јктемра (тоцилизумаб - ћј к рецептору »Ћ-6, лечение –ј)



»нструкци€ по применению:

ј “≈ћ–јЃ 

–егистрационный номер: Ћ—–-003012/09 от 16.04.2009.

“орговое наименование: јктемраЃ

ћеждународное непатентованное название: “оцилизумаб.

Ћекарственна€ форма.  онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий.

—остав.

1 мл препарата содержит:

активное вещество: тоцилизумаб Ц 20 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80 Ц 0.5 мг, сахароза Ц 50.0 мг, натри€ гидрофосфата додекагидрат Ц q.s., натри€ дигидрофосфата дигидрат Ц q.s., вода дл€ инъекций Ц q.s.

ќписание. ѕрозрачна€ или опалесцирующа€ бесцветна€ или светло-желтого цвета жидкость.

‘армакотерапевтическа€ группа. јнтитела моноклональные.

 од ј“’: L04AC07.

‘армакологическое действие.

‘армакодинамика.

ћеханизм действи€. “оцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (»Ћ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. “оцилизумаб селективно св€зываетс€ и подавл€ет как растворимые, так и мембранные рецепторы »Ћ-6 (sIL-6R и mIL-6R). »Ћ-6 €вл€етс€ многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регул€ции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимул€ци€ секреции Ig, активаци€ “-клеток, стимул€ци€ выработки белков острой фазы в печени и стимул€ци€ гемопоэза. »Ћ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Ќельз€ исключить веро€тность отрицательного воздействи€ тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Ќе известна роль ингибировани€ рецептора »Ћ-6 в развитии опухолей.

 линическа€ эффективность при ревматоидном артрите (–ј).

Ёффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (ћ“) или базисными противовоспалительными препаратами (Ѕѕ¬ѕ)) в отношении уменьшени€ субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых клинических исследовани€х. ¬о всех исследовани€х через 6 мес€цев ответы ј – 20, 50 и 70 (по критери€м јмериканской  оллегии –евматологов, ј –) отмечались чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии Ѕѕ¬ѕ. Ёффективность не зависела от наличи€ или отсутстви€ ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечени€ или стадии заболевани€. ќтвет на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливалс€ и сохран€лс€ более 3 лет в продолжающихс€ открытых расширенных исследовани€х.

” пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижалс€ индекс активности заболевани€ по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + Ѕѕ¬ѕ. „исло пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28<2.6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%).  52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28<2.6, увеличиваетс€ до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии. 

’ороший или удовлетворительный ответ по критери€м EULAR отмечалс€ чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + Ѕѕ¬ѕ.

„ерез 2 года терапии тоцилизумабом/ћ“ у 14% пациентов наблюдалс€ значительный клинический ответ (ј – 70 сохран€лс€ на прот€жении 24 недель и более).

–ентгенологическа€ оценка.

” пациентов с неадекватным ответом на лечение ћ“ проводилась рентгенологическа€ оценка торможени€ деструкции суставов.

” 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/ћ“ в течение года, не зарегистрировано прогрессировани€ деструкции суставов (изменение суммарного индекса Ўарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/ћ“. ƒанный результат сохран€лс€ на прот€жении 2 лет терапии. ” 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 недел€ми терапии.

ѕоказатели качества жизни.

” пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапи€ или в сочетании с Ѕѕ¬ѕ), по сравнению с теми, кто получал MT/Ѕѕ¬ѕ, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомл€емости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомл€емости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровь€ по опроснику SF-36.

Ћабораторные показатели.

“оцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с Ѕѕ¬ѕ/MT, статистически значимо (р<0.0001) приводит к увеличению гемоглобина (Ќb) к 24 неделе. Ќаибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, св€занной с –ј. —одержание Hb увеличивалось ко 2 неделе и оставалось в пределах нормы в течение всех 24 недель.

ѕосле введени€ тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, —ќЁ и сывороточного амилоида ј, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

ѕри монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели у пациентов с –ј, c непереносимостью ћ“ или при нецелесообразности продолжени€ терапии ћ“ (в том числе при неадекватном ответе на терапию ћ“)) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевани€ по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели). —корректированна€ средн€€ величина показател€ DAS28 через 24 недели терапии по сравнению с исходным показателем составила -3.3 против -1.8. ѕри этом количество пациентов, ответивших на терапию с показател€ми DAS28 <2.6 иDAS28≤3.2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39.9% против 10.5% и 51.5% против 19.8%, соответственно). ќтветы ј – 20, 50, 70 наблюдались у 65%, 47.2%, 32.5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49.4%, 27.8%, 17.9% пациентов, получавших адалимумаб.

 линическа€ эффективность при полиартикул€рном ювенильном идиопатическом артрите (пё»ј).

Ёффективность тоцилизумаба у детей с пё»ј изучалась в клиническом исследовании, состо€вшем из трех частей, включа€ открытый расширенный период. ѕерва€ часть исследовани€ на 188 пациентах продолжительностью 16 недель включала лечение тоцилизумабом из расчета на массу тела. —то шестьдес€т три пациента, достигшие 30% улучшени€ по ј – (ответ ј – 30 при ё»ј) в первой части исследовани€, продолжали участие во второй части исследовани€, котора€ представл€ла собой 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с выбыванием пациентов. ƒалее следовал 64-недельный открытый расширенный период исследовани€.

ѕервичной конечной точкой данного исследовани€ €вл€лась дол€ пациентов с ответом ј – 30 на 40 неделе исследовани€ относительно статуса, достигнутого ими на 16-й неделе исследовани€. ”худшение по критерию ј – 30 наблюдалось у 48.1% пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 25.6% пациентов, получавших тоцилизумаб (p=0.0024).

ѕо завершении первой части исследовани€ ответы ј – 30, 50, 70, 90 были получены у 89.4%, 83.0%, 62.2% и 26.1% пациентов, соответственно.

ƒол€  пациентов с ответом ј – 30, 50, 70 на 40 неделе исследовани€ относительно показателей на начало исследовани€ составила 74.4%, 73.2% и 64.6% соответственно. –азличие с группой  плацебо было статистически достоверным (р<0.01).

 линическа€ эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите    (сё»ј)

Ёффективность тоцилизумаба дл€ лечени€ активного сё»ј изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследовани€ с 2 параллельными группами. ”частвовало 112 детей в возрасте от 2 лет (75 детей были рандомизированы в группу тоцилизумаба, а 37 Ц в группу плацебо). ѕосле 12 недели или с момента ухудшени€ пациенты получали тоцилизумаб в открытом расширенном периоде исследовани€ в дозе из расчета на массу тела.

ѕервичной конечной точкой была дол€ пациентов, достигших по крайней мере 30% улучшени€ по ј – при ё»ј (ответ ј – 30 при ё»ј) при отсутствии лихорадки на 12 неделе. 85% пациентов, получавших тоцилизумаб, и 24.3% пациентов, получавших плацебо, достигли этой конечной точки (р<0.0001). Ќа 12 неделе дол€ пациентов, достигших ответа ј – 30, 50, 70, 90 при ё»ј, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответственно (р<0.0001). ќтвет на терапию сохран€лс€ и в открытом расширенном периоде исследовани€.

—истемные эффекты.

” 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0.0001).  роме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 недель терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0.0008).

Ќаблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. —корректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (¬јЎ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (р<0.0001). —истемные эффекты сохран€лись и в продолжающемс€ открытом расширенном периоде исследовани€.

—нижение дозы глюкокортикостероидов.

” 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших глюкокортикостероиды исходно, наблюдалс€ ответ ј – 70 при ё»ј на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов. ѕри этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу глюкокортикостероидов как минимум на 20% без последующего снижени€ частоты ответа по критери€м ј – 30 при ё»ј (по критери€м јмериканской  оллегии –евматологов, ј –) или возникновени€ системных про€влений к 12 неделе (р=0.028). —нижение дозы глюкокортикостероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе, и ответы ј – не измен€лись.

ѕоказатели качества жизни.

Ќа 12 неделе дол€ пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показател€ по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на ≥0.13), была значительно выше, чем дол€ пациентов в группе плацебо Ц 77% против 19%, соответственно (р<0.0001). ќтветы сохран€лись и в продолжающемс€ открытом расширенном периоде исследовани€.

Ћабораторные показатели.

»сходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание Hb было ниже нормального диапазона. ” 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение Hbв пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р<0.0001). ” 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание Hb, его уровень увеличилс€ на ≥10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышени€ составила 3% (р<0.0001).

ƒол€ пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо Ц 90% против 4% (р<0.0001).

ѕосле введени€ тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: C-реактивного белка, —ќЁ и сывороточного амилоида ј.

ƒоклинические данные безопасности.

 анцерогенность: исследовани€ по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. »меющиес€ доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного »Ћ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Ёти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развити€ и прогрессировани€ рака. ¬ соответствии с этим при проведении шестимес€чных исследований по изучению хронической токсичности на €ванских макаках и мышах с недостаточностью »Ћ-6 нарушени€ пролиферации не наблюдалось.

ћутагенность:стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

¬ли€ние на фертильность: имеющиес€ доклинические данные не предполагают вли€ни€ аналогов тоцилизумаба на фертильность. ¬ исследовани€х по изучению хронической токсичности у €ванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью »Ћ-6 отрицательного вли€ни€ тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

“ератогенность: не обнаружено пр€мого или опосредованного неблагопри€тного вли€ни€ на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба €ванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

ѕрочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумул€тивного воздействи€ (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. „астота выкидыша была в пределах исторического контрол€ дл€ €ванских макак, содержащихс€ в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосв€зи между данными €влени€ми и дозой или продолжительностью введени€ тоцилизумаба.

Ќесмотр€ на то, что »Ћ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регул€ции системы мать-плод, взаимосв€зь этих €влений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Ќаблюдалась экскреци€ мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей.

ѕрименение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действи€ на ювенильных мышей. ¬ частности, не наблюдалось нарушени€ роста скелета, иммунной функции и полового развити€.

‘армакокинетика.

–евматоидный артрит.

‘армакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием попул€ционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных –ј, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 ч каждые 4 недели на прот€жении 24 недель.

‘армакокинетические параметры тоцилизумаба не мен€ютс€ с течением времени. Ѕолее чем дозозависимое увеличение площади под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AUC) и минимальной концентрации (Cmin) отмечаетс€ дл€ доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели.ћаксимальна€ концентраци€ (Cmax) увеличиваетс€ пр€мо пропорционально увеличению дозы.¬ равновесном состо€нии расчетные AUCи Cminбыли в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.

ƒл€ тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетна€ средн€€ (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состо€нии Ц 35000±15500 мкг х ч/мл, Cmin и CmaxЦ 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мкг/мл, соответственно.  оэффициенты кумул€ции дл€ AUCи Cmaхнизки: 1.22 и 1.06, соответственно.  оэффициент кумул€ции был выше дл€ Cmin(2.35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентраци€х. –авновесное состо€ние было достигнуто после первого введени€ и через 8 и 20 недель дл€ Cmax, AUCи Cmin, соответственно.

ѕоказатели AUC, Cmin и Cmax возрастают при увеличении массы тела. ѕри массе тела ≥100 кг расчетна€ средн€€ (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состо€нии составила 55500±14100 мкг х ч/мл, Cmin  и Cmax 19.0±12.0 мкг/мл и 269±57 мкг/мл, соответственно. ѕоскольку данные показатели превышают средние значени€ экспозиции в попул€ции пациентов, не рекомендуетс€ увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

ƒл€ тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетна€ средн€€ (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состо€нии Ц 13000±5800 мкг х ч/мл, Cmin и CmaxЦ 1.49±2.13 мкг/мл и 88.3±41.4 мкг/мл, соответственно.  оэффициенты кумул€ции дл€ AUC и Cmaх низки: 1.11 и 1.02, соответственно.  оэффициент кумул€ции был выше дл€ Cmin (1.96). –авновесное состо€ние дл€ Cmax и AUCбыло достигнуто после первого введени€ и через 16 недель дл€ Cmin.

ѕолиартикул€рный ювенильный идиопатический артрит.

‘армакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием попул€ционного фармакокинетического анализа данных 188 пациентов с пё»ј.

ƒл€ пациентов с массой тела ≥30 кг, получающих тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетна€ средн€€ (± стандартное отклонение) AUC4нед,Cmax и Cmin тоцилизумабасоставила 29500±8660 мкг хч/мл, 182±37 мкг/мли 7.49±8.2 мкг/мл, соответственно.

ƒл€ пациентов с массой тела <30 кг, получающих тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетна€ средн€€ (± стандартное отклонение) AUC4нед,Cmax и Cmin  тоцилизумабасоставила 23200±6100 мкг хч/мл, 175±32 мкг/мли 2.35±3.59 мкг/мл, соответственно.

 оэффициент кумул€ции составил 1.05 и 1.16 дл€ AUC4нед и 1.43 и 2.22 дл€ Cmin в дозе 10 мг/кг (дл€ пациентов с массой тела <30 кг) и 8 мг/кг (дл€ пациентов с массой ≥30 кг), соответственно.  умул€ции дл€ Cmaxне наблюдалось.  

—истемный ювенильный идиопатический артрит.

‘армакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием попул€ционного фармакокинетического анализа данных 75 больных сё»ј, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг при массе тела ≥30 кг или 12 мг/кг при массе тела <30 кг) каждые 2 недели.

’арактерны следующие показатели: расчетна€ средн€€ (± стандартное отклонение) AUC2нед Ц 32200±9960 мкг х ч/мл, Cmax и Cmin Ц 245±57.2 мкг/мл и 57.2±23.3 мкг/мл, соответственно.  оэффициент кумул€ции дл€ Cmin (12 нед/2 нед) Ц 3.2±1.3. Cmin тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. –асчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отличались в группе пациентов с массой тела ≥30 кг и в группе пациентов с массой тела <30 кг.

–аспределение

ѕосле внутривенного введени€ тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока.” пациентов с –ј объем распределени€ в центральной камере составл€ет 3.5 л, в периферической камере Ц 2.9 л, а объем распределени€ в равновесном состо€нии составл€ет 6.4 л.

” детей с пё»ј объем распределени€ в центральной камере составл€ет 1.98 л, в периферической камере Ц 2.1 л, а объем распределени€ в равновесном состо€нии составл€ет 4.08 л. ” детей с сё»ј объем распределени€ в центральной камере составл€ет 0.94 л, в периферической камере Ц 1.6 л, а объем распределени€ в равновесном состо€нии составл€ет 2.54 л.

¬ыведение.

ќбщий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представл€ет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Ћинейный клиренс составл€ет 12.5 мл/ч у пациентов с –ј, 5.8 мл/ч у детей с пё»ј и 7.1 мл/ч у детей с сё»ј. Ќелинейный клиренс, завис€щий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентраци€х тоцилизумаба. ѕри более высоких концентраци€х тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в св€зи с насыщением пути нелинейного клиренса.

ѕериод полувыведени€ (t1/2) зависит от концентрации при –ј. ѕри –ј зависимый от концентрации кажущийс€ t1/2дл€ тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг один раз в 4 недели составл€ет до 11 дней, а дл€ тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели Ц до 13 дней.

ѕри пё»ј t1/2 дл€ тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг дл€ детей с массой тела ≥30 кг и в дозе 10 мг/кг дл€ детей с массой тела <30 кг в равновесном состо€нии) составл€ет до 16 дней.

ѕри сё»ј t1/2 дл€ тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг дл€ детей с массой тела ≥30 кг и в дозе 12 мг/кг дл€ детей с массой тела <30 кг) на 12 неделе составл€ет до 23 дней.

‘армакокинетика у особых групп пациентов.

ѕациенты с печеночной недостаточностью. ‘армакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

ѕациенты с почечной недостаточностью. —пециальных исследований на больных спочечной недостаточностью не проводилось. ” большинства больных –ј, учтенных в попул€ционном фармакокинетическом анализе, была нормальна€ функци€ почек или нарушение функции почек легкой степени т€жести (клиренс креатинина по формуле  окрофта-√олта<80 мл/мин и ≥50 мл/мин), которое не вли€ло на фармакокинетику тоцилизумаба.  оррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени т€жести не требуетс€.

ѕол, раса, пожилой возраст. ѕопул€ционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с –ј показал, что возраст, пол и раса не вли€ют на фармакокинетику тоцилизумаба.  оррекции дозы тоцилизумаба не требуетс€.

ѕоказани€.

–евматоидный артрит. –евматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (MT) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (Ѕѕ¬ѕ), в том числе дл€ торможени€ рентгенологически доказанной деструкции суставов.

ѕолиартикул€рный ювенильный идиопатический артрит. јктивный полиартикул€рный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с ћ“.

—истемный ювенильный идиопатический артрит. јктивный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с ћ“.

ѕротивопоказани€.

√иперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе; активные инфекционные заболевани€ (в т.ч. туберкулез).

—пособ применени€ и дозы.

—тандартный режим дозировани€.

ѕрепарат јктемраЃ должен разводитьс€ врачом или медицинской сестрой стерильным 0.9% раствором натри€ хлорида в асептических услови€х. –екомендуетс€ вводить внутривенно капельно в течение, как минимум, 1 ч.

–евматоидный артрит. ¬нутривенно капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз в четыре недели.

ѕрепарат јктемраЃ  может примен€тьс€ как в монотерапии, так и в комбинации с ћ“ и/или Ѕѕ¬ѕ. Ќе рекомендуетс€ увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг (см. раздел Ђ‘армакологическое действиеї, подраздел Ђ‘армакокинетикаї).

ѕриготовление раствора

1. –ассчитать количество препарата, необходимое дл€ введени€ пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).

2. ¬ асептических услови€х из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натри€ хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натри€ хлорида, равное рассчитанному дл€ введени€  количеству препарата јктемраЃ.

3. ƒругим одноразовым стерильным шприцем в асептических услови€х из флакона с препаратом јктемраЃ отобратьрассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натри€ хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. ƒл€ перемешивани€ аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразовани€.

ѕеред введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутстви€ посторонних частиц или изменени€ окраски.

—ледует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц. 

–екомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел Ђћеры предосторожностиї).

ѕовышение активности Ђпеченочныхї ферментов:

«начение показател€

 оррекци€ лечени€

ѕревышение ¬√Ќ* в >1-3 раза

 

ѕри необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого Ѕѕ¬ѕ.

ѕри устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне снизить дозу препарата јктемраЃ до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (јЋ“) или аспартатаминотрансферазы (ј—“).

¬озобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.

ѕревышение ¬√Ќ в >3-5 раз

ѕрервать лечение препаратом јктемраЃ до снижени€ показател€ до уровн€ менее чем в 3 раза превышающего ¬√Ќ; далее следовать рекомендаци€м дл€ превышени€ ¬√Ќ в >1-3 раза (см. выше).

ѕрекратить лечение препаратом јктемраЃ при устойчивом повышении показател€, превышающем ¬√Ќ более чем в 3 раза (подтвержденном при повторном исследовании, см. раздел Ђћеры предосторожностиї).

ѕревышение ¬√Ќ более чем в 5 раз

ѕрекратить лечение препаратом јктемраЃ.

¬√Ќ* - верхн€€ граница нормы

 

Ќизкое абсолютное число нейтрофилов (ј„Ќ):

«начение показател€

(число клеток х 109/л)

 оррекци€ лечени€

ј„Ќ >1

ƒозу не измен€ть.

ј„Ќ 0.5-1

 

ѕрервать лечение препаратом јктемраЃ.

ѕри увеличении показател€ до >1 х 109/л, возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.

ј„Ќ <0.5

ѕрекратить лечение препаратом јктемраЃ

 

Ќизкое число тромбоцитов:

«начение показател€

(число клеток х 103/мкл)

 оррекци€ лечени€

50-100

 

 

ѕрервать лечение препаратом јктемраЃ.

ѕри увеличении показател€ >100 х 103/мкл, возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.

<50

ѕрекратить лечение препаратом јктемраЃ.

 

ѕолиартикул€рный ювенильный идиопатический артрит.

¬нутривенно капельно 1 раз в четыре недели в дозе:

Ј                         пациентам с массой тела <30 кг Ц 10 мг/кг;

Ј                         пациентам с массой тела ≥30 кг Ц 8 мг/кг.

»зменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменени€ массы тела пациента. ѕрепарат јктемраЃ  может примен€тьс€ как в монотерапии, так и в комбинации с ћ“.

ѕриготовление раствора

ѕациенты с массой тела ≥30 кг

1. –ассчитать количество препарата, необходимое дл€ введени€ пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).

2. ¬ асептических услови€х из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натри€ хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натри€ хлорида, равное рассчитанному дл€ введени€ количеству препарата јктемраЃ.

3. ƒругим одноразовым стерильным шприцем в асептических услови€х из флакона с препаратом јктемраЃотобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натри€ хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. ƒл€ перемешивани€ аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразовани€.

ѕациенты с массой тела <30 кг

1. –ассчитать количество препарата, необходимое дл€ введени€ пациенту (из расчета 0.5 мл на 1 кг массы тела (0.5 мл/кг)).

2. ¬ асептических услови€х из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0.9% раствора натри€ хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натри€ хлорида, равное количеству, рассчитанному дл€ введени€препарата јктемраЃ.

3. ƒругим одноразовым стерильным шприцем в асептических услови€х из флакона с препаратом јктемраЃ отобратьрассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натри€ хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               

4. ƒл€ перемешивани€ аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразовани€.

—истемный ювенильный идиопатический артрит.

¬нутривенно капельно 1 раз в две недели в дозе:

Ј                         пациентам с массой тела <30 кг Ц 12 мг/кг;

Ј                         пациентам с массой тела ≥30 кг Ц 8 мг/кг.

»зменение дозы возможно только в случае стойкого изменени€ массы тела пациента. ѕрепарат јктемраЃ  может примен€тьс€ как в монотерапии, так и в комбинации с ћ“.

ѕриготовление раствора

ѕациенты с массой тела ≥30 кг

1. –ассчитать количество препарата, необходимое дл€ введени€ пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).

2. ¬ асептических услови€х из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натри€ хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натри€ хлорида, равное рассчитанному дл€ введени€  количеству препарата јктемраЃ.

3. ƒругим одноразовым стерильным шприцем в асептических услови€х из флакона с препаратом јктемраЃ отобратьрассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натри€ хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. ƒл€ перемешивани€ аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразовани€.

ѕациенты с массой тела <30 кг

1. –ассчитать количество препарата, необходимое дл€ введени€ пациенту (из расчета 0.6 мл на 1 кг массы тела (0.6 мл/кг)).

2. ¬ асептических услови€х из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0.9% раствора натри€ хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натри€ хлорида, равное рассчитанному дл€ введени€  количеству препарата јктемраЃ.

3. ƒругим одноразовым стерильным шприцем в асептических услови€х из флакона с препаратом јктемраЃ отобратьрассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натри€ хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

4. ƒл€ перемешивани€ аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразовани€.

ѕеред введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутстви€ посторонних частиц или изменени€ окраски.

—ледует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.

–екомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей у пациентов с пё»ј и сё»ј.

—нижение дозы препарата јктемраЃ не изучалось у пациентов с пё»ј и сё»ј. ѕерерывы во введении препарата у пациентов с пё»ј или сё»ј в случае возникновени€ изменений лабораторных показателей рекомендуютс€ в тех же ситуаци€х, которые перечислены дл€ пациентов с –ј выше (см. также раздел Ђћеры предосторожностиї). ѕри необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого ћ“ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также сделать перерыв во введении препарата јктемраЃдо разъ€снени€ клинической ситуации. ” пациентов с пё»ј или сё»ј решение о прекращении терапии препаратом јктемраЃ при возникновении изменений в лабораторных показател€х должно быть прин€то в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.

ѕравила хранени€ приготовленного раствора.

ѕриготовленный инфузионный раствор препарата јктемраЃ физически и химически стабилен в 0.9% растворе натри€ хлорида в течение 24 ч при температуре 30∞—.

— микробиологической точки зрени€ приготовленный раствор должен быть использован немедленно.

≈сли препарат не используетс€ сразу, то врем€ и услови€ хранени€ приготовленного раствора €вл€ютс€ ответственностью пользовател€ и не должны превышать 24 ч при температуре от 2∞— до 8∞— и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических услови€х.

»нструкци€ по уничтожению неиспользованного препарата, а также по истечении срока годности.

ѕопадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Ќе следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. ѕо возможности необходимо использовать специальные системы дл€ утилизации лекарственных препаратов.

ƒозирование в особых случа€х..

–екомендации по дозированию у особых групп пациентов указаны в разделе Ђќсобенности применени€ препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливани€, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевани€ї.

ћеры предосторожности.

¬ медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (јктемраЃ).

ƒл€ всех показаний

»нфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе и препарат јктемраЃ) наблюдались серьезные случаи возникновени€ инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел Ђѕобочное действиеї).Ќе следует начинать лечение препаратом јктемраЃпациентам с активными инфекционными заболевани€ми. ѕри развитии серьезных инфекций терапи€ препаратом јктемраЃ должна быть прервана до устранени€ инфекции. —ледует соблюдать осторожность при использовании препарата јктемраЃ у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболевани€ми в анамнезе, а также при сопутствующих заболевани€х, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).

—ледует про€вл€ть особую осторожность с целью раннего вы€влени€ серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с –ј средней и высокой активности или у пациентов с пё»ј или сё»ј, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспалени€ могут быть стерты в св€зи с подавлением реакции острой фазы.ѕациентов и родителей/опекунов детей с пё»ј или сё»ј необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о по€влении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначени€ необходимого лечени€.

ќсложнени€ дивертикулита: у пациентов с –јсообщались случаи перфорации дивертикула как осложнени€ дивертикулита. —ледует соблюдать осторожность при применении препарата јктемраЃ у пациентов с €звенным поражением органов желудочно-кишечного тракта(∆ “) или дивертикулитом в анамнезе. ѕациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего вы€влени€ перфорации ∆ “.

“уберкулез: до назначени€ препарата јктемраЃ, как и при назначении других биологических препаратов дл€ лечени€ –ј, пё»ј или сё»ј, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. ѕри вы€влении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечени€ препаратом јктемраЃ.

»ммунизаци€: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом јктемраЃ, поскольку безопасность подобного сочетани€не установлена. ќтсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.

–екомендуетс€, чтобы до начала лечени€ препаратом јктемраЃ все пациенты, особенно пациенты с пё»ј и сё»ј, прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. —ледует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендаци€ми по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом јктемраЃ.

–еакции гиперчувствительности: при инфузии препарата јктемраЃ наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см. раздел Ђѕобочное действиеї). ѕри постмаркетинговом применении серьезные €влени€ гиперчувствительности и анафилаксии возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата јктемраЃнезависимо от наличи€ сопутствующей терапии дл€ лечени€ ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. ѕри постмаркетинговом применении препарата јктемраЃ дл€ внутривенного введени€ были зарегистрированы случаи со смертельным исходом. ƒанные €влени€ возникали уже во врем€ первой инфузии препарата (см. разделы Ђѕротивопоказани€ї и Ђѕобочное действиеї).

ѕри внутривенном введении препарата јктемраЃдолжен быть предусмотрен комплекс необходимых меропри€тий дл€ лечени€ возможной анафилактической реакции.

ѕри возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата јктемраЃследует немедленно остановить и не возобновл€ть терапию препаратом в дальнейшем.

јктивные заболевани€ печени и печеночна€ недостаточность: терапи€ препаратом јктемраЃ, особенно одновременно с ћ“,может быть ассоциирована с повышением активности Ђпеченочныхї трансаминаз, поэтому следует про€вл€ть осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. разделы Ђќсобенности применени€ препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливани€, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевани€ї, Ђѕобочное действиеї).

–еактиваци€ вирусных инфекций: у пациентов с –ј, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита ¬). ѕациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследовани€ препарата јктемраЃ.

ƒемиелинизирующие заболевани€:следует про€вл€ть особую осторожность с целью раннего вы€влени€ симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (÷Ќ—). ¬ насто€щее врем€ способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевани€ ÷Ќ— не известна.

—истемный ювенильный идиопатический артрит

—индром активации макрофагов €вл€етс€ серьезным жизнеугрожающим состо€нием, которое может развитьс€ у пациентов с сё»ј. ¬ клинических исследовани€х эффективность и безопасность препарата јктемраЃ не изучались в период возникновени€ синдрома активации макрофагов.

»зменени€ лабораторных показателей.

ƒл€ всех показаний

Ќейтропени€: терапи€ препаратом јктемраЃассоциировалась с более высокой частотой развити€ нейтропении. ¬ клинических исследовани€х нейтропени€, св€занна€ с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций (см. раздел Ђѕобочное действиеї). —ледует про€вл€ть осторожность при назначении препарата јктемраЃ пациентам с нейтропенией, т.е. при ј„Ќ <2.0 х 109 /л. ѕри ј„Ќ <0.5 x 109/л лечение препаратом јктемраЃ не рекомендуетс€.

ѕри –ј следует мониторировать число нейтрофилов в день проведени€ 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. –екомендации по дозированию препарата в зависимости от ј„Ќ представлены в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.

ѕри пё»ј и сё»ј число нейтрофилов следует контролировать в день проведени€ 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

“ромбоцитопени€:терапи€ препаратом јктемраЃ ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. ¬ клинических исследовани€х снижение числа тромбоцитов, св€занное с лечением, не ассоциировалось с серьезными случа€ми кровотечений (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

—ледует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом јктемраЃ при числе тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл. Ћечение не рекомендуетс€ при числе тромбоцитов <50 х 103/мкл.

ѕри –ј следует мониторировать число тромбоцитов в день проведени€ 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. –екомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.

ѕри пё»ј и сё»ј число тромбоцитов следует контролировать в день проведени€ 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

ѕовышение активности Ђпеченочныхї трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности Ђпеченочныхї трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. раздел Ђѕобочное действиеї). „астота возникновени€ подобных изменений возрастала при использовании препарата јктемраЃсовместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, ћ“). —ледует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом јктемраЃ у пациентов с показателем јЋ“ или ј—“, превышающем ¬√Ќ более чем в 1.5 раза. “ерапи€ препаратом јктемраЃ не рекомендуетс€ при показателе јЋ“ или ј—“, превышающем ¬√Ќ более чем в 5 раз.

ѕри –ј следует мониторировать јЋ“ и ј—“ в день проведени€ 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. –екомендации по дозированию препарата в зависимости от активности Ђпеченочныхї трансаминаз представлены в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.

ѕри пё»ј и сё»ј јЋ“ и ј—“ следует контролировать в день проведени€ 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

»зменение показателей липидного обмена: наблюдалосьповышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЋѕЌѕ, триглицеридов) (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

ѕри –ј следует оценивать показатели липидного обмена в день проведени€ 2-ой или 3-ей инфузии препаратом јктемраЃ, а при пё»ј и сё»ј Ц в день проведени€ 3-ей, 4-ой или 5-ой инфузии. ѕри ведении пациентов следует руководствоватьс€ национальными рекомендаци€ми по лечению гиперлипидемии.

ќсобенности действи€ лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

»сследовани€ по изучению возможности препарата јктемраЃвызывать зависимость не проводились. »сход€ из имеющихс€ данных, препарат јктемраЃ не обладает таким действием.

ѕередозировка.

ƒоступные данные о передозировке препарата јктемраЃограничены. ¬ одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Ќе отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат јктемраЃ в дозе до 28 мг/кг, хот€ наблюдалась нейтропени€, требующа€ снижени€ дозы.

ѕобочное действие.

 линические исследовани€.

–евматоидный артрит

ѕрофиль безопасности тоцилизумаба изучалс€ в 5 двойных слепых плацебо контролируемых клинических исследовани€х III фазы и в их открытых расширенных периодах.

¬с€ контролируема€ попул€ци€: все пациенты, принимавшие участие в двойном слепом периоде каждого базового исследовани€, с момента рандомизации до первого изменени€ режима лечени€ или при достижении 2 лет.  онтролируемый период в 4 исследовани€х составил 6 мес€цев, в 1 исследовании Ц до 2 лет. ѕри этом 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с ћ“, 1870 пациентов Ц в дозе 8 мг в комбинации с ћ“/ другими Ѕѕ¬ѕ и 288 пациентов Ц монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.

¬с€ исследуема€ попул€ци€: все пациенты, получившие как минимум одну дозу препарата, как в двойном слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. »з 4009 пациентов 3577 пациентов получали терапию не менее 6 мес€цев, 3296 пациентов Ц не менее 1 года, 2806 пациентов Ц не менее 2 лет и 1222 пациентов Ц в течение 3 лет.

ƒл€ описани€ частоты нежелательных реакций используютс€ следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включа€ отдельные случаи).  ѕриведенные ниже нежелательные реакции перечислены в пор€дке клинической значимости дл€ пациента.

 

“аблица 1. ќбобщенные данные о нежелательных реакци€х, зарегистрированных у больных –ј, получавших препарат јктемраЃ в качестве монотерапии или в комбинации с ћ“ или другими Ѕѕ¬ѕ (вс€ контролируема€ попул€ци€).

—истема ќрган  ласс

ќчень часто

„асто

Ќечасто

»нфекции

инфекции верхних дыхательных путей

флегмона, инфекции, вызванные Herpessimplex 1 типа иHerpeszoster

дивертикулит

—о стороны системы пищеварени€

 

боли в животе, €звы ротовой полости, гастрит

стоматит, €зва желудка

—о стороны кожи и ее придатков

 

сыпь, зуд, крапивница

 

—о стороны нервной системы

 

головна€ боль, головокружение

 

»зменени€ лабораторных показателей

 

повышение активности Ђпеченочныхї трансаминаз, увеличение массы тела

повышение общего билирубина

—о стороны сердечно-сосудистой системы

 

повышение артериального давлени€ (јƒ)

 

—о стороны крови и лимфатической системы

 

лейкопени€, нейтропени€

 

—о стороны обмена веществ

 

гиперхолестеринеми€

гипертриглицеридеми€

—о стороны организма в целом и реакции в месте введени€

 

периферические отеки, реакции гиперчувствительности

 

—о стороны дыхательной системы

 

кашель, одышка

 

—о стороны органа зрени€

 

конъюнктивит

 

—о стороны мочевыделительной системы

 

 

нефролитиаз

—о стороны эндокринной системы

 

 

гипотиреоз

 

Ќиже представлена дополнительна€ информаци€ по отдельным нежелательным реакци€м.

»нфекции: по данным 6-мес€чных контролируемых исследований частота всех инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с Ѕѕ¬ѕ составила 127 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 112 случа€ми на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с Ѕѕ¬ѕ.

¬о всей исследуемой попул€ции обща€ частота инфекций составила 108 случаев на 100 пациенто-лет.

ѕо данным 6-мес€чных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) в группе пациентов, получавших препарат јктемраЃ в дозе 8 мг/кг в комбинации с Ѕѕ¬ѕ, составила 5.3 случа€ на 100 пациенто-лет в сравнении с 3.9 случа€ми на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с Ѕѕ¬ѕ. ѕри монотерапии препаратом јктемраЃ частота серьезных инфекций составила 3.6 случа€ на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1.5 случаев на 100 пациенто-лет).

¬о всей исследуемой попул€ции обща€ частота серьезных инфекций составила 4.7 случаев на 100 пациенто-лет.

–егистрировались следующие серьезные инфекционные заболевани€: пневмони€, флегмона, инфекции, вызванные Herpeszoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. —ообщались случаи возникновени€ оппортунистических инфекций.

ѕерфорации ∆ “:во врем€ проведени€ 6-мес€чных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат јктемраЃ, обща€ частота перфораций ∆ “ составила 0.26 случаев на 100 пациенто-лет, а во всей исследуемой попул€ции Ц 0.28 случаев на 100 пациенто-лет. √лавным образом случаи перфорации ∆ “ сообщались как осложнени€ дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ∆ “, свищ и абсцесс.

»нфузионные реакции: во врем€ проведени€ 6-мес€чных контролируемых исследований нежелательные реакции, св€занные с введением препарата (определенные реакции, возникающие во врем€ введени€ препарата или в течение 24 ч после введени€), были вы€влены у 6.9% пациентов, получавших 8 мг/кг препарата јктемраЃ в комбинации с Ѕѕ¬ѕ, и у 5.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с Ѕѕ¬ѕ. Ќежелательными реакци€ми, которые отмечались во врем€ введени€ препарата, главным образом были эпизоды повышени€ јƒ. Ќежелательными реакци€ми, которые отмечались в течение 24 ч после окончани€ введени€ препарата, €вл€лись головна€ боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Ёти реакции не приводили к ограничению терапии.

„астота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. ¬ контролируемых и открытых клинических исследовани€х клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата јктемраЃ и потребовавшие прекращени€ лечени€, отмечались у 0.3% пациентов. ¬ основном данные реакции наблюдались в период между второй и п€той инфузией препарата јктемраЃ (см. раздел Ђћеры предосторожностиї).

»ммуногенность:антитела к тоцилизумабу были вы€влены у 1.6% обследованных пациентов (в 6-мес€чных контролируемых исследовани€х). ” 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечени€. ” 1.1% пациентов вы€влены нейтрализующие антитела.

¬ 24-х недельном двойном слепом параллельном исследовании общий профиль клинических нежелательных €влений при монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг внутривенно капельно каждые 4 недели не отличалс€ от такового при монотерапии адалимумабом в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели.

—оотношение пациентов с серьезными нежелательными €влени€ми было сбалансированным между исследуемыми группами (11.7% при терапии тоцилизумабом и 9.9% при терапии адалимумабом). —амым частым нежелательным €влением были инфекции (3.1% пациентов в каждой группе). ќба варианта лечени€ вызвали аналогичные изменени€ лабораторных показателей (уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов, увеличение активности  јЋ“, ј—“ и концентрации липидов), однако величина и частота обнаруженных отклонений была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой адалимумаба. ”величение числа нейтрофилов 3 и 4 степени т€жести наблюдалось у 2.5% пациентов из группы тоцилизумаба и у 1.2% пациентов из группы адалимумаба. ”величение активности јЋ“ 2 степени т€жести и выше отмечалось у 6.8% пациентов из группы тоцилизумаба и у 3.1% пациентов из группы адалимумаба. ”величение липопротеинов низкой плотности (ЋѕЌѕ) по сравнению с исходными значени€ми составило 0.64 ммоль/л (25 мг/дл)в группе тоцилизумаба и 0.19 ммоль/л (7 мг/дл) в группе адалимумаба. ѕрофиль безопасности в группе тоцилизумаба в исследовании был сопоставим с ранее установленным профилем безопасности тоцилизумаба, новых или непредвиденных нежелательных €влений не наблюдалось.

ѕолиартикул€рный ювенильный идиопатический артрит

ѕрофиль безопасности тоцилизумаба при внутривенном введении изучалс€ у 188 детей (от 2 до 17 лет) с пё»ј. ќбщее число пациенто-лет в группе тоцилизумаба составило 184.4 пациенто-лет. Ќежелательные €влени€ у пациентов с пё»ј были аналогичны наблюдавшимс€ у пациентов с –ј и сё»ј.

»нфекции: частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 163.7 случаев на 100 пациенто-лет. Ќаиболее часто встречающимис€ инфекци€ми были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. „астота т€желых инфекций была значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12.2 случа€ на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами, масса тела которых была ≥30кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4.0 случа€ на 100 пациенто-лет). „астота инфекций, приводивших к временному прекращению использовани€ тоцилизумаба,  также была значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг,получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21.4%), по сравнению с пациентами, масса тела которых была ≥30кг, получавших тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг (7.6%).

»нфузионные реакции: реакции, св€занные с инфузией, у пациентов с пё»ј определ€лись как любое €вление, возникающее во врем€ или в течение 24 ч после инфузии. ” 5.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во врем€ инфузии, у 20.2% пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 часов после инфузии. Ќежелательные реакции у пациентов с пё»ј, отмечавшиес€ во врем€ инфузии или в течение 24 часов после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихс€ у пациентов с –ј и сё»ј (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

»ммуногенность: антитела к тоцилизумабубез развити€ реакции гиперчувствительности были вы€влены у одного пациента с массой тела <30 кг, получавшего 10 мг/кг тоцилизумаба, и впоследствии прекратившего лечение.

—истемный ювенильный идиопатический артрит

ѕрофиль безопасности препарата јктемраЃизучалс€ в клиническом исследовании III фазы (двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном периоде и в продолжающемс€ открытом расширенном периоде).

¬ основном нежелательные реакции у пациентов с сё»ј по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихс€ у пациентов с –ј (см. раздел Ђѕобочное действиеї выше).

»нфекции: в 12-недельном контролируемом периоде исследовани€ частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 344.7 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 287 случа€ми на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо. ¬ продолжающемс€ открытом расширенном периоде исследовани€ (часть 2) обща€ частота инфекций оставалась на уровне 306.6 случаев на 100 пациенто-лет.

¬ 12-недельном контролируемом периоде исследовани€ частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 11.5 случаев на 100 пациенто-лет.

¬ продолжающемс€ открытом расширенном периоде исследовани€ частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, оставалась стабильной на уровне 11.3 случаев на 100 пациенто-лет. «арегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с –ј, за исключением ветр€ной оспы и среднего отита.

»нфузионные реакции: реакции, св€занные с инфузией, у пациентов с сё»ј определ€лись как любое €вление, возникающее во врем€ или в течение 24 ч после инфузии. ¬ 12-недельном контролируемом периоде исследовани€ 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, испытали нежелательные €влени€, возникавшие во врем€ инфузии.

” одного пациента терапи€ тоцилизумабом была отменена в св€зи с развитием серьезного жизнеугрожающего ангионевротического отека.

¬ 12-недельном контролируемом периоде клинического исследовани€ у 16% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 5.4% пациентов, получавших плацебо, возникло нежелательное €вление в течение 24 ч после проведени€ инфузии. ” пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными €влени€ми были: сыпь, крапивница (серьезное €вление), диаре€, дискомфорт в эпигастрии, артралги€, головна€ боль и др.

” <1% пациентов, получавших тоцилизумаб в контролируемый и открытый периоды клинического исследовани€, зарегистрирована клинически значима€ реакци€ гиперчувствительности, св€занна€ с терапией и потребовавша€ ее отмены.

 »ммуногенность:антитела к тоцилизумабу были вы€влены у 2 из 112 обследованных пациентов. ” одного из них развилась реакци€ гиперчувствительности, что привело к отмене лечени€.

»зменени€ со стороны лабораторных показателей.

√ематологические нарушени€

Ќейтрофилы

–евматоидный артрит

¬ 6-мес€чных контролируемых исследовани€х снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л было отмечено у 3.4% пациентов, которым препарат јктемраЃ вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с Ѕѕ¬ѕ, по сравнению менее чем с 0.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с Ѕѕ¬ѕ. ѕриблизительно в половине случаев снижение ј„Ќ ниже 1 х 109/л возникало в пределах 8 недель после начала лечени€. —нижение числа нейтрофилов ниже 0.5 х 109/л сообщалось у 0.3% пациентов, получавших препарат јктемраЃв дозе 8 мг/кг в комбинации с Ѕѕ¬ѕ (см. разделы Ђ—пособ применени€ и дозыї, Ђћеры предосторожностиї).

„еткой св€зи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

¬о всей контролируемой и во всей исследуемойпопул€ци€х картина и частота снижени€ числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-мес€чных контролируемых клинических исследовани€х.

ѕолиартикул€рный ювенильный идиопатический артрит

ѕри рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л отмечалось у 3.7% пациентов, получавших препарат јктемраЃ.

Ќе отмечалось св€зи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний.

—истемный ювенильный идиопатический артрит

ѕри рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследовани€ снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л возникло у 7% пациентов, получавших препарат јктемраЃ, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо.

¬ продолжающемс€ открытом расширенном периоде исследовани€ снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих препарат јктемраЃ.

„еткой св€зи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

“ромбоциты

–евматоидный артрит

¬ 6-мес€чных контролируемых исследовани€х снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл было отмечено у 1.7% пациентов, получавших препарат јктемраЃ в дозе 8 мг/кг в комбинации с Ѕѕ¬ѕ, по сравнению менее чем с 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с Ѕѕ¬ѕ. ƒанные изменени€ не сопровождались развитием эпизодов кровотечени€ (см. разделы Ђ—пособ применени€ и дозыї, Ђћеры предосторожностиї).

¬о всей контролируемой и во всей исследуемойпопул€ци€х картина и частота снижени€ числа тромбоцитов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-мес€чных контролируемых клинических исследовани€х.

ѕолиартикул€рный ювенильный идиопатический  артрит

ѕри рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов ≤50 х 103/мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат јктемраЃ. ƒанные изменени€ не сопровождались развитием эпизодов кровотечени€.

—истемный ювенильный идиопатический артрит

ѕри рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследовани€ снижение числа тромбоцитов ≤100 х 103/мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат јктемраЃ, и у 3% пациентов, получавших плацебо.

¬ продолжающемс€ открытом расширенном периоде исследовани€ снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих препарат јктемраЃ. ƒанные изменени€ не сопровождались развитием эпизодов кровотечени€.

ѕовышение активности Ђпеченочныхї трансаминаз.

–евматоидный артрит

¬ ходе проведени€ 6-мес€чных клинических исследованийтранзиторное повышение активности јЋ“/ј—“ (более чем в 3 раза превышающее ¬√Ќ) наблюдалось у 2.1% пациентов, получавших препарат јктемраЃ в дозе 8 мг/кг, и у 4.9% пациентов, получавших ћ“. ƒанные изменени€ возникали у 6.5% пациентов, получавших препарат јктемраЃ в дозе 8 мг/кг в комбинации с Ѕѕ¬ѕ, и у 1.5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с Ѕѕ¬ѕ.

ѕрисоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным  гепатотоксическим действием (например, ћ“), приводило к увеличению частоты случаев повышени€ активности трансаминаз. ѕовышение активности јЋ“/ј—“ более чем в 5 раз  превышающее ¬√Ќ наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом јктемраЃ, и у 1.4% пациентов, получавших препарат јктемраЃ в комбинации с Ѕѕ¬ѕ. ѕри этом большинство пациентов прекратили терапию препаратом јктемраЃ (см. разделы Ђ—пособ применени€ и дозыї, Ђћеры предосторожностиї). ѕовышение активности Ђпеченочныхї трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровн€ пр€мого билирубина, а также клиническими про€влени€ми гепатита или печеночной недостаточности. ” пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с Ѕѕ¬ѕ, частота превышени€ верхней границы нормы непр€мого билирубина составила 6.2% во всей контролируемой попул€ции.

¬о всей контролируемой и во всей исследуемойпопул€ци€х характер и частота повышени€  активности јЋ“/ј—“ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-мес€чных контролируемых клинических исследовани€х.

ѕолиартикул€рный ювенильный идиопатический артрит

ѕри рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности јЋ“ или ј—“ в ≥3 раза превышающее ¬√Ќ зарегистрировано у 3.7% и <1% пациентов, соответственно.

—истемный ювенильный идиопатический артрит

ѕри рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследовани€ повышение активности јЋ“ или ј—“ в ≥3 раза превышающее ¬√Ќ зарегистрировано у 5% и 3% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. ƒанные изменени€ не обнаружены у пациентов, получавших плацебо.

¬ продолжающемс€ открытом расширенном периоде исследовани€ повышение активности јЋ“ или ј—“ в ≥3 раза превышающее ¬√Ќ зарегистрировано у 12% и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.

»зменение показателей липидного обмена.

–евматоидный артрит

¬о врем€ проведени€ контролируемых исследований продолжительностью 6 мес€цев при терапии препаратом јктемраЃ наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, Ћѕ¬ѕ, ЋѕЌѕ). —тойкое повышение показател€ общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показател€ ЋѕЌѕ ≥4.1 ммоль/л (160 мг/дл) Ц у 15% пациентов. ” большинства пациентов индекс атерогенности не повышалс€, а повышение уровн€ общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

¬о всей контролируемой и во всей исследуемой попул€ци€х характер и частота повышени€ показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-мес€чных контролируемых клинических исследовани€х.

ѕолиартикул€рный ювенильный идиопатический  артрит

ѕри рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показател€ общего холестерина >1.5x¬√Ќ - 2x¬√Ќ отмечалось у одного пациента (0.5%), получавшего препарат јктемраЃ. ѕовышение показател€ ЋѕЌѕ >1.5x¬√Ќ - 2x¬√Ќ отмечалось лишь у одного пациента (0.5%) получавшего препарат јктемраЃ.

—истемный ювенильный идиопатический артрит

ѕри рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследовани€ повышение показател€ общего холестерина >1.5x¬√Ќ - 2x¬√Ќ возникало у 1.5% пациентов, получавших препарат јктемраЃ, и у 0% пациентов, получавших плацебо. ѕовышение показател€ ЋѕЌѕ >1.5x¬√Ќ - 2x¬√Ќ возникало у 1.9% пациентов, получавших препарат јктемраЃ, и у 0% пациентов, получавших плацебо.

¬ продолжающемс€ открытом расширенном периоде исследовани€ характер и частота повышени€ показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследовани€.

ѕостмаркетинговое наблюдение. 

ѕрофиль безопасности препарата при постмаркетинговом применении согласуетс€ с данными клинических исследований, за исключением случаев развити€ фатальной анафилаксии, зарегистрированных при применении препарата јктемраЃ (см. разделы Ђѕротивопоказани€ї, Ђћеры предосторожностиї).

¬заимодействие с другими лекарственными средствами.

ѕопул€ционный фармакокинетический анализ клинических исследований не вы€вил какого-либо воздействи€ ћ“, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

ќдновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и ћ“ в дозе 10-25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого вли€ни€ на экспозицию ћ“.

»сследовани€ по изучению комбинированного применени€ тоцилизумаба с другими биологическими Ѕѕ¬ѕ не проводились.

ѕоскольку экспресси€ печеночных изоферментов CYP450 подавл€етс€ под действием цитокинов (например, »Ћ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспресси€ изоферментов CYP450 может быть нарушена.

¬ исследовани€х invitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что »Ћ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. ѕрименение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

¬ли€ние препарата јктемраЃ на изоферменты CYP(кроме —YP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение дл€ препаратов, €вл€ющихс€ субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или дл€ которых дозы подбираютс€ индивидуально.

” пациентов с –ј концентраци€ симвастатина (субстрат —YP3A4) через 1 неделю после однократного введени€ тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

¬ начале или при завершении курса терапии препаратом јктемраЃ следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируютс€ посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы Ђмедленныхї кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). ƒл€ обеспечени€ терапевтического действи€ этих препаратов возможно потребуетс€ увеличение их дозы. ”читыва€ длительный t1/2 препарата јктемраЃ, его действие на активность CYP450 ферментов может сохран€тьс€ в течение нескольких недель после прекращени€ терапии.

ќсобенности применени€ препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливани€, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевани€.

Ѕеременность и период кормлени€ грудью

Ѕезопасность и эффективность применени€ препарата јктемраЃ при беременности изучены недостаточно. »сследовани€ у обезь€н не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата јктемраЃ. ќднако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. «начение данной информации дл€ людей не известно (см. раздел Ђ‘армакологическое действиеї, подраздел Ђ‘армакодинамикаї).

Ќе следует примен€ть тоцилизумаб во врем€ беременности, за исключением тех случаев, когда имеетс€ очевидна€ клиническа€ необходимость.

Ќеизвестно, выводитс€ ли препарат јктемраЃс грудным молоком у человека. Ќесмотр€ на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системна€ абсорбци€ препарата при грудном вскармливании маловеро€тна в св€зи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварени€. 

ѕри прин€тии решени€ о продолжении/прерывании кормлени€ грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливани€ дл€ ребенка и пользу от продолжени€ терапии дл€ матери.

ƒети

Ѕезопасность и эффективность применени€ тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикул€рного ювенильного идиопатического артрита (дети до 2 лет не исследовались).

ѕожилые пациенты

 оррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуетс€.

ѕациенты с почечной недостаточностью

 оррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени т€жести не требуетс€ (см. раздел Ђ‘армакологическое действиеї, подраздел Ђ‘армококинетика у особых групп пациентовї). ѕрименение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и т€желой почечной недостаточностью не изучалось.

ѕациенты с печеночной недостаточностью

Ѕезопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов спеченочной недостаточностью не изучалась (см. раздел Ђћеры предосторожностиї).

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами.

»сследовани€ по изучению вли€ни€ препарата на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами не проводились. ќднако, учитыва€ тот факт, что при терапии препаратом јктемраЃ часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управл€ть транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратитс€.

‘орма выпуска.

 онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий 20 мг/мл

ѕо 4 мл (80 мг/4 мл), 10 мл (200 мг/10 мл) или 20 мл (400 мг/20 мл) препарата во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ≈‘), укупоренные крышкой из бутилкаучука, обжатые алюминиевыми колпачками и закрытые пластмассовыми крышками; цвет колпачка и крышки соответствует цвету, которым выделена дозировка препарата на этикетке флакона и на пачке. 1 или 4 флакона вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с картонными вкладышами (перегородками) внутри. Ќа пачке имеетс€ контроль вскрыти€.

”паковка на ќјќ Ђ‘армстандарт-”ф଻“јї: 1 или 4 флакона помещают в пластиковый поддон или в картонный вкладыш, который вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона импортного.

— целью контрол€ первого вскрыти€ на пачку наклеивают самокле€щиес€ круглые стикеры с надписью Ђконтроль вскрыти€ї.

”слови€ хранени€.

’ранить при температуре 2-8∞— в защищенном от света месте. Ќе замораживать. ’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности.

2 года 6 мес€цев. Ќе использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ отпуска из аптек.

ѕо рецепту.

ѕроизводитель. „угай ‘арма ћануфектуринг  о. Ћтд., япони€,

¬ладелец регистрационного удостоверени€ - ‘. ’оффманн-Ћ€ –ош Ћтд., Ўвейцари€, упаковка - ќјќ Ђ‘армстандарт-”ф଻“јї, –осси€.

www.roche.ru




ƒругие препараты из группы ѕрепараты дл€ лечени€ новой коронавирусной инфекции