јЋ≈“–ј 200ћ√.+50ћ√. є120 “јЅ. ѕ/ќ /ЁЅЅ¬»/



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер Ћѕ-000116

“орговое название препарата  алетраЃ

√руппировочное название Ћопинавир+–итонавир

Ћекарственна€ форма
“аблетки покрытые пленочной оболочкой

—остав
 ажда€ таблетка содержит:
јктивные вещества:
Ћопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг;
¬спомогательные вещества:
 оповидон   28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремни€ диоксид коллоидный - 6,0 мг; второй слой: натри€ стсарилфумарат - 6,15 мг; кремни€ диоксид коллоидный - 4,0 мг;
пленочное покрытие: ќпадрайЃ II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный E172 - 0,15%.

ќписание
ќвальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета. Ќа одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Ёбботт ЂЁбботї и Ђј—ї.

‘армакотерапевтическа€ группа
ѕротивовирусное (¬»„) средство

ј“’ код [J05AE]

‘армакологические свойства
‘армакодинамика
ѕрепарат  алетраЃ Ч это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Ћопинавир €вл€етс€ ингибитором протеаз ¬»„-1 и ¬»„-2 вируса иммунодефицита человека (¬»„) и обеспечивает противовирусную активность препарата.
»нгибирование ¬»„ протеаз преп€тствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
–итонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. –итонавир также €вл€етс€ ингибитором протеазы ¬»„.
–езистентность
»зол€ты ¬»„-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro. Ќаличие ритонавира не вли€ло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro.
¬ исследовании фазы III в ходе антиретровирусного (ј–¬) лечени€ пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изол€ты от каждого пациента с концентрацией –Ќ  ¬»„ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. ” всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавнру. ” детей, не получавших ранее ј–¬ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не вы€влена.
¬о II фазе клинических исследований препарата  алетраЃ среди 227 ¬»„-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (–Ќ  ¬»„ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом  алетраЃ; 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ¬»„ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ¬»„ (индинавир, саквинавир и ритонавир). ¬се 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ¬»„ до начала терапии препаратом  алетраЃ. ƒальнейшее повышение вирусной нагрузки было св€зано с по€влением дополнительных мутаций, св€занных с развитием резистентности к ингибиторам протеаз ¬»„.
ќднако, этих данных недостаточно дл€ идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.
ѕерекрестна€ резистентность
Ќа сегодн€шний день недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.
¬ирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром измен€лс€ в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ¬»„: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.
 линическое значение снижени€ чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с –Ќ  ¬»„ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование ћ98-957). ¬ этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. ƒо начала терапии ≈—50 (концентраци€ препарата, необходима€ дл€ подавлени€ репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ≈—50 дл€ вируса Ђдикогої типа. ” 55% (31/56) штаммов вируса определ€лось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.
„ерез 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозиднымн ингибиторами обратной транскриптазы концентраци€ –Ќ  ¬»„ ≤400 копий/мл определ€лась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходна€ чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. ¬ указанных группах концентраци€ –Ќ  ¬»„ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.
ќднако, дл€ идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру, необходимы дополнительные исследовани€.

‘армакокинетика
‘армакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ¬»„-инфицированных пациентов; существенных различий между двум€ группами не вы€вили. Ћопинавир практически полностью метаболизируетс€ под действием изофермента CYP3A. –итонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. ѕри применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ¬»„-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентраци€ ритонавира в плазме составл€ла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ≈—50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. “аким образом, противовирусна€ активность комбинации лопинавира и ритонавира определ€етс€ лопинавиром.
ѕри приеме пищи концентраци€ лопинавира и ритонавира в плазме крови после приема двух таблеток 200/50 мг эквивалентна трем капсулам по 133/33 мг с минимальной вариабельностью фармакокинетики.
¬сасывание
¬ фармакокинетическом исследовании с участием ¬»„-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (—max) 9,8 ± 3,7 мкг/мл, отмечающейс€ спуст€ приблизительно четыре часа после приема препарата. —редн€€ равновесна€ концентраци€ перед утренней дозой составл€ла 7,1 ± 2,9 мкг/мл и минимальна€ концентраци€ в пределах интервала дозировани€ составл€ла 5,5 ± 2,7 мкг/мл.
ѕлощадь под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составл€ла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг⋅ч/мл. јбсолютна€ биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.
–аспределение
¬ равновесном состо€нии приблизительно 98 - 99% лопинавира наход€тс€ в св€зи с белками плазмы. Ћопинавир св€зываетс€ с альфа1-кислым гликопротеином (ј √) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к ј √. ¬ равновесном состо€нии св€зывание лопинавира с белками плазмы остаетс€ посто€нным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихс€ после приема 400/100 мг лопинавира/рнтонавира два раза в день, и €вл€етс€ сопоставимым у здоровых добровольцев и ¬»„-положительных больных.
ћетаболизм
¬ исследовани€х in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергаетс€ окислительному метаболизму с участием системы цитохрома –450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. –итонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. ѕосле однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14C- лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. ¬ организме человека было вы€влено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. –итонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома –450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. ¬ ходе длительного применени€ концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизиру€сь приблизительно через 10-16 дней.
¬ыведение
ѕосле приема 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от прин€той дозы 14—-лопинавира обнаруживаютс€ в моче и кале, соответственно. ѕричем неизмененный лопинавир составл€ет соответственно 2,2 и 19,8%. ѕосле длительного применени€ менее 3% дозы лопинавира экскретируютс€ в неизмененном виде через почки.  лиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составл€ет 5,98 +/- 5,75 л/ч.
ѕрием один раз в день
‘армакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ¬»„-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Ћопинавир/ритонавир 800/200 мг примен€лс€ в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. ѕри длительном приеме 800/200 мг лопинавира/рнтонавира один раз в день в течение 4 недель во врем€ приема пищи средн€€ максимальна€ концентраци€ лопинавира в плазме (Cmax) составила 11,8 ± 3,7 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. —редн€€ равновесна€ концентраци€ лопинавира перед приемом утренней дозы составл€ла 3,2 ± 2,1 мкг/мл, минимальна€ концентраци€ в пределах интервала дозировани€ составл€ла 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составл€ла в среднем 154,1 ± 61,4 мкг⋅ч/мл.
ќсобые группы
ѕол, раса и возраст
‘армакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Ќикаких завис€щих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Ќикаких клинически значимых фармакокинетических различий, завис€щих от расы также не установлено.
ƒети
‘армакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 300/75 мг/м2 два раза в день и 230/57,5 мг/м2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов возрасте до 12 лет. —хема дозировани€ по 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). ѕрием лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалс€.
—редние равновесные AUC, Cmax, и Cmin лопинавира после приема лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина (n=12) составл€ли 72,6 ± 31,1мкг⋅ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг⋅ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после приема 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином (n=12). —хема приема невирапина составл€ла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести мес€цев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).
ѕочечна€ недостаточность
‘армакокинетика лопинавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижени€ общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидаетс€.
ѕеченочна€ недостаточность
Ћопинавир преимущественно метаболизируетс€ и выводитс€ печенью.  омбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ¬»„ и вирусом гепатита —, с печеночной недостаточностью средней степени приводило к 30%-ому увеличению AUC лопинавира и 20%-ому увеличению Cmax по сравнению с ¬»„- инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. —в€зывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 по сравнению с 99,31 %, соответственно). Ћопинавир/ритонавир не был изучен у больных с печеночной недостаточностью т€желой степени (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
Ћекарственное взаимодействие
(—м. также разделы: Ђѕротивопоказани€ї, Ђ— осторожностьюї, Ђќсобые указани€ї, Ђ¬заимодействи€ с другими лекарственными средствамиї).
Ћопинавир/ритонавир in vitro ингибирует изофермент CYP3A. ќдновременное применение лопинавира/рнтонавира и препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A, может привести к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме, что может усилить или продлить его терапевтическое или побочное действие (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
Ћопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1ј2 в терапевтических концентраци€х.
Ћопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых цитохромом –450 и путем глюкуронировани€.
Ћопннавир/ритонавир метаболизируетс€ с участием изофермента CYP3A. ќжидаетс€, что препараты, которые индуцируют активность изофермента CYP3A, могут увеличивать клиренс лопинавира, что может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме. ќдновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
 линические рекомендации указаны в разделе Ђ¬заимодействи€ с другими лекарственными средствамиї.

ѕоказани€ к применению
Ћечение ¬»„-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

ѕротивопоказани€

  • ѕовышенна€ чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или вспомогательным компонентам препарата.
  • “€жела€ печеночна€ недостаточность.
  • ќдновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A.   таким препаратам относ€тс€: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, рифампицин, салметерол, силденафил (только в случае лечени€ легочной гипертензии, см. Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы редуктазы «-гидрокси-«-метилглутарил- —ој (ловастатин, симвастатин), препараты зверобо€ продыр€вленного, фосампренавир.
  • ƒетский возраст до 3-х лет (дет€м в возрасте от 6 мес€цев до 3-х лет назначают препарат в лекарственной форме Ђраствор дл€ приема внутрьї).
  • ѕрименение препарата  алетраЃ один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином. — осторожностью
  • ¬ирусный гепатит ¬ и —.
  • ÷ирроз печени.
  • Ћегка€ и умеренна€ печеночна€ недостаточность.
  • ѕовышение активности Ђпеченочныхї ферментов.
  • ѕанкреатит.
  • √емофили€ ј и ¬.
  • ƒислипидеми€ (гиперхолестеринемн€, гипертриглицеридеми€).
  • ѕожилой возраст (старше 65 лет).
  • Ѕольные с органическими заболевани€ми сердца, и существующими ранее расстройствами провод€щей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлин€ющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).
  • ќдновременное применение с препаратами дл€ лечени€ эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. Ђѕротивопоказани€ї), тадалафилом.
  • ќдновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами. (см. Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї). ѕрименение при беременности и лактации
    ¬о врем€ беременности препарат следует принимать только в том случае, когда потенциальна€ польза дл€ матери превышает возможный риск дл€ плода. ∆енщинам следует прекратить грудное вскармливание во врем€ применени€ лопинавира/рнтонавира. —пособ применени€ и дозы
    ¬нутрь, независимо от приема пищи. “аблетки  алетраЃ следует проглатывать целиком, не разжевыва€, не разламыва€ или измельча€.
    ¬зрослые пациенты
    –екомендуема€ пероральна€ доза препарата  алетраЃ составл€ет:
  • ѕо четыре таблетки  алетраЃ 100/25 мг (400/100 мг) два раза в день независимо от приема пищи.
  • ѕо восемь таблеток  алетраЃ 100/25 мг (800/200 мг) один раз в день независимо от приема пищи дл€ пациентов, у которых вы€влено менее 3-х мутаций, св€занных с развитием резистентности к лопинавиру. Ќедостаточно данных дл€ применени€ лопинавира/рнтонавира один раз в день у взрослых пациентов с 3-м€ и более мутаци€ми, св€занными с развитием резистентности к лопинавиру.
    —опутствующа€ терапи€
    ѕрименение таблеток  алетраЃ в сочетании с омепразолом и раннтндином не требует коррекции дозы.
    ” пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток  алетраЃ до 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 раза в день. ѕри одновременном применении с данными препаратами таблетки  алетраЃ не следует назначать 1 раз в день.
    ƒети
    –ежим приема таблеток  алетраЃ один раз в день пациентами детского возраста не изучалс€. ¬зросла€ доза таблеток  алетраЃ (400/100 мг дважды в день) без одновременного применени€ эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может примен€тьс€ у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ѕѕ“) 1,4 м2 и более. ƒл€ определени€ дозы дл€ детей с массой тела менее 35 кг или с ѕѕ“ от 0,6 до 1,4 м2 рекомендуетс€ использовать приведенные ниже таблицы.
    ƒл€ детей с ѕѕ“ менее 0,6 м или дл€ детей младше 3-х лет существует раствор препарата  алетраЃ дл€ приема внутрь. “аблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию таблеток  алетраЃЃ 100/25 мг, основанные на ѕѕ“. “аблицах є 1
    ѕринципы дозировани€ дл€ детей, основанные на ѕѕ“, без одновременного применени€ эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира
    ѕлощадь поверхности тела* (м2) –екомендуемое количество таблеток по 100/25 мг при приеме два раза в день
    ≥0,6 до <0,9 2 таблетки (200/50 мг)
    ≥0,9 до <1,4 3 таблетки (300/75 мг)
    ≥1,4 4 таблетки (400/100 мг)
    *ѕлощадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле: ѕѕ“ (м2) = √[–ост (см) X ћасса тела (кг)] / 3600 “аблица є 2
    ѕринципы дозировани€ дл€ детей, основанные на ѕѕ“, при одноврменном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
    ѕлощадь поверхности тела (м2) –екомендуемое количество таблеток по 100/25 мг при приеме два раза в день
    ≥0,6 до 0,8 2 таблетки (200/50 мг)
    ≥0,8 до 1,2 3 таблетки (300/75 мг)
    ≥1,2 до 1,7 4 таблетки (400/100 мг)
    ≥1,7 5 таблеток (500/125 мг)
    “аблицы є 3 и 4 содержат руководства по дозированию таблеток  алетраЃ 100/25 мг по массе тела. “аблица є 3
    ѕринципы дозировани€ дл€ детей по массе тела, без одновременного применени€ препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
    ћасса тела (кг)  оличество таблеток 100/25 мг дл€ приема два раза в день
    ќт 7 до <15 кг ѕрием таблеток не рекомендуетс€. —ледует примен€ть раствор дл€ приема внутрь.
    ќт 15 до 25 кг 2
    >25 до 30 кг 3
    >35 кг 4#
    # јльтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно примен€ть две таблетки 200/50 мг.
    “аблица є 4
    ѕринципы дозировани€ дл€ детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
    ћасса тела (кг)  оличество таблеток 100/25 мг дл€ приема два раза в день
    ќт 7 до <15 кг ѕрием таблеток не рекомендуетс€. —ледует примен€ть раствор дл€ приема внутрь.
    ќт 15 до 20 кг 2
    >20 до 30 кг 3
    >30 до 45 кг 4#
    >45 кг 5
    # јльтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно примен€ть две таблетки 200/50 мг.
    ѕобочное действие
    ¬зрослые пациенты
    —амым частым побочным эффектом, св€занным с приемом лопинавира/рнтонавира, была диаре€ от легкой до средней степени т€жести.
    ѕобочные эффекты возможно причинно-св€занные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10, часто ≥1/100, но <1/10, нечасто ≥1/1000, но <1/100, редко ≥1/10000, но <1/1000).
    —о стороны иммунной системы
    Ќечасто: реакции гиперчувствительности.
    –едко: синдром восстановлени€ иммунитета.
    —о стороны системы пищеварени€
    ќчень часто: диаре€.
    „асто: боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, нерегул€рный стул.
    Ќечасто: диспепси€, дискомфорт в животе, сухость во рту, геморрагический энтероколит, недержание кала, гастрит, гастроэзофагальный рефлюкс, панкреатит, гепатит.
    –едко: дисфаги€, боль внизу живота, запор, дуоденит, энтероколит, энтерит, отрыжка, эзофагит, €зва желудка, геморрой, образование €зв во рту, периодонтит, ректальное кровотечение, стоматит, гепатомегали€, холецистит, желтуха, стеатоз печени и боли в области печени.
    ћенее чем у 2% наблюдалс€ холангит.
    —о стороны нервной системы
    „асто: головна€ боль.
    Ќечасто: бессонница, парестези€, снижение либидо, депресси€, нарушение сна, беспокойство, нервозность, головокружение, периферическа€ нейропати€, сонливость, извращение вкуса.
    –едко: возбуждение, спутанность сознани€, эмоциональна€ лабильность, дезориентаци€, нарушени€ мышлени€, амнези€, атакси€, дискинези€, энцефалопати€, экстрапирамидальный синдром, парез лицевого нерва, мышечный тонус, мигрень, нейропати€, потер€ вкуса и тремор.
    ћенее чем у 2% наблюдались: апати€, церебральный инфаркт и судороги.
    —о стороны сердечно-сосудистой системы
    Ќечасто: сосудистые нарушени€.
    –едко: повышение артериального давлени€, стенокарди€, атрио-вентрикул€рна€ блокада, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиени€, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит.
    ћенее чем у 2% наблюдались: фибрилл€ци€ предсердий, ортостатическа€ гипотензи€.
    —о стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
    „асто: липодистрофи€.
    Ќечасто: сыпь, акне, алопеци€, аллергический дерматит, макулопапулезна€ сыпь, зуд и гипергидроз.
    –едко: сухость кожи, экзема, идиопатичекский капилл€рит, эксфолиативный дерматит, отек лица, нарушени€ структуры ногтей, себоре€, изменение цвета кожи, стрии, €звы на коже.
    ћенее чем у 2% наблюдалась гипертрофи€ кожи.
    —о стороны опорно-двигательного аппарата
    Ќечасто: миалги€, артралги€,
    –едко: остеоартрит, боль в по€снице и некроз кости, болезнь суставов.
    ћенее чем у 2% наблюдалась мышечна€ слабость.
    ћетаболические нарушени€ и нарушени€ со стороны эндокринной системы
    Ќечасто: дегидратаци€, сахарный диабет, синдром »ценко- ушинга, ожирение, анорекси€, снижение или повышение массы тела.
    –едко: мужской гипогонадизм, снижение или усиление аппетита, гиперамилаземи€, гиперлипаземи€, гиперурекеми€, гипофосфатеми€, гипохолестеринеми€, гиповитаминоз и гипотиреоз, лактатацидоз, липоматоз.
    —о стороны почек и мочевывод€щих путей
    –едко: гематури€, нефролитиаз, нефрит и отклонени€ лабораторных показателей мочи, изменени€ запаха мочи.
    —о стороны репродуктивной системы
    Ќечасто: эректильна€ дисфункци€.
    –едко: аменоре€, расстройство э€кул€ции, увеличение молочных желез, гинекомасти€, менорраги€.
    —о стороны дыхательной системы
    Ќечасто: бронхит.
    –едко: кашель, одышка, отек легких
    ћенее чем у 2% наблюдалс€ бронхоспазм.
    —о стороны системы крови и кроветворных органов
    –едко: анеми€, лейкопени€ и лимфаденопати€.
    —о стороны органов чувств
    Ќечасто: шум в ушах.
    –едко: нарушени€ зрени€, гиперакузи€, и головокружение, нарушени€ равновеси€.
    »нфекции
    –едко: бактериальна€ инфекци€, бронхопневмони€, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фоликулит, фурункулез, гастроэнтерит, средний отит, перинеальный абсцесс, фарингит, ринит, сиалоаденит, синусит и вирусна€ инфекци€ (в том числе грипп).
    ƒоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразовани€ (включа€ кисты и полипы)
    –едко: новообразовани€ (в т.ч. доброкачественные новообразовани€ кожи), кисты.
    ќбщие
    „асто: астени€.
    Ќечасто: боль, боль в загрудинной области, лихорадка, отеки, недомогание.
    –едко: озноб, переферический отек, боль в груди, спленомегали€.
    »зменени€ лабораторных показателей
    ќчень часто: поышение концентрации общего холестерина, триглицеридов; повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (√““ѕ);
    „асто: ”величение концентрации глюкозы, отклонени€ от нормы Ђпеченочныхї тестов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (јЋ“), амилазы.
    Ќечасто: повышение концентрации общего билирубина, отклонени€ от нормы тестов по определению концентраций гормонов и других лабораторных тестов, повышение активности липазы, снижение клиренса креатинина, снижение толерантонсти к глюкозе.
    –едко: нейтропени€, повышение активности щелочной фосфотазы.
    ћенее чем у 2% наблюдались: увеличение концентрации мочевой кислоты, увеличение активности креатинфосфокиназы, снижение концентраций неорганического фосфора, гемоглобина.
    ƒети
    ѕрофиль побочных €влений у детей был сходным с таковым у взрослых. „аще всего наблюдались извращение вкуса, рвота, диаре€ и сыпь.
    „асто также наблюдались: вирусные инфекции, запор, панкреатит, гепатомегали€, сухость кожи, лихорадка, повышение активированного частичного тромбопластннового времени, снижение гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, повышение натри€, повышение кали€, повышение кальци€, повышение билирубина, повышение —√ѕ“/јЋ“, повышение —√ќ“/ј—“, повышение общего холестерина, повышение амилазы, повышение мочевой кислоты, снижение натри€, снижение кали€, снижение кальци€, снижение нейтрофилов.
    ѕри применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза, гепатита, синдрома —тивенса-ƒжонсона, мультиформна€ эритема и брадиаритми€. ѕередозировка
    ¬ насто€щее врем€ клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. —пециального антидота не существует. Ћечение должно включать общую поддерживающую терапию, включа€ контроль основных показателей жизнеде€тельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. ѕри необходимости удал€ют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывани€ желудка и назначают активированный уголь. “ак как лопннавир/ритонавир в высокой степени св€зываетс€ с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. ¬заимодействие с другими лекарственными средствами
    Ћопинавир/ритонавир in vitro и in vivo €вл€етс€ ингибитором изофермента CYP3A.
    ќдновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы Ђмедленныхї кальциевых каналов, ингибиторы √ћ√- ој-редуктазы, нммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (‘ƒЁ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций других препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилитьс€ или продлитьс€. ” препаратов, которые широко метаболнзируютс€ изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдаетс€ значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное).
    ѕрепараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействи€ и возможности развити€ серьезных побочных эффектов, представлены в разделе Ђѕротивопоказани€ї.
    Ћопинавир/ритонавир метаболизируетс€ под действием изофермента CYP3A.
    ќдновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, которые индуцируют изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект, хот€ эти изменени€ не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.
    ќдновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
    ѕрепараты дл€ лечени€ ¬»„
    Ќуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (Ќ»ќ“)
    —тавудип и ламивудин
    Ќе наблюдалось изменении фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира с ставудином и ламивудином.
    ƒиданозин
    –екомендуетс€ принимать диданозин натощак; поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать отдельно от приема пищи.
    «идовудин и абакавир
    Ћопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме.  линическое значение этого потенциального взаимодействи€ неизвестно.
    “енофовир
    »сследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. ћеханизм этого взаимодействи€ неизвестен. ѕациентов, принимающих лопинавнр/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновени€ св€занных с тенофовиром побочных эффектов.
    ƒругие Ќ»ќ“
    —ообщалось об увеличении активности креатинфосфокиназы ( ‘ ), миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеаз ¬»„, особенно в комбинации с Ќ»ќ“.
    Ќенуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ЌЌ»ќ“)
    Ќевирапин
    Ќе отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во врем€ одновременного применени€ невирапина и лопинавира/ритонавира. –езультаты исследовани€ с участием ¬»„-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во врем€ одновременного применени€ с невирапином. ѕолагают, что вли€ние невирапина на ¬»„- положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира.  линическое значение фармакокинетического взаимодействи€ неизвестно. Ћопннавир/ритонавир в комбинации с невирапином не следует примен€ть один раз в день.
    Ёфавиренз
    ”величение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг дважды в день не вли€ет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/рнтонавира по 400/100 мг дважды в день без эфавиренза. ”величение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (шесть (6) таблеток 100/25 мг) дважды в день при одновременном применении с эфавирензом значительно увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно от 56% до 92% по сравнению с дозой таблеткок лопинавира/рнтонавира 400/100 мг (четыре (4) 100/25 мг) при приеме дважды в день без эфавиренза (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).
    Ёфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ¬»„ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Ћопннавир/ритонавир с эфавирензом не следует принимать один раз в день.
    ƒелавирдин
    ƒелавнрдин способен увеличивать концентрации лопинавира в плазме.
    »нгибиторы протеаз ¬»„
    јмпренавир
    Ћопинавир/ритонавир может увеличить концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день плюс лопннавир/ритонавир ведет к увеличению AUC, схожей Cmax, увеличению Cmin относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). ќдновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї). ѕрепарат лопинавир/ритонавир в комбинации с ампренавиром не следует принимать один раз в день.
    ‘осампренавир
    »сследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира.
    јдекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. ќдновременное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в день) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в день) у пациентов принимавших ранее антиретровирусную терапию приводило к повышенению частоты возникновени€ желудочно-кишечных побочных эффектов и повышению концентраций триглицеридов при комбинированном режиме без усилени€ противовирусной эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампринавира/ритонавира. ќдновременное применение прием этих двух препаратов не рекомендован.
    »ндинавир
    Ћопинавнр/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг два раза в день при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром отмечаетс€ снижение Cmax, увеличение Cmin по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг, при этом AUC наблюдаютс€ схожа€). ƒоза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. ѕрием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром один раз в день не был изучен.
    Ќелфинавир
    Ћопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира ћ8 (при приеме нелфинавира 1000 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день наблюдаютс€ схожа€ AUC, схожа€ Cmax увеличенна€ Cmin). ќдновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї). Ћопинавир/ритонавир в комбинации с нелфинавиром не следует принимать один раз в день.
    –итонавир
    ѕри применении с лопинавиром/ритонавиром с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, Cmin увеличилась на 64% по сравнению с приемом лопинавира/рнтонавира 400/100 мг.
    —аквинавир
    Ћопннавир/ритонавир увеличивает концентрации саквинавира (прием саквинавира 800 мг дважды в день плюс лопннавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день ведет к увеличенной AUC, Cmax и Cmin). ƒоза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в день, возможно, должна быть уменьшена ѕрием лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром при схеме дозировани€ одни раз в день изучен не был.
    “ипранавир
    ѕри одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и с лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) отмечалось 47%-ое и 70%-ое снижение AUC и Cmin лопинавира, соответственно. ѕоэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуетс€.
    ƒругие препараты
    Ќаркотические анальгетики
    ‘ентанил: “ак как лопннавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови.
    ѕри одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включа€ угнетение дыхани€).
    јнтиаритмические препараты (амиодарон, бепридил, лидокаин (системно) и хинидин)
    ѕри одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличитьс€ их концентрации. Ќеобходима осторожность при применении препаратов и контроль терапевтических концентраций, если возможно.
    ƒигоксин
    јнализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Ќеобходима осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с адекватным контролем концентраций дигоксина в сыворотке.
    ѕротивоопухолевые препараты (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)
    ¬озможно увеличение их сывороточных концентраций при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно св€зываемых с данными противоопухолевыми препаратами.
    јнтикоагул€нты
    ¬озможно вли€ние на концентрации варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. –екомендуетс€ контролировать ћЌќ (международное нормализованное отношение).
    јнтидепрессанты
    Ѕупропион
    ќдновременное применение бупропнона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). ≈сли одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышени€ рекомендованной дозы, несмотр€ на наблюдаемое усиление метаболизма.
    “разодон
    ќдновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Ќаблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, гипотензи€ и обморок. ѕримен€ть тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и снизив дозу тразодона.
    ѕротивосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)
    »звестно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Ћопннавир/ритонавир не следует примен€ть один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином.
     роме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/рнтонавира приводит к умеренным уменьшени€м стационарных концентрации фенитоина.
     онцентрации фенитоина следует контролировать при применении препарата одновременно с лопинавиром/ритонавиром.
    ѕротивогрибковые препараты
     етоконазол, итраконазол
    —ывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситьс€ под вли€нием лопинавира/ритонавира. Ќе рекомендуетс€ применение больших доз кетоконазола и итраконазола (более 200 мг/сут).
    ¬ориконазол
    »сследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременного применени€ лопинавира/ритонавира и вориконазола необходимо избегать.
    јнтибактериальные препараты
    ќтмечаютс€ умеренное увеличение AUC кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. —ледует уменьшить дозу кларитромицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
    ѕротивотуберкулезные препараты
    –ифабутин
    ѕри одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение дес€ти дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-ќ-дезацетил метаболит) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. Ќа основании этих данных рекомендуетс€ уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. ¬озможно, будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.
    –ифалтицин
    ѕо причине значительного снижени€ концентрации лопинавира рифампицин не следует принимать в комбинации со стандартной дозой лопинавира/ритонавира.
    ѕрименение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеаз ¬»„ или других примен€емых одновременно антиретровирусных препаратов.
    ѕовышение активности јЋ“ и ACT было отмечено в исследовани€х с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином, это €вление может зависеть от последовательности приема дозы.
    ѕри одновременном применении прием лопинавира/ритонавира в стандартных дозах должен быть начат в течение приблизительно 10 дней до применени€ рифампицина. ƒоза лопинавира/ритонавира должна быть увеличена. –екомендован тщательный контроль функции печени.
    ѕротивопаразитарпые средства
    ¬озможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. ¬озможно, необходимо увеличение доз атовахона.
    √люкокортикостероиды
    ƒексаметазон может индуцировать изофермент CYP3A4 и может уменьшить концентрацию лопинавира.
    ‘лутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. ѕримен€ть следует с осторожностью. –екомендуетс€ рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.
    ќ системных эффектах глюкокортикостероидов, включа€ синдром »ценко- ушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с вдыханием или введением через нос флутиказона.
    —хожие результаты наблюдались при одновременном применении лопинавира/ритонавира и других вдыхаемых глюкокортикостероидов, которые метаболизируютс€ аналогично флутиказону, например, будесонида. ќсобую осторожность следует про€вл€ть при одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов.
    —ледует рассматривать возможность уменьшени€ дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не €вл€етс€ субстратом дл€ CYP3A4 (напр., беклометазон). ј также, в случае прекращени€ терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.
    ƒигидропиридиновые блокаторы Ђмедленныхї кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин). ћожет наблюдатьс€ увеличение серологических концентраций данных препаратов при приеме лопинавира/ритонавира.
    ѕрепараты, принимаемые при эректильной дисфункции (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (‘ƒЁ-5)
    ќсобую осторожность следует про€вл€ть при применении силденафила, тадалафила с целью лечени€ эректильной дисфункции пациентам, принимающим лопинавир/ритонавир. ќдновременное применение лопинавира/рнтонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как гипотензи€ и пролонгированна€ эрекци€.
    —илденафил: с осторожностью примен€ть силденафил дл€ лечени€ эректильной дисфункции в сниженных дозах по 25 мг каждые 48 часов с особым контролем побочных эффектов.
    ѕрименение силденафила одновременно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано при легочной гипертензии.
    “адалафил: с осторожностью примен€ть тадалафил в сниженных дозах, не более 10 мг каждые 72 часа, с тщательным контролем побочных эффектов.
    ¬арденафил: одновременное применение противопоказано.
    Ћекарственные препараты на основе трав
    ѕациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продыр€вленный, так как данна€ комбинаци€ может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Ётот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
    »нгибиторы редуктазы √ћ√- ој
    ѕлазменные концентрации ингибиторов √ћ√- ој редуктазы, в высокой степени зависимых от метаболизма изофермента CYP3A4, таких, как ловастатин и симвастатин, могут значительно увеличиватьс€ при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. “ак как увеличение концентрации ингибиторов редуктазы √ћ√- ој может способствовать возникновению миопатии, включа€ рабдомиолиз, одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуетс€. ќдновременное применение лопинавира/ритонавира с ловастатином и симвастатином протипоказан. ћетаболизм аторвастатина и розувостатина в меньшей степени зависит от изофермента CYP3A. ѕри применении аторвастатина одновременно с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось в среднем 4,7-кратное увеличение Cmax и 5,9-кратное AUC аторвастатина, а при одновременном применении розувостатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось 2-кратное повышение AUC и 5-кратное Cmax поэтому в комбинации с лопинавиром/ритонавиром следует примен€ть самые низкие дозы аторвастатина и розувостатина. –езультаты исследовани€ лекарственного взаимодействи€ лопинавира/ритонавира и правастатина не показали клинически значимого взаимодействи€. ћетаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому дл€ данных препаратов не свойственно взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. ≈сли показано лечение ингибитором редуктазы √ћ√- ој, то рекомендуетс€ применение правастатина или флувастатина.
    »ммунодепрессанты
     онцентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситьс€ при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. –екомендуетс€ более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.
    ћетадон
    Ѕыло показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. –екомендуетс€ контроль плазменных концентраций метадона.
    Ѕупренорфин
    Ѕупренофрин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменени€ дозы.
    ѕероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыр€
    “ак как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и основанных на эстрогене оральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыр€, следует принимать альтернативные или дополнительные меры контрацепции.
    ѕрепараты клинически значимые взаимодействи€ с которыми не ожидаютс€.
    »сследовани€ взаимодействи€ лекарственного препарата не показывают клинически значимого взаимодействи€ с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.
    Ќа основании известных метаболических профилей не отмечаютс€ клинически значимые лекарственные взаимодействи€ между препаратом  алетраЃ и флувастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазоном, азитромицином, или флуконазолом у больных с нормальной функцией печени и почек. ќсобые указани€
    ѕеченочна€ недостаточность
    Ћопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируетс€ печенью. ѕоэтому следует про€вл€ть особую осторожность при применении этого лекарственного средства у пациентов со сниженной функцией печени. Ћопинавир/ритонавир не изучалс€ у пациентов с т€желой степенью печеночной недостаточности.
    ‘армакокинетические данные показывают увеличение плазменных концентраций лопинавира приблизительно на 30%, а также уменьшение степени св€зывани€ с белками плазмы у пациентов, одновременно инфицированных ¬»„ и вирусом гепатита — и печеночной недостаточностью легкой и средней степени т€жести.
    ѕациенты с основным заболеванием гепатитом ¬ или — или значительными повышени€ми активности Ђпеченочныхї трансаминаз до лечени€ могут находитьс€ в группе повышенного риска по дальнейшему повышению активности трансаминаз.
    ѕосле вывода препарата на рынок отмечались случаи печеночной дисфункции, включа€ несколько летальных исходов, которые, главным образом, встречались среди пациентов с прогрессирующей ¬»„-инфекцией, одновременно принимающих препараты дл€ лечени€ основного заболевани€, - хронического гепатита или цирроза. ѕричинно-следственна€ св€зь с лечением лопинавиром/ритонавиром не была установлена. ” данных пациентов необходим более тщательный контроль активности ј—“/јЋ“, особенно в течение первых нескольких мес€цев лечени€ лопинавиром/ритонавиром.
    —ахарный диабет/гипергликеми€
    ќ первичной диагностике сахарного диабета, обострении диагностированного ранее сахарного диабета и гипергликемии сообщалось в ходе постмаркетннговых наблюдений у ¬»„-положительных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз ¬»„. Ќекоторым пациентам потребовалось назначать или регулировать дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов. ¬ некоторых случа€х отмечалс€ диабетический кетоацидоз. ” тех пациентов, которые прекращали лечение ингибиторами протеаз ¬»„, гипергликеми€ иногда сохран€лась. ѕоскольку о данных эффектах сообщалось добровольно во врем€ клинической практики, невозможно оценить частоту возникновени€ данных эффектов и установить причинно-следственную св€зь между лечением ингибиторами протеаз ¬»„ и данными эффектами.
    ѕанкреатит
    ” пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, зарегистрированы случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых отмечались значительные повышени€ концентрации триглицеридов. «арегистрированы случаи с летальным исходом. ’от€ причинно-следственна€ св€зь с лопинавиром/ритонавиром не была установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов €вл€етс€ риском развити€ панкреатита. ѕациенты с прогрессирующей ¬»„-инфекцией могут находитьс€ в группе повышенного риска увеличени€ концентрации триглицеридов и развити€ панкреатита, а пациенты с панкреатитом в анамнезе могут находитьс€ в группе риска развити€ рецидива панкреатита во врем€ лечени€ лопинавиром/ритонавиром.
    √емофили€
    Ѕыли зарегистрированы случаи увеличени€ кровоточивости, включа€ спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартрозов, у пациентов с гемофилией типа ј и ¬, получающих лечение ингибиторами протеаз ¬»„.
    Ќекоторым пациентам назначались дополнительные дозы фактора свертывани€ крови VIII. ¬ более, чем половине случаев, о которых сообщалось, лечение ингибиторами протеаз ¬»„ было продолжено или начато повторно. ѕричинно- следственна€ св€зь или механизм действи€ между лечением ингибиторами протеаз ¬»„ и упом€нутыми €влени€ми установлены не были.
    ”длинение интервала PR
    Ќа фоне приема лопинавир/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. ѕри приеме лопинавира/ритонавира редко сообщалось о случа€х атриовентрикул€рной блокады второй и третьей степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами провод€щей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлин€ющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). ” таких пациентов лопинавнр/ритонавир следует примен€ть с осторожностью.
    Ёлектрокардиограмма
    »нтервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (мокснфлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. ѕроизводилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследовани€. —редний максимум отличи€ QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс дл€ дозировок 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день лопинавира/ритонавира, соответственно. »зменени€, наблюдаемые при приеме выше указанных двух схем, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состо€нии. Ќи у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.
    ¬ том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. ћаксимальный интервал PR составл€л 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.
    ѕерераспределение жировой клетчатки
    ѕерераспределение/накопление жировой клетчатки, включа€ центральное ожирение, увеличение отложени€ жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("бычий горб"), периферическое истощение (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), лицевое истощение, увеличение грудной клетки и Укушингоидный внешний видФ, наблюдалось у больных, получающих антиретровирусную терапию. ћеханизм и отдаленные последстви€ этих эффектов в насто€щее врем€ неизвестны. ѕричинно-следственна€ св€зь установлена не была.
    ѕовышение концентрации липидов
    Ћечение лопинавиром/ритонавиром может привести к увеличению концентрации холестерина и триглицеридов.  онцентрации триглицеридов и холестерина следует исследовать до начала приема лопинавира/ритонавира и периодически в ходе лечени€. ѕри необходимости следует проводить соответствующее лечение нарушений липидного обмена
    —индром восстановлени€ иммунитета
    ” ¬»„-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую лопннавир/ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановлени€ иммунитета. Ќа фоне восстановлени€ иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимтомных или остаточных опортунистических инфекций (инфекци€, вызванна€ Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jiroveci, цнтомегаловирусна€ инфекци€, пневмони€, или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследовани€ и лечени€.
    ќстеонекроз
    »звестно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием √ —, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженна€ имунносупресси€ и др.) в частности, сообщаетс€ о случа€х развити€ остеонекроза у больных с прогрессирующей ¬»„-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. ѕоэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при по€влении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.
    ѕрием препарата пациентами пожилого возраста
     линические исследовани€ лопинавира/ритонавира не включали пациентов старше 65 лет и более, в достаточном количестве дл€ определени€ особенностей ответных реакций дл€ данной возрастной категории. ѕри применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитыва€ повышенную частоту снижени€ функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевани€ и сопутствующую терапию.
    ѕрименение у детей
    ” ¬»„-инфицированных пациентов до 12 лет картина побочных эффектов, отмеченна€ во врем€ клинического испытани€, была схожа с таковой у взрослых пациентов. ¬ клинических испытани€х продолжаетс€ проведение оценки противовирусной активности лопинавира/ритонавира у детей. ѕрием лопинавира/рнтонавира по схеме дозировани€ один раз в день не был оценен у пациентов детского возраста.
    ƒругое
    ѕри увеличении концентрации лекарственного препарата толерантность к глюкозе уменьшаетс€. 
  • ¬ли€ние на способность к вождению автотранспорта, управлению механизмами.
    ¬ период лечени€ необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и зан€тии другими потенциально опасными видами де€тельности, требующими повышенной концентрации внимани€ и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут вли€ть на указанные способности. »сследовани€ способности к вождению автотранспорта и управлени€ механизмами не проводились. 
  • ‘орма выпуска
    “аблетки покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 25 мг.
    60 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с завинчивающимс€ колпачком. ѕо 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. —рок годности
    2 года. Ќе использовать после истечени€ срока годности, указанного на упаковке
  •  ”слови€ хранени€
    ѕри температуре от 15 до 30 ∞—. ’ранить в местах, недоступных дл€ детей. 
  • ”слови€ отпуска из аптек
    ќтпускают по рецепту. 
  • ¬ладелец регистрационного удостоверени€
    Ёбботт √мб’ и  о. √, √ермани€ ѕредставительство компании ќќќ Ёбботт Ћэбораториз в –оссии:
    141400 ћосковска€ область, г. ’имки, ул. Ћенинградска€, владение 39, стр.5, ’имки Ѕизнес ѕарк. ѕроизводитель
    Ёбботт √мб’ и  о. √,  нольштрассе 50, 67061 Ћюдвигсхафен, √ермани€
    Abbott GmbH &Co.KG, Knollstrabe 50, 67061 Ludwigshafen, Germany



  • ƒругие препараты из группы ѕрепараты дл€ лечени€ новой коронавирусной инфекции
    ƒругие препараты из группы ѕротивовирусна€ терапи€ хронических вирусных гепатитов и ¬»„-инфекции