåëè áîëüøèé ðèñê ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ïàöèåíòû ñ íàëè÷èåì ðåçèñòåíòíîñòè Âàê ëàìèâóäèíó

 ðàíäîìèçèðîâàííîì äâîéíîì ñëåïîì èññëåäîâàíèè, â õîäå êîòîðîãî 280 ïàöèåíòîâ ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ëàìèâóäèíó â òå÷åíèå 240 íåäåëü ïîëó÷àëè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (n =141) èëè ýìòðèöèòàáèí/òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (n = 139), íîâûõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé íà òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò âûÿâëåíî íå áûëî.

Ïîáî÷íûå ðåàêöèè ñ ïîòåíöèàëüíîé (èëè, êàê ìèíèìóì, âîçìîæíîé) ñâÿçüþ ñ ëå÷åíèåì ïðèâîäÿòñÿ íèæå ïî êëàññàì ñèñòåì îðãàíîâ è ÷àñòîòå.  ðàìêàõ êàæäîé ãðóïïû ïî ÷àñòîòå ïîáî÷íûå ðåàêöèè ïðèâåäåíû â ïîðÿäêå óìåíüøåíèÿ ñåðüåçíîñòè. Ïîáî÷íûå ðåàêöèè ïî ÷àñòîòå îïðåäåëÿþòñÿ êàê: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10), ÷àñòî (îò ≥1/100 äî <1/10), íå÷àñòî (îò ≥1/1000 äî <1/100) è ðåäêî (îò ≥1/ 10000 äî <1/1000).

Êðàòêèå äàííûå î ïîáî÷íûõ ðåàêöèÿõ, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ è ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî àíàëèçà

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ
Î÷åíü ÷àñòî: ãèïîôîñôàòåìèÿ1;
Íå÷àñòî: ãèïîêàëèåìèÿ1;
Ðåäêî: ëàêòîàöèäîç3.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû
Î÷åíü ÷àñòî: ãîëîâîêðóæåíèå;
×àñòî: ãîëîâíàÿ áîëü.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà
Î÷åíü ÷àñòî: äèàðåÿ, ðâîòà, òîøíîòà;
×àñòî: áîëü â æèâîòå, âçäóòèå, ìåòåîðèçì;
Íå÷àñòî: ïàíêðåàòèò.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé
×àñòî: ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç;
Ðåäêî: æèðîâàÿ äèñòðîôèÿ ïå÷åíè, ãåïàòèò.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé
Î÷åíü ÷àñòî: êîæíàÿ ñûïü;
Ðåäêî: àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè
Íå÷àñòî: ðàáäîìèîëèç1, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü1;
Ðåäêî: îñòåîìàëÿöèÿ (ïðîÿâëÿþùàÿñÿ áîëÿìè â êîñòÿõ è ïåðåëîìàìè êîñòåé â îòäåëüíûõ ñëó÷àÿõ)1,2, ìèîïàòèÿ1;

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé
Íå÷àñòî: ïîâûøåíèå êðåàòèíèíà, ïðîêñèìàëüíàÿ ïî÷å÷íàÿ òóáóëîïàòèÿ (â òîì ÷èñëå ñèíäðîì Ôàíêîíè);
Ðåäêî: îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îñòðûé òóáóëÿðíûé íåêðîç, íåôðèò (â òîì ÷èñëå îñòðûé èíòåðñòèöèàëüíèé íåôðèò)2, íåôðîãåííûé íåñàõàðíûé äèàáåò.

Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ
Î÷åíü ÷àñòî: àñòåíèÿ;
×àñòî: óñòàëîñòü.

1 Ïîáî÷íàÿ ðåàêöèÿ ìîæåò âîçíèêíóòü êàê ñëåäñòâèå ïðîêñèìàëüíîé òóáóëîïàòèè. Íå ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî îíà ïðè÷èííî ñâÿçàíà ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì ïðè îòñóòñòâèè ýòîãî çàáîëåâàíèÿ.
2 Ïîáî÷íàÿ ðåàêöèÿ áûëà óñòàíîâëåíà âî âðåìÿ ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî èññëåäîâàíèÿ, íî íå íàáëþäàëàñü âî âðåìÿ ðàíäîìèçèðîâàííûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé èëè ïðîãðàììû ðàñøèðåííîãî äîñòóïà ê òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòó. Êàòåãîðèÿ ÷àñòîòû áûëà óñòàíîâëåíà ïî ñòàòèñòè÷åñêèì ðàñ÷åòàì íà îñíîâå îáùåãî êîëè÷åñòâà ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò â ðàìêàõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé è ïðîãðàììû ðàñøèðåííîãî äîñòóïà (n = 7319).

Îïèñàíèå îòäåëüíûõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ÂÈ×-1 è ãåïàòèò Â:

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê

Ïîñêîëüêó òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò ìîæåò ïðèâåñòè ê íàðóøåíèþ ðàáîòû ïî÷åê, ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëèðîâàòü èõ ôóíêöèþ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Ïîñëå îòìåíû òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðîêñèìàëüíàÿ òóáóëîïàòèÿ, êàê ïðàâèëî, èñ÷åçàëà èëè îòìå÷àëîñü óëó÷øåíèå. Òåì íå ìåíåå, ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ, îòìåíà òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà íå ïîëíîñòüþ ïðèâîäèëà ê âîññòàíîâëåíèþ ñíèæåííîãî óðîâíÿ ÊÊ. Ïàöèåíòû ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (íàïðèìåð, ïàöèåíòû ñ èñõîäíûì ðèñêîì ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ñîïóòñòâóþùàÿ ÂÈ× èíôåêöèÿ, ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ íåôðîòîêñè÷íûìè ïðåïàðàòàìè) íàõîäÿòñÿ â ãðóïïå ïîâûøåííîãî ðèñêà íåïîëíîãî âîññòàíîâëåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, íåñìîòðÿ íà îòìåíó òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

ÂÈ×-1

Âçàèìîäåéñòâèå ñ äèäàíîçèíîì

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà è äèäàíîçèíà íå ðåêîìåíäóåòñÿ, òàê êàê ýòî ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè äèäàíîçèíà íà 40-60%, ÷òî ìîæåò óâåëè÷èòü ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ äèäàíîçèíîì (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»). Ðåäêî ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ïàíêðåàòèòà è ëàêòîàöèäîçà, èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì.

Ïàðàìåòðû ìåòàáîëèçìà

Ïðè àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ìîæåò óâåëè÷èòüñÿ ìàññà òåëà, è ìîãóò ïîâûñèòüñÿ óðîâíè ëèïèäîâ è ãëþêîçû â êðîâè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

ÑÈÍÄÐÎÌ âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà

Ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ôîðìîé èììóíîäåôèöèòà íà ìîìåíò íà÷àëà êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ìîæåò âîçíèêíóòü âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ íà àñèìïòîìàòè÷åñêèå èëè îñòàòî÷íûå îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè. Òàêæå ñîîáùàëîñü îá àóòîèììóííûõ íàðóøåíèÿõ (òàêèõ êàê áîëåçíü Ãðåéâñà è àóòîèììóííûé ãåïàòèò); îäíàêî, äàííûå î âðåìåíè íà÷àëà òàêèõ ÿâëåíèé ñèëüíî ðàçíÿòñÿ, è ýòè ñëó÷àè ìîãëè èìåòü ìåñòî ñïóñòÿ íåñêîëüêî ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ.

Îñòåîíåêðîç

Ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ îñòåîíåêðîçà, â ÷àñòíîñòè ó ïàöèåíòîâ ñ îáùåèçâåñòíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà, ïîçäíåé ñòàäèåé ÂÈ×-èíôåêöèè èëè äëèòåëüíûì ïðèåìîì êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè. ×àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ óêàçàííîãî ÿâëåíèÿ íåèçâåñòíà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ãåïàòèò Â

Îáîñòðåíèå ãåïàòèòà âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ

 ðàìêàõ èññëåäîâàíèé ñðåäè ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ðàíåå íå ïðèíèìàëè íóêëåîçèäíûå àíàëîãè, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ñ ïðåâûøåíèåì âåðõíåãî ïðåäåëà íîðìû áîëåå ÷åì â 10 ðàç, è ïðåâûøåíèåì íà÷àëüíîãî óðîâíÿ áîëåå ÷åì â 2 ðàçà, íàáëþäàëîñü ó 2,6% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì. Ïîäúåì àêòèâíîñòè ÀËÒ, ìåäèàíà âðåìåíè äî ïîÿâëåíèÿ êîòîðîãî ñîñòàâëÿëà 8 íåäåëü, â äàëüíåéøåì èñ÷åçàë íà ôîíå ïðîäîëæàþùåãîñÿ ëå÷åíèÿ.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ òàêîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ áûëî ñâÿçàíî ñ óìåíüøåíèåì âèðóñíîé íàãðóçêè íà ≥2 log10êîïèé/ìë, êîòîðîå ïðåäøåñòâîâàëî èëè ñîâïàäàëî ñ ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè ÀËÒ. Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ ïåðèîäè÷åñêè êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïå÷åíè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Îáîñòðåíèå ãåïàòèòà ïîñëå îòìåíû ëå÷åíèÿ

Ó ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÂ. ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòîâ, àêòèâíûõ â îòíîøåíèè ÂÃÂ. âîçíèêàëè êëèíè÷åñêèå è ëàáîðàòîðíûå ïðèçíàêè îáîñòðåíèÿ ãåïàòèòà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Äåòè

ÂÈ×-1

Îöåíêà ïîáî÷íûõ ðåàêöèé îñíîâàíà íà äâóõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ èññëåäîâàíèÿõ, â êîòîðûå áûëî âêëþ÷åíî 184 ðåáåíêà, èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-1 (âîçðàñò îò 2 äî <18 ëåò) è ïîëó÷àâøèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (n = 93) èëè ïëàöåáî/àêòèâíûé ïðåïàðàò ñðàâíåíèÿ (n = 91) â ñî÷åòàíèè ñ äðóãèìè àíòèðåòðîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè â òå÷åíèå 48 íåäåëü. Ïîáî÷íûå ðåàêöèè, êîòîðûå íàáëþäàëèñü ó äåòåé, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, ñîîòâåòñòâîâàëè òåì. ÷òî íàáëþäàëèñü â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ó âçðîñëûõ (ñì. ðàçäåëû «Ôàðìàêîäèíàìèêà» è «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ó äåòåé íàáëþäàëèñü ñëó÷àè ñíèæåíèÿ ìèíåðàëüíîé ïëîòíîñòè êîñòåé (ÌÏÊ). Ó ÂÈ×-1-èíôèöèðîâàííûõ ïîäðîñòêîâ çíà÷åíèÿ Z-êðèòåðèÿ ÌÏÊ áûëè íèæå íà ôîíå ëå÷åíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé, ïîëó÷àâøåé ïëàöåáî. Ó ÂÈ×-1-èíôèöèðîâàííûõ äåòåé çíà÷åíèÿ Z-êðèòåðèÿ ÌÏÊ áûëè íèæå â ãðóïïå, ïåðåâåäåííîé íà ïðèåì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé, ïðîäîëæàâøåé ëå÷åíèå ïî ñõåìå ñî ñòàâóäèíîì èëè çèäîâóäèíîì (ñì. ðàçäåëû «Ôàðìàêîäèíàìèêà» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

 îäíîì èññëåäîâàíèè 8 èç 89 äåòåé (9,0%), ïîëó÷àâøèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (ìåäèàíà âîçäåéñòâèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà – 331 íåäåëÿ), ïðåêðàòèëè ïðèåì ïðåïàðàòà èç-çà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñî ñòîðîíû ïî÷åê. Ó ïÿòè ïàöèåíòîâ (5,6%) ðåçóëüòàòû ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèé êëèíè÷åñêè ñîîòâåòñòâîâàëè ïðîêñèìàëüíîé òóáóëîïàòèè. 4 èç íèõ ïðåêðàòèëè ïðèåì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò. Ó ñåìè ïàöèåíòîâ ðàñ÷åòíàÿ ñêîðîñòü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè (ÑÊÔ) ñîñòàâëÿëà îò 70 äî 90 ìë/ìèí íà 1,73 ì². Ó 3 èç íèõ ïðîèçîøëî êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå ñíèæåíèå ðàñ÷åòíîé ÑÊÔ, êîòîðàÿ âíîâü ïîâûñèëàñü ïîñëå îòìåíû òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà.

Õðîíè÷åñêèé ãåïàòèò Â

Îöåíêà ïîáî÷íûõ ðåàêöèé îñíîâûâàåòñÿ íà îäíîì ðàíäîìèçèðîâàííîì êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ñ ó÷àñòèåì 106 äåòåé (âîçðàñò îò 12 äî 18 ëåò) ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Â, êîòîðûì ïðîâîäèëè òåðàïèþ 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì (n = 52) èëè ïëàöåáî (n = 54) â òå÷åíèå 72 íåäåëü. Ïîáî÷íûå ðåàêöèè, êîòîðûå íàáëþäàëèñü ó äåòåé, ïîëó÷àâøèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò, ñîîòâåòñòâîâàëè òåì, ÷òî íàáëþäàëèñü â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ó âçðîñëûõ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Óìåíüøåíèå ÌÏÊ íàáëþäàëîñü ó äåòåé, èíôèöèðîâàííûõ âèðóñîì ãåïàòèòà Â. Z-êðèòåðèé ÌÏÊ ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïîëó÷àëè òåíîôîâèð, áûë íèæå, ÷åì òàêîâîé ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïîëó÷àëè ïëàöåáî (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Äðóãèå îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà

Èññëåäîâàíèå ïðèìåíåíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñðåäè ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå ñòàðøå 65 ëåò íå ïðîâîäèëîñü. Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà â áîëüøåé ñòåïåíè ñêëîííû èìåòü ïîíèæåííóþ ïî÷å÷íóþ ôóíêöèþ, ïîýòîìó âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì ýòîé ïîïóëÿöèè íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê

Ïîñêîëüêó ïðèåì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîðàæåíèþ ïî÷åê, ðåêîìåíäóåòñÿ âíèìàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê, ïðèíèìàþùèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Ïðîòèâîïîêàçàíî ïðèìåíÿòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò ó äåòåé îò 12 äî 18 ëåò ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ýôàâèðåíç

Îáùèé ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè

 öåëîì ýôàâèðåíç õîðîøî ïåðåíîñèëñÿ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ.  ïîäãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â äîçå 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè â êîìáèíàöèè ñ èíãèáèòîðàìè ïðîòåàçû ÂÈ× è/èëè ÍÈÎÒ, íàèáîëåå ÷àñòûìè (ïî ìåíüøåé ìåðå ó 5% ïàöèåíòîâ) íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè êàê ìèíèìóì ñðåäíåé òÿæåñòè áûëè êîæíàÿ ñûïü (11,6%), ãîëîâîêðóæåíèå (8,5%), òîøíîòà (8,0%), ãîëîâíàÿ áîëü (5,7%) è ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü (5,5%).

Íàèáîëåå çàìåòíûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè, ñâÿçàííûìè ñ ïðèåìîì ýôàâèðåíçà, ÿâëÿëèñü êîæíàÿ ñûïü è ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû. Ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû îáû÷íî ïîÿâëÿëèñü âñêîðå ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè è, êàê ïðàâèëî, èñ÷åçàëè ïîñëå ïåðâûõ 2-4 íåäåëü òåðàïèè. Òàêæå ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç, íàáëþäàëèñü òÿæåëûå ðåàêöèè ñî ñòîðîíû êîæè, òàêèå êàê ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà è ìíîãîôîðìíàÿ ýêññóäàòèâíàÿ ýðèòåìà; íàðóøåíèÿ ïñèõèêè, âêëþ÷àÿ òÿæåëóþ äåïðåññèþ, ñìåðòü âñëåäñòâèå ñóèöèäà è ïñèõîçîïîäîáíîå ïîâåäåíèå, à òàêæå ñóäîðîæíûå ïðèïàäêè. Ïðè ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà îäíîâðåìåííî ñ ïèùåé ìîæåò óâåëè÷èâàòüñÿ ñèñòåìíàÿ ýêñïîçèöèÿ ýôàâèðåíçà, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê óâåëè÷åíèþ ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ïðè äëèòåëüíîé òåðàïèè, âêëþ÷àâøåé ýôàâèðåíç, îöåíèâàëè â õîäå êîíòðîëèðóåìîãî èññëåäîâàíèÿ, â êîòîðîì ïàöèåíòû ïðèíèìàëè ëèáî ýôàâèðåíç + çèäîâóäèí + ëàìèâóäèí â òå÷åíèå 180 íåäåëü, ëèáî ýôàâèðåíç + èíäèíàâèð â òå÷åíèå 102 íåäåëü, ëèáî èíäèíàâèð + çèäîâóäèí + ëàìèâóäèí â òå÷åíèå 76 íåäåëü. Äëèòåëüíîå ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà â õîäå äàííîãî èññëåäîâàíèÿ íå ñîïðîâîæäàëîñü ïîÿâëåíèåì êàêèõ-ëèáî íîâûõ äàííûõ ïî áåçîïàñíîñòè.

Íèæå ïðèâåäåíû ñðåäíåòÿæåëûå è òÿæåëûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, â îòíîøåíèè êîòîðûõ áûëà óñòàíîâëåíà âîçìîæíàÿ ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü ñ ïðèìåíÿâøèìñÿ ðåæèìîì òåðàïèè (ïî ìíåíèþ èññëåäîâàòåëåé) è êîòîðûå íàáëþäàëèñü â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ýôàâèðåíçà, ïðèìåíÿâøåãîñÿ â ðåêîìåíäîâàííîé äîçå â ñîñòàâå êîìáèíèðîâàííîé ÀÐÂÒ.

Êóðñèâîì âûäåëåíû íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, êîòîðûå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû â ïîñòðåãèñòðàöèîííûé ïåðèîä ïðèìåíåíèÿ ýôàâèðåíçà â ñîñòàâå êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè.

×àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ïðèâåäåíà ïî ñëåäóþùåé êëàññèôèêàöèè: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10); ÷àñòî (≥1/100, <1/10); íå÷àñòî (≥1/1000, <1/100); ðåäêî (≥1/10000, <1/1000); î÷åíü ðåäêî (<1/10000).

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû
Íå÷àñòî: ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ
×àñòî: ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèÿ*; íå÷àñòî: ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ*

Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè
×àñòî: ïàòîëîãè÷åñêèå ñíîâèäåíèÿ, áåñïîêîéñòâî, äåïðåññèÿ, áåññîííèöà*; íå÷àñòî: ñêëîííîñòü ê àôôåêòó, àãðåññèâíîñòü, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ, íàñòðîåíèå ñî ñêëîííîñòüþ ê ýéôîðèè, ãàëëþöèíàöèè, ìàíèÿ, ïàðàíîèäàëüíîå ïîâåäåíèå, ïñèõîç1, ñóèöèäàëüíàÿ ïîïûòêà, ñóèöèäàëüíûå íàìåðåíèÿ; ðåäêî: áðåä2, íåâðîç2, ñìåðòü âñëåäñòâèå ñóèöèäà2.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû
×àñòî: íàðóøåíèÿ ìîçæå÷êîâîé êîîðäèíàöèè è ðàâíîâåñèÿ1, ðàññòðîéñòâî âíèìàíèÿ (3,6%), ãîëîâîêðóæåíèå (8,5%), ãîëîâíûå áîëè (5,7%), ñîíëèâîñòü (2,0%)*; íå÷àñòî: òðåâîæíîå âîçáóæäåíèå, àìíåçèÿ, àòàêñèÿ, íàðóøåíèå êîîðäèíàöèè äâèæåíèé, ñóäîðîãè, íàðóøåíèå ìûøëåíèÿ, òðåìîð1.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ
Íå÷àñòî: íå÷åòêîñòü çðèòåëüíîãî âîñïðèÿòèÿ.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà ñëóõà è ëàáèðèíòíûå íàðóøåíèÿ
Íå÷àñòî: øóì â óøàõ1, âåðòèãî.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ
Íå÷àñòî: «ïðèëèâû» êðîâè ê êîæå ëèöà1.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà
×àñòî: áîëè â æèâîòå, äèàðåÿ, òîøíîòà, ðâîòà; íå÷àñòî: ïàíêðåàòèò.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé
×àñòî: ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT)*, àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ)* è ãàììà-ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû (ÃÃÒ)*; íå÷àñòî: îñòðûé ãåïàòèò; ðåäêî: ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü2.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé
Î÷åíü ÷àñòî: êîæíàÿ ñûïü (11,6%)*; ÷àñòî: êîæíûé çóä; íå÷àñòî: ìíîãîôîðìíàÿ ýêññóäàòèâíàÿ ýðèòåìà, ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà*; ðåäêî: ôîòîàëëåðãè÷åñêèé äåðìàòèò1.

Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïîëîâûõ îðãàíîâ è ìîëî÷íîé æåëåçû
Íå÷àñòî: ãèíåêîìàñòèÿ.

Îáùèå ðàññòðîéñòâà
×àñòî: ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü.

*- Áîëåå ïîäðîáíîå îïèñàíèå ñì. íèæå.
1 Äàííûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè áûëè çàôèêñèðîâàíû â ïîñòðåãèñòðàöèîííûé ïåðèîä íàáëþäåíèÿ; ÷àñòîòó ýòèõ ðåàêöèé îïðåäåëÿëè, èñïîëüçóÿ äàííûå, ïîëó÷åííûå â õîäå 16 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé (ó÷àñòâîâàëè 3969 ïàöèåíòîâ).
2 Ýòè íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè áûëè çàôèêñèðîâàíû â ïîñòðåãèñòðàöèîííûé ïåðèîä íàáëþäåíèÿ, îäíàêî ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â õîäå 16 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, î íèõ íå ñîîáùàëîñü êàê î ÿâëåíèÿõ, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà.  ñîîòâåòñòâèè ñ êëàññèôèêàöèåé ïî ÷àñòîòå ýòè ïîáî÷íûå ÿâëåíèÿ áûëè ðàñöåíåíû êàê íàáëþäàâøèåñÿ «ðåäêî» (íà îñíîâàíèè îöåíêè âåðõíåé ãðàíèöû 95% äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà äëÿ 0 ÿâëåíèé â ðàñ÷åòå íà êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â õîäå óêàçàííûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé (n = 3969)).

Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé

Êîæíàÿ ñûïü

 õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé êîæíàÿ ñûïü íàáëþäàëàñü ó 26% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â äîçå 600 ìã, ïî ñðàâíåíèþ ñ 17% ïàöèåíòîâ â êîíòðîëüíûõ ãðóïïàõ. Ó 18% ïàöèåíòîâ êîæíàÿ ñûïü áûëà ñâÿçàíà ñ ïðèåìîì ýôàâèðåíçà, ïðè ýòîì ó 1,7% ïàöèåíòîâ ïðèåì ïðåïàðàòà áûë ïðåêðàùåí èç-çà ïîÿâëåíèÿ êîæíîé ñûïè. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ ìíîãîôîðìíîé ýêññóäàòèâíîé ýðèòåìû è ñèíäðîìà Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà ñîñòàâèëà ïðèìåðíî 0,1%.

Ñëó÷àè êîæíîé ñûïè çàðåãèñòðèðîâàíû ó 59 èç 182 äåòåé (32%), ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ýôàâèðåíçîì â 3 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñðåäíåé ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 123 íåäåëè. Ó 6 äåòåé ñûïü áûëà òÿæåëîé. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ýôàâèðåíçîì ó äåòåé èì ìîæåò áûòü ðåêîìåíäîâàíà ñîîòâåòñòâóþùàÿ àíòèãèñòàìèííàÿ òåðàïèÿ â êà÷åñòâå ïðîôèëàêòèêè.

Îáû÷íî ðàçâèâàþòñÿ ñëàáî èëè óìåðåííî âûðàæåííûå ìàêóëîïàïóëåçíûå êîæíûå âûñûïàíèÿ, êîòîðûå ïîÿâëÿþòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ äâóõ íåäåëü ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè ýôàâèðåíçîì. Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ êîæíàÿ ñûïü èñ÷åçàåò ïðè ïðîäîëæåíèè òåðàïèè ýôàâèðåíçîì â òå÷åíèå îäíîãî ìåñÿöà. Ýôàâèðåíç ìîæåò áûòü ïîâòîðíî íàçíà÷åí ïàöèåíòàì, êîòîðûå ïðåêðàòèëè åãî ïðèåì èç-çà ïîÿâëåíèÿ êîæíîé ñûïè. Ïðè âîçîáíîâëåíèè òåðàïèè ýôàâèðåíçîì ðåêîìåíäóåòñÿ òàêæå ïðèíèìàòü ñîîòâåòñòâóþùèå áëîêàòîðû H1-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ è/èëè êîðòèêîñòåðîèäû.

Èìååòñÿ îãðàíè÷åííûé îïûò ïðèìåíåíèÿ ýôàâèðåíçà ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïðåêðàòèëè òåðàïèþ äðóãèìè àíòèðåòðîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè èç ãðóïïû ÍÍÈÎÒ. ×àñòîòà ðåöèäèâà êîæíîé ñûïè ïîñëå ïåðåõîäà ñ òåðàïèè íåâèðàïèíîì íà òåðàïèþ ýôàâèðåíçîì, â îñíîâíîì îöåíåííàÿ ïî îïóáëèêîâàííûì ðåòðîñïåêòèâíûì äàííûì, ñîñòàâèëà îò 13% äî 18%, è ñîïîñòàâèìà ñ ÷àñòîòîé, âûÿâëåííîé ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû ïñèõèêè

Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç, íàáëþäàëèñü ñåðüåçíûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïñèõèêè.  êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ÷àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ îòäåëüíûõ ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû ïñèõèêè áûëà ñëåäóþùåé: òÿæåëàÿ äåïðåññèÿ 1,6% â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ êîìáèíèðîâàííóþ ÀÐÂÒ ñ ýôàâèðåíçîì è 0,6% â êîíòðîëüíîé ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ñóèöèäàëüíûå íàìåðåíèÿ 0,6% è 0,3%, ñóèöèäàëüíûå ïîïûòêè áåç ëåòàëüíîãî èñõîäà 0,4% è 0%, àãðåññèâíîå ïîâåäåíèå 0,4% è 0,3%, ïàðàíîèäàëüíûå ðåàêöèè 0,4% è 0,3%, ìàíèàêàëüíûå ðåàêöèè 0,1% è 0% ñîîòâåòñòâåííî.

Ïàöèåíòû, èìåþùèå â àíàìíåçå ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà, íàõîäÿòñÿ â ãðóïïå ïîâûøåííîãî ðèñêà ïî ðàçâèòèþ äàííûõ ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû ïñèõèêè ñ ÷àñòîòîé âîçíèêíîâåíèÿ êàæäîãî èç âûøåïåðå÷èñëåííûõ ÿâëåíèé îò 0,3% äëÿ ìàíèàêàëüíûõ ðåàêöèé äî 2,0% äëÿ òÿæåëîé äåïðåññèè è ñóèöèäàëüíûõ íàìåðåíèé. Òàêæå â ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïåðèîäå ïîëó÷åíû ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ñìåðòè â ðåçóëüòàòå ñóèöèäà, áðåäîâûõ ðàññòðîéñòâàõ è ïñèõîçîïîäîáíîì ïîâåäåíèè.

Ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû

Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â äîçå 600 ìã â ðàìêàõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ÷àñòî íàáëþäàëèñü ñëåäóþùèå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè: ãîëîâîêðóæåíèå, áåññîííèöà, ñîíëèâîñòü, ðàññòðîéñòâî âíèìàíèÿ, êîøìàðíûå ñíîâèäåíèÿ. Òàêæå íàáëþäàëèñü è äðóãèå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ. Ñðåäíåòÿæåëûå è òÿæåëûå ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû íàáëþäàëèñü ó 19% (òÿæåëûå – ó 2%) ïàöèåíòîâ, òîãäà êàê ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ êîíòðîëüíóþ òåðàïèþ, ýòîò ïîêàçàòåëü ñîñòàâèë 9% (òÿæåëûå ó 1%).  õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé 2% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç, ïðåêðàòèëè òåðàïèþ èç-çà âûøåóêàçàííûõ ñèìïòîìîâ.

Ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû îáû÷íî íàáëþäàëèñü â òå÷åíèå ïåðâîãî èëè âòîðîãî äíÿ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè è â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ èñ÷åçàëè â òå÷åíèå ïåðâûõ 2-4 íåäåëü.  èññëåäîâàíèè ñ ó÷àñòèåì íåèíôèöèðîâàííûõ äîáðîâîëüöåâ ðåïðåçåíòàòèâíûé ñèìïòîì ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû âîçíèêàë â ñðåäíåì ÷åðåç 1 ÷ ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà è äëèëñÿ â ñðåäíåì 3 ÷. Ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû ðàçâèâàëèñü ÷àùå, åñëè ýôàâèðåíç ïðèíèìàëè âî âðåìÿ ïðèåìà ïèùè. Âîçìîæíî, ýòî îáóñëîâëåíî ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè ýôàâèðåíçà â ïëàçìå êðîâè â òàêèõ óñëîâèÿõ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»). Äëÿ óëó÷øåíèÿ ïåðåíîñèìîñòè ïðåïàðàòà â îòíîøåíèè äàííûõ ñèìïòîìîâ â òå÷åíèå ïåðâûõ íåäåëü òåðàïèè ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü ïðåïàðàò ïåðåä ñíîì. Ýòîò ðåæèì ïðèåìà ðåêîìåíäóåòñÿ è òåì ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ ïðîäîëæàþò íàáëþäàòüñÿ äàííûå ñèìïòîìû (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Ñíèæåíèå äîçû èëè äðîáíûé ïðèåì ñóòî÷íîé äîçû îáû÷íî íå äàþò áëàãîïðèÿòíîãî ýôôåêòà.

Àíàëèç äàííûõ ïî äëèòåëüíîìó ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà ïîêàçàë, ÷òî ïîñëå 24 íåäåëü òåðàïèè ÷àñòîòà âïåðâûå âîçíèêøèõ ñèìïòîìîâ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç, áûëà â öåëîì ñõîäíîé ñ òàêîâîé â êîíòðîëüíîé ãðóïïå.

Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü

 ïîñòðåãèñòðàöèîííûé ïåðèîä íàáëþäåíèÿ áûëî çàðåãèñòðèðîâàíî íåñêîëüêî ñëó÷àåâ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, âêëþ÷àÿ ñëó÷àè áåç óêàçàíèé íà çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè â àíàìíåçå, à òàêæå áåç äðóãèõ âûÿâëåííûõ ôàêòîðîâ ðèñêà. Óêàçàííûå ñëó÷àè õàðàêòåðèçîâàëèñü ìîëíèåíîñíûì òå÷åíèåì; â ðÿäå ñëó÷àåâ ïîòðåáîâàëàñü òðàíñïëàíòàöèÿ ïå÷åíè èëè ñîîáùàëîñü î ñìåðòè ïàöèåíòà.

Ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà

Ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èììóíîäåôèöèòîì â íà÷àëå ïðîâåäåíèÿ êîìáèíèðîâàííîé ÀÐÂÒ ìîæåò ïîâûñèòüñÿ ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ âîñïàëèòåëüíûõ ðåàêöèé íà íåàêòèâíûå èëè îñòàòî÷íûå îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ëèïîäèñòðîôèÿ è ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ

Êîìáèíèðîâàííàÿ ÀÐÂÒ àññîöèèðóåòñÿ ñ ïåðåðàñïðåäåëåíèåì æèðîâîé òêàíè òåëà (ëèïîäèñòðîôèåé) ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ, âêëþ÷àÿ èñòîùåíèå ïåðèôåðè÷åñêîé è ëèöåâîé ïîäêîæíî-æèðîâîé êëåò÷àòêè, 12 åå íàêîïëåíèå âî âíóòðèáðþøèííîì ïðîñòðàíñòâå, âíóòðåííèõ îðãàíàõ, çàäíåé ÷àñòè øåè («ãîðá áóéâîëà») è ãèïåðòðîôèþ ãðóäíûõ æåëåç.

Êîìáèíèðîâàííàÿ ÀÐÂÒ ìîæåò âûçâàòü ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, òàêèå êàê ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèÿ, ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü, ãèïåðãëèêåìèÿ è ãèïåðëàêòàòåìèÿ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Îñòåîíåêðîç

Íàáëþäàëèñü ñëó÷àè îñòåîíåêðîçà, ïðåèìóùåñòâåííî ó ïàöèåíòîâ ñ õîðîøî èçâåñòíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà, ñ äëèòåëüíîé ÂÈ×-èíôåêöèåé, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå äëèòåëüíî ïðèíèìàëè êîìáèíèðîâàííóþ ÀÐÂÒ. Îäíàêî ÷àñòîòà ýòîãî îñëîæíåíèÿ íå óñòàíîâëåíà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè

«Ïå÷åíî÷íûå» ôåðìåíòû: ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT è ÀËÒ áîëåå ÷åì â 5 ðàç âûøå âåðõíåé ãðàíèöû íîðìû (ÂÃÍ) íàáëþäàëîñü ó 3% ïàöèåíòîâ èç 1008, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â äîçå 600 ìã â ñóòêè (5-8% ïðè äëèòåëüíîé ÀÐÂÒ ñ ýôàâèðåíçîì). Àíàëîãè÷íîå ïîâûøåíèå íàáëþäàëîñü ó ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíîé ãðóïïû (5% ïðè äëèòåëüíîé ÀÐÂÒ áåç ýôàâèðåíçà). Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÃÃÒ áîëåå ÷åì â 5 ðàç âûøå ÂÃÍ íàáëþäàëîñü ó 4% âñåõ ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ 600 ìã ýôàâèðåíçà, è ó 1,5-2% ïàöèåíòîâ èç êîíòðîëüíîé ãðóïïû (7% ïðè äëèòåëüíîé ÀÐÂÒ ñ ýôàâèðåíçîì è 3% ïðè äëèòåëüíîé ÀÐÂÒ áåç ýôàâèðåíçà). Èçîëèðîâàííîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÃÃÒ ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ýôàâèðåíç, ìîæåò óêàçûâàòü íà èíäóêöèþ ôåðìåíòîâ.  êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ïðè äëèòåëüíîé ÀÐÂÒ îêîëî 1% ïàöèåíòîâ â êàæäîé èçó÷àåìîé ãðóïïå ïðåêðàòèëè òåðàïèþ â ñâÿçè ñ íàðóøåíèÿìè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé.

Àìèëàçà: àñèìïòîìàòè÷åñêîå óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè àìèëàçû â ñûâîðîòêå êðîâè, áîëåå ÷åì â 1,5 ðàçà ïðåâûøàþùåå ÂÃÍ, áûëî âûÿâëåíî ó 10% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç, è ó 6% ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíûõ ãðóïï. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå àñèìïòîìàòè÷åñêîãî ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè àìèëàçû â ñûâîðîòêå êðîâè íåèçâåñòíî.

Ëèïèäû: ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè îáùåãî õîëåñòåðèíà (ÎÕÑ) íà 10-20% íàáëþäàëîñü ó íåèíôèöèðîâàííûõ äîáðîâîëüöåâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðèìåíåíèÿ ðàçëè÷íîé êîìáèíèðîâàííîé ÀÐÂÒ ñ ýôàâèðåíçîì ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ ÀÐÂÒ, â òå÷åíèå 48 íåäåëü ëå÷åíèÿ íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ÎÕÑ íà 21-31%, õîëåñòåðèíà ëèïîïðîòåèíîâ âûñîêîé ïëîòíîñòè (ÕÑ ËÏÂÏ) íà 23-34% è òðèãëèöåðèäîâ íà 23-49%. Äîëÿ ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ îòíîøåíèå ÎÕÑ/ÕÑ ËÏÂÏ áûëî áîëüøå 5, íå èçìåíèëàñü. Âåëè÷èíà èçìåíåíèÿ êîíöåíòðàöèé ëèïèäîâ ìîæåò áûòü îáóñëîâëåíà òàêèìè ôàêòîðàìè, êàê äëèòåëüíîñòü òåðàïèè è ïðèåì äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ â ñîñòàâå êîìáèíèðîâàííîé ÀÐÂÒ.

Âçàèìîäåéñòâèå ïðè ïðîâåäåíèè òåñòà íà êàííàáèíîèäû: ýôàâèðåíç íå ñâÿçûâàåòñÿ ñ êàííàáèíîèäíûìè ðåöåïòîðàìè, îäíàêî èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ëîæíîïîëîæèòåëüíûõ ðåçóëüòàòàõ àíàëèçà ìî÷è íà êàííàáèíîèäû ó íåèíôèöèðîâàííûõ äîáðîâîëüöåâ è ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç. Ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò ñêðèíèíã-òåñòà íà êàííàáèíîèäû ðåêîìåíäóåòñÿ ïîäòâåðæäàòü, èñïîëüçóÿ òàêèå ñïåöèàëüíûå ìåòîäû, êàê ãàçîâàÿ õðîìàòîãðàôèÿ èëè ìàññ-ñïåêòðîìåòðèÿ.

Äåòè è ïîäðîñòêè

Òèï è ÷àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ó äåòåé â öåëîì ñîïîñòàâèìû ñ íàáëþäàåìûìè ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, çà èñêëþ÷åíèåì êîæíîé ñûïè, êîòîðàÿ ó äåòåé âñòðå÷àåòñÿ ÷àùå (ó 46% äåòåé), ÷åì ó âçðîñëûõ è áîëåå âûðàæåíà (òÿæåëàÿ êîæíàÿ ñûïü íàáëþäàëàñü ó 5,3% äåòåé). Ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè ñûïè ìîæåò áûòü öåëåñîîáðàçíûì íàçíà÷åíèå ñîîòâåòñòâóþùèõ áëîêàòîðîâ H1-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ äåòÿì äî íà÷àëà òåðàïèè ýôàâèðåíçîì. Õîòÿ ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû ó ìàëåíüêèõ äåòåé òðóäíî âûÿâèòü, ïîëàãàþò, ÷òî òàêèå ñèìïòîìû ó äåòåé íàáëþäàþòñÿ ðåæå è îáû÷íî áûâàþò ëåãêèìè. Ó 3,5% ïàöèåíòîâ íàáëþäàëèñü ñèìïòîìû ñðåäíåé òÿæåñòè ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû, ïðåèìóùåñòâåííî ãîëîâîêðóæåíèå. Íè ó îäíîãî ðåáåíêà íå íàáëþäàëîñü òÿæåëûõ ñèìïòîìîâ è íå ïîòðåáîâàëàñü îòìåíà òåðàïèè èç-çà ñèìïòîìîâ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû.

Äðóãèå îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ

Àêòèâíîñòü «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ ó ïàöèåíòîâ, îäíîâðåìåííî èíôèöèðîâàííûõ ãåïàòèòîì  èëè Ñ

Ñðåäè ïàöèåíòîâ, ñåðîïîçèòèâíûõ ïî ãåïàòèòó  è/èëè Ñ, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT áîëåå ÷åì â 5 ðàç âûøå ÂÃÍ íàáëþäàëîñü ó 13% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç, è ó 7% ïàöèåíòîâ èç êîíòðîëüíîé ãðóïïû, à ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ áîëåå ÷åì â 5 ðàç âûøå ÂÃÍ íàáëþäàëîñü ó 20% è 7% ïàöèåíòîâ ñîîòâåòñòâåííî. Ñðåäè ïàöèåíòîâ ñ ñî÷åòàííîé èíôåêöèåé 3% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç, è 2% ïàöèåíòîâ èç êîíòðîëüíîé ãðóïïû ïðåêðàòèëè òåðàïèþ èç-çà íàðóøåíèé ôóíêöèè ïå÷åíè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ïåðåäîçèðîâêà

Ñèìïòîìû

Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ, ñëó÷àéíî ïðèíÿâøèõ 600 ìã ýôàâèðåíçà äâàæäû â ñóòêè, íàáëþäàëîñü óñóãóáëåíèå ñèìïòîìîâ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû. Ó îäíîãî ïàöèåíòà îòìå÷àëîñü ïîÿâëåíèå íåïðîèçâîëüíûõ ìûøå÷íûõ ñïàçìîâ.

Ëå÷åíèå

 ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ñëåäóåò òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå ïàöèåíòîâ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»), ïðè íåîáõîäèìîñòè íàçíà÷àòü ñèìïòîìàòè÷åñêóþ è ïîääåðæèâàþùóþ òåðàïèþ.

Äëÿ âûâåäåíèÿ íåàäñîðáèðîâàííîãî ýôàâèðåíçà ìîæíî ïðèìåíèòü àêòèâèðîâàííûé óãîëü. Ñïåöèôè÷åñêîãî àíòèäîòà äëÿ ëå÷åíèÿ ïåðåäîçèðîâêè ýôàâèðåíçà íåò.  ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ ýôàâèðåíçà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè âûñîêàÿ, ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî ñ ïîìîùüþ ãåìîäèàëèçà ìîæíî óäàëèòü ñóùåñòâåííîå åãî êîëè÷åñòâî.

Äî 50% ââåäåííîé äîçû ëàìèâóäèíà è îêîëî 10% òåíîôîâèðà âûâîäèòñÿ ïðè ãåìîäèàëèçå. Íåèçâåñòíî, âûâîäÿòñÿ ëè ëàìèâóäèí è òåíîôîâèð ñ ïîìîùüþ ïåðèòîíåàëüíîãî äèàëèçà.

Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè

Ëàìèâóäèí

Èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé áûëè ïðîâåäåíû òîëüêî ñ ó÷àñòèåì âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ.

Ìåòàáîëè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ëàìèâóäèíà ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè ìàëîâåðîÿòíî â ñâÿçè ñ åãî íåçíà÷èòåëüíûì ìåòàáîëèçìîì, îãðàíè÷åííûì ñâÿçûâàíèåì ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè è ïðàêòè÷åñêè ïîëíûì âûâåäåíèåì ÷åðåç ïî÷êè â íåèçìåíåííîì âèäå.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå êîìáèíàöèè òðèìåòîïðèì + ñóëüôàìåòîêñàçîë â äîçå 160 ìã + 800 ìã (êî-òðèìîêñàçîë) ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ ýêñïîçèöèè ëàìèâóäèíà íà 40%, ÷òî îáóñëîâëåíî íàëè÷èåì òðèìåòîïðèìà; íàëè÷èå ñóëüôàìåòîêñàçîëà íå îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ôàðìàêîêèíåòèêó ëàìèâóäèíà. Îäíàêî, çà èñêëþ÷åíèåì ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, êîððåêöèÿ äîçû ëàìèâóäèíà íå òðåáóåòñÿ. Ëàìèâóäèí íå îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ôàðìàêîêèíåòèêó òðèìåòîïðèìà èëè ñóëüôàìåòîêñàçîëà.  ñëó÷àå, êîãäà îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå êî-òðèìîêñàçîëà ÿâëÿåòñÿ îïðàâäàííûì, ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä êëèíè÷åñêèì íàáëþäåíèåì. Ñëåäóåò èçáåãàòü ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ëàìèâóäèíà ñ êî-òðèìîêñàçîëîì â âûñîêèõ äîçàõ äëÿ ëå÷åíèÿ ïíåâìîíèè, âûçâàííîé Pneumocystis jirovecii, è òîêñîïëàçìîçà.

Ñëåäóåò ó÷èòûâàòü âîçìîæíîñòü âçàèìîäåéñòâèÿ ëàìèâóäèíà ñ äðóãèìè îäíîâðåìåííî ïðèìåíÿåìûìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, â îñîáåííîñòè ñ òåìè, ó êîòîðûõ îñíîâíûì ìåõàíèçìîì âûâåäåíèÿ ÿâëÿåòñÿ àêòèâíàÿ êàíàëüöåâàÿ ñåêðåöèÿ ÷åðåç ñèñòåìó òðàíñïîðòà îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ (íàïðèìåð, òðèìåòîïðèì). Äðóãèå äåéñòâóþùèå âåùåñòâà (íàïðèìåð, ðàíèòèäèí, öèìåòèäèí) ëèøü ÷àñòè÷íî âûâîäÿòñÿ ñ ïîìîùüþ óêàçàííîãî ìåõàíèçìà è íå âçàèìîäåéñòâóþò ñ ëàìèâóäèíîì. Àíàëîãè íóêëåîçèäîâ (íàïðèìåð, äèäàíîçèí, çèäîâóäèí) íå âûâîäÿòñÿ ïîñðåäñòâîì äàííîãî ìåõàíèçìà, è èõ âçàèìîäåéñòâèå ñ ëàìèâóäèíîì ìàëîâåðîÿòíî.

Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ëàìèâóäèíà è çèäîâóäèíà íàáëþäàåòñÿ óìåðåííîå (íà 28%) óâåëè÷åíèå Ñmax çèäîâóäèíà â ïëàçìå êðîâè, ïðè ýòîì îáùàÿ ýêñïîçèöèÿ (AUC) ñóùåñòâåííî íå èçìåíÿåòñÿ. Çèäîâóäèí íå âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó ëàìèâóäèíà.

Ïðåïàðàò Ýôòåíëà íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü îäíîâðåìåííî ñ äðóãèìè àíàëîãàìè öèòèäèíà, òàêèìè êàê ýìòðèöèòàáèí, â ñâÿçè ñ åãî ñõîäñòâîì ñ äàííûìè ïðåïàðàòàìè. Êðîìå òîãî, ïðåïàðàò Ýôòåíëà íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ñ ëþáûìè äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, ñîäåðæàùèìè ëàìèâóäèí.

In vitro ëàìèâóäèí èíãèáèðóåò âíóòðèêëåòî÷íîå ôîñôîðèëèðîâàíèå êëàäðèáèíà, ÷òî îáóñëàâëèâàåò ïîòåíöèàëüíûé ðèñê ïîòåðè ýôôåêòèâíîñòè êëàäðèáèíà â ñëó÷àå êîìáèíèðîâàíèÿ â óñëîâèÿõ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêè. Íåêîòîðûå êëèíè÷åñêèå äàííûå òàêæå ïîäòâåðæäàþò âîçìîæíîñòü âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ëàìèâóäèíîì è êëàäðèáèíîì. Ïîýòîìó îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ëàìèâóäèíà è êëàäðèáèíà íå ðåêîìåíäîâàíî.

Öèòîõðîì CYP3A íå âîâëå÷åí â ìåòàáîëèçì ëàìèâóäèíà, ïîýòîìó âçàèìîäåéñòâèå ñ ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ýòîé ñèñòåìîé (íàïðèìåð, ñ èíãèáèòîðàìè ïðîòåàçû), ìàëîâåðîÿòíî.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ðàñòâîðà ñîðáèòîëà (3,2 ã, 10,2 ã, 13,4 ã) ñ îäíîêðàòíîé äîçîé ëàìèâóäèíà 300 ìã â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü ó âçðîñëûõ çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ïðèâîäèëî ê äîçîçàâèñèìîìó ñíèæåíèþ ýêñïîçèöèè ëàìèâóäèíà (AUC) íà 14%, 32% è 36% è Ñmax ëàìèâóäèíà íà 28%, 52% è 55%. Ïî âîçìîæíîñòè ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ëàìèâóäèíà è ñîðáèòîë-ñîäåðæàùèõ ïðåïàðàòîâ, ëèáî ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü áîëåå ÷àñòîãî êîíòðîëÿ âèðóñíîé íàãðóçêè ÂÈ×-1 â ñëó÷àÿõ, êîãäà íåâîçìîæíî èçáåæàòü äëèòåëüíîãî îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ýòèõ ïðåïàðàòîâ.

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò

Èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ ïðîâîäèëèñü òîëüêî ó âçðîñëûõ.

Íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ ýêñïåðèìåíòîâ in vitro è èçâåñòíîãî ïóòè âûâåäåíèÿ òåíîôîâèðà âîçìîæíîñòü âçàèìîäåéñòâèé, îïîñðåäîâàííûõ CYP450, ïðè ó÷àñòèè òåíîôîâèðà è äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íèçêàÿ.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå íå ðåêîìåíäîâàíî

Ïðåïàðàò Ýôòåíëà íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, ñîäåðæàùèìè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò èëè òåíîôîâèðà àëàôåíàìèä.

Äèäàíîçèí

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà è äèäàíîçèíà íå ðåêîìåíäóåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ» è òàáëèöó «Âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì è äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»).

Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, êîòîðûå âûâîäÿòñÿ ïî÷êàìè

Ïîñêîëüêó òåíîôîâèð âûâîäèòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ïî÷êàìè, îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñ ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, ñíèæàþùèìè ïî÷å÷íóþ ôóíêöèþ èëè êîíêóðèðóþùèìè çà àêòèâíóþ êàíàëüöåâóþ ñåêðåöèþ ïóòåì òðàíñïîðòíûõ áåëêîâ hOAT 1, hOAT 3 èëè MRP 4 (íàïðèìåð, ñ öèäîôîâèðîì), ìîæåò ïîâûøàòü êîíöåíòðàöèþ òåíîôîâèðà â ñûâîðîòêå êðîâè è (èëè) ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, ïðèíèìàåìûõ îäíîâðåìåííî.

Íåîáõîäèìî èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñ îäíîâðåìåííûì èëè íåäàâíèì ïðèìåíåíèåì íåôðîòîêñè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ (íàïðèìåð, àìèíîãëèêîçèäîâ, àìôîòåðèöèíà Â, ôîñêàðíåòà. ãàíöèêëîâèðà, ïåíòàìèäèíà, âàíêîìèöèíà, öèäîôîâèðà è èíòåðëåéêèíà-2) (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ó÷èòûâàÿ, ÷òî òàêðîëèìóñ ìîæåò âëèÿòü íà ôóíêöèþ ïî÷åê, ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå ïðè åãî îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì.

Äðóãèå âçàèìîäåéñòâèÿ

Âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì è äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè ïðåäñòàâëåíû íèæå â Òàáëèöå 2 (óâåëè÷åíèå îáîçíà÷åíî «↑», óìåíüøåíèå – «↓», îòñóòñòâèå èçìåíåíèé – «↔», äâà ðàçà â ñóòêè – «b.i.d.» è îäèí ðàç â ñóòêè – «q.d.»).

Òàáëèöà. Âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì è äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè

Ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò ïî òåðàïåâòè÷åñêèì íàïðàâëåíèÿì (äîçà â ìã) Âëèÿíèå íà óðîâåíü ïðåïàðàòà â ïëàçìå, ñðåäíåå èçìåíåíèå AUC, Ñmax, Cmin â ïðîöåíòàõ Ðåêîìåíäàöèÿ îòíîñèòåëüíî îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ñ òåíîôîâèðà ôóìàðàòîì 300 ìã
ÏÐÎÒÈÂÎÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÛÅ
Àíòèðåòðîâèðóñíûå
Èíãèáèòîðû ïðîòåàçû
Àòàçàíàâèð/ Ðèòîíàâèð (300 q.d./100 q.d) Àòàçàíàâèð
AUC: ↓ 25%
Ñmax ↓ 28%
Ñmin ↓ 26%
Òåíîôîâèð
AUC: ↑ 37%
Ñmax ↑ 34%
Ñmin ↑ 29%
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Óâåëè÷åííàÿ ýêñïîçèöèÿ òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèâàòü ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðîì íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, âêëþ÷àÿ ïàòîëîãèþ ïî÷åê.
Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ëîïèíàâèð/ Ðèòîíàâèð (400 b.i.d./l 00 b.i.d.) Ëîïèíàâèð/Ðèòîíàâèð
Íåò ñóùåñòâåííîãî âîçäåéñòâèÿ íà ïàðàìåòðû ÔÊ ëîïèíàâèðà/ ðèòîíàâèðà
Òåíîôîâèð
AUC: ↑ 32%
Ñmax
Ñmin ↑ 51%
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Óâåëè÷åííàÿ ýêñïîçèöèÿ òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèâàòü ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðîì íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, âêëþ÷àÿ ïàòîëîãèþ ïî÷åê.
Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Äàðóíàâèð/ Ðèòîíàâèð (300/100 b.i.d.) Äàðóíàâèð
Íåò ñóùåñòâåííîãî âîçäåéñòâèÿ íà ïàðàìåòðû ÔÊ äàðóíàâèðà/ ðèòîíàâèðà
Òåíîôîâèð
AUC: ↑ 22%
Ñmin ↑ 37%
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Ïîâûøåííàÿ ýêñïîçèöèÿ òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèâàòü ïîáî÷íûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèå ðàáîòû ïî÷åê.
Ñëåäóåò òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Íóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû
Äèäàíîçèí Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà ïðèâîäèò ê 40-60% ïîâûøåíèþ ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè äèäàíîçèíà, ÷òî ìîæåò óâåëè÷èâàòü ðèñê ñâÿçàííûõ ñ äèäàíîçèíîì íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé. Ñîîáùàëîñü î íå÷àñòûõ, èíîãäà ëåòàëüíûõ, ñëó÷àÿõ ïàíêðåàòèòà è ëàêòîàöèäîçà. Îäíîâðåìåííîå ââåäåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà â äîçå 400 ìã â ñóòêè áûëî ñâÿçàíî ñî çíà÷èòåëüíûì óìåíüøåíèåì êîëè÷åñòâà êëåòîê CD4, âîçìîæíî, â ñâÿçè ñ ìåæêëåòî÷íûì âçàèìîäåéñòâèåì, ÷òî ïîâûøàåò ôîñôîðèëèðîâàííûé (òî åñòü àêòèâíûé) äèäàíîçèí. Óìåíüøåíèå äîçèðîâêè äèäàíîçèíà äî 250 ìã, êîòîðàÿ ââîäèòñÿ âìåñòå ñ òåíîôîâèðîì, áûëî ñâÿçàíî ñ ñîîáùåíèÿìè î âûñîêîé ÷àñòîòå âèðóñîëîãè÷åñêè íåóäà÷íîãî ëå÷åíèÿ ïðè íåñêîëüêèõ èññëåäîâàííûõ êîìáèíàöèÿõ äëÿ ëå÷åíèÿ ÂÈ×-1 èíôåêöèè. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äîêâèð è äèäàíîçèíà íå ðåêîìåíäóåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Àäåôîâèð AUC: ↔
Ñmax
Òåíîôîâèð ïðîòèâîïîêàçàíî ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ àäåôîâèðîì (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ýíòåêàâèð AUC: ↔
Ñmax
Íå áûëî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ âçàèìîäåéñòâèé ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà ñ ýíòåêàâèðîì.
Ïðîòèâîâèðóñíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ÕÃÑ
Ëåäèïàñâèð/ Ñîôîñáóâèð (90 ìã/400 Mr q.d.)
Àòàçàíàâèð/ Ðèòîíàâèð (300 ìã q.d. /100 ìã q.d.) + Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò/ Ýìòðèöèòàáèí (300 ìã/200 ìã q.d.)1
Ëåäèïàñâèð:
AUC: ↑ 96%
Ñmax ↑ 68%
Ñmin ↑ 118%
Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax
GS-33 1 0072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin ↑ 42%
Àòàçàíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin ↑ 63%
Ðèòîíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin ↑ 45%
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↔
Ñmax ↑ 47%
Ñmin ↑ 47%
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè òåíîôîâèðà â ïëàçìå ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòà, ïðåïàðàòîâ ëåäèïàñâèð/ ñîôîñáóâèð è àòàçàíàâèð/ðèòîíàâèð ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé.
Áåçîïàñíîñòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ïðåïàðàòîì ëåäèïàñâèð/ ñîôîñáóâèð è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèì óñèëèòåëåì (áóñòåðîì) (íàïðèìåð, ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì) íå óñòàíîâëåíà. Ýòî ñî÷åòàíèå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðè ÷àñòîì êîíòðîëå ôóíêöèþ ïî÷åê, åñëè îòñóòñòâóþò äðóãèå âàðèàíòû ëå÷åíèÿ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ëåäèïàñâèð/ Ñîôîñáóâèð (90 ìã/400 ìã q.d.) + Äàðóíàâèð/ Ðèòîíàâèð (800 ìã q.d./100 ìã q.d.) + Ýìòðèöèòàáèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (200 ìã/300 ìã q.d.)1 Ëåäèïàñâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ëåäèïàñâèð:
AUC: ↓ 127%
Ñmax ↓ 37%
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Äàðóíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ðèòîíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin ↑ 48%
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↑ 150%
Ñmax ↑ 64%
Ñmin ↑ 59%
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè òåíîôîâèðà â ïëàçìå ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, ïðåïàðàòîâ ëåäèïàñâèð/ ñîôîñáóâèð è äàðóíàâèð/ðèòîíàâèð ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé.
Áåçîïàñíîñòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ïðåïàðàòîì ëåäèïàñâèð/ ñîôîñáóâèð è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèì óñèëèòåëåì (áóñòåðîì) (íàïðèìåð, ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì) íå óñòàíîâëåíà.
Ýòî ñî÷åòàíèå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðè ÷àñòîì êîíòðîëå ôóíêöèþ ïî÷åê, åñëè îòñóòñòâóþò äðóãèå âàðèàíòû ëå÷åíèÿ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ëåäèïàñâèð/ ñîôîñáóâèð (90 ìã/ 400 ìã q.d.) + Ýôàâèðåíç/ Ýìòðèöèòàáèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (600 ìã/200 ìã/300 ìã q.d.) Ëåäèïàñâèð:
AUC: ↓ 34%
Ñmax ↑ 34%
Ñmin ↓ 34%
Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ýôàâèðåíç:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↑ 98%
Ñmax ↑ 79%
Ñmin ↑ 163%
Êîððåêöèÿ äîçû íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé.
Ñëåäóåò òùàòåëüíî ñëåäèòü çà ôóíêöèåé ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ëåäèïàñâèð/ Ñîôîñáóâèð (90 ìã/400 ìã q.d.) + Ýìòðèöèòàáèí/ Ðèëïèâèðèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (200 ìã/25 ìã/300 ìã q.d.) Ëåäèïàñâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ðèëïèâèðèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↑ 40%
Ñmax
Ñmin ↑ 91%
Êîððåêöèÿ äîçû íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé.
Ñëåäóåò òùàòåëüíî ñëåäèòü çà ôóíêöèåé ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ëåäèïàñâèð/ Ñîôîñáóâèð (90 ìã/ 400 ìã q.d.)+ Äîëóòåãðàâèð (50 ìã q.d.)+ Ýìòðèöèòàáèí / Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (200 ìã /300 ìã q.d.) Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax
GS-331007:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ëåäèïàñâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Äîëóòåãðàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↑ 65%
Ñmax ↑ 61%
Ñmin ↑ 115%
Êîððåêöèÿ äîçû íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé.
Ñëåäóåò òùàòåëüíî ñëåäèòü çà ôóíêöèåé ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñîôîñáóâèð/ Âåëïàòàñâèð (400 ìã/100 ìã q.d.) + Àòàçàíàâèð/ Ðèòîíàâèð (300 ìã q.d./100 ìã q.d.) + Ýìòðèöèòàáèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (200 ìã/300 ìã q.d.) Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin:
Âåëïàòàñâèð:
AUC: ↑ 42%
Ñmax ↑ 55%
Ñmin ↑ 301%
Àòàçàíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin : 39%
Ðèòîíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin ↑ 29%
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↔
Ñmax ↑ 55%
Ñmin ↑ 39%
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè òåíîôîâèðà â ïëàçìå ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, ïðåïàðàòîâ âåëïàòàñâèð/ ñîôîñáóâèð è àòàçàíàâèð/ðèòîíàâèð ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. Áåçîïàñíîñòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ïðåïàðàòîì âåëïàòàñâèð/ ñîôîñáóâèð è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèì óñèëèòåëåì (áóñòåðîì) (íàïðèìåð, ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì) íå óñòàíîâëåíà. Ýòî ñî÷åòàíèå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðè ÷àñòîì êîíòðîëå ôóíêöèþ ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñîôîñáóâèð/ Âåëïàòàñâèð (400 ìã/100 ìã q.d.) + Äàðóíàâèð/ Ðèòîíàâèð (800 ìã q.d./100 ìã q.d.) + Ýìòðèöèòàáèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (200 ìã/300 ìã q.d.) Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↓ 28%
Ñmax ↓ 38%
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Âåëïàòàñâèð:
AUC: ↔
Ñmax ↓ 24%
Ñmin
Äóðàíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ðèòîíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↑ 39%
Ñmax ↑ 55%
Ñmin ↑ 52%
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè òåíîôîâèðà â ïëàçìå ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, ïðåïàðàòîâ âåëïàòàñâèð/ ñîôîñáóâèð è äàðóíàíàâèð/ðèòîíàâèð ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé.. Áåçîïàñíîñòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ïðåïàðàòîì âåëïàòàñâèð/ ñîôîñáóâèð è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèì óñèëèòåëåì (áóñòåðîì) (íàïðèìåð, ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì) íå óñòàíîâëåíà. Ýòî ñî÷åòàíèå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðè ÷àñòîì êîíòðîëå ôóíêöèþ ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñîôîñáóâèð/ Âåëïàòàñâèð (400 ìã/100 ìã q.d.) + Ëîïèíàâèð/ Ðèòîíàâèð (800 ìã/200 ìã q.d.) + Ýìòðèöèòàáèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (200 ìã/300 ìã q.d.) Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↓ 29%
Ñmax ↓ 41%
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Âåëïàòàñâèð:
AUC: ↔
Ñmax ↓ 30%
Ñmin ↑ 63%
Ëîïèíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ðèòîíàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↔
Ñmax ↑ 42%
Ñmin
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè òåíîôîâèðà â ïëàçìå ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, ïðåïàðàòîâ âåëïàòàñâèð/ ñîôîñáóâèð è ëîïèíàâèð/ðèòîíàâèð ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. Áåçîïàñíîñòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ïðåïàðàòîì âåëïàòàñâèð/ ñîôîñáóâèð è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèì óñèëèòåëåì (áóñòåðîì) (íàïðèìåð, ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì) íå óñòàíîâëåíà. Ýòî ñî÷åòàíèå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðè ÷àñòîì êîíòðîëå ôóíêöèþ ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñîôîñáóâèð/ Âåëïàòàñâèð (400 ìã/100 ìã q.d.) + Ðàëòåãðàâèð (400 ìã b.i.d) + Ýìòðèöèòàáèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (200 ìã/300 ìã q.d.) Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Âåëïàòàñâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ðàëòåãðàâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin ↓ 21%
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↑ 40%
Ñmax ↑ 46%
Ñmin ↑ 70%
Êîððåêöèÿ äîçû íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. Ñëåäóåò òùàòåëüíî ñëåäèòü çà ôóíêöèåé ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñîôîñáóâèð/ Âåëïàòàñâèð (400ìã/100ìã q.d.) + Ýôàâèðåíç/ Ýìòðèöèòàáèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (600 ìã/200 ìã/300 ìã q.d.) Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax ↑ 38%
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Âåëïàòàñâèð:
AUC: ↓ 53%
Ñmax ↓ 47%
Ñmin ↓ 57%
Ýôàâèðåíç:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↑ 81%
Ñmax ↑ 77%
Ñmin ↑ 121%
Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ïðåïàðàòîâ ñîôîñáóâèð/ âåëïàòàñâèð è ýôàâèðåíç ìîæåò ñíèçèòü êîíöåíòðàöèè âåëïàòàñâèðà â ïëàçìå.
Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ïðåïàðàòà ñîôîñáóâèð/ âåëïàòàñâèð ñ ðåæèìàìè òåðàïèè, âêëþ÷àþùèìè ýôàâèðåíç, íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Ñîôîñáóâèð/ Âåëòàïàñâèð (400 ìã/ 100 ìã q.d.)+ Ýìòðèöèòàáèí/ Ðèëïèâèðèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (200 ìã/ 25 ìã/ 300 ìã q.d.) Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Âåëïàòàñâèð:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ðèëïèâèðèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↑ 40%
Ñmax ↑ 44%
Ñmin ↑ 84%
Êîððåêöèÿ äîçû íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. Ñëåäóåò òùàòåëüíî ñëåäèòü çà ôóíêöèåé ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Âåëïàòàñâèð/ Âîêñèëàïðåâèð/ Ñîôîñáóâèð (100 ìã/100 ìã/400 ìã+ 100 ìã q.d.)3 +Äàðóíàâèð (800 ìã q.d.) +Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò/Ýìòðèöèòàáèí (300 ìã/200 ìã q.d.) Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax ↓ 30%
Ñmin: N/A
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin : N/A
Âåëïàòàñâèð
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Âîêñèëàïðåâèð
AUC: ↑ 143%
Ñmax ↑ 72%
Ñmin ↑ 300%
Äàðóíàâèð
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin ↓ 34%
Ðèòîíàâèð
AUC: ↑ 45%
Ñmax ↑ 60%
Ñmin
Ýìòðèöèòàáèí
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð
AUC: ↑ 39%
Ñmax ↑ 48%
Ñmin ↑ 47%
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè òåíîôîâèðà â ïëàçìå ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà, ïðåïàðàòîâ âåëïàòàñâèð/âîêñèëàïðåâèð/ ñîôîñáóâèð è ëîïèíàâèð/ðèòîíàâèð ìîæåò óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. Áåçîïàñíîñòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ïðåïàðàòîì âåëïàòàñâèð/âîêñèëàïðåâèð/ ñîôîñáóâèð è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèì óñèëèòåëåì (áóñòåðîì) (íàïðèìåð, ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì) íå óñòàíîâëåíà. Êîìáèíàöèÿ äîëæíà èñïîëüçîâàòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ, ñ ÷àñòûì ìîíèòîðèíãîì ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåëû «Ñ îñòîðîæíîñòüþ» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñîôîñáóâèð (400 ìã q.d.)+ Ýôàâèðåíç/ Ýìòðèöèòàáèí/ Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (600 ìã/ 200 ìã/ 300 ìã q.d.) Ñîôîñáóâèð:
AUC: ↔
Ñmax ↓ 19%
GS-3310072:
AUC: ↔
Ñmax ↓ 23%
Ýôàâèðåíç:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Ýìòðèöèòàáèí:
AUC: ↔
Ñmax
Ñmin
Òåíîôîâèð:
AUC: ↔
Ñmax ↑ 25%
Ñmin
Êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.
1 Äàííûå ïîëó÷åíû ïðè îäíîâðåìåííîì ââåäåíèè ñ ëåäèïàñâèðîì/ñîôîñáóâèðîì. Íåîäíîâðåìåííîå ââåäåíèå (ñ èíòåðâàëîì 12 ÷àñîâ) äàåò òå æå ðåçóëüòàòû.
2 Îñíîâíîé öèðêóëèðóþùèé ìåòàáîëèò ñîôîñáóâèðà.
3 Èññëåäîâàíèå ïðîâåäåíî ñ äîáàâëåíèåì 100 ìã âîêñèëàïðåâèðà äëÿ äîñòèæåíèÿ ýêñïîçèöèè âîêñèëàïðåâèðà, îæèäàåìîé ó ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÑ.
N/A – íå ïðèìåíèìî.


Èññëåäîâàíèÿ, ïðîâåäåííûå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè

Íå íàáëþäàëîñü êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ âçàèìîäåéñòâèé ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñ ýìòðèöèòàáèíîì, ëàìèâóäèíîì, èíäèíàâèðîì, ýôàâèðåíçîì, íåëôèíàâèðîì, ñàêâèíàâèðîì (áóñòèðîâàííûì ðèòîíàâèðîì), ìåòàäîíîì, ðèáàâèðèíîì, ðèôàìïèöèíîì, òàêðîëèìóñîì è ãîðìîíàëüíûì êîíòðàöåïòèâîì íîðãåñòèìàòîì/ýòèíèëýñòðàäèîëîì.

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò ñëåäóåò ïðèíèìàòü îäíîâðåìåííî ñ ïèùåé, ïîñêîëüêó ïèùà ïîâûøàåò áèîäîñòóïíîñòü òåíîôîâèðà.

Ýôàâèðåíç

Ýôàâèðåíç in vivo ÿâëÿåòñÿ èíäóêòîðîì èçîôåðìåíòîâ CYP3A4, CYP2B6 è ÓÄÔ-ÃÒ1À1. Êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè ñîåäèíåíèé, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè äàííûõ èçîôåðìåíòîâ, ìîæåò ñíèæàòüñÿ ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ýôàâèðåíçîì.  òî æå âðåìÿ in vitro ýôàâèðåíç èíãèáèðîâàë èçîôåðìåíò CYP3A4. Òåîðåòè÷åñêè ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê óâåëè÷åíèþ ýêñïîçèöèè ñóáñòðàòîâ CYP3A4, ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ñóáñòðàòîâ CYP3A4 ñ óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì îêíîì. Ýôàâèðåíç ìîæåò áûòü èíäóêòîðîì èçîôåðìåíòîâ CYP2C19 è CYP2C9, îäíàêî in vitro òàêæå íàáëþäàëîñü èíãèáèðîâàíèå äàííûõ èçîôåðìåíòîâ. Äî êîíöà ýôôåêò, íàáëþäàåìûé ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà ñ ñîåäèíåíèÿìè-ñóáñòðàòàìè äàííûõ èçîôåðìåíòîâ, íå ÿñåí (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»),

Ýêñïîçèöèÿ ýôàâèðåíçà ìîæåò óâåëè÷èòüñÿ ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà îäíîâðåìåííî ñ íåêîòîðûìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè (íàïðèìåð, ðèòîíàâèðîì) èëè ïèùåâûìè ïðîäóêòàìè (íàïðèìåð, ñ ãðåéïôðóòîâûì ñîêîì), êîòîðûå èíãèáèðóþò èçîôåðìåíòû CYP3A4 èëè CYP2B6. Ïðåïàðàòû íà îñíîâå ýêñòðàêòà Ãèíêãî Áèëîáà, êîòîðûå èíäóöèðóþò äàííûå èçîôåðìåíòû, ìîãóò ïðèâîäèòü ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè ýôàâèðåíçà â ïëàçìå êðîâè.

Ïðîòèâîïîêàçàííàÿ êîìáèíèðîâàííàÿ òåðàïèÿ

Çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé (Hypericum perforatum): ïàöèåíòû, ïðèíèìàþùèå ýôàâèðåíç, íå äîëæíû ïðèíèìàòü ïðåïàðàòû/ïðîäóêòû, ñîäåðæàùèå çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé. Êîíöåíòðàöèÿ ýôàâèðåíçà â ïëàçìå êðîâè ìîæåò ñíèæàòüñÿ ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñî çâåðîáîåì ïðîäûðÿâëåííûì, ïîñêîëüêó îí âûçûâàåò èíäóêöèþ ôåðìåíòîâ è/èëè òðàíñïîðòíûõ áåëêîâ, îòâåòñòâåííûõ çà ìåòàáîëèçì ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. Åñëè ïàöèåíò óæå ïðèíèìàåò ïðåïàðàòû/ïðîäóêòû, ñîäåðæàùèå çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé, òî ïðèìåíåíèå ïîñëåäíåãî ñëåäóåò îòìåíèòü, ïðîâåðèòü êîíöåíòðàöèþ âèðóñà â êðîâè è, åñëè ýòî âîçìîæíî, êîíöåíòðàöèþ ýôàâèðåíçà â êðîâè. Ïîñëå îòìåíû ïðåïàðàòîâ/ïðîäóêòîâ, ñîäåðæàùèõ çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé, êîíöåíòðàöèÿ ýôàâèðåíçà ìîæåò ïîâûñèòüñÿ è òîãäà ïîòðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà. Âëèÿíèå çâåðîáîÿ ïðîäûðÿâëåííîãî, ñâÿçàííîå ñ èíäóêöèåé ôåðìåíòîâ, ìîæåò ñîõðàíÿòüñÿ â òå÷åíèå íå ìåíåå 2 íåäåëü ïîñëå åãî îòìåíû (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»),

Äðóãèå âçàèìîäåéñòâèÿ

Âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ýôàâèðåíçîì è èíãèáèòîðàìè ïðîòåàçû ÂÈ×, äðóãèìè àíòèðåòðîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè, ïîìèìî èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû ÂÈ×, à òàêæå ìåæäó ýôàâèðåíçîì è ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, íå îòíîñÿùèìèñÿ ê ãðóïïå àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ, óêàçàíû â ïðèâåäåííîé íèæå òàáëèöå «Âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ýôàâèðåíçîì è äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè».

Óâåëè÷åíèå çíà÷åíèÿ ïîêàçàòåëÿ îáîçíà÷àåòñÿ ñòðåëêîé «↑», óìåíüøåíèå çíà÷åíèÿ – ñòðåëêîé «↓», åñëè ïîêàçàòåëü îñòàåòñÿ áåç èçìåíåíèé – ñòðåëêîé «↔»; åñëè ïðåïàðàò ââîäèëñÿ ÷åðåç êàæäûå 8 èëè 12 ÷, òî ýòî îáîçíà÷àåòñÿ êàê «ê8÷» èëè «ê 12÷». 90% è 95% äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû ïðåäñòàâëåíû â ñêîáêàõ, åñëè ïðèìåíèìî. Îáû÷íî èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäèëèñü íà çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ, åñëè òîëüêî ñïåöèàëüíî íå îãîâàðèâàåòñÿ äðóãàÿ èíôîðìàöèÿ.

Òàáëèöà 2. Âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ýôàâèðåíçîì è äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè

Ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, ðàçäåëåííûå ïî ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêèì ãðóïïàì (äîçà) Âëèÿíèå íà êîíöåíòðàöèþ ïðåïàðàòà â ñûâîðîòêå. Ñðåäíåå èçìåíåíèå çíà÷åíèé AUC, Ñmax, Cmin (%) è äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû, åñëè ïðèìåíèìîa (ìåõàíèçì)
ÏÐÎÒÈÂÎÌÈÊÐÎÁÍÛÅ ÏÐÅÏÀÐÀÒÛ
Àíòèðåòðîâèðóñíûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà
Èíãèáèòîðû ïðîòåàçû ÂÈ×
Àòàçàíàâèð/ ðèòîíàâèð/ ýôàâèðåíç (400 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 100 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè, âñå ïðåïàðàòû ïðèíèìàëèñü âî âðåìÿ ïðèåìà ïèùè) Àòàçàíàâèð (ïîñëå ïîëóäíÿ): AUC: ↔* (îò ↓9 äî ↑10), Ñmax ↑ 17%* (îò ↑8 äî ↑21), Ñmin ↓ 42%* (îò ↓31 äî ↓51).
Àòàçàíàâèð/ ðèòîíàâèð/ ýôàâèðåíç (400 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 200 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè, âñå ïðåïàðàòû ïðèíèìàëèñü âî âðåìÿ ïðèåìà ïèùè) Àòàçàíàâèð (ïîñëå ïîëóäíÿ): AUC: ↔*/** (îò ↓10 äî ↓26), Ñmax ↔*/** (îò ↓5 äî ↑26), Ñmin ↑ 12%*/** (îò ↓16 äî ↑49) (èíäóêöèÿ CYP3A4). * Ïðè ñðàâíåíèè ñ àòàçàíàâèðîì 300 ìã/ðèòîíàâèðîì 100 ìã 1 ðàç â ñóòêè âå÷åðîì áåç ýôàâèðåíçà. Òàêîå ñíèæåíèå Ñmin àòàçàíàâèðà ìîæåò îòðèöàòåëüíî âëèÿòü íà ýôôåêòèâíîñòü àòàçàíàâèðà. ** îñíîâàíî íà èñòîðè÷åñêîì ñðàâíåíèè.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà ñ àòàçàíàâèðîì/ðèòîíàâèðîì íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Åñëè òðåáóåòñÿ îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå àòàçàíàâèðà ñ ÍÍÈÎÒ, íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü öåëåñîîáðàçíîñòü óâåëè÷åíèÿ äîçû àòàçàíàâèðà äî 400 ìã è ðèòîíàâèðà äî 200 ìã, â êîìáèíàöèè ñ ýôàâèðåíçîì, ñ îáåñïå÷åíèåì òùàòåëüíîãî êëèíè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà.
Äàðóíàâèð/ðèòîíàâèð/ýôàâèðåíç (300 ìã 2 ðàçà â ñóòêè*/100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) * íèæå ðåêîìåíäîâàííîé äîçû. Ïîäîáíûå ðåçóëüòàòû îæèäàþòñÿ è ïðè ïðèìåíåíèè â ðåêîìåíäîâàííûõ äîçàõ. Äàðóíàâèð: AUC: ↓ 13%, Ñmin ↓ 31%, Ñmax ↓ 15%, (èíäóêöèÿ CYP3A4). Ýôàâèðåíç: AUC: ↑ 21%, Ñmin ↑ 17%, Ñmax ↑ 15% (èíãèáèðîâàíèå CYP3A4).
Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ýôàâèðåíçà è äàðóíàâèðà/ðèòîíàâèðà (800 ìã/100 ìã 1 ðàç â ñóòêè) ìîæåò ïðèâåñòè ê ñíèæåíèþ Ñmin äàðóíàâèðà. Åñëè ýôàâèðåíç íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ äàðóíàâèðîì/ðèòîíàâèðîì, ñëåäóåò ïðèìåíÿòü êîìáèíàöèþ äàðóíàâèð/ðèòîíàâèð â ðåæèìå 600 ìã/ 100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè. Îäíàêî òàêóþ êîìáèíàöèþ ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñ îñòîðîæíîñòüþ. Ñì. èíñòðóêöèþ ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ äàðóíàâèðà/ðèòîíàâèðà. Ñì. òàêæå íèæå èíôîðìàöèþ ïî ðèòîíàâèðó.
Ôîñàìïðåíàâèð/ ðèòîíàâèð/ ýôàâèðåíç (700 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå âûÿâëåíî.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ. Ñì. òàêæå íèæå èíôîðìàöèþ ïî ðèòîíàâèðó.
Ôîñàìïðåíàâèð/ íåëôèíàâèð/ ýôàâèðåíç Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
Ôîñàìïðåíàâèð/ ñàêâèíàâèð/ ýôàâèðåíç Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü.
Èñïîëüçîâàíèå òàêîé êîìáèíàöèè íå ðåêîìåíäóåòñÿ, ïîñêîëüêó îæèäàåòñÿ çíà÷èìîå ñíèæåíèå ýêñïîçèöèè îáîèõ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû ÂÈ×.
Èíäèíàâèð/ ýôàâèðåíç (800 ìã ê8÷/ 200 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Èíäèíàâèð: AUC: ↓ 31% (îò ↓8 äî ↓47), Ñmin ↓ 40%. Ñõîäíîå ñíèæåíèå ýêñïîçèöèè èíäèíàâèðà íàáëþäàëîñü â ñëó÷àÿõ, êîãäà èíäèíàâèð (1000 ìã ê8÷) ââîäèëñÿ â êîìáèíàöèè ñ ýôàâèðåíçîì (600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) (èíäóêöèÿ CYP3A4). Ýôàâèðåíç: êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå íàáëþäàëîñü.
Èíäèíàâèð/ ðèòîíàâèð/ ýôàâèðåíç (800 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Èíäèíàâèð: AUC: ↓ 25% (îò ↓16 äî ↓32)b, Ñmax ↓ 17% (îò ↓6 äî ↓26)b, Ñmin ↓ 50% (îò ↓40 äî ↓59)b. Ýôàâèðåíç: êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå íàáëþäàëîñü. Ñðåäíåå ãåîìåòðè÷åñêîå çíà÷åíèå Ñmin èíäèíàâèðà (0,33 ìã/ë) ïðè åãî ïðèìåíåíèè â êîìáèíàöèè ñ ðèòîíàâèðîì è ýôàâèðåíçîì áûëî áîëüøå, ÷åì ïðè åãî ïðèìåíåíèè â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè ïî 800 ìã ê8÷ (Ñmin 0,15 ìã/ë). Ó ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-1 (n = 6), ïîêàçàòåëè ôàðìàêîêèíåòèêè èíäèíàâèðà è ýôàâèðåíçà îáû÷íî áûëè ñîïîñòàâèìû ñ òàêîâûìè ó íåèíôèöèðîâàííûõ äîáðîâîëüöåâ.
Õîòÿ êëèíè÷åñêàÿ çíà÷èìîñòü ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè èíäèíàâèðà íå óñòàíîâëåíà, íàáëþäàâøååñÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå äîëæíî ïðèíèìàòüñÿ âî âíèìàíèå ïðè âûáîðå ðåæèìà òåðàïèè, âêëþ÷àþùåãî îäíîâðåìåííî ýôàâèðåíç è èíäèíàâèð. Êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà íå òðåáóåòñÿ, åñëè îí íàçíà÷àåòñÿ ñ èíäèíàâèðîì èëè ñ èíäèíàâèðîì/ ðèòîíàâèðîì. Ñì. òàêæå íèæå èíôîðìàöèþ ïî ðèòîíàâèðó.
Ëîïèíàâèð/ ðèòîíàâèð â ìÿãêèõ êàïñóëàõ èëè â ðàñòâîðå äëÿ ïðèåìà âíóòðü/ ýôàâèðåíç Ñóùåñòâåííîå ñíèæåíèå ýêñïîçèöèè ëîïèíàâèðà.
Ïðè îäíîâðåìåííîì íàçíà÷åíèè ñ ýôàâèðåíçîì ñëåäóåò ðàññìîòðåòü öåëåñîîáðàçíîñòü óâåëè÷åíèÿ äîç ëîïèíàâèðà è ðèòîíàâèðà â ìÿãêèõ êàïñóëàõ èëè â ðàñòâîðå äëÿ ïðèåìà âíóòðü íà 33% (ïî 4 êàïñóëû/ ~6,5 ìë 2 ðàçà â ñóòêè âìåñòî 3 êàïñóë/ 5 ìë 2 ðàçà â ñóòêè). Îäíàêî ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü, ïîñêîëüêó òàêàÿ êîððåêöèÿ äîçû äëÿ íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ìîæåò îêàçàòüñÿ íåäîñòàòî÷íîé.
Ëîïèíàâèð/ ðèòîíàâèð â òàáëåòêàõ/ ýôàâèðåíç (400/100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Êîíöåíòðàöèè ëîïèíàâèðà: ↓ 30-40%.
(500/125 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Êîíöåíòðàöèè ëîïèíàâèðà ñõîäíû ñ òàêîâûìè ïðè ïðèìåíåíèè ëîïèíàâèðà/ ðèòîíàâèðà ïî 400/ 100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè áåç ýôàâèðåíçà.
Äîçà ëîïèíàâèðà è ðèòîíàâèðà â òàáëåòêàõ äîëæíà áûòü óâåëè÷åíà äî 500/ 125 ìã 2 ðàçà â ñóòêè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ýôàâèðåíçîì ïî 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè. Ñì. òàêæå íèæå èíôîðìàöèþ ïî ðèòîíàâèðó.
Íåëôèíàâèð/ ýôàâèðåíç (750 ìã ê8÷/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Íåëôèíàâèð: AUC: ↑ 20% (îò ↑8 äî ↑34), Ñmax ↑ 21% (îò ↑10 äî ↑33). Äàííàÿ êîìáèíàöèÿ îáû÷íî õîðîøî ïåðåíîñèòñÿ.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
Ðèòîíàâèð/ýôàâèðåíç (500 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ðèòîíàâèð: AUC óòðîì: ↑ 18% (↑6-↑33), AUC âå÷åðîì: ↔, Ñmax óòðîì ↑ 24% (↑12-↑38), Ñmax âå÷åðîì ↔, Ñmin óòðîì: ↑ 42% (↑9-↑86)b, Ñmin âå÷åðîì ↑ 24% (↑3-↑50)b. Ýôàâèðåíç: AUC: ↑ 21% (↑10-↑34), Ñmax ↑ 14% (↑4-↑26), Ñmin ↑ 25% (↑7-↑46)b (èíãèáèðîâàíèå îêèñëèòåëüíîãî ìåòàáîëèçìà). Ïðè ïðèåìå ýôàâèðåíçà â êîìáèíàöèè ñ ðèòîíàâèðîì ïî 500 ìã èëè 600 ìã 2 ðàçà â ñóòêè ïåðåíîñèìîñòü áûëà íèçêîé (íàïðèìåð, íàáëþäàëèñü ãîëîâîêðóæåíèå, òîøíîòà, ïàðåñòåçèÿ, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ). Äîñòàòî÷íûå äàííûå î ïåðåíîñèìîñòè ýôàâèðåíçà â êîìáèíàöèè ñ ðèòîíàâèðîì â íèçêèõ äîçàõ (ïî 100 ìã 1 èëè 2 ðàçà â ñóòêè) îòñóòñòâóþò.
Ïðè íàçíà÷åíèè ýôàâèðåíçà ñ ðèòîíàâèðîì â íèçêèõ äîçàõ ñëåäóåò ó÷èòûâàòü âîçìîæíîñòü óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ñâÿçàííûõ ñ ýôàâèðåíçîì íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé âñëåäñòâèå âîçìîæíîãî ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ.
Ñàêâèíàâèð/ ðèòîíàâèð/ ýôàâèðåíç Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü.
Îòñóòñòâóþò äàííûå, ïîçâîëÿþùèå ðàçðàáîòàòü ðåêîìåíäàöèè ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ. Ñì. òàêæå âûøå èíôîðìàöèþ ïî ðèòîíàâèðó. Ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà â êîìáèíàöèè ñ ñàêâèíàâèðîì â êà÷åñòâå åäèíñòâåííîãî èíãèáèòîðà ïðîòåàçû ÂÈ× íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Àíòàãîíèñòû õåìîêèíîâûõ ðåöåïòîðîâ CCR5
Ìàðàâèðîê/ ýôàâèðåíç (100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ìàðàâèðîê: AUC12: ↓ 45% (↓38-↓51), Ñmax ↓ 51% (↓37-↓62). Êîíöåíòðàöèè ýôàâèðåíçà íå èçìåðÿëèñü, âçàèìîäåéñòâèå íå îæèäàåòñÿ.
Ñì. èíñòðóêöèè ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, â ñîñòàâ êîòîðûõ âõîäèò ìàðàâèðîê.
Èíãèáèòîð èíòåãðàçû ÂÈ×
Ðàëòåãðàâèð/ýôàâèðåíç (400 ìã îäíîêðàòíàÿ äîçà/ -) Ðàëòåãðàâèð: AUC: ↓ 36%, Ñ12 ↑ 21%, Ñmax ↓ 36% (èíäóêöèÿ ôåðìåíòà ÓÄÔ-ÃÒ1À1).
Êîððåêöèÿ äîçû ðàëòåãðàâèðà íå òðåáóåòñÿ.
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà èç ãðóïï ÍÈÎÒ è ÍÍÈÎÒ
ÍÈÎÒ/ ýôàâèðåíç Èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèé ýôàâèðåíçà è ïðåïàðàòîâ èç ãðóïïû ÍÈÎÒ íå ïðîâîäèëèñü, çà èñêëþ÷åíèåì âçàèìîäåéñòâèé ñ ëàìèâóäèíîì, çèäîâóäèíîì è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëôóìàðàòîì. Êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå âçàèìîäåéñòâèÿ íå ïðåäïîëàãàþòñÿ, ïîñêîëüêó ìåòàáîëèçì ïðåïàðàòîâ èç ãðóïïû ÍÈÎÒ ïðîòåêàåò ïóòÿìè, îòëè÷íûìè îò òàêîâûõ äëÿ ýôàâèðåíçà, è ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî îíè áóäóò êîíêóðèðîâàòü çà îäíè è òå æå ìåòàáîëèçèðóþùèå ôåðìåíòû è ïóòè âûâåäåíèÿ.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
ÍÍÈÎÒ/ ýôàâèðåíç Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü.
Ïîñêîëüêó ïðèìåíåíèå äâóõ ÍÍÈÎÒ íå îáåñïå÷èâàåò ïðåèìóùåñòâà ñ òî÷êè çðåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè, îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà è äðóãîãî ñðåäñòâà èç ãðóïïû ÍÍÈÎÒ íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà ïðîòèâ âèðóñà ãåïàòèòà Ñ
Áîöåïðåâèð/ýôàâèðåíç (800 ìã 3 ðàçà â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) AUC: ↔ 19%*, Ñmax ↔ 8%, Ñmin ↓ 44%. Ýôàâèðåíç: AUC: ↔ 20%, Ñmax ↔ 11%, Ñmin ↓ 12% (↓24%-↓1%) (èíäóêöèÿ CYP3A âëèÿåò íà áîöåïðåâèð), *0-8 ÷. Îòñóòñòâèå ýôôåêòà (↔) ñîîòâåòñòâóåò óìåíüøåíèþ ñðåäíåãî ñîîòíîøåíèÿ íå > ÷åì íà 20% èëè óâåëè÷åíèþ íå > ÷åì íà 25%.
Êëèíè÷åñêàÿ çíà÷èìîñòü óìåíüøåíèÿ êîíöåíòðàöèè áîöåïðåâèðà â ïëàçìå êðîâè íå óñòàíîâëåíà.
Òåëàïðåâèð/ ýôàâèðåíç (1125 ìã ê8÷/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Òåëàïðåâèð (îòíîñèòåëüíî 750 ìã ê8÷): AUC: ↓ 18% (18-127), Ñmax ↓ 14% (13-124), Ñmin ↓ 25% (↓14-↓34)%. Ýôàâèðåíç: AUC: ↓ 18% (↓10-↓26), Ñmax ↓ 24% (↓15-↓32), Ñmin ↓ 10% (èíäóêöèÿ CYP3A4).
Ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè òåëàïðåâèðà è ýôàâèðåíçà ðåêîìåíäóåòñÿ óâåëè÷èòü äîçó òåëàïðåâèðà äî 1125 ìã ê8÷.
Ñèìåïðåâèð/ýôàâèðåíç (150 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ñèìåïðåâèð: AUC: ↓ 71% (↓67-↓74), Ñmax ↓ 51% (↓46-↓56), Ñmin: 91% (↓88-↓92) Ýôàâèðåíç: AUC: ↔, Ñmax ↔, Ñmin ↔, (èíäóêöèÿ CYP3A4)
Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñèìåïðåâèðà ñ ýôàâèðåíçîì ïðèâîäèò ê ñóùåñòâåííîìó ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè ñèìåïðåâèðà â ïëàçìå âñëåäñòâèå èíäóêöèè CYP3A ýôàâèðåíçîì, ÷òî ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîòåðå òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà ñèìåïðåâèðà. Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñèìåïðåâèðà è ýôàâèðåíçà íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Àíòèáèîòèêè
Àçèòðîìèöèí/ ýôàâèðåíç (600 ìã â âèäå îäíîêðàòíîé äîçû/ 400 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå âûÿâëåíî.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
Êëàðèòðîìèöèí/ ýôàâèðåíç (500 ìã ê 12÷/ 400 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Êëàðèòðîìèöèí: AUC: ↓ 39% (↓30-↓46), Ñmax ↓ 26% (↓15-↓35). 14-ãèäðîêñèìåòàáîëèò êëàðèòðîìèöèíà: AUC: ↑ 34% (↑18-↑53), Ñmax ↑ 49% (↑32-↑69). Ýôàâèðåíç: AUC: ↔, Ñmax ↑ 11% (èíäóêöèÿ CYP3A4). Êîæíàÿ ñûïü íàáëþäàëàñü ó 46% íåèíôèöèðîâàííûõ îäíîâðåìåííî ïðèíèìàâøèõ êëàðèòðîìèöèí.
Êëèíè÷åñêàÿ çíà÷èìîñòü èçìåíåíèé êîíöåíòðàöèè êëàðèòðîìèöèíà â ïëàçìå êðîâè íå óñòàíîâëåíà. Âìåñòî êëàðèòðîìèöèíà ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ äðóãîãî àíòèáèîòèêà, íàïðèìåð, àçèòðîìèöèíà. Êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà íå òðåáóåòñÿ.
Äðóãèå àíòèáèîòèêè èç ãðóïïû ìàêðîëèäîâ (íàïðèìåð, ýðèòðîìèöèí)/ ýôàâèðåíç Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü.
Îòñóòñòâóþò äàííûå, ïîçâîëÿþùèå ðàçðàáîòàòü ðåêîìåíäàöèè ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ.
Ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà
Ðèôàáóòèí/ ýôàâèðåíç (300 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ðèôàáóòèí: AUC: ↓ 38% (↓28-↓47), Ñmax ↓ 32% (↓15-↓46), Ñmin ↓ 45% (↓31-↓56). Ýôàâèðåíç: AUC: Ñmax ↔, Ñmin ↓ 12% (↓24-↓1) (èíäóêöèÿ CYP3A4).
Ñóòî÷íàÿ äîçà ðèôàáóòèíà äîëæíà áûòü óâåëè÷åíà íà 50%, åñëè ïëàíèðóåòñÿ îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ ýôàâèðåíçîì. Ñëåäóåò òàêæå ðàññìîòðåòü öåëåñîîáðàçíîñòü óäâîåíèÿ äîçû ðèôàáóòèíà ïðè ïðèìåíåíèè ðèôàáóòèíà 2 èëè 3 ðàçà â íåäåëþ â êîìáèíàöèè ñ ýôàâèðåíçîì. Êëèíè÷åñêèé ýôôåêò òàêîé êîððåêöèè äîçû íå èçó÷åí. Ïðè êîððåêöèè äîçû òàêæå ñëåäóåò ó÷èòûâàòü èíäèâèäóàëüíóþ ïåðåíîñèìîñòü è âèðóñîëîãè÷åñêèé îòâåò (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà», ïîäðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»).
Ðèôàìïèöèí/ ýôàâèðåíç (600 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ýôàâèðåíç: AUC: ↓ 26% (J. 15-436), Ñmax ↓ 20% (411-428), Ñmin ↓ 32% (↓15-↓46) (èíäóêöèÿ CYP3A4 è CYP2B6).
Åñëè ýôàâèðåíç ïðèìåíÿåòñÿ îäíîâðåìåííî ñ ðèôàìïèöèíîì ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà 50 êã è áîëåå, ñóòî÷íóþ äîçó ýôàâèðåíçà ñëåäóåò óâåëè÷èòü äî 800 ìã, ÷òîáû îáåñïå÷èòü ýêñïîçèöèþ, ñõîäíóþ ñ òàêîâîé ïðè ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà â ñóòî÷íîé äîçå 600 ìã áåç ðèôàìïèöèíà. Êëèíè÷åñêèé ýôôåêò òàêîé êîððåêöèè äîçû íå èçó÷åí. Ïðè êîððåêöèè äîçû òàêæå ñëåäóåò ó÷èòûâàòü èíäèâèäóàëüíóþ ïåðåíîñèìîñòü è âèðóñîëîãè÷åñêèé îòâåò (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà», ïîäðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»). Êîððåêöèÿ äîçû ðèôàìïèöèíà íå òðåáóåòñÿ.
Ïðîòèâîãðèáêîâûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà
Èòðàêîíàçîë/ ýôàâèðåíç (200 ìã ê 12÷/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Èòðàêîíàçîë: AUC: ↓ 39% (↓21-↓53), Ñmax ↓ 37% (↓20-↓51), Cmin: 444% êîíöåíòðàöèé èòðàêîíàçîëà âñëåäñòâèå èíäóêöèè CYP3A4). Ãèäðîêñèèòðàêîíàçîë: AUC: ↓ 37% (↓14-↓55), Ñmax ↓ 35% (↓12-↓52), Ñmin ↓ 43% (↓18-↓60). Ýôàâèðåíç: íå âûÿâëåíî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ èçìåíåíèé.
Ïîñêîëüêó íåëüçÿ âûðàáîòàòü ðåêîìåíäàöèé ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ èòðàêîíàçîëà, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ àëüòåðíàòèâíûõ ïðîòèâîãðèáêîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Ïîçàêîíàçîë/ ýôàâèðåíç – / 400 ìã 1 ðàç â ñóòêè Ïîçàêîíàçîë: AUC: ↓ 50%, Ñmax ↓ 45% (èíäóêöèÿ ÓÄÔ-ãëþêóðîíèðîâàíèÿ).
Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ïîçàêîíàçîëà è ýôàâèðåíçà, åñëè òîëüêî îæèäàåìàÿ ïîëüçà äëÿ ïàöèåíòà íå ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê.
Âîðèêîíàçîë/ ýôàâèðåíç (200 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 400 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Âîðèêîíàçîë: AUC: ↓ 77%, Ñmax ↓ 61%. Ýôàâèðåíç: AUC: ↑ 44%, Ñmax ↑ 38%.
Âîðèêîíàçîë/ ýôàâèðåíç (400 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 300 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Âîðèêîíàçîë: AUC: ↓ 7% (↓23-↑13)*, Ñmax ↑ 23% (↓1-↑53)*. Ýôàâèðåíç: AUC: ↑ 17% (↑6-↑29)**, Ñmax ↔**. * ïî ñðàâíåíèþ ñ 200 ìã 2 ðàçà â ñóòêè ïðè ïðèìåíåíèè â ìîíîòåðàïèè, ** ïî ñðàâíåíèþ ñ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè ïðè ïðèìåíåíèè â ìîíîòåðàïèè (êîíêóðåíòíîå èíãèáèðîâàíèå îêèñëèòåëüíîãî ìåòàáîëèçìà).
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà ñ âîðèêîíàçîëîì ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà âîðèêîíàçîëà äîëæíà áûòü óâåëè÷åíà äî 400 ìã 2 ðàçà â ñóòêè, à äîçà ýôàâèðåíçà ñíèæåíà äî 300 ìã 1 ðàç â ñóòêè. Åñëè ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà áóäåò ïðåêðàùåíî, òî äîçà ýôàâèðåíçà äîëæíà áûòü âîññòàíîâëåíà äî íà÷àëüíîé. Ñëåäóåò èìåòü â âèäó, ÷òî òàáëåòêè ñ íèçêîé äîçîé ýôàâèðåíçà â ÐÔ íå çàðåãèñòðèðîâàíû.
Ôëóêîíàçîë/ ýôàâèðåíç (200 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 400 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå âûÿâëåíî.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
Êåòîêîíàçîë è äðóãèå ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà – ïðîèçâîäíûå èìèäàçîëà Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü.
Îòñóòñòâóþò äàííûå, ïîçâîëÿþùèå ðàçðàáîòàòü ðåêîìåíäàöèè ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ.
ÏÐÎÒÈÂÎÌÀËßÐÈÉÍÛÅ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ
Àòîâàõîí/ ïðîãóàíèë/ ýôàâèðåíç (250 ìã/100 ìã îäíîêðàòíàÿ äîçà/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Àòîâàõîí: AUC: 175% (îò 162 äî 184), Ñmax: 144% (îò 120 äî 161). Ïðîãóàíèë: AUC: 143% (îò 17 äî 165), Ñmax: *.
Ïî âîçìîæíîñòè ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ àòîâàõîíà/ïðîãóàíèëà ñ ýôàâèðåíçîì.
Àðòåìåòåð/ ëþìåôàíòðèí/ ýôàâèðåíç (20 ìã/120 ìã, 6 ïðèåìîâ ïî 4 òàáëåòêè â òå÷åíèå 3 äíåé/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Àðòåìåòåð: AUC: ↓ 51%, Ñmax ↓ 21%. Äèãèäðîàðòåìèçèíèí: AUC: ↓ 46%, Ñmax ↓ 38%. Ëþìåôàíòðèí: AUC: ↓ 21%, Ñmax ↔ Ýôàâèðåíç: AUC: ↓ 17%, Ñmax ↔ (èíäóêöèÿ CYP3A4).
Âîçìîæíî ñíèæåíèå àíòèìàëÿðèéíîãî ýôôåêòà âñëåäñòâèå ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè àðòåìåòåðà, äèãèäðîàðòåìèçèíèíà èëè ëþìåôàíòðèíà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ýôàâèðåíçîì. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà ñ àðòåìåòåðîì/ ëþìåôàíòðèíîì.
ÀÍÒÀÖÈÄÍÛÅ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ
Àíòàöèäû, ñîäåðæàùèå àëþìèíèÿ ãèäðîêñèä – ìàãíèÿ ãèäðîêñèä – ñèìåòèêîí/ ýôàâèðåíç (30 ìë îäíîêðàòíàÿ äîçà/ 400 ìã îäíîêðàòíàÿ äîçà)
Ôàìîòèäèí/ýôàâèðåíç (40 ìã – îäíîêðàòíàÿ äîçà/ 400 ìã – îäíîêðàòíàÿ äîçà)
Êàê àíòàöèäû, ñîäåðæàùèå àëþìèíèÿ ãèäðîêñèä èëè ìàãíèÿ ãèäðîêñèä, òàê è ôàìîòèäèí íå îêàçûâàþò íåáëàãîïðèÿòíîãî âëèÿíèÿ íà âñàñûâàíèå ýôàâèðåíçà.
Ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî ïðè ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, êîòîðûå âëèÿþò íà pH æåëóäî÷íîãî ñîäåðæèìîãî, èçìåíèòñÿ âñàñûâàåìîñòü ýôàâèðåíçà.
ÀÍÊÑÈÎËÈÒÈÊÈ
Ëîðàçåïàì/ ýôàâèðåíç (2 ìã îäíîêðàòíàÿ äîçà/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ëîðàçåïàì: AUC: ↑ 7% (↑1-↑14), Ñmax ↑ 16% (↑2-↑32). Ýòè èçìåíåíèÿ íå ðàñöåíèâàþòñÿ êàê êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
ÀÍÒÈÊÎÀÃÓËßÍÒÛ
Âàðôàðèí/ ýôàâèðåíç
Àöåíîêóìàðîë/ ýôàâèðåíç
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Âîçìîæíî êàê óâåëè÷åíèå, òàê è óìåíüøåíèå êîíöåíòðàöèè âàðôàðèíà/ àöåíîêóìàðîëà â ïëàçìå êðîâè ïîä âëèÿíèåì ýôàâèðåíçà.
Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû âàðôàðèíà/àöåíîêóìàðîëà.
ÏÐÎÒÈÂÎÑÓÄÎÐÎÆÍÛÅ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ
Êàðáàìàçåïèí/ ýôàâèðåíç (400 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Êàðáàìàçåïèí: AUC: ↓ 27% (↓20-↓33), Ñmax ↓ 20% (↓15-↓24), Ñmin ↓ 35% (↓24-↓44). Ýôàâèðåíç: AUC: ↓ 36% (↓32-↓40), Ñmax ↓ 21% (↓15-↓26), Ñmin ↓ 47% (↓41-↓53) (ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèé êàðáàìàçåïèíà âñëåäñòâèå èíäóêöèè CYP3A4; ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèé ýôàâèðåíçà âñëåäñòâèå èíäóêöèè CYP3A4 è CYP2B6). Ðàâíîâåñíûå çíà÷åíèÿ AUC, Ñmax è Ñmin àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà êàðáàìàçåïèíà ýïîêñèäà íå èçìåíÿþòñÿ. Âçàèìîäåéñòâèå ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè áîëåå âûñîêèõ äîç ýôàâèðåíçà èëè êàðáàìàçåïèíà íå èçó÷àëîñü.
Îòñóòñòâóþò äàííûå, íà îñíîâàíèè êîòîðûõ ìîæíî ðàçðàáîòàòü ðåêîìåíäàöèè ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ äðóãîãî ïðîòèâîñóäîðîæíîãî ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà. Ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü ïåðèîäè÷åñêèé ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèè êàðáàìàçåïèíà â ïëàçìå êðîâè.
Ôåíèòîèí, ôåíîáàðáèòàë è äðóãèå ïðîòèâîñóäîðîæíûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ÿâëÿþùèåñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòîâ CYP450 Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Âîçìîæíî êàê óìåíüøåíèå, òàê è óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèé ôåíèòîèíà, ïðîòèâîñóäîðîæíûõ ëåêàðñòâåííûõ ÿâëÿþùèõñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòîâ CYP450, åñëè ýòè ïðåïàðàòû ïðèìåíÿþòñÿ îäíîâðåìåííî ñ ýôàâèðåíçîì.
Åñëè ýôàâèðåíç ïðèìåíÿåòñÿ îäíîâðåìåííî ñ ïðîòèâîñóäîðîæíûìè ïðåïàðàòàìè, ÿâëÿþùèìèñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòîâ CYP450, íåîáõîäèìî îñóùåñòâëÿòü ïåðèîäè÷åñêèé ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèé ïðîòèâîñóäîðîæíûõ ïðåïàðàòîâ â êðîâè.
Âàëüïðîåâàÿ êèñëîòà/ ýôàâèðåíç (250 ìã 2 ðàçà â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ýôàâèðåíçà íå âûÿâëåíî. Îãðàíè÷åííûå äàííûå ïîêàçûâàþò, ÷òî êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå âëèÿíèå íà ôàðìàêîêèíåòèêó âàëüïðîåâîé êèñëîòû îòñóòñòâóåò.
Êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà íå òðåáóåòñÿ. Ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì äëÿ êîíòðîëÿ ñóäîðîæíûõ ïðèïàäêîâ.
Âèãàáàòðèí/ ýôàâèðåíç
Ãàáàïåíòèí/ ýôàâèðåíç
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå âçàèìîäåéñòâèÿ ìàëîâåðîÿòíû, ïîñêîëüêó âèãàáàòðèí è ãàáàïåíòèí âûâîäÿòñÿ èñêëþ÷èòåëüíî ïî÷êàìè â íåèçìåíåííîì âèäå è âðÿä ëè áóäóò êîíêóðèðîâàòü ñ ìåòàáîëèçèðóþùèìè ôåðìåíòàìè è ïóòÿìè âûâåäåíèÿ ýôàâèðåíçà.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
ÀÍÒÈÄÅÏÐÅÑÑÀÍÒÛ
Ñåëåêòèâíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîãî çàõâàòà ñåðîòîíèíà
Ñåðòðàëèí/ ýôàâèðåíç (50 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ñåðòðàëèí: AUC: ↓ 39% (↓27-↓50), Ñmax ↓ 29% (↓15-↓40), Ñmin ↓ 46% (↓31-↓58). Ýôàâèðåíç: AUC: ↔; Ñmax ↑ 11% (↑6-↑16), Ñmin ↔ (èíäóêöèÿ CYP3A4).
Óâåëè÷åíèå äîçû ñåðòðàëèíà äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ ñ ó÷åòîì êëèíè÷åñêîãî îòâåòà. Êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà íå òðåáóåòñÿ.
Ïàðîêñåòèí/ ýôàâèðåíç (20 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå âûÿâëåíî.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
Ôëóîêñåòèí/ ýôàâèðåíç Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Ïîñêîëüêó äëÿ ôëóîêñåòèíà õàðàêòåðåí òîò æå ìåòàáîëè÷åñêèé ïðîôèëü, ÷òî è äëÿ ïàðîêñåòèíà, ò.å. îí ÿâëÿåòñÿ ìîùíûì èíãèáèòîðîì CYP2D6, ìîæíî îæèäàòü, ÷òî ôëóîêñåòèí òàêæå íå áóäåò âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ ýôàâèðåíçîì.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
Ñåëåêòèâíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîãî çàõâàòà êàòåõîëàìèíîâ (íîðàäðåíàëèíà, äîïàìèíà)
Áóïðîïèîí/ýôàâèðåíç (150 ìã îäíîêðàòíàÿ äîçà (ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ)/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Áóïðîïèîí: AUC: ↓ 55% (↓48-↓62), Ñmax ↓ 34% (↓21-↓47). Ãèäðîêñèáóïðîïèîí: AUC: ↔, Ñmax ↑ 50% (↑20-↑80) (èíäóêöèÿ CYP2B6).
Óâåëè÷åíèå äîçû áóïðîïèîíà äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ ñ ó÷åòîì êëèíè÷åñêîãî îòâåòà, îäíàêî äîçà íå äîëæíà ïðåâûøàòü ìàêñèìàëüíî ðåêîìåíäóåìóþ äîçó. Êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà íå òðåáóåòñÿ.
ÁËÎÊÀÒÎÐÛ Í1 ÃÈÑÒÀÌÈÍÎÂÛÕ ÐÅÖÅÏÒÎÐÎÂ
Öåòèðèçèí/ ýôàâèðåíç (10 ìã îäíîêðàòíàÿ äîçà/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Öåòèðèçèí: AUC: ↔; Ñmax ↓ 24% (↓18-↓30).
Äàííûå èçìåíåíèÿ íå ðàñöåíèâàþòñÿ êàê êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå.
Ýôàâèðåíç: êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå âûÿâëåíî.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
ÑÅÐÄÅ×ÍÎ-ÑÎÑÓÄÈÑÒÛÅ ÏÐÅÏÀÐÀÒÛ
Áëîêàòîðû «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ
Äèëòèàçåì/ ýôàâèðåíç (240 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Äèëòèàçåì: AUC: ↓ 69% (↓55-↓79), Ñmax ↓ 60% (↓50-↓68), Ñmin ↓ 63% (↓44-↓75). Äåàöåòèëäèëòèàçåì:AUC: ↓ 75% (↓59-↓84), Ñmax ↓ 64% (↓57-↓69), Ñmin ↓ 62% (↓44-↓75). N-ìîíîäåìåòèëäèëòèàçåì: AUC: ↓ 37% (↓17-↓52), Ñmax ↓ (28% (↓7-↓44), Ñmin ↓ 37% (↓17-↓52). Ýôàâèðåíç: AUC: ↓ 11% (↓5-↓18), Ñmax ↑ 16% (↑6-↑26), Ñmin ↑ 13% (↑1-↑26) (èíäóêöèÿ CYP3A4). Óâåëè÷åíèå ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ ýôàâèðåíçà íå áûëî ðàñöåíåíî êàê êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå.
Âîïðîñ î íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè äîçû äèëòèàçåìà ðåøàåòñÿ ñ ó÷åòîì êëèíè÷åñêîãî îòâåòà (ñì. èíñòðóêöèþ ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ äèëòèàçåìà). Êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà íå òðåáóåòñÿ.
Âåðàïàìèë, ôåëîäèïèí, íèôåäèïèí è íèêàðäèïèí Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Åñëè ýôàâèðåíç ïðèìåíÿåòñÿ îäíîâðåìåííî ñ êàêèì-ëèáî ïðåïàðàòîì èç ãðóïïû áëîêàòîðîâ «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4, âîçìîæíî ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ýòîãî áëîêàòîðà â ïëàçìå êðîâè.
Âîïðîñ î íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè äîç áëîêàòîðîâ «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ ðåøàåòñÿ ñ ó÷åòîì êëèíè÷åñêîãî îòâåòà (ñì. èíñòðóêöèè ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ áëîêàòîðîâ «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ).
ÃÈÏÎËÈÏÈÄÅÌÈ×ÅÑÊÈÅ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ
Èíãèáèòîðû ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû
Àòîðâàñòàòèí/ ýôàâèðåíç (10 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Àòîðâàñòàòèí: AUC: ↓ 43% (↓34-↓50), Ñmax ↓ 12% (↓1-↓26). 2-ãèäðîêñèàòîðâàñòàòèí: AUC: ↓ 35% (↓13-↓40), Ñmax ↓ 13% (↓0-↓23), 4-ãèäðîêñèàòîðâàñòàòèí: AUC: ↓ 4% (↓0-↓31), Ñmax ↓ 47% (↓9-↓51). Îáùàÿ àêòèâíîñòü èíãèáèòîðîâ ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû: AUC: ↓ 34% (↓21-↓41), Ñmax ↓ 20% (↓2-↓26).
Ñëåäóåò îñóùåñòâëÿòü ïåðèîäè÷åñêèé ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà â êðîâè. Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû àòîðâàñòàòèíà (ñì. èíñòðóêöèþ ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ àòîðâàñòàòèíà). Êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà íå òðåáóåòñÿ.
Ïðàâàñòàòèí/ ýôàâèðåíç (40 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ïðàâàñòàòèí: AUC: ↓ 40% (426-457), Ñmax ↓ 18% (↓59-↓12).
Ñëåäóåò îñóùåñòâëÿòü ïåðèîäè÷åñêèé ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà â êðîâè. Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû ïðàâàñòàòèíà (ñì. èíñòðóêöèþ ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ïðàâàñòàòèíà). Êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà íå òðåáóåòñÿ.
Ñèìâàñòàòèí/ ýôàâèðåíç (40 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ñèìâàñòàòèí: AUC: ↓ 69% (↓62-↓73), Ñmax ↓ 76% (↓63-↓79). Ñèìâàñòàòèí êèñëîòà: AUC: ↓ 58% (↓39-↓68), Ñmax ↓ 51% (↓32-↓58). Îáùàÿ àêòèâíîñòü èíãèáèòîðîâ ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû: AUC: ↓ 60% (↓52-↓68), Ñmax ↓ 62% (↓55-↓78) (èíäóêöèÿ CYP3A4). Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà ñ àòîðâàñòàòèíîì, ïðàâàñòàòèíîì èëè ñèìâàñòàòèíîì çíà÷åíèÿ AUC è Ñmax ýôàâèðåíçà íå èçìåíÿþòñÿ.
Ñëåäóåò îñóùåñòâëÿòü ïåðèîäè÷åñêèé ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà â êðîâè. Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû ñèìâàñòàòèíà (ñì. èíñòðóêöèþ ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ñèìâàñòàòèíà). Êîððåêöèÿ äîçû ýôàâèðåíçà íå òðåáóåòñÿ.
Ðîçóâàñòàòèí/ ýôàâèðåíç Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Ðîçóâàñòàòèí âûâîäèòñÿ â îñíîâíîì â íåèçìåíåííîì âèäå ÷åðåç æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò ñ æåë÷üþ, ïîýòîìó âçàèìîäåéñòâèå ñ ýôàâèðåíçîì íå îæèäàåòñÿ.
Êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íå òðåáóåòñÿ.
ÃÎÐÌÎÍÀËÜÍÛÅ ÊÎÍÒÐÀÖÅÏÒÈÂÛ
Äëÿ ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ:
Ýòèíèëýñòðàäèîë + íîðãåñòèìàò/ ýôàâèðåíç (0,035 ìã+ 0,25 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè)
Ýòèíèëýñòðàäèîë: AUC: ↔, Ñmax ↔, Ñmin ↓ 8% (↓14-↓25). Íîðýëãåñòðîìèí (àêòèâíûé ìåòàáîëèò): AUC: ↓ 64% (↓62-↓67), Ñmax ↓ 46% (↓39-↓52), Ñmin ↓ 82% (↓79-↓85). Ëåâîíîðãåñòðåë (àêòèâíûé ìåòàáîëèò): AUC: ↓ 83% (↓79-↓87), Ñmax ↓ 80% (↓77-↓83), Ñmin ↓ 86% (↓80-↓90) (èíäóêöèÿ ìåòàáîëèçìà). Ýôàâèðåíç: êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå âûÿâëåíî. Êëèíè÷åñêàÿ çíà÷èìîñòü ýòèõ ýôôåêòîâ íåèçâåñòíà.
 äîïîëíåíèå ê ãîðìîíàëüíûì êîíòðàöåïòèâàì äîëæåí èñïîëüçîâàòüñÿ íàäåæíûé ìåòîä áàðüåðíîé êîíòðàöåïöèè (ñì. ðàçäåë «Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ»).
Ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ äëÿ âíóòðèìûøå÷íîãî ââåäåíèÿ:
Äåïî-ìåäðîêñèïðîãåñòåðîíà àöåòàò (ÄÌÏÀ)/ ýôàâèðåíç (150 ìã ÄÌÏÀ â/ì îäíîêðàòíî)
 òå÷åíèå 3 ìåñÿöåâ èññëåäîâàíèÿ íå áûëî âûÿâëåíî çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé â îòíîøåíèè ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ ìåäðîêñèïðîãåñòåðîíà ìåæäó äîáðîâîëüöàìè, ïîëó÷àâøèìè ÀÐÂÒ, ñ ýôàâèðåíçîì, è äîáðîâîëüöàìè, êîòîðûå íå ïîëó÷àëè ÀÐÂÒ. Âî âòîðîì èññëåäîâàíèè áûëè ïîëó÷åíû ñõîäíûå ðåçóëüòàòû, õîòÿ êîíöåíòðàöèè ìåäðîêñèïðîãåñòåðîíà â ïëàçìå êðîâè ðàçëè÷àëèñü â áîëüøåé ñòåïåíè.  îáîèõ èññëåäîâàíèÿõ êîíöåíòðàöèè ïðîãåñòåðîíà â ïëàçìå êðîâè ó äîáðîâîëüöåâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç + äåïî-ìåäðîêñèïðîãåñòåðîíà àöåòàò, îñòàâàëèñü íèçêèìè, ÷òî ñîîòâåòñòâîâàëî ïîäàâëåíèþ îâóëÿöèè.
 äîïîëíåíèå ê ãîðìîíàëüíûì êîíòðàöåïòèâàì äîëæåí èñïîëüçîâàòüñÿ íàäåæíûé ìåòîä áàðüåðíîé êîíòðàöåïöèè (ñì. ðàçäåë «Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ»).
Èìïëàíòàò: ýòîíîãåñòðåë/ýôàâèðåíç Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Ìîæíî îæèäàòü ñíèæåíèÿ ýêñïîçèöèè ýòîíîãåñòðåëà (èíäóêöèÿ CYP3A4).  ïîñòðåãèñòðàöèîííûé ïåðèîä íàáëþäåíèÿ áûëè ïîëó÷åíû îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ îá îòñóòñòâèè êîíòðàöåïòèâíîãî ýôôåêòà ïðè ïðèìåíåíèè ýòîíîãåñòðåëà ó ïàöèåíòîê, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç.
 äîïîëíåíèå ê ãîðìîíàëüíûì êîíòðàöåïòèâàì äîëæåí èñïîëüçîâàòüñÿ íàäåæíûé ìåòîä áàðüåðíîé êîíòðàöåïöèè (ñì. ðàçäåë «Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ»).
ÈÌÌÓÍÎÄÅÏÐÅÑÑÀÍÒÛ
Èììóíîäåïðåññàíòû, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 (íàïðèìåð, öèêëîñïîðèí, òàêðîëèìóñ, ñèðîëèìóñ)/ ýôàâèðåíç Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Ìîæíî îæèäàòü ñíèæåíèÿ ýêñïîçèöèè èììóíîäåïðåññàíòà (èíäóêöèÿ CYP3A4). Ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî óêàçàííûå èììóíîäåïðåññàíòû áóäóò îêàçûâàòü âëèÿíèå íà ýêñïîçèöèþ ýôàâèðåíçà.
Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû èììóíîäåïðåññàíòà. Ðåêîìåíäóåòñÿ îñóùåñòâëÿòü òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèé èììóíîäåïðåññàíòà â êðîâè â òå÷åíèå íå ìåíåå 2 íåäåëü (äî óñòàíîâëåíèÿ ñòàáèëüíûõ êîíöåíòðàöèé) ñ ìîìåíòà íà÷àëà òåðàïèè ýôàâèðåíçîì èëè ñ ìîìåíòà åãî îòìåíû.
ÎÏÈÎÈÄÛ
Ìåòàäîí/ ýôàâèðåíç (ñòàáèëüíàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà, 35-100 ìã 1 ðàç â ñóòêè/ 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè) Ìåòàäîí: AUC: ↓ 52% (↓33-↓66), Ñmax ↓ 45% (↓25-↓59), (èíäóêöèÿ CYP3A4).  èññëåäîâàíèè ñ ó÷àñòèåì ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ââîäèëè ñåáå íàðêîòè÷åñêèå ñðåäñòâà âíóòðèâåííî, óñòàíîâëåíî, ÷òî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà è ìåòàäîíà â ïëàçìå êðîâè è ê ïîÿâëåíèþ ñèìïòîìîâ îòìåíû îïèàòîâ. ×òîáû óìåíüøèòü âûðàæåííîñòü ñèìïòîìîâ îòìåíû, äîçó ìåòàäîíà óâåëè÷èâàëè â ñðåäíåì íà 22%.
Ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì äëÿ ñâîåâðåìåííîãî âûÿâëåíèÿ ñèìïòîìîâ îòìåíû. Ïðè íåîáõîäèìîñòè äîçó ìåòàäîíà ñëåäóåò óâåëè÷èòü, ÷òîáû óìåíüøèòü âûðàæåííîñòü ñèìïòîìîâ îòìåíû.
Áóïðåíîðôèí/ íàëîêñîí/ýôàâèðåíç Áóïðåíîðôèí: AUC: ↓ 50%. Íîðáóïðåíîðôèí: AUC: ↓ 71%. Ýôàâèðåíç: êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå âûÿâëåíî.
Íåñìîòðÿ íà ñíèæåíèå ýêñïîçèöèè áóïðåíîðôèíà, ñëó÷àåâ ïðîÿâëåíèÿ ñèìïòîìîâ îòìåíû ó ïàöèåíòîâ íå íàáëþäàëîñü. Íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ äîçû íè îäíîãî èç ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ïðè îäíîâðåìåííîì íàçíà÷åíèè áóïðåíîðôèíà è ýôàâèðåíçà.
a 90% äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû, åñëè íå óêàçàíî äðóãîå.
b 95% äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû.
ÓÄÔ – óðèäèíäèôîñôàò.
ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçà – 3-ãèäðîêñè-3-ìåòèëãëóòàðèë-êîýíçèì À ðåäóêòàçà.


Äåòè

Èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ ïðîâîäèëèñü òîëüêî ó âçðîñëûõ.

Îñîáûå óêàçàíèÿ

Ëàìèâóäèí

Ïðèìåíåíèå ëàìèâóäèíà â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè íå ðåêîìåíäóåòñÿ.

Ïåðåäà÷à ÂÈ×-èíôåêöèè

Õîòÿ áûëî äîêàçàíî, ÷òî ýôôåêòèâíîå ïîäàâëåíèå âèðóñà ñ ïîìîùüþ àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ñóùåñòâåííî ñíèæàåò ðèñê ïåðåäà÷è ÂÈ× äðóãèì ëþäÿì ïðè ïîëîâûõ êîíòàêòàõ, èñêëþ÷àòü ýòîò ðèñê ïîëíîñòüþ íåëüçÿ. Ïîýòîìó ïàöèåíòû äîëæíû ïðîäîëæàòü ñîáëþäàòü ñîîòâåòñòâóþùèå ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê

Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè êîíöåíòðàöèÿ ëàìèâóäèíà â ïëàçìå êðîâè (AUC) ïîâûøåíà âñëåäñòâèå ñíèæåíèÿ êëèðåíñà ëàìèâóäèíà, ïîýòîìó òàêèì ïàöèåíòàì òðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ äîçû.

Òðîéíàÿ íóêëåîçèäíàÿ òåðàïèÿ

Áûëè ïîëó÷åíû ñîîáùåíèÿ î âûñîêîé ÷àñòîòå ñëó÷àåâ âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷è è âîçíèêíîâåíèè ðåçèñòåíòíîñòè íà ðàííåì ýòàïå ïðè ïðèåìå ëàìèâóäèíà â êîìáèíàöèè ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì è àáàêàâèðîì, à òàêæå ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì è äèäàíîçèíîì â ðåæèìå îäèí ðàç â ñóòêè.

Îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëàìèâóäèí èëè äðóãèå àíòèðåòðîâèðóñíûå ïðåïàðàòû, ìîãóò ðàçâèòüñÿ îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè èëè äðóãèå îñëîæíåíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè, ïîýòîìó ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä òùàòåëüíûì íàáëþäåíèåì âðà÷åé, èìåþùèõ îïûò ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ÂÈ×-àññîöèèðîâàííûìè çàáîëåâàíèÿìè.

Ïàíêðåàòèò

Îïèñàíû ðåäêèå ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ïàíêðåàòèòà ïðè ïðèìåíåíèè ëàìèâóäèíà. Îäíàêî íå óñòàíîâëåíî, âûçâàíî ëè ýòî îñëîæíåíèå äåéñòâèåì ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà èëè ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ – ÂÈ×-èíôåêöèè. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Ýôòåíëà íåîáõîäèìî íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ïðè ïîÿâëåíèè êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ èëè ëàáîðàòîðíûõ äàííûõ, ñâèäåòåëüñòâóþùèõ î ðàçâèòèè ïàíêðåàòèòà (áîëü â æèâîòå, òîøíîòà, ðâîòà èëè ïîâûøåíèå çíà÷åíèé áèîõèìè÷åñêèõ ìàðêåðîâ). Ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà äî èñêëþ÷åíèÿ äèàãíîçà ïàíêðåàòèò.

Ëàêòîàöèäîç è âûðàæåííàÿ ãåïàòîìåãàëèÿ ñî ñòåàòîçîì

Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðàçâèòèè ëàêòîàöèäîçà è âûðàæåííîé ãåïàòîìåãàëèè ñî ñòåàòîçîì, â òîì ÷èñëå ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì, âñëåäñòâèå àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè àíàëîãàìè íóêëåîçèäîâ â âèäå îòäåëüíûõ ïðåïàðàòîâ èëè â êîìáèíàöèè, âêëþ÷àÿ ëàìèâóäèí. Ïîäîáíûå ÿâëåíèÿ îòìå÷àëèñü ãëàâíûì îáðàçîì ó æåíùèí.

Êëèíè÷åñêèå ñèìïòîìû, êîòîðûå ìîãóò óêàçûâàòü íà ðàçâèòèå ëàêòîàöèäîçà, âêëþ÷àþò îáùóþ ñëàáîñòü, àíîðåêñèþ, ñòðåìèòåëüíóþ íåîáúÿñíèìóþ ïîòåðþ ìàññû òåëà, ñèìïòîìû ïîðàæåíèÿ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà (òîøíîòà, ðâîòà è áîëü â æèâîòå) è îðãàíîâ äûõàíèÿ (îäûøêà è òàõèïíîý), íåâðîëîãè÷åñêèå ñèìïòîìû (âêëþ÷àÿ ìîòîðíóþ ñëàáîñòü).

Ëå÷åíèå àíàëîãàìè íóêëåîçèäîâ íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ñèìïòîìàòè÷åñêîé ãèïåðëàêòàòåìèè è ìåòàáîëè÷åñêîãî àöèäîçà/ëàêòîàöèäîçà, ïðîãðåññèðóþùåé ãåïàòîìåãàëèè èëè áûñòðîãî ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç.

Ëàêòîàöèäîç îáû÷íî ðàçâèâàåòñÿ ïîñëå íåñêîëüêèõ ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ äëÿ ëå÷åíèÿ ëþáîãî ïàöèåíòà (îñîáåííî – æåíùèí ñ îæèðåíèåì) ñ ãåïàòîìåãàëèåé, ãåïàòèòîì èëè äðóãèìè èçâåñòíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè è ñòåàòîçîì ïå÷åíè (âêëþ÷àÿ ïðèìåíåíèå îïðåäåëåííûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ).

Ìèòîõîíäðèàëüíàÿ äèñôóíêöèÿ â ðåçóëüòàòå âíóòðèóòðîáíîãî âîçäåéñòâèÿ

Àíàëîãè íóêëåîçèäîâ è íóêëåîòèäîâ ñïîñîáíû âûçûâàòü ðàçëè÷íóþ ñòåïåíü ïîâðåæäåíèÿ ìèòîõîíäðèé, ÷òî íàèáîëåå ÿðêî ïðîÿâëÿåòñÿ ïðè ïðèìåíåíèè ñòàâóäèíà, äèäàíîçèíà è çèäîâóäèíà. Çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ìèòîõîíäðèàëüíîé äèñôóíêöèè ó ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûõ äåòåé, ïîäâåðãàâøèõñÿ âîçäåéñòâèþ àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ âíóòðèóòðîáíî è/èëè ïîñëå ðîæäåíèÿ; ãëàâíûì îáðàçîì ýòè ñëó÷àè áûëè ñâÿçàíû ñî ñõåìàìè ëå÷åíèÿ, ñîäåðæàùèìè çèäîâóäèí. Îñíîâíûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè ÿâëÿëèñü ãåìàòîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ (àíåìèÿ, íåéòðîïåíèÿ) è íàðóøåíèÿ îáìåíà âåùåñòâ (ãèïåðëàêòàòåìèÿ, ãèïåðëèïàçåìèÿ). Ýòè íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ÷àñòî ÿâëÿëèñü òðàíçèòîðíûìè. Áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ðåäêèå ñëó÷àè íåâðîëîãè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâ ñ ïîçäíèì íà÷àëîì (ïîâûøåíèå òîíóñà ìûøö, ñóäîðîãè, íàðóøåíèÿ ïîâåäåíèÿ). ßâëÿþòñÿ ëè äàííûå íàðóøåíèÿ òðàíçèòîðíûìè èëè ïîñòîÿííûìè, â íàñòîÿùåå âðåìÿ íåèçâåñòíî. Âåðîÿòíîñòü ðàçâèòèÿ ìèòîõîíäðèàëüíîé äèñôóíêöèè ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü ó ëþáîãî ðåáåíêà, ïîäâåðãàâøåãîñÿ âíóòðèóòðîáíîìó âîçäåéñòâèþ àíàëîãàìè íóêëåîçèäîâ è íóêëåîòèäîâ, ñ âûðàæåííûìè êëèíè÷åñêèìè ñèìïòîìàìè íåÿñíîé ýòèîëîãèè, â îñîáåííîñòè íåâðîëîãè÷åñêèìè ðàññòðîéñòâàìè.

Ïðåäñòàâëåííûå äàííûå íå âëèÿþò íà òåêóùèå ðåêîìåíäàöèè ïî ïðèìåíåíèþ àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ó áåðåìåííûõ æåíùèí äëÿ ïðîôèëàêòèêè âåðòèêàëüíîé ïåðåäà÷è ÂÈ×-èíôåêöèè.

Ìàññà òåëà è îáìåí âåùåñòâ

Ìàññà òåëà, à òàêæå êîíöåíòðàöèÿ ëèïèäîâ è ãëþêîçû êðîâè ìîãóò ïîâûøàòüñÿ âî âðåìÿ àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè. Ýòè èçìåíåíèÿ ìîãóò áûòü ÷àñòè÷íî ñâÿçàíû ñ êîíòðîëåì çàáîëåâàíèÿ è îáðàçîì æèçíè. Áûëè ïîëó÷åíû äàííûå, ïîäòâåðæäàþùèå â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ âëèÿíèå òåðàïèè íà êîíöåíòðàöèþ ëèïèäîâ, â îòíîøåíèè óâåëè÷åíèÿ ìàññû òåëà òàêèå äàííûå îòñóòñòâóþò. Ñëåäóåò ïðîâîäèòü êîíòðîëü êîíöåíòðàöèè ëèïèäîâ è ãëþêîçû êðîâè â ñîîòâåòñòâèè ñ óñòàíîâëåííûìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî òåðàïèè ÂÈ×-èíôåêöèè. Íàðóøåíèÿ ëèïèäíîãî îáìåíà íåîáõîäèìî êîððåêòèðîâàòü â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè.

Ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà

Ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èììóíîäåôèöèòîì íà ìîìåíò íà÷àëà àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè âîçìîæíî ðàçâèòèå âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè íà ôîíå áåññèìïòîìíûõ îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé èëè èõ îñòàòî÷íûõ ÿâëåíèé, ÷òî ìîæåò ñòàòü ïðè÷èíîé ñåðüåçíîãî óõóäøåíèÿ ñîñòîÿíèÿ èëè óñóãóáëåíèÿ ñèìïòîìàòèêè. Îáû÷íî ýòè ðåàêöèè âîçíèêàþò â òå÷åíèå ïåðâûõ íåñêîëüêèõ íåäåëü èëè ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè. Òèïè÷íûìè ïðèìåðàìè ÿâëÿþòñÿ öèòîìåãàëîâèðóñíûé ðåòèíèò, ãåíåðàëèçîâàííàÿ è/èëè î÷àãîâàÿ èíôåêöèÿ, âûçâàííàÿ ìèêîáàêòåðèÿìè, è ïíåâìîíèÿ, âûçâàííàÿ Pneumocystis jirovecii (òàêæå èçâåñòíà êàê ïíåâìîöèñòíàÿ ïíåâìîíèÿ, ÏÏ).

Ïîÿâëåíèå ëþáûõ ñèìïòîìîâ âîñïàëåíèÿ òðåáóåò íåìåäëåííîãî îáñëåäîâàíèÿ è, ïðè íåîáõîäèìîñòè, ëå÷åíèÿ. Àóòîèììóííûå çàáîëåâàíèÿ (òàêèå êàê áîëåçíü Ãðåéâñà è àóòîèììóííûé ãåïàòèò) òàêæå íàáëþäàëèñü íà ôîíå âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà, îäíàêî âðåìÿ ïåðâè÷íûõ ïðîÿâëåíèé âàðüèðîâàëî, è çàáîëåâàíèå ìîãëî âîçíèêàòü ÷åðåç ìíîãî ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè è èíîãäà èìåëî àòèïè÷íîå òå÷åíèå.

Çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè

Ïàöèåíòû ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì  èëè Ñ, ïîëó÷àþùèå êîìáèíèðîâàííóþ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ, õàðàêòåðèçóþòñÿ ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ òÿæåëûõ è ïîòåíöèàëüíî ëåòàëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñî ñòîðîíû ïå÷åíè.  ñëó÷àå ñîïóòñòâóþùåé ïðîòèâîâèðóñíîé òåðàïèè ãåïàòèòà  èëè Ñ ñëåäóåò òàêæå îçíàêîìèòüñÿ ñ ñîîòâåòñòâóþùèìè èíñòðóêöèÿìè ïî ïðèìåíåíèþ äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ.

Ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé è äàííûå ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî íàáëþäåíèÿ óêàçûâàþò íà òî, ÷òî ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùèì õðîíè÷åñêèì âèðóñíûì ãåïàòèòîì  (HBV) ïðè îòìåíå ëàìèâóäèíà ìîãóò âîçíèêàòü êëèíè÷åñêèå èëè ëàáîðàòîðíûå ïðèçíàêè ðåöèäèâà ãåïàòèòà, êîòîðûå ìîãóò èìåòü áîëåå òÿæåëûå ïîñëåäñòâèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ íåêîìïåíñèðîâàííûì çàáîëåâàíèåì ïå÷åíè.  ñëó÷àå îòìåíû ëàìèâóäèíà ó ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùèì âèðóñíûì ãåïàòèòîì  ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðîâåäåíèÿ ïåðèîäè÷åñêîãî êîíòðîëÿ ôóíêöèè ïå÷åíè è ìàðêåðîâ ðåïëèêàöèè âèðóñà ãåïàòèòà Â.

Ó ïàöèåíòîâ ñ óæå ñóùåñòâóþùèì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè, âêëþ÷àÿ àêòèâíóþ ôîðìó õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà, îòìå÷àåòñÿ óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû íàðóøåíèé ôóíêöèè ïå÷åíè âî âðåìÿ ïðîâåäåíèÿ êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè. Òàêèå ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì â ñîîòâåòñòâèè ñî ñòàíäàðòíîé êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêîé. Íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðèîñòàíîâëåíèÿ èëè ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ â ñëó÷àå ïðîÿâëåíèé óõóäøåíèÿ çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè ó òàêèõ ïàöèåíòîâ.

Îñòåîíåêðîç

Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ýòèîëîãèÿ äàííîãî çàáîëåâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ ìíîãîôàêòîðíîé (âêëþ÷àÿ ïðèåì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ, òÿæåëóþ èììóíîñóïðåññèþ, âûñîêèé èíäåêñ ìàññû òåëà), ñëó÷àè îñòåîíåêðîçà ÷àùå âñåãî âñòðå÷àëèñü ó ïàöèåíòîâ íà ïðîäâèíóòîé ñòàäèè ÂÈ×-èíôåêöèè è/èëè äëèòåëüíî ïðèíèìàâøèõ êîìáèíèðîâàííóþ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ. Ïàöèåíòàì ñëåäóåò îáðàòèòüñÿ ê âðà÷ó, åñëè îíè èñïûòûâàþò áîëè è ñêîâàííîñòü â ñóñòàâàõ èëè òðóäíîñòè ïðè äâèæåíèè.

Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè

Ïðåïàðàò Ýôòåíëà íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ ïðåïàðàòàìè, ñîäåðæàùèìè ëàìèâóäèí èëè ýìòðèöèòàáèí.

Ïðèìåíåíèå ëàìèâóäèíà â êîìáèíàöèè ñ êëàäðèáèíîì íå ðåêîìåíäóåòñÿ.

Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ

Äåòè

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó äåòåé, ïîëó÷àâøèõ ëàìèâóäèí â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü îäíîâðåìåííî ñ äðóãèìè àíòèðåòðîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü, ÷àñòîòà ñóïðåññèè âèðóñà è ýêñïîçèöèÿ ëàìèâóäèíà â ïëàçìå êðîâè áûëè íèæå, à ðåçèñòåíòíîñòü âèðóñà ðàçâèâàëàñü ÷àùå, ÷åì ó äåòåé, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàòû â ôîðìå òàáëåòîê. Ïî âîçìîæíîñòè íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü ðåæèì àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè, âêëþ÷àþùèé âñå ïðåïàðàòû â ôîðìå òàáëåòîê. Ëàìèâóäèí â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü, ïðèìåíÿåìûé îäíîâðåìåííî ñ ñîðáèòîë-ñîäåðæàùèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, ñëåäóåò ïðèìåíÿòü òîëüêî â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà íåâîçìîæíî ïðèìåíåíèå ðåæèìà òåðàïèè, âêëþ÷àþùåãî âñå ïðåïàðàòû â ôîðìå òàáëåòîê, è êîãäà ïîëüçà ïðîâåäåíèÿ ëå÷åíèÿ ïðåâûøàåò âîçìîæíûå ðèñêè, âêëþ÷àÿ íèçêèé óðîâåíü ñóïðåññèè âèðóñà. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü íåîáõîäèìîñòü áîëåå ÷àñòîãî êîíòðîëÿ âèðóñíîé íàãðóçêè ÂÈ×-1 ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ëàìèâóäèíà ñ äëèòåëüíî ïðèìåíÿåìûìè ñîðáèòîë¬ñîäåðæàùèìè ïðåïàðàòàìè.

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò

Îáùèå

Ïåðåä òåì, êàê íà÷àòü òåðàïèþ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, ñëåäóåò ïðåäëîæèòü àíàëèç íà àíòèòåëà ê ÂÈ× âñåì ïàöèåíòàì, èíôèöèðîâàííûì âèðóñîì ãåïàòèòà Â.

ÂÈ×-1

Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ñòàáèëüíàÿ àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ, ïðèâîäÿùàÿ ê óñòîé÷èâîé ñóïðåññèè âèðóñà, â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñíèæàåò ðèñê ïåðåäà÷è âèðóñà ïðè ïîëîâûõ êîíòàêòàõ, òåì íå ìåíåå, ðèñê íå ìîæåò áûòü èñêëþ÷åí ïîëíîñòüþ. Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè ïî ïðåäîòâðàùåíèþ ïåðåäà÷è èíôåêöèè ñëåäóåò ïðèíèìàòü â ñîîòâåòñòâèè ñ íàöèîíàëüíûìè ðóêîâîäñòâàìè.

Õðîíè÷åñêèé ãåïàòèò Â

Ïàöèåíòû äîëæíû áûòü ïðåäóïðåæäåíû î òîì, ÷òî ñïîñîáíîñòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðåäîòâðàùàòü ðèñê ïåðåäà÷è Âàäðóãèì ëèöàì ïîëîâûì ïóòåì èëè ÷åðåç êðîâü íå äîêàçàíà. Ñëåäóåò ïðèäåðæèâàòüñÿ ñîîòâåòñòâóþùèõ ìåð ïðåäîñòîðîæíîñòè.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè

Ïðåïàðàò Ýôòåíëà íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, ñîäåðæàùèìè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò èëè òåíîôîâèðà àëàôåíàìèä.

Ïðåïàðàò Ýôòåíëà ïðîòèâîïîêàçàíî ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ àäåôîâèðîì.

Íå ðåêîìåíäóåòñÿ îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà è äèäàíîçèíà ïðèâîäèò ê 40-60% ïîâûøåíèþ ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè äèäàíîçèíà, ÷òî ìîæåò óâåëè÷èâàòü ðèñê ñâÿçàííûõ ñ äèäàíîçèíîì íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»). Ðåäêî ñîîáùàëîñü î ïàíêðåàòèòå è ëàêòîàöèäîçå, èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà è äèäàíîçèíà â äîçå 400 ìã â ñóòêè áûëî ñâÿçàíî ñî çíà÷èòåëüíûì óìåíüøåíèåì êîëè÷åñòâà êëåòîê CD4, âîçìîæíî èç-çà ìåæêëåòî÷íîãî âçàèìîäåéñòâèÿ, ÷òî ïîâûøàåò ôîñôîðèëèðîâàííûé (òî åñòü àêòèâíûé) äèäàíîçèí. Ïðèìåíåíèå äèäàíîçèíà â óìåíüøåííîé äîçèðîâêå 250 ìã ñîâìåñòíî ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, áûëî ñâÿçàíî ñ ñîîáùåíèÿìè î âûñîêîé ÷àñòîòå âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷è ïðè íåñêîëüêèõ èññëåäîâàííûõ êîìáèíàöèÿõ äëÿ ëå÷åíèÿ ÂÈ×-1 èíôåêöèè.

Òðîéíàÿ òåðàïèÿ ñ íóêëåîçèäàìè/íóêëåîòèäàìè

Ïîñòóïàëè ñîîáùåíèÿ î âûñîêîé ÷àñòîòå âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷è è î ïîÿâëåíèè ðåçèñòåíòíîñòè íà ðàííåé ñòàäèè ó ïàöèåíòîâ ñ ÂÈ× èíôåêöèåé, åñëè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò ñî÷åòàëñÿ ñ ëàìèâóäèíîì è àáàêàâèðîì, à òàêæå ñ ëàìèâóäèíîì è äèäàíîçèíîì ïî ñõåìå ââåäåíèÿ 1 ðàç â ñóòêè.

Âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê è êîñòíóþ òêàíü ó âçðîñëûõ

Âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê

Òåíîôîâèð, ãëàâíûì îáðàçîì, âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè. Ïîñòóïàëè ñîîáùåíèÿ î ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, íàðóøåíèÿõ ôóíêöèè ïî÷åê, ïîâûøåííîì óðîâíå êðåàòèíèíà, ãèïîôîñôàòåìèè è ïðîêñèìàëüíîé òóáóëîïàòèè (âêëþ÷àÿ ñèíäðîì Ôàíêîíè) ïðè ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Êîíòðîëü ôóíêöèè ïî÷åê

Ðåêîìåíäóåòñÿ îïðåäåëåíèå ÊÊ ó âñåõ ïàöèåíòîâ äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì è íàáëþäåíèå çà ôóíêöèåé ïî÷åê (ÊÊ è óðîâåíü ôîñôàòà â ñûâîðîòêå) ïîñëå 2-4 íåäåëü ëå÷åíèÿ, ÷åðåç 3 ìåñÿöà ëå÷åíèÿ è êàæäûå 3-6 ìåñÿöåâ ïîñëå ó ïàöèåíòîâ áåç ôàêòîðîâ ðèñêà íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü íåîáõîäèìîñòü ïðîâåäåíèÿ áîëåå ÷àñòîãî êîíòðîëÿ ôóíêöèè ïî÷åê.

Âåäåíèå ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê

Åñëè óðîâåíü ôîñôàòà â ñûâîðîòêå êðîâè <1,5ìã/äë (0,48 ììîëü/ë) èëè ÊÊ ñíèæåí äî <50 ìë/ìèí ó ïàöèåíòà, ïîëó÷àþùåãî òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò, íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ïîâòîðíóþ îöåíêó ôóíêöèè ïî÷åê â òå÷åíèå 1 íåäåëè, âêëþ÷àÿ îïðåäåëåíèå óðîâíÿ ãëþêîçû â êðîâè, êàëèÿ â êðîâè è êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â ìî÷å (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ñëåäóåò òàêæå ðàññìîòðåòü íåîáõîäèìîñòü îòìåíû ëå÷åíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì ó ïàöèåíòîâ ñî ñíèæåíèåì ÊÊ äî <50 ìë/ìèí èëè ñíèæåíèåì óðîâíÿ ôîñôàòà â ñûâîðîòêå êðîâè äî <1,0 ìã/äë (0,32 ììîëü/ë). Îòìåíà ëå÷åíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì òàêæå äîëæíà áûòü ðàññìîòðåíà â ñëó÷àå ïðîãðåññèðóþùåãî ñíèæåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, åñëè íè îäíà äðóãàÿ ïðè÷èíà íå áûëà îïðåäåëåíà.

Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè è ðèñê íåôðîòîêñè÷íîñòè

Íåîáõîäèìî èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñ îäíîâðåìåííûì èëè íåäàâíèì ïðèìåíåíèåì íåôðîòîêñè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ (íàïðèìåð, àìèíîãëèêîçèäîâ, àìôîòåðèöèíà Â. ôîñêàðíåòà, ãàíöèêëîâèðà, ïåíòàìèäèíà, âàíêîìèöèíà, öèäîôîâèðà è èíòåðëåéêèíà-2). Åñëè îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà è íåôðîòîêñè÷åñêèõ ñðåäñòâ èçáåæàòü íåâîçìîæíî, íåîáõîäèìî åæåíåäåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê.

Áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè îñòðîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè âûñîêîé äîçîé èëè íåñêîëüêèìè íåñòåðîèäíûìè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ïðåïàðàòàìè (ÍÏÂÏ) ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò è èìåþùèõ ôàêòîðû ðèñêà ïî÷å÷íîé äèñôóíêöèè. Ïî÷å÷íàÿ ôóíêöèÿ äîëæíà êîíòðîëèðîâàòüñÿ íàäëåæàùèì îáðàçîì ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà è ÍÏÂÏ. Âûñîêèé ðèñê ïîðàæåíèÿ ïî÷åê áûë çàðåãèñòðèðîâàí ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò â ñî÷åòàíèè ñ èíãèáèòîðîì ïðîòåàçû áóñòèðîâàííûì ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì. Ýòèì ïàöèåíòàì òðåáóåòñÿ òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»). Ó ïàöèåíòîâ ñ ôàêòîðàìè ðèñêà íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, ñîâìåñòíûé ïðèåì òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñ áóñòèðîâàííûì èíãèáèòîðîì ïðîòåàçû äîëæåí áûòü òùàòåëüíî ïðîàíàëèçèðîâàí.

Êëèíè÷åñêàÿ îöåíêà ïðèìåíåíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà íå ïðîâîäèëàñü ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, êîòîðûå âûâîäÿòñÿ òàêæå ïî÷êàìè, ÷åðåç òðàíñïîðòíûå áåëêè òðàíñïîðòåðîâ îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ ÷åëîâåêà (hOAT) 1 è 3 èëè MRP4 (íàïðèìåð, öèäîôîâèð, èçâåñòíûé íåôðîòîêñè÷åñêèé ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò). Ýòè ïî÷å÷íûå òðàíñïîðòíûå áåëêè ìîãóò îòâå÷àòü çà òóáóëÿðíóþ ñåêðåöèþ è, ÷àñòè÷íî, âûâåäåíèå òåíîôîâèðà è öèäîôîâèðà ÷åðåç ïî÷êè. Ïîýòîìó ôàðìàêîêèíåòèêà ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå âûâîäÿòñÿ òàêæå ïî÷êàìè, âêëþ÷àÿ òðàíñïîðòíûå áåëêè hOAT 1 è 3 èëè MRP4, ìîæåò èçìåíÿòüñÿ â ñëó÷àå îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ. Ïðè îòñóòñòâèè êðàéíåé íåîáõîäèìîñòè, îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, êîòîðûå âûâîäÿòñÿ îäíèìè è òåìè æå ïóòÿìè ÷åðåç ïî÷êè, íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Åñëè òàêîãî ïðèìåíåíèÿ èçáåæàòü íåâîçìîæíî, ñëåäóåò åæåíåäåëüíî íàáëþäàòü çà ôóíêöèåé ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»).

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê

Áåçîïàñíîñòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà â îòíîøåíèè ïî÷åê èññëåäîâàëàñü â î÷åíü îãðàíè÷åííîé ñòåïåíè ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ÊÊ <80 ìë/ìèí).

Âçðîñëûå ïàöèåíòû ñ ÊÊ <50 ìë/ìèí, â òîì ÷èñëå ïàöèåíòû, êîòîðûì íåîáõîäèì ãåìîäèàëèç

Äàííûå î áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè äåéñòâèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåííîé ôóíêöèåé ïî÷åê îãðàíè÷åíû. Ïî ýòîé ïðè÷èíå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü, òîëüêî åñëè ïîòåíöèàëüíàÿ ïîëüçà îò ëå÷åíèÿ ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûå ðèñêè. Ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïàöèåíòàì ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê (ÊÊ <30 ìë/ìèí) è ïàöèåíòàì, êîòîðûì íåîáõîäèì ãåìîäèàëèç. Åñëè íåäîñòóïíî äðóãîå ëå÷åíèå, ìîæíî èçìåíèòü èíòåðâàë ìåæäó äîçàìè è òùàòåëüíî ñëåäèòü çà ôóíêöèåé ïî÷åê (ñì. ðàçäåëû «Ôàðìàêîêèíåòèêà» è «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Âîçäåéñòâèå íà êîñòíóþ òêàíü

 êîíòðîëèðóåìîì 144-íåäåëüíîì êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ïî ñðàâíåíèþ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñî ñòàâóäèíîì â êîìáèíàöèè ñ ëàìèâóäèíîì è ýôàâèðåíçîì ñðåäè ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, íå ïîëó÷àâøèõ ðàíåå àíòèðåòðîâèðóñíîãî ëå÷åíèÿ, â îáåèõ ãðóïïàõ íàáëþäàëèñü íåáîëüøèå ñíèæåíèÿ ÌÏÊ áåäðåííîé êîñòè è ïîçâîíî÷íèêà.

Ñíèæåíèå ÌÏÊ ïîçâîíî÷íèêà è èçìåíåíèÿ îò èñõîäíûõ ïîêàçàòåëåé áèîìàðêåðîâ ìåòàáîëèçìà êîñòíîé òêàíè áûëè äîñòîâåðíî áîëåå âûðàæåííûìè â ãðóïïå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà íà 144 íåäåëå. Ñíèæåíèå ÌÏÊ áåäðåííîé êîñòè áûëî äîñòîâåðíî áîëåå âûðàæåííûì â ýòîé ãðóïïå äî 96 íåäåëü. Îäíàêî ÷åðåç 144 íåäåëè ïîâûøåíèÿ ðèñêà ïåðåëîìîâ èëè ïðèçíàêîâ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ïàòîëîãèé êîñòíîé òêàíè íå íàáëþäàëîñü.  äðóãèõ èññëåäîâàíèÿõ (ïðîñïåêòèâíûõ è ïåðåêðåñòíûõ) íàèáîëåå âûðàæåííûå èçìåíåíèÿ ÌÏÊ áûëè îáíàðóæåíû ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò â ñîñòàâå ñõåìû, ñîäåðæàâøåé áóñòèðîâàííûé èíãèáèòîð ïðîòåàçû. Ïàöèåíòàì ñ îñòåîïîðîçîì, èìåþùèì âûñîêèé ðèñê ïåðåëîìîâ, ñëåäóåò ïîäáèðàòü äðóãèå ìåòîäû ëå÷åíèÿ.

Ïàòîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ êîñòíîé òêàíè (èçðåäêà âåäóùèå ê ïåðåëîìàì) ìîãóò îáóñëîâëèâàòüñÿ ïîðàæåíèåì ïðîêñèìàëüíûõ êàíàëüöåâ ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ïðè ïîäîçðåíèè èëè âûÿâëåíèè ïàòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé êîñòíîé òêàíè ñëåäóåò îáðàòèòüñÿ çà êîíñóëüòàöèåé ê ñîîòâåòñòâóþùåìó ñïåöèàëèñòó.

Âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê è ÊÎÑÒÍÓÞ òêàíü ó äåòåé ñ 12 äî 18 ëåò

Îòäàëåííûå ïîñëåäñòâèÿ âëèÿíèÿ íà êîñòíóþ òêàíü è òîêñè÷åñêîå âîçäåéñòâèå íà ïî÷êè ó äåòåé îêîí÷àòåëüíî íå óñòàíîâëåíû. Êðîìå òîãî, íå äî êîíöà óñòàíîâëåíà îáðàòèìîñòü òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ íà ïî÷êè. Ïîýòîìó ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü ìíîãîñòîðîííèé ïîäõîä äëÿ àäåêâàòíîãî îïðåäåëåíèÿ â êàæäîì îòäåëüíîì ñëó÷àå ñîîòíîøåíèÿ ïîëüçà/ðèñê ëå÷åíèÿ, ïðèíÿòèÿ ðåøåíèÿ î ñîîòâåòñòâóþùåì íàáëþäåíèè â õîäå ëå÷åíèÿ (âêëþ÷àÿ ïðèíÿòèå ðåøåíèÿ îá îòìåíå òåðàïèè) è ðàññìîòðåíèÿ öåëåñîîáðàçíîñòè ïðèìåíåíèÿ äîïîëíèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ.

Êîíòðîëü ôóíêöèè ïî÷åê

Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî ïðîâåñòè îöåíêó ôóíêöèè ïî÷åê (ÊÊ è óðîâåíü ôîñôàòîâ â ñûâîðîòêå êðîâè), à òàêæå íåîáõîäèìî îñóùåñòâëÿòü íàáëþäåíèå â õîäå ëå÷åíèÿ, êàê è äëÿ âçðîñëûõ (ñì. âûøå).

Âåäåíèå ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê

Åñëè ó ëþáîãî ïàöèåíòà äåòñêîãî âîçðàñòà, ïîëó÷àþùåãî òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò, óðîâåíü ôîñôàòîâ â ñûâîðîòêå êðîâè <3,0 ìã/äë (0,96 ììîëü/ë), íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ïîâòîðíóþ îöåíêó ôóíêöèè ïî÷åê â òå÷åíèå 1 íåäåëè, âêëþ÷àÿ îïðåäåëåíèå óðîâíÿ ãëþêîçû â êðîâè, êàëèÿ â êðîâè è êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â ìî÷å. Ïðè ïîäîçðåíèè íà íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê èëè èõ âûÿâëåíèè íåîáõîäèìî ïðîêîíñóëüòèðîâàòüñÿ ñ íåôðîëîãîì ñ öåëüþ ðàññìîòðåíèÿ íåîáõîäèìîñòè îòìåíû ëå÷åíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì. Îòìåíà ëå÷åíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì òàêæå äîëæíà áûòü ðàññìîòðåíà â ñëó÷àå ïðîãðåññèðóþùåãî ñíèæåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, êîãäà íè îäíà äðóãàÿ ïðè÷èíà íå áûëà îïðåäåëåíà.

Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå è ðèñê íåôðîòîêñè÷íîñòè

Íåîáõîäèìî ñëåäîâàòü òåì æå ðåêîìåíäàöèÿì, êîòîðûå ïðèìåíèìû äëÿ âçðîñëûõ (ñì. âûøå).

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê

Ïðîòèâîïîêàçàíî ïðèìåíÿòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò ó äåòåé ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Íå ñëåäóåò íà÷èíàòü òåðàïèþ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì ó äåòåé ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê, à òàêæå íåîáõîäèìî îòìåíèòü ëå÷åíèå ó òåõ ïàöèåíòîâ äåòñêîãî âîçðàñòà, ó êîòîðûõ íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê ðàçâèëîñü â òå÷åíèå òåðàïèè òåíîôîâèðîì.

Âîçäåéñòâèå íà êîñòíóþ òêàíü

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò ìîæåò ñòàòü ïðè÷èíîé ñíèæåíèÿ ÌÏÊ. Âëèÿíèå èçìåíåíèÿ ÌÏÊ, ñâÿçàííîãî ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì íà êîñòíóþ òêàíü â îòäàëåííîé ïåðñïåêòèâå è íà ðèñê ïåðåëîìîâ â áóäóùåì â íàñòîÿùåå âðåìÿ íåèçâåñòíî. Ïðè îáíàðóæåíèè èëè ïîäîçðåíèè íà êîñòíóþ ïàòîëîãèþ ó äåòåé íåîáõîäèìî ïðîêîíñóëüòèðîâàòüñÿ ñ ýíäîêðèíîëîãîì è/èëè íåôðîëîãîì.

Çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè

Äàííûå îòíîñèòåëüíî áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè äëÿ ïàöèåíòîâ ïîñëå ïåðåñàäêè ïå÷åíè î÷åíü ìàëî÷èñëåííû.

Äàííûå îòíîñèòåëüíî áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ïðèåìà òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Â, ñ äåêîìïåíñèðîâàííûì öèððîçîì ïå÷åíè è ñòåïåíüþ >9 ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ, îãðàíè÷åíû. Òàêèå ïàöèåíòû ìîãóò èìåòü áîëåå âûñîêèé ðèñê ñåðüåçíûõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è ïî÷åê. Âñëåäñòâèå ýòîãî íåîáõîäèìî òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ïàðàìåòðû ãåïàòîáèëèàðíîé ñèñòåìû è ïî÷åê ó äàííîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ.

Îáîñòðåíèå ãåïàòèòà

Îáîñòðåíèå âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ: Ñïîíòàííûå îáîñòðåíèÿ õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà  ÿâëÿþòñÿ îòíîñèòåëüíî ÷àñòûìè è õàðàêòåðèçóþòñÿ âðåìåííûì ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) â ñûâîðîòêå êðîâè. Ïîñëå íà÷àëà àíòèâèðóñíîãî ëå÷åíèÿ ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ìîæåò ïîâûøàòüñÿ àêòèâíîñòü ÀËÒ â ñûâîðîòêå êðîâè (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ó ïàöèåíòîâ ñ êîìïåíñèðîâàííûì çàáîëåâàíèåì ïå÷åíè ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ â ñûâîðîòêå êðîâè îáû÷íî íå ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå êðîâè èëè äåêîìïåíñàöèåé ôóíêöèè ïå÷åíè. Ïàöèåíòû ñ öèððîçîì ïå÷åíè ìîãóò èìåòü ïîâûøåííûé ðèñê äåêîìïåíñàöèè ôóíêöèè ïå÷åíè ïîñëå îáîñòðåíèÿ ãåïàòèòà, ïîýòîìó çà íèìè íåîáõîäèìî òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ.

Îáîñòðåíèå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ: Òàêæå ñîîáùàëîñü îá îáîñòðåíèè ãåïàòèòà ó ïàöèåíòîâ, ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå ãåïàòèòà Â. Îáîñòðåíèÿ ïîñëå îòìåíû òåðàïèè îáû÷íî ñâÿçàíû ñ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè ÄÍÊ âèðóñà ãåïàòèòà Â. è áîëüøèíñòâî èç íèõ ðàçðåøàþòñÿ áåç äîïîëíèòåëüíûõ âìåøàòåëüñòâ. Îäíàêî ñîîáùàëîñü î òÿæåëûõ îáîñòðåíèÿõ, âêëþ÷àÿ ëåòàëüíûå ñëó÷àè.  òå÷åíèå 6 ìåñÿöåâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ãåïàòèòà  íåîáõîäèìî ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ïå÷åíè ïî êëèíè÷åñêèì è ëàáîðàòîðíûì ïîêàçàòåëÿì.  ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè ìîæåò áûòü öåëåñîîáðàçíûì âîçîáíîâëåíèå ëå÷åíèÿ ãåïàòèòà Â. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ïðîãðåññèðóþùèì çàáîëåâàíèåì ïå÷åíè èëè ñ öèððîçîì ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ íå ðåêîìåíäóåòñÿ, ïîñêîëüêó îáîñòðåíèå ãåïàòèòà ïîñëå îòìåíû òåðàïèè ìîæåò ïðèâåñòè ê äåêîìïåíñàöèè ôóíêöèè ïå÷åíè.

Ó ïàöèåíòîâ ñ äåêîìïåíñèðîâàííûì öèððîçîì îáîñòðåíèå ãåïàòèòà ïðîòåêàåò îñîáåííî ñåðüåçíî, èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì.

Ñîïóòñòâóþùàÿ èíôåêöèÿ âèðóñàìè ãåïàòèòà Ñ èëè D: Äàííûå îòíîñèòåëüíî ýôôåêòèâíîñòè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùåé èíôåêöèåé âèðóñîì ãåïàòèòà Ñ èëè D îòñóòñòâóþò.

Ñîïóòñòâóþùàÿ èíôåêöèÿ ÂÈ×-1 è âèðóñîì ãåïàòèòà Â:  ñâÿçè ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ ðåçèñòåíòíîñòè ÂÈ× ó ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùåé èíôåêöèåé ÂÈ×/Âàòåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü òîëüêî êàê ÷àñòü ñîîòâåòñòâóþùåé àíòèðåòðîâèðóñíîé êîìáèíèðîâàííîé ñõåìû. Ïàöèåíòû, ó êîòîðûõ ðàíåå áûëà îòìå÷åíà ïàòîëîãèÿ ïå÷åíè, âêëþ÷àÿ õðîíè÷åñêèé àêòèâíûé ãåïàòèò, èìåþò ïîâûøåííóþ ÷àñòîòó îòêëîíåíèé ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè âî âðåìÿ êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè, è çà íèìè íåîáõîäèìî íàáëþäàòü â ñîîòâåòñòâèè ñî ñòàíäàðòíîé ïðàêòèêîé. Ïðè óõóäøåíèè òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè ó òàêèõ ïàöèåíòîâ, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î íåîáõîäèìîñòè ïåðåðûâà â ëå÷åíèè èëè îòìåíå ëå÷åíèÿ. Îäíàêî íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ ìîæåò áûòü ÷àñòüþ ïîëîæèòåëüíîãî ïðîòèâîâèðóñíîãî îòâåòà â îòíîøåíèè Âàíà òåðàïèþ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì, ñì. âûøå «Îáîñòðåíèå ãåïàòèòà».

Ïðèìåíåíèå ñ íåêîòîðûìè ïðåïàðàòàìè, äåéñòâóþùèìè íà âèðóñ ãåïàòèòà Ñ

Ïîêàçàíî, ÷òî ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ñ ïðåïàðàòàìè ëåäèïàñâèð/ñîôîñáóâèð, âåëïàòàñâèð/ñîôîñáóâèð èëè âåëïàòàñâèð/âîêñèëàïðåâèð/ñîôîñáóâèð ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ òåíîôîâèðà â ïëàçìå êðîâè, îñîáåííî ïðè ñî÷åòàíèè ñî ñõåìîé ëå÷åíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè, ñîäåðæàùåé òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò è áóñòåð (ðèòîíàâèð èëè êîáèöèñòàò). Áåçîïàñíîñòü òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà â ñî÷åòàíèè ñ ïðåïàðàòàìè ëåäèïàñâèð/ñîôîñáóâèð, âåëïàòàñâèð/ñîôîñáóâèð èëè âåëïàòàñâèð/âîêñèëàïðåâèð/ñîôîñáóâèð è áóñòåðîì (ðèòîíàâèð èëè êîáèöèñòàò) íå óñòàíîâëåíà. Íåîáõîäèìî àíàëèçèðîâàòü ïîòåíöèàëüíûé ðèñê è ïðåèìóùåñòâà, ñâÿçàííûå ñ ñîâìåñòíûì íàçíà÷åíèåì ïðåïàðàòîâ ëåäèïàñâèð/ñîôîñáóâèð, âåëïàòàñâèð/ñîôîñáóâèð èëè âåëïàòàñâèð/âîêñèëàïðåâèð/ñîôîñáóâèð è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà â ñî÷åòàíèè ñ áóñòèðîâàííûì èíãèáèòîðîì ïðîòåàçû ÂÈ× (íàïðèìåð, àòàçàíàâèðîì èëè äàðóíàâèðîì), îñîáåííî äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå ïðåïàðàòû ëåäèïàñâèð/ñîôîñáóâèð, âåëïàòàñâèð/ñîôîñáóâèð èëè âåëïàòàñâèð/âîêñèëàïðåâèð/ñîôîñáóâèð îäíîâðåìåííî ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì è áóñòèðîâàííûì èíãèáèòîðîì ïðîòåàçû ÂÈ×. äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì äëÿ âûÿâëåíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì.

Ìàññà òåëà è ïàðàìåòðû ìåòàáîëèçìà

Âî âðåìÿ àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè âîçìîæíî óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà è ïîâûøåíèå óðîâíåé ëèïèäîâ è ãëþêîçû â ïëàçìå êðîâè. Ýòè èçìåíåíèÿ ÷àñòè÷íî ìîãóò áûòü îáóñëîâëåíû êîíòðîëåì çàáîëåâàíèÿ è ñòèëåì æèçíè. ×òî êàñàåòñÿ ëèïèäîâ, â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ïîâûøåíèå èõ óðîâíÿ ñâèäåòåëüñòâóåò îá ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ; â òî âðåìÿ êàê óáåäèòåëüíûõ äîêàçàòåëüñòâ, ñâÿçûâàþùèõ óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà ñ êàêîé-ëèáî êîíêðåòíîé ñõåìîé ëå÷åíèÿ, íåò. Êîíòðîëü óðîâíÿ ëèïèäîâ è ãëþêîçû êðîâè ïðîâîäèòñÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ îáùåïðèíÿòûìè ïðîòîêîëàìè ëå÷åíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè. Ðàññòðîéñòâà ëèïèäíîãî îáìåíà ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü ïðèíÿòûìè â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ìåòîäàìè.

Ìèòîõîíäðèàëüíûå íàðóøåíèÿ ïîñëå âíóòðèóòðîáíîãî âîçäåéñòâèÿ

Íóêëåîçèäíûå è íóêëåîòèäíûå àíàëîãè ìîãóò â ðàçëè÷íîé ñòåïåíè âëèÿòü íà ôóíêöèþ ìèòîõîíäðèé. Îñîáåííî âûðàæåííûå ýôôåêòû âûçûâàþò ñòàâóäèí, äèäàíîçèí è çèäîâóäèí. Ñîîáùàëîñü î ðàçâèòèè ìèòîõîíäðèàëüíûõ íàðóøåíèé ó ÂÈ×-íåãàòèâíûõ äåòåé ïåðâîãî ãîäà æèçíè, ïîäâåðãøèõñÿ âíóòðèóòðîáíîìó è (èëè) ïîñòíàòàëüíîìó âîçäåéñòâèþ àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ, â îñíîâíîì ïðè ñõåìàõ ëå÷åíèÿ ñ ïðèìåíåíèåì çèäîâóäèíà. Ñðåäè îñíîâíûõ çàðåãèñòðèðîâàííûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé îòìå÷àþòñÿ ãåìàòîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ (àíåìèÿ, íåéòðîïåíèÿ) è ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ (ãèïåðëàêòàòåìèÿ, ãèïåðëèïàçåìèÿ). Ýòè èçìåíåíèÿ ÷àñòî èìåëè ïðåõîäÿùèé õàðàêòåð.  ðåäêèõ ñëó÷àÿõ áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ïîçäíèå íåâðîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ (ãèïåðòîíèÿ, ñóäîðîãè, ïîâåäåí÷åñêèå íàðóøåíèÿ).  íàñòîÿùåå âðåìÿ íåèçâåñòíî, ÿâëÿþòñÿ ëè íåâðîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ ïðåõîäÿùèìè èëè ïîñòîÿííûìè. Âîçìîæíîñòü òàêèõ íàðóøåíèé íåâûÿñíåííîé ýòèîëîãèè, îñîáåííî íåâðîëîãè÷åñêèõ íàðóøåíèé, ñëåäóåò ó÷èòûâàòü ïðè íàáëþäåíèè çà äåòüìè, ïîäâåðãøèìèñÿ âíóòðèóòðîáíîìó âîçäåéñòâèþ íóêëåîòèäíûõ èëè íóêëåîçèäíûõ àíàëîãîâ. Èìåþùèåñÿ äàííûå íå âëèÿþò íà òåêóùèå íàöèîíàëüíûå ðåêîìåíäàöèè, ñîãëàñíî êîòîðûì ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûì áåðåìåííûì æåíùèíàì íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè âåðòèêàëüíîé ïåðåäà÷è ÂÈ×.

Ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà

 íà÷àëå àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èììóíîäåôèöèòîì ìîæåò âîçíèêíóòü âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ íà âîçáóäèòåëåé áåññèìïòîìíûõ èëè îñòàòî÷íûõ îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé è ïðèâåñòè ê òÿæåëûì êëèíè÷åñêèì ñîñòîÿíèÿì èëè óñèëåíèþ âûðàæåííîñòè ñèìïòîìîâ. Îáû÷íî òàêèå ðåàêöèè íàáëþäàþòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ íåäåëü ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ. Ïðèìåðàìè ìîãóò ñëóæèòü öèòîìåãàëîâèðóñíûé ðåòèíèò, ãåíåðàëèçîâàííûå è/èëè î÷àãîâûå ìèêîáàêòåðèàëüíûå èíôåêöèè è ïíåâìîöèñòíàÿ (Pneumocystis jirovecii) ïíåâìîíèÿ. Ñëåäóåò îòñëåæèâàòü ëþáûå ñèìïòîìû âîñïàëåíèÿ è, â ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè, ñâîåâðåìåííî íàçíà÷èòü ëå÷åíèå. Òàêæå ñîîáùàëîñü îá àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèÿõ (òàêèõ êàê áîëåçíü Ãðåéâñà è àóòîèììóííûé ãåïàòèò), ñîïðîâîæäàâøèõ ðåàêòèâàöèþ èììóíèòåòà; îäíàêî äàííûå î âðåìåíè íà÷àëà òàêèõ ÿâëåíèé ñèëüíî ðàçíÿòñÿ, è ýòè ñëó÷àè ìîãëè èìåòü ìåñòî ñïóñòÿ íåñêîëüêî ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ.

Îñòåîíåêðîç

Õîòÿ ýòèîëîãèÿ îñòåîíåêðîçà ñ÷èòàåòñÿ ìíîãîôàêòîðíîé (âêëþ÷àÿ èñïîëüçîâàíèå ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ, íàëè÷èå òÿæåëîé èììóíîñóïðåññèè, áîëåå âûñîêèé èíäåêñ ìàññû òåëà), ñëó÷àè îñòåîíåêðîçà ðåãèñòðèðîâàëèñü îñîáåííî ÷àñòî ó ïàöèåíòîâ ñ ïðîãðåññèðóþùåé ÂÈ×-èíôåêöèåé è/èëè ïðè äëèòåëüíîì ïðèåìå êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè. Ïàöèåíòàì ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü îáðàùàòüñÿ çà êîíñóëüòàöèåé ê âðà÷ó ïðè ïîÿâëåíèè ëîìîòû èëè áîëè â ñóñòàâàõ, ñêîâàííîñòè â ñóñòàâàõ èëè çàòðóäíåíèÿõ â äâèæåíèè.

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà

Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò íå áûë èññëåäîâàí ó ïàöèåíòîâ ñòàðøå 65 ëåò. Ïàöèåíòû ñòàðøåãî âîçðàñòà èìåþò áîëüøóþ âåðîÿòíîñòü óõóäøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, ïîýòîìó íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ëå÷åíèè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòîì.

Ýôàâèðåíç

Ýôàâèðåíç íå äîëæåí ïðèìåíÿòüñÿ â êà÷åñòâå åäèíñòâåííîãî ïðåïàðàòà äëÿ ëå÷åíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè, à òàêæå íå äîëæåí äîáàâëÿòüñÿ â êà÷åñòâå åäèíñòâåííîãî ïðåïàðàòà ê íåýôôåêòèâíîé ñõåìå òåðàïèè. Êàê è â ñëó÷àå äðóãèõ ÍÍÈÎÒ, ïðè ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà â ìîíîòåðàïèè ìîæåò áûñòðî ðàçâèòüñÿ ðåçèñòåíòíîñòü âèðóñà. Ïðè âûáîðå íîâûõ àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ ïðèìåíåíèÿ â êîìáèíàöèè ñ ýôàâèðåíçîì ñëåäóåò ó÷èòûâàòü âîçìîæíîñòü ðàçâèòèÿ ïåðåêðåñòíîé ðåçèñòåíòíîñòè âèðóñà (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîäèíàìèêà»),

Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà îäíîâðåìåííî ñ òàáëåòèðîâàííûìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè ñ ôèêñèðîâàííûìè êîìáèíàöèÿìè ýôàâèðåíçà, ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëôóìàðàòà, åñëè òîëüêî íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ äîçû (íàïðèìåð, ïðè ïðèìåíåíèè ñ ðèôàìïèöèíîì).

Íå ðåêîìåíäóåòñÿ îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà ñ ïðåïàðàòàìè íà îñíîâå ýêñòðàêòà Ãèíêãî Áèëîáà.

Ïðè íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòîâ äëÿ îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ñ ýôàâèðåíçîì âðà÷ äîëæåí îáðàòèòüñÿ ê èíñòðóêöèÿì ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ.

Íà ôîíå ïðîâåäåíèÿ ÀÐÂÒ íåëüçÿ èñêëþ÷èòü ðèñê ïåðåäà÷è ÂÈ× äðóãèì ëèöàì âî âðåìÿ ñåêñóàëüíîãî êîíòàêòà èëè ÷åðåç êðîâü.  ñâÿçè ñ ýòèì ñëåäóåò ñîáëþäàòü ñîîòâåòñòâóþùèå ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè.

Ñîïóòñòâóþùàÿ àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ: åñëè ïðèåì êàêîãî-ëèáî àíòèðåòðîâèðóñíîãî ñðåäñòâà â ñîñòàâå êîìáèíèðîâàííîé ÀÐÂÒ îòìåíÿåòñÿ â ñâÿçè ñ ïîäîçðåíèåì íà íåïåðåíîñèìîñòü, íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îäíîâðåìåííîé îòìåíû âñåõ àíòèðåòðîâèðóñíûõ ñðåäñòâ. Ïðèåì âñåõ îòìåíåííûõ àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ äîëæåí áûòü âîçîáíîâëåí ñðàçó ïîñëå èñ÷åçíîâåíèÿ ñèìïòîìîâ íåïåðåíîñèìîñòè. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðåðûâàåìàÿ ìîíîòåðàïèÿ è ïîñëåäîâàòåëüíîå ïîâòîðíîå íàçíà÷åíèå àíòèðåòðîâèðóñíûõ ñðåäñòâ èç-çà ïîâûøåíèÿ âåðîÿòíîñòè ïîÿâëåíèÿ ðåçèñòåíòíîãî ê òåðàïèè âèðóñà.

Êîæíàÿ ñûïü: â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ýôàâèðåíçà íàáëþäàëèñü ëåãêî è óìåðåííî âûðàæåííûå âûñûïàíèÿ, êîòîðûå îáû÷íî èñ÷åçàëè ïðè ïðîäîëæåíèè òåðàïèè. Ïðèåì ñîîòâåòñòâóþùèõ áëîêàòîðîâ Í1-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ è/èëè ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ ìîæåò óëó÷øèòü ïåðåíîñèìîñòü è ñïîñîáñòâîâàòü ñêîðåéøåìó èñ÷åçíîâåíèþ êîæíîé ñûïè. Òÿæåëàÿ ôîðìà êîæíîé ñûïè, ñîïðîâîæäàåìàÿ âîëäûðÿìè, äåñêâàìàöèåé ýïèòåëèÿ èëè îáðàçîâàíèåì ÿçâ, íàáëþäàëàñü ìåíåå ÷åì ó 1% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç. Ìíîãîôîðìíàÿ ýêññóäàòèâíàÿ ýðèòåìà èëè ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà âñòðå÷àëèñü ó 0,1% ïàöèåíòîâ. Åñëè ó ïàöèåíòîâ âîçíèêàåò òÿæåëàÿ ôîðìà ñûïè, ñîïðîâîæäàåìàÿ âîçíèêíîâåíèåì âîëäûðåé, äåñêâàìàöèåé ýïèòåëèÿ ñ âîâëå÷åíèåì ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê èëè ëèõîðàäêîé, íåîáõîäèìî íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ïðèåì ýôàâèðåíçà. Ýôàâèðåíç íå ðåêîìåíäîâàí ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ áûëà óãðîæàþùàÿ æèçíè êîæíàÿ ðåàêöèÿ (íàïðèìåð, ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà).  ñëó÷àå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè ýôàâèðåíçîì íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ïðåêðàùåíèè ïðèåìà äðóãèõ àíòèðåòðîâèðóñíûõ ñðåäñòâ, ÷òîáû èçáåæàòü ïîÿâëåíèÿ ðåçèñòåíòíîãî ê òåðàïèè âèðóñà (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ñëó÷àè êîæíîé ñûïè çàðåãèñòðèðîâàíû ó 59 èç 182 äåòåé (32%), ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ýôàâèðåíçîì â 3 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñðåäíåé ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 123 íåäåëè. Ó 6 äåòåé ñûïü áûëà òÿæåëîé. Ìåäèàíà âðåìåíè íà÷àëà ïîÿâëåíèÿ ñûïè ó äåòåé ñîñòàâèëà 27 äíåé (3-1504 äíÿ). Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ýôàâèðåíçîì ó äåòåé èì ìîæåò áûòü ðåêîìåíäîâàíà ñîîòâåòñòâóþùàÿ àíòèãèñòàìèííàÿ òåðàïèÿ â êà÷åñòâå ïðîôèëàêòèêè.

Îïûò ïðèìåíåíèÿ ýôàâèðåíçà ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûì áûëè îòìåíåíû äðóãèå àíòèðåòðîâèðóñíûå ñðåäñòâà èç êëàññà ÍÍÈÎÒ, îãðàíè÷åí (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ýôàâèðåíç íå ðåêîìåíäîâàí ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ ðàíåå íà ôîíå ïðèåìà äðóãèõ ÍÍÈÎÒ ðàçâèëèñü óãðîæàþùèå æèçíè êîæíûå ðåàêöèè (íàïðèìåð, ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà).

Ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû ïñèõèêè: èìåþòñÿ äàííûå î âîçíèêíîâåíèè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû ïñèõèêè ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç. Ïàöèåíòû, èìåþùèå â àíàìíåçå ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà, íàõîäÿòñÿ â ãðóïïå ïîâûøåííîãî ðèñêà ïî ðàçâèòèþ ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû ïñèõèêè.  ÷àñòíîñòè, òÿæåëàÿ äåïðåññèÿ íàèáîëåå ÷àñòî íàáëþäàëàñü ó ïàöèåíòîâ ñ äåïðåññèåé â àíàìíåçå. Òàêæå èìåþòñÿ ïîñòðåãèñòðàöèîííûå äàííûå î ñëó÷àÿõ òÿæåëîé äåïðåññèè, ñìåðòè â ðåçóëüòàòå ñóèöèäà, áðåäà è ïñèõîçîïîäîáíîãî ïîâåäåíèÿ. Ïàöèåíòîâ íåîáõîäèìî ïðåäóïðåäèòü î òîì, ÷òî ïðè ðàçâèòèè òàêèõ ñèìïòîìîâ, êàê òÿæåëàÿ äåïðåññèÿ, ïñèõîçû èëè ñóèöèäàëüíûå èäåè, îíè äîëæíû íåìåäëåííî ñîîáùèòü îá ýòîì ñâîåìó âðà÷ó. Âðà÷ äîëæåí îïðåäåëèòü âîçìîæíóþ ñâÿçü ýòèõ ñèìïòîìîâ ñ ïðèåìîì ýôàâèðåíçà, è, åñëè ýòà ñâÿçü ïîäòâåðæäàåòñÿ, îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñêà äëÿ ïàöèåíòà ïðè ïðîäîëæåíèè òåðàïèè è ïîòåíöèàëüíîé ïîëüçû îò ïðèåìà ïðåïàðàòà (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç â äîçå 600 ìã 1 ðàç â ñóòêè â ðàìêàõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ÷àñòî íàáëþäàëèñü ñëåäóþùèå ñèìïòîìû: ãîëîâîêðóæåíèå, áåññîííèöà, ñîíëèâîñòü, ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè è ïàòîëîãèÿ 27 ñíîâèäåíèé, à òàêæå âñòðå÷àëèñü äðóãèå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû îáû÷íî íàáëþäàëèñü â òå÷åíèå ïåðâîãî èëè âòîðîãî äíÿ òåðàïèè è â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ èñ÷åçàëè ïîñëå ïåðâûõ 2-4 íåäåëü. Ïàöèåíòîâ íåîáõîäèìî ïðîèíôîðìèðîâàòü î òîì, ÷òî òàêèå ñèìïòîìû, åñëè îíè ïîÿâëÿþòñÿ, îáû÷íî èñ÷åçàþò ïðè ïðîäîëæåíèè òåðàïèè è íå ÿâëÿþòñÿ ïðèçíàêîì âîçìîæíûõ íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû ïñèõèêè, êîòîðûå âñòðå÷àþòñÿ ðåæå.

Ñóäîðîæíûå ïðèïàäêè: ñîîáùàëîñü î ñóäîðîãàõ ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ýôàâèðåíç, îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ñ ñóäîðîãàìè â àíàìíåçå. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðîòèâîñóäîðîæíûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ìåòàáîëèçèðóþùèõñÿ â îñíîâíîì â ïå÷åíè, òàêèõ êàê ôåíèòîèí, êàðáàìàçåïèí è ôåíîáàðáèòàë, ñëåäóåò ïåðèîäè÷åñêè ïðîâîäèòü îïðåäåëåíèå êîíöåíòðàöèé ýòèõ ïðåïàðàòîâ â ïëàçìå êðîâè. Èññëåäîâàíèå âçàèìîäåéñòâèé ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ïîêàçàëî, ÷òî ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè êàðáàìàçåïèíà è ýôàâèðåíçà êîíöåíòðàöèè êàðáàìàçåïèíà â ïëàçìå êðîâè ñíèæàëèñü (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»). Ïàöèåíòû ñ ñóäîðîæíûìè ïðèïàäêàìè â àíàìíåçå äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä îñîáûì íàáëþäåíèåì.

Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè: â ïîñòðåãèñòðàöèîííûé ïåðèîä íàáëþäåíèÿ áûëî ïîëó÷åíî íåáîëüøîå ÷èñëî ñîîáùåíèé î ðàçâèòèè ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ó ïàöèåíòîâ áåç óêàçàíèé íà çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè â àíàìíåçå, à òàêæå áåç äðóãèõ âûÿâëåííûõ ôàêòîðîâ ðèñêà (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).  ñâÿçè ñ ýòèì ðåêîìåíäóåòñÿ îñóùåñòâëÿòü ìîíèòîðèíã àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ äàæå ó ïàöèåíòîâ áåç ïå÷åíî÷íîé äèñôóíêöèè â àíàìíåçå èëè äðóãèõ ôàêòîðîâ ðèñêà.

Âëèÿíèå ïèùè: ïðè ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà âî âðåìÿ ïðèåìà ïèùè ìîæåò âîçðàñòàòü ýêñïîçèöèÿ ýôàâèðåíçà (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»), ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê óâåëè÷åíèþ ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).  ñâÿçè ñ ýòèì ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü ýôàâèðåíç íàòîùàê, æåëàòåëüíî íà íî÷ü.

Ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà: äàííûé ñèíäðîì íàáëþäàëñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èììóíîäåôèöèòîì â ëþáîé ìîìåíò ïîñëå íà÷àëà ïðîâåäåíèÿ êîìáèíèðîâàííîé ÀÐÂÒ.  ðåçóëüòàòå óñèëåíèÿ èììóííîãî îòâåòà âñëåäñòâèå òåðàïèè â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ íåäåëü èëè ìåñÿöåâ îò íà÷àëà ëå÷åíèÿ ìîæåò ðàçâèòüñÿ âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ íà íåàêòèâíûå èëè îñòàòî÷íûå îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè, òàêèå êàê öèòîìåãàëîâèðóñíûé ðåòèíèò, ãåíåðàëèçîâàííûå è/èëè î÷àãîâûå ìèêîáàêòåðèàëüíûå èíôåêöèè, ïíåâìîíèÿ, âûçâàííàÿ Pneumocystis jiroveci (ïðåæíåå íàçâàíèå – Pneumocystis carinii). Òàêèå âîñïàëèòåëüíûå ñèìïòîìû íóæäàþòñÿ â äàëüíåéøåé îöåíêå è íàçíà÷åíèè ñîîòâåòñòâóþùåãî ëå÷åíèÿ.

Àóòîèììóííûå íàðóøåíèÿ (òàêèå êàê äèôôóçíûé òèðåîòîêñè÷åñêèé çîá) íàáëþäàëèñü íà ôîíå âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà, îäíàêî âðåìÿ íà÷àëüíûõ ïðîÿâëåíèé ñèëüíî âàðüèðîâàëî, è çàáîëåâàíèå ìîãëî âîçíèêàòü ÷åðåç ìíîãî ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè.

Ëèïîäèñòðîôèÿ è ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ: êîìáèíèðîâàííàÿ ÀÐÂÒ àññîöèèðîâàíà ñ ïåðåðàñïðåäåëåíèåì ïîäêîæíî-æèðîâîé êëåò÷àòêè òåëà (ëèïîäèñòðîôèÿ) ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ. Îòäàëåííûå ïîñëåäñòâèÿ ýòîãî ÿâëåíèÿ ïîêà íåèçâåñòíû è ìåõàíèçì åãî ðàçâèòèÿ èçó÷åí íåäîñòàòî÷íî. Ïðåäïîëàãàåòñÿ ñâÿçü ìåæäó âèñöåðàëüíûì ëèïîìàòîçîì è ïðèìåíåíèåì èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû è ëèïîàòðîôèè è ïðèìåíåíèåì ÍÈÎÒ. Ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ ëèïîäèñòðîôèè ìîæåò áûòü îáóñëîâëåí êàê èíäèâèäóàëüíûìè ôàêòîðàìè, òàêèìè êàê ïîæèëîé âîçðàñò, òàê è ôàêòîðàìè, ñâÿçàííûìè ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòîâ, òàêèìè êàê ïðîäîëæèòåëüíàÿ ÀÐÂÒ è ñâÿçàííûå ñ íåé ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ.  ñâÿçè ñ ýòèì ïðè êëèíè÷åñêîì îáñëåäîâàíèè ïàöèåíòà ñëåäóåò ïðîâîäèòü ôèçèêàëüíîå îáñëåäîâàíèå, îáðàùàÿ âíèìàíèå íà ïåðåðàñïðåäåëåíèå ïîäêîæíî-æèðîâîé êëåò÷àòêè, à òàêæå îïðåäåëÿòü êîíöåíòðàöèþ ëèïèäîâ â ñûâîðîòêå êðîâè íàòîùàê è êîíöåíòðàöèþ ãëþêîçû â êðîâè. Íàðóøåíèÿ ëèïèäíîãî îáìåíà äîëæíû êîððåêòèðîâàòüñÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Îñòåîíåêðîç: õîòÿ ýòèîëîãèÿ äàííîãî çàáîëåâàíèÿ ïðèçíàíà ìíîãîôàêòîðíîé (âêëþ÷àÿ ïðèìåíåíèå êîðòèêîñòåðîèäîâ, çëîóïîòðåáëåíèå àëêîãîëåì, òÿæåëóþ èììóíîñóïðåññèþ, ïîâûøåííûé èíäåêñ ìàññû òåëà), ñëó÷àè îñòåîíåêðîçà íàáëþäàëèñü ïðåèìóùåñòâåííî ó ïàöèåíòîâ ñ äëèòåëüíîé ÂÈ×-èíôåêöèåé è/èëè ó ïàöèåíòîâ, äëèòåëüíî ïîëó÷àâøèõ êîìáèíèðîâàííóþ ÀÐÂÒ. Ïàöèåíòû äîëæíû íåçàìåäëèòåëüíî îáðàòèòüñÿ ê âðà÷ó ïðè ïîÿâëåíèè áîëåé â ñóñòàâàõ, ñíèæåíèè ïîäâèæíîñòè ñóñòàâîâ èëè òðóäíîñòÿõ ïðè õîäüáå.

Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ

Ïàöèåíòû ñ çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè: ýôàâèðåíç ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êëàññ Ñ ïî ñèñòåìå ×àéëä-Ïüþ) (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ», «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà») è íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïàöèåíòàì ñ ïîðàæåíèåì ïå÷åíè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè, ïîñêîëüêó íà äàííûé ìîìåíò íåäîñòàòî÷íî äàííûõ, ÷òîáû óñòàíîâèòü, íóæíà ëè â òàêèõ ñëó÷àÿõ êîððåêöèÿ äîçû. Âñëåäñòâèå èíòåíñèâíîãî ìåòàáîëèçìà ýôàâèðåíçà ñèñòåìîé öèòîõðîìà Ð450 è îãðàíè÷åííîãî îïûòà êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè íàçíà÷åíèè ýôàâèðåíçà ïàöèåíòàì ñ çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè. Ïðè ýòîì ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì äëÿ ñâîåâðåìåííîãî âûÿâëåíèÿ äîçîçàâèñèìûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, îñîáåííî ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû. Òàêæå ÷åðåç 29 îïðåäåëåííûå èíòåðâàëû âðåìåíè ñëåäóåò ïðîâîäèòü ëàáîðàòîðíûå àíàëèçû äëÿ îöåíêè ñîñòîÿíèÿ ïå÷åíè (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ýôàâèðåíçà íå ïîäòâåðæäåíû ó ïàöèåíòîâ ñî çíà÷èìûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè â àíàìíåçå. Ïàöèåíòû ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì  èëè Ñ, ïðèíèìàþùèå êîìáèíèðîâàííóþ ÀÐÂÒ, âõîäÿò â ãðóïïó ðèñêà ðàçâèòèÿ òÿæåëûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñî ñòîðîíû ïå÷åíè, êîòîðûå ìîãóò ïðèâåñòè ê ëåòàëüíîìó èñõîäó. Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè â àíàìíåçå, âêëþ÷àÿ õðîíè÷åñêèé àêòèâíûé ãåïàòèò, ïîâûøàåòñÿ ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ íàðóøåíèé ôóíêöèè ïå÷åíè ïðè êîìáèíèðîâàííîé ÀÐÂÒ, ïîýòîìó òàêèå ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì â ñîîòâåòñòâèè ñî ñòàíäàðòíîé ñõåìîé. Ó ïàöèåíòîâ ñ óõóäøåíèåì òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè èëè ñ óñòîé÷èâûì óâåëè÷åíèåì àêòèâíîñòè ñûâîðîòî÷íûõ òðàíñàìèíàç, ïðåâûøàþùèì áîëåå ÷åì â 5 ðàç ÂÃÍ, ïîëüçà îò ïðîäîëæåíèÿ òåðàïèè ýôàâèðåíçîì äîëæíà ñîïîñòàâëÿòüñÿ ñ âîçìîæíûì ðèñêîì â îòíîøåíèè âîçíèêíîâåíèÿ ãåïàòîòîêñè÷íîñòè.  îòíîøåíèè òàêèõ ïàöèåíòîâ ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î öåëåñîîáðàçíîñòè ïðåðûâàíèÿ èëè îòìåíû ÀÐÂÒ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ñ èçâåñòíîé ãåïàòîòîêñè÷íîñòüþ ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü êîíòðîëü àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ. Ïàöèåíòàì ñ ãåïàòèòîì  èëè Ñ, ïðè íàçíà÷åíèè êîìáèíèðîâàííîé ïðîòèâîâèðóñíîé òåðàïèè ñëåäóåò òàêæå ðóêîâîäñòâîâàòüñÿ èíñòðóêöèÿìè ïî ïðèìåíåíèþ íàçíà÷àåìûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ ãåïàòèòà  èëè Ñ.

Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ: ôàðìàêîêèíåòèêà ýôàâèðåíçà ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå èçó÷àëàñü, îäíàêî â ñâÿçè ñ òåì, ÷òî â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè âûâîäèòñÿ ìåíåå 1% ïðèíÿòîé äîçû ýôàâèðåíçà, íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê íå äîëæíî îêàçûâàòü ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà âûâåäåíèå ýôàâèðåíçà (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»). Îïûò ïðèìåíåíèÿ ýôàâèðåíçà ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ îòñóòñòâóåò, â ñâÿçè ñ ÷åì ó òàêèõ ïàöèåíòîâ ñëåäóåò ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà.

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà: ïîñêîëüêó â êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ áûëî âêëþ÷åíî íåáîëüøîå êîëè÷åñòâî ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ, íåò îñíîâàíèé ïðåäïîëàãàòü, ÷òî äåéñòâèå ïðåïàðàòà íà ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà îòëè÷àåòñÿ îò òàêîâîãî ó áîëåå ìîëîäûõ ïàöèåíòîâ.

Äåòè: ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà ó äåòåé ìëàäøå 3 ìåñ. èëè ñ âåñîì ìåíåå 3,5 êã íå èññëåäîâàëîñü.

Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè, ìåõàíèçìàìè

Èññëåäîâàíèÿ âëèÿíèÿ íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè, ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëèñü. Îäíàêî, íà ôîíå ïðèåìà ýôàâèðåíçà è òåíîôîâèðà ìîæåò âîçíèêàòü ãîëîâîêðóæåíèå. Ýôàâèðåíç ìîæåò òàêæå âûçûâàòü íàðóøåíèå êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ è ñîíëèâîñòü. Ïàöèåíòû äîëæíû áûòü ïðîèíôîðìèðîâàíû î òîì, ÷òî â ñëó÷àå ïîÿâëåíèÿ óêàçàííûõ ñèìïòîìîâ, èì ñëåäóåò âîçäåðæàòüñÿ îò âûïîëíåíèÿ ïîòåíöèàëüíî îïàñíûõ âèäîâ äåÿòåëüíîñòè, òàêèõ êàê óïðàâëåíèå òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè, ìåõàíèçìàìè.

Ôîðìà âûïóñêà

Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 300 ìã + 300 ìã + 600 ìã.

Ïî 10 òàáëåòîê â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó èç ïëåíêè ïîëèâèíèëõëîðèäíîé è ôîëüãè àëþìèíèåâîé ïå÷àòíîé ëàêèðîâàííîé. Ïî 3 êîíòóðíûõ ÿ÷åéêîâûõ óïàêîâêè âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó èç êàðòîíà äëÿ ïîòðåáèòåëüñêîé òàðû. Ïà÷êè ïîìåùàþò â ãðóïïîâóþ óïàêîâêó.

Ïî 30 òàáëåòîê â áàíêó ïîëèìåðíóþ èç ïîëèýòèëåíà ñ êðûøêîé íàòÿãèâàåìîé ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ. Ñâîáîäíîå ïðîñòðàíñòâî çàïîëíÿþò âàòîé ìåäèöèíñêîé. Íà áàíêè íàêëåèâàþò ýòèêåòêè èç áóìàãè ýòèêåòî÷íîé èëè ïèñ÷åé, èëè èç ïîëèìåðíûõ ìàòåðèàëîâ, ñàìîêëåÿùèåñÿ. Ïî 1 áàíêå âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïîìåùàþò â ïà÷êó èç êàðòîíà äëÿ ïîòðåáèòåëüñêîé òàðû. Ïà÷êè ïîìåùàþò â ãðóïïîâóþ óïàêîâêó.

Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ

 çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè

3 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.

Óñëîâèÿ îòïóñêà

Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.

Ïðîèçâîäèòåëü

ÀÎ «Ôàðìàñèíòåç», Ðîññèÿ.


Äðóãèå ïðåïàðàòû èç ãðóïïû Ïðîòèâîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ õðîíè÷åñêèõ âèðóñíûõ ãåïàòèòîâ è ÂÈ×-èíôåêöèè