јЋ»ƒј¬»– 200ћ√.+50ћ√. є60 “јЅ. ѕ/ѕ/ќ /‘ј–ћј—»Ќ“≈«/



»нструкци€ по применению:

ћЌЌ или группировочное наименование:

лопинавир+ритонавир

Ћекарственна€ форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

—остав на 1 таблетку

ƒействующие вещества: лопинавир 100 мг/ 200 мг, ритонавир 25 мг/ 50 мг.

‘армакотерапевтическа€ группа:

противовирусное (¬»„) средство.

 од ATX:

J05AE.

‘армакологические свойства

‘армакодинамика
ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир Ц это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Ћопинавир €вл€етс€ ингибитором протеаз ¬»„-1 и ¬»„-2 вируса иммунодефицита человека (¬»„) и обеспечивает противовирусную активность препарата. »нгибирование ¬»„ протеазы преп€тствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
¬ли€ние на показатели электрокардиограммы
¬ рандомизированном перекрестном исследовании с контролем по плацебо и активному препарату (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев проводилась оценка вли€ни€ препарата на интервал QTcF, включавша€ 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследовани€. ћаксимальна€ средн€€ величина различи€ в интервале QTcF (верхн€€ граница 95% доверительного интервала) по сравнению с группой плацебо, составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) дл€ групп, получающих дозу 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки и дозу, превышающую терапевтическую (800 мг + 200 мг 2 раза в сутки) лопинавира+ритонавира, соответственно. ”длинение интервала QRS на 6-9,5 мс при приеме высоких доз лопинавира/ритонавира (800 мг + 200 мг 2 раза в сутки) способствует удлинению интервала QT. Ќа 3 день приема препаратов этот показатель был примерно в 1,5 раза и 3 раза выше, чем при рекомендованном приеме LPV/r 1 или 2 раза в сутки в равновесном состо€нии. Ќи у одного из пациентов не наблюдалось увеличени€ интервала QTcF более чем на 60 мс от исходного значени€ или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мс.
Ќа 3 день того же исследовани€ у испытуемых, получавших лопинавир+ритонавир, также было отмечено умеренное удлинение интервала PR. —реднее изменение интервала PR относительно исходного составл€ло 11,6-24,4 мс в течение 12-часового интервала после приема дозы. ћаксимальный интервал PR составил 286 мс, а блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
ѕротивовирусна€ активность in vitro
ѕротивовирусна€ активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ¬»„ и клинических изол€тов ¬»„ была изучена на остро инфицированных лимфобластных клеточных лини€х и лимфоцитах периферической крови соответственно. ¬ отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении 5 различных лабораторных штаммов ¬»„-1 составило 19 нћ. ¬ отсутствие и в присутствии 50% сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении ¬»„-1IIIB в ћ“4-клетках составило 17 нћ и 102 нћ, соответственно. ¬ отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении нескольких клинических изол€тов ¬»„-1 составило 6,5 нћ.
–езистентность
¬ыделение резистентных штаммов in vitro
¬»„-1 изол€ты со сниженной чувствительностью к лопинавиру были выделены in vitro. ¬»„-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром или комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентраци€х, эквивалентных концентраци€м в плазме, наблюдаемым при лечении препаратом лопинавира+ритонавира. √енотипический и фенотипический анализ выделенных в этих пассажах вирусов, показывает, что присутствие ритонавира при таком соотношении концентрации не оказывает значительного вли€ни€ на выделение резистентных к лопинавиру вирусов. ¬ целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрЄстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы дает основани€ полагать, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно св€зано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопр€жено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.
јнализ резистентности у пациентов, раннее не получавших антиретровирусную терапию
¬ клинических исследовани€х с ограниченным количеством проанализированных штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов, раннее не получавших антиретровирусную терапию без выраженной резистентности к ингибиторам протеазы в начале исследовани€.
јнализ резистентности у пациентов, получавших лечение ингибиторами протеазы (»ѕ)
¬озникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно лечение ингибиторами протеазы, изучалось на основе изол€тов, выделенных в ходе проспективного наблюдени€ у 19 пациентов, получавших ингибиторы протеазы, в двух исследовани€х II ‘азы и одном исследовании III ‘азы. ” пациентов наблюдалась неполна€ супресси€ вируса или феномен вирусной отдачи, возобновление симптомов, €вл€ющийс€ результатом первоначального ответа на препарат лопинавира+ритонавира, и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определ€етс€ как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Ќарастающа€ резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимс€ наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеазы, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Ќаиболее часто про€вл€ютс€ мутации V82A, I54V и M46I. “акже наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. ” 19 штаммов отмечено 4,3-кратное увеличение I—50 по сравнению с исходными штаммами (6,2-43-кратное изменение по сравнению с вирусом дикого типа). —уществует генотипическа€ коррел€ци€ снижени€ фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечени€ другими ингибиторами протеазы. Ѕыла проведена оценка противовирусной активности лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изол€тов, выделенных у пациентов, безуспешно прошедших лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы. ¬ пределах данной группы следующие мутации в протеазе ¬»„ были св€заны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. ћедиана ≈—50 лопинавира в отношении изол€тов с мутаци€ми 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позици€х была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем ≈—50 в отношении дикого типа вируса ¬»„, соответственно. ¬се 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности более чем в 20 раз, имели мутации в позици€х 10, 54, 63 и 82 и/или 84.  роме того, медиана числа мутаций в аминокислотных позици€х 20, 24, 46, 53, 71 и 90 составила 3.
ƒополнительно к вышеуказанным мутаци€м, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихс€ рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеазы и получающих лечение препаратом лопинавира+ритонавира. ” пациентов, принимавших препарат лопинавира+ритонавира, были вы€влены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ќценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может мен€тьс€ с получением дополнительных данных. –екомендуетс€ всегда консультироватьс€ по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.
ѕротивовирусна€ активность препарата лопинавира+ритонавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеазы
 линическа€ значимость снижени€ чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом лопинавира+ритонавира с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечени€ различными ингибиторами протеазы. ≈—50 лопинавира в отношении 56 исходных вирусных изол€тов превысило ≈—50 в отношении дикого типа ¬»„ в 0,6-96 раз. ѕосле 48 недель лечени€ препаратом лопинавира+ритонавира, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы уровень в плазме –Ќ  ¬»„ составил ≤400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем.  роме того, вирусологический ответ наблюдалс€ у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутаци€ми из вышеуказанного списка мутаций в протеазе ¬»„, св€занными со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. ѕоскольку эти пациенты ранее не получали лечение лопинавиром+ритонавиром или эфавирензом, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно дл€ пациентов с высокорезистентным типом вируса. »сследование не включало контрольную группу пациентов, не получающих лечение препаратом лопинавира+ритонавира.
ѕерекрестна€ резистентность
Ёффективность других ингибиторов протеазы против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечени€ препаратом лопинавира+ритонавира, у принимавших ингибиторы протеазы пациентов: наличие перекрЄстной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II ‘азы и одного исследовани€ III ‘азы по изучению применени€ препарата лопинавира+ритонавира, у пациентов, раннее получавших ингибиторы протеазы. ћедиана IC50 лопинавира дл€ этих 18 изол€тов в исходном состо€нии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 раз, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса.  ак правило, штаммы с вирусологической отдачей либо сохран€ют (при исходной перекрЄстной резистентности), либо развивают существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. ”меренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности повышени€ IC50 от 3,7 до 8 дл€ исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Ўтаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышени€ IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. ƒл€ получени€ дополнительной информации по типранавиру, включа€ генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ¬»„-1 инфекции, следует обратитьс€ к инструкции по применению типранавира.

‘армакокинетика
‘армакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ¬»„-инфицированных пациентов; существенных различий между двум€ группами не вы€вили. Ћопинавир практически полностью метаболизируетс€ под действием изофермента CYP3A. –итонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. ѕри применении лопинавира+ритонавира в дозе 400 мг + 100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ¬»„-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентраци€ ритонавира в плазме составл€ла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ≈—50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. “аким образом, противовирусна€ активность комбинации лопинавира и ритонавира определ€етс€ лопинавиром.
¬сасывание
¬ фармакокинетическом исследовании с участием ¬»„-положительных пациентов при приеме 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение 2 недель определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (—max) 12,3±5,4 мкг/мл, отмечающейс€ спуст€ приблизительно четыре часа после приема препарата. —редн€€ равновесна€ концентраци€ перед утренней дозой составл€ла 8,1±5,7 мкг/мл. ѕлощадь под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составл€ла в среднем 113,2±60,5 мкг*ч/мл. јбсолютна€ биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.
¬ли€ние пищи на всасывание при приеме внутрь
ѕрием однократной дозы 400 мг+100 мг препарата лопинавира+ритонавира в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, из них 56% поступили с жиром) не приводил к существенным изменени€м —max и AUCinf по сравнению с приемом натощак. ѕоэтому препарат Ћопинавир+–итонавир в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.
–аспределение
¬ равновесном состо€нии приблизительно 98-99% лопинавира наход€тс€ в св€зи с белками плазмы. Ћопинавир св€зываетс€ с альфа 1-кислым гликопротеином (ј √) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к ј √. ¬ равновесном состо€нии св€зывание лопинавира с белками плазмы остаетс€ посто€нным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихс€ после приема 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день, и €вл€етс€ сопоставимым у здоровых добровольцев и ¬»„-положительных пациентов.
ћетаболизм
¬ исследовани€х in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергаетс€ окислительному метаболизму с участием системы цитохрома –450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. –итонавир Ц мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. ѕосле однократного приема 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира (с меченым 14—-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. ¬ организме человека было вы€влено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. –итонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома –450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. ¬ ходе длительного применени€ концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизиру€сь приблизительно через 10-14 дней.
¬ыведение
ѕосле приема 400 мг + 100 мг 14—-лопинавира+ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4±2,3% и 82,6±2,5% от прин€той дозы 14—-лопинавира обнаруживаютс€ в моче и кале, соответственно. ѕри этом 2,2% и 19,8% от прин€той дозы неизменного лопинавира обнаруживаютс€ в моче и кале соответственно. ѕосле длительного применени€ менее 3% дозы лопинавира экскретируетс€ в неизмененном виде через почки. Ёффективный период полувыведени€ составл€ет в среднем 5-6 часов.  лиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составл€ет от 6 до 7 л/ч.
ѕрием один раз в день
‘армакокинетика лопинавира+ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ¬»„-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Ћопинавир+ритонавир 800 мг + 200 мг примен€лс€ в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. ѕри длительном приеме 800 мг + 200 мг лопинавира+ритонавира один раз в день в течение 2 недель во врем€ приема пищи средн€€ максимальна€ концентраци€ лопинавира в плазме (—max) составила 14,8±3,5 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. —редн€€ равновесна€ концентраци€ лопинавира перед приемом утренней дозы составл€ла 5,5±5,4 мкг/мл. AUC лопинавира при 24-часовом интервале приема составл€ла в среднем 206,5±89,7 мкг*ч/мл. ѕри применении 1 раз в сутки происходит снижение Cmin/Ctrough на 50% по сравнению с режимом дозировани€ 2 раза в сутки.

ќсобые группы пациентов
ƒети
ƒанные о фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет ограничены.
Ѕыла изучена фармакокинетика при приеме таблеток лопинавира+ритонавира 100 мг + 25 мг дважды в день, с режимом дозировани€ на основании массы тела без невирапина у 53 детей. —реднее значение лопинавира в равновесном состо€нии AUC, —max и —12 составило 112,5±37,1 мкг*ч/мл, 12,4±3,5 мкг/мл и 5,71±2,99 мкг/мл, соответственно.
ѕрием два раза в день с дозированием на основании массы тела без невирапина обеспечивает концентрацию лопинавира в плазме равную полученным данным у взрослых пациентов, принимавших 400 мг + 100 мг два раза в день без невирапина.
ѕол, раса и возраст
‘армакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Ќикаких завис€щих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Ќикаких клинически значимых фармакокинетических различий, завис€щих от расы, также не установлено.
Ѕеременность и послеродовый период
¬ открытом фармакокинетическом исследовании 12 ¬»„-инфицированных беременных женщин, с менее 20 недел€ми беременности принимавших комбинированную антиретровирусную терапию первоначально получали лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг (две таблетки 200 мг + 50 мг) два раза в день до гестационного возраста 30 недель. ¬ 30 недель гестации доза была увеличена до 500 мг + 125 мг (две таблетки по 200 мг + 50 мг плюс одна таблетка по 100 мг + 25 мг) два раза в день, до того момента пока, не наступил период 2 недели до родов.  онцентрации лопинавира в плазме крови измер€ли в течение четырех 12-часовых периодов во втором триместре (20-24 недели беременности), третьем триместре до увеличени€ дозы (30 недель беременности), третьем триместре после увеличени€ дозы (32 недели беременности) и через 8 недель после родов. ”величение дозы не привело к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме.
¬ другом открытом фармакокинетическом исследовании 19 ¬»„-инфицированных беременных женщин получали лопинавир+ритонавир по 400 мг + 100 мг дважды в день в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во врем€ беременности и до зачати€. ƒл€ фармакокинетического анализа общего и несв€занного уровней концентрации лопинавира в плазме крови была собрана сери€ проб крови: в течение 12 часов в триместре 2 и триместре 3, при рождении и 4-6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после родов).
‘армакокинетические данные, полученные у ¬»„-1-инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день, представлены в таблице ниже:

—редние (вариационный коэффициент, %) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состо€нии у ¬»„-1-инфицированных беременных женщин
‘армакокинетический
параметр
2-ой триместр
n=171
3-ий триместр
n=23
ѕослеродовой
период
n=172
AUC0-12 (мкг×ч/мл) 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
max 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cpredose (мкг/мл) 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
Cpredose Ц концентраци€ препарата в крови до приема очередной дозы
1 Ц n=18 дл€ —max
2 Ц n=16 дл€ Cpredose


ѕочечна€ недостаточность

‘армакокинетика лопинавира не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижени€ общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидаетс€.
ѕеченочна€ недостаточность
¬ ходе сравнительного исследовани€ фармакокинетические показатели лопинавира у ¬»„-инфицированных пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности сравнивали с таковыми у ¬»„-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени при многократном применении лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг дважды в сутки. Ќаблюдалось ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30%, что, предположительно, не имеет клинического значени€.

ѕоказани€ к применению

Ћечение ¬»„-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

ѕротивопоказани€

  • ѕовышенна€ чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или вспомогательным компонентам препарата.
  • “€жела€ печеночна€ недостаточность.
  • ƒефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозна€ мальабсорбци€.
  • ƒетский возраст до 3 лет (дл€ данной лекарственной формы).
  • ѕрименение препарата Ћопинавир+–итонавир один раз в день у детей до 18 лет.
  • ѕрименение лопинавира+ритонавира один раз в день у беременных женщин.
  • ѕериод грудного вскармливани€.
  • ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых €вл€ютс€ ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома –450. ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир не должен примен€тьс€ одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к по€влению серьезных и (или) опасных дл€ жизни реакций.   таким лекарственным препаратам относ€тс€:
 ласс лекарственного препарата Ќазвание лекарственного препарата ќбоснование
ѕовышение концентрации одновременно принимаемого лекарственного препарата
јльфа1-адреноблокаторы јлфузозин ѕовышение концентрации алфузозина в плазме может привести к т€желой артериальной гипотензии. ќдновременный прием с алфузозином противопоказан (см. раздел Ђ¬заимодействие с другим и лекарственными препаратамиї).
јнтиангинальные препараты –анолазин ѕовышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновени€ серьезных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
јнтиаритмические препараты јмиодарон, дронедарон ѕовышение концентраций амиодарона и дронедарона в плазме. ”величиваетс€ риск возникновени€ аритмии или других серьезных нежелательных реакций (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
јнтибиотики ‘узидова€ кислота ѕовышение концентрации фузидовой кислоты в плазме. ќдновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при инфекци€х кожи и м€гких тканей (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарстве иными препаратамиї).
ѕротивоопухолевые препараты ¬енетоклакс ѕовышение концентрации венетоклакса в плазме. ”величение риска развити€ синдрома лизиса опухоли в начале лечени€ и на прот€жении фазы увеличени€ дозы (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
ѕрепараты дл€ лечени€ подагры  олхицин ѕовышение концентрации колхицина в плазме. ¬озможно развитие серьезных и (или) угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и (или) печени (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарстве иными препаратамиї).
јнтигистаминные препараты јстемизол, терфенадин ѕовышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме. ѕри этом возрастает риск развити€ т€желых аритмий (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
јнтипсихотические препараты / нейролептики Ћуразидон ѕовышение концентрации луразидона в плазме может повысить риск возникновени€ серьезных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
ѕимозид ѕовышение концентрации пимозида в плазме. ¬озрастает риск развити€ т€желых гематологических отклонений и других т€желых побочных эффектов этого препарат (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
 ветиапин ѕовышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. ќдновременный прием препарата Ћопинавир+–итонавир с кветиапином противопоказан (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
јлкалоиды спорыньи ƒигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин ѕовышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме ведет к острым токсическим эффектам, включа€ спазм сосудов и ишемию (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
—тимул€торы моторики ∆ “ ÷изаприд ѕовышение концентрации цизаприда в плазме. ѕри этом возрастает риск развити€ т€желых аритмий (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратами)
ѕротивовирусные препараты пр€мого действи€ дл€ лечени€ вирусного гепатита — Ёлбасвир/гразопревир ”величение риска повышени€ активности аланинаминотрасферазы (јЋ“) (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
ќмбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинации с дасабувиром или без дасабувира ѕовышение концентрации паритапревира в плазме и, таким образом, увеличение риска повышени€ активности аланинаминотрансферазы (јЋ“) (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
»нгибиторы √ћ√- ој-редуктазы (статины) Ћовастатин, симвастатин ѕовышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме ведет к повышению риска миопатий, включа€ рабдомиолиз (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
»нгибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (‘ƒЁ-5) јванафил ѕовышение концентрации аванафила в плазме (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
—илденафил ѕротивопоказан только при использовании дл€ лечени€ легочной артериальной гипертензии (Ћј√). ѕовышение концентрации силденафила в плазме. ¬озрастает веро€тность развити€ побочных эффектов силденафила, включа€ артериальную гипотензию и обмороки. ”казани€ по одновременному применению с силденафилом у пациентов с эректильной дисфунцией см. в разделах Ђќсобые указани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
¬арденафил ѕовышение концентрации варденафила в плазме (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
—едативные/снотворные лекарственные препараты ћидазолам, триазолам дл€ приема внутрь ѕовышение концентрации мидазолама и триазолама дл€ приема внутрь в плазме. ¬озрастает риск избыточной седации и угнетени€ дыхани€. ”казани€ по парентерально вводимому мидазоламу см. в разделе Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї.
ѕрепараты, снижающие концентрацию ритонавира/лопинавира в плазме
–астительные лекарственные препараты ѕрепараты зверобо€ ќдновременное применение с растительными лекарственными препаратами, содержащими зверобой продыр€вленный [Hypericum perforatum], противопоказано в св€зи с риском снижени€ концентрации лопинавира и ритонавира в плазме и ослаблени€ их клинических эффектов (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).

— осторожностью

  • ¬ирусный гепатит ¬ и —.
  • ÷ирроз печени.
  • Ћегка€ и средней степени т€жести печеночна€ недостаточность.
  • ѕовышение активности Ђпеченочныхї ферментов.
  • ѕанкреатит.
  • √емофили€ ј и ¬.
  • ƒислипидеми€ (гиперхолестеринеми€, гипертриглицеридеми€).
  • ѕожилой возраст (старше 65 лет).
  • ѕациенты с органическими заболевани€ми сердца, расстройствами провод€щей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлин€ющие интервал PR (такие, как верапамил или атазанавир).
  • —овместное применение не рекомендуетс€ со следующими препаратами (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї): типранавиром, фосампренавиром, ампренавиром, ривароксабаном, ворапаксаром, кетоконазолом и итраконазолом (в дозах >200 мг в сутки), вориконазолом, рифампицином, салметеролом, боцепревиром, симепревиром, телапревиром, аторвастатином, риоцигуатом, фузидиевой кислотой (при инфекционных заболевани€х костей и суставов), тадалафилом (дл€ лечени€ легочной артериальной гипертензии), флутиказона пропионатом, будесонидом, триамцинолоном.
  • —ледует примен€ть с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї): дигоксином, бепридилом, лидокаином (при системном применении), хинидином, кларитромицином, афатинибом, церитинибом, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, тразодоном, мидазоламом (при парентеральном применении), розувастатином, бозентаном, хлорфенирамином, силденафилом и тадалафилом (дл€ лечени€ эректильной дисфункции).
  • —ледует избегать совместного применени€ со следующими препаратами (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї): эфавирензом, невирапином, бедаквилином.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

Ѕеременность
 ак правило при прин€тии решени€ использовать антиретровирусные препараты дл€ лечени€ ¬»„-инфекции у беременных женщин и, следовательно, дл€ снижени€ риска вертикальной передачи ¬»„ новорожденному, необходимо учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применени€ у беременных женщин дл€ оценки безопасности и рисков дл€ плода.
Ћопинавир+ритонавир был изучен с участием 3000 беременных женщин, в том числе с участием более 1000 в течение первого триместра. ¬ пострегистрацинном наблюдении при анализе –егистра по применению антиретровирусных препаратов во врем€ беременности, утвержденном с €нвар€ 1989 года, повышенный риск развити€ врожденных дефектов на фоне приема препарата лопинавира+ритонавира не был зарегистрирован среди более 1000 женщин, получавших препарат в течение первого триместра. –аспространенность врожденных дефектов после применени€ лопинавира в течение любого триместра сравнима с распространенностью, наблюдаемой среди населени€ в целом. Ќе наблюдалось ни одной закономерности, указывающей на общую этиологию врожденных дефектов. ¬ ходе исследований токсичности на животных было установлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. ќсновыва€сь на данных, указанных выше, такой риск маловеро€тен у людей. ѕрименение лопинавира при беременности возможно только в том случае, когда предполагаема€ польза дл€ матери превосходит потенциальный риск дл€ плода.
ѕериод грудного вскармливани€
¬ исследовани€х на крысах показано, что лопинавир проникает в грудное молоко. ƒанные о выведении данного лекарственного препарата с женским молоком отсутствуют. ¬»„-инфицированным женщинам не следует кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ¬»„-инфекции.
‘ертильность
»сследовани€ на животных не показали вли€ни€ препарата на фертильность. ƒанных касательно вли€ни€ лопинавира/ритонавира на фертильность у человека нет.

—пособ применени€ и дозы

¬нутрь, независимо от приема пищи. “аблетки препарата Ћопинавир+–итонавир следует проглатывать целиком, не разжевыва€, не разламыва€ и не измельча€.
¬зрослые
–екомендуема€ пероральна€ доза препарата Ћопинавир+–итонавир составл€ет:
Х ѕо 400 мг + 100 мг (в пересчете на необходимое количество таблеток) два раза в день независимо от приема пищи.
Х ѕо 800 мг + 200 мг (в пересчете на необходимое количество таблеток) один раз в день независимо от приема пищи пациентов, у которых вы€влено менее 3-х мутаций, св€занных с развитием резистентности к лопинавиру. Ќедостаточно данных дл€ применени€ лопинавир+ритонавир один раз в день у взрослых пациентов с 3-м€ и более мутаци€ми, св€занными с развитием резистентности к лопинавиру.
—опутствующа€ терапи€
ѕрименение таблеток препарата Ћопинавир+–итонавир в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.
” пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток препарата Ћопинавир+–итонавир до 500 мг + 125 мг (5 таблеток по 100 мг + 25 мг) 2 раза в день. ѕри одновременном применении с данными препаратами таблетки препарата Ћопинавир+–итонавир не следует назначать 1 раз в день.
ƒети
ѕрименение препарата Ћопинавир+–итонавир один раз в день пациентами детского возраста противопоказано. ¬зросла€ доза таблеток препарата Ћопинавир+–итонавир (400 мг + 100 мг дважды в день) без одновременного применени€ эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может примен€тьс€ у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ѕѕ“) 1,4 м² и более. ƒл€ определени€ дозы дл€ детей с массой тела менее 35 кг или с ѕѕ“ от 0,6 до 1,4 м² рекомендуетс€ использовать приведенные ниже таблицы.
ƒл€ детей с ѕѕ“ менее 0,6 м или дл€ детей младше 3-х лет препарат Ћопинавир+–итонавир в таблетках не примен€етс€, следует выбирать препарат в форме раствора дл€ приема внутрь.
“аблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию таблеток препарата Ћопинавир+–итонавир 100 мг + 25 мг, основанные на ѕѕ“.

“аблица є 1

ѕринципы дозировани€ дл€ детей, основанные на ѕѕ“, без одновременного применени€ эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира
ѕлощадь поверхности тела* (м²) –екомендуемое количество таблеток по 100 мг + 25 мг при приеме два раза в день
≥0,6 до <0,9 2 таблетки (200 мг + 50 мг)
≥0,9 до <1,4 3 таблетки (300 мг + 75 мг)
≥1,4 4 таблетки (400 мг + 100 мг)

* ѕлощадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:
ѕѕ“ (м²) = √ [–ост (см) × ћасса тела (кг) / 3600]

“аблица є 2

ѕринципы дозировани€ дл€ детей, основанные на ѕѕ“, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
ѕлощадь поверхности тела (м²) –екомендуемое количество таблеток по 100 мг + 25 мг при приеме два раза в день
≥0,6 до 0,8 2 таблетки (200 мг + 50 мг)
>0,8 до 1,2 3 таблетки (300 мг + 75 мг)
>1,2 до 1,7 4 таблетки (400 мг + 100 мг)
>1,7 5 таблеток (500 мг + 125 мг)


“аблицы є 3 и 4 содержат руководства по дозированию таблеток препарата Ћопинавир+–итонавир 100 мг + 25 мг по массе тела.

“аблица є 3

ѕринципы дозировани€ дл€ детей по массе тела, без одновременного применени€ препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
ћасса тела (кг)  оличество таблеток 100 мг + 25 мг дл€ приема два раза в день
ќт 7 до <15 кг ѕрием таблеток не рекомендуетс€. —ледует примен€ть раствор дл€ приема внутрь.
ќт 15 до 25 кг 2
>25 до 30 кг 3
>35 кг 4*

* јльтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно примен€ть две таблетки 200 мг + 50 мг.

“аблица є 4

ѕринципы дозировани€ дл€ детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
ћасса тела (кг)  оличество таблеток 100 мг + 25 мг дл€ приема два раза в день
ќт 7 до <15 кг ѕрием таблеток не рекомендуетс€. —ледует примен€ть раствор дл€ приема внутрь.
ќт 15 до 20 кг 2
>20 до 30 кг 3
>30 до 45 кг 4*
>45 кг 5
* јльтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно примен€ть две таблетки 200 мг + 50 мг.

ѕрименение во врем€ беременности и в послеродовом периоде

ѕо данным р€да клинических исследований не требуетс€ коррекции дозы препарата Ћопинавир+–итонавир во врем€ беременности и в послеродовый период.

ѕобочное действие

–езюме профил€ безопасности
Ѕезопасность препарата лопинавира+ритонавира была изучена у более чем 2600 пациентов в клинических исследовани€х II-IV фазы, из которых более 700 пациентов получали дозу 800 мг + 200 мг (6 капсул или 4 таблетки) 1 раз в сутки. Ќар€ду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (Ќ»ќ“), в некоторых исследовани€х препарат лопинавира+ритонавира примен€лс€ в сочетании с эфавирензом или невирапином. Ќаиболее частыми нежелательными реакци€ми, св€занными с лечением препаратом лопинавира+ритонавира во врем€ клинических исследований, были диаре€, тошнота, рвота, гипертриглицеридеми€ и гиперхолестеринеми€. ѕри приеме препарата Ћопинавир+–итонавир 1 раз в сутки может быть повышен риск диареи. ƒиаре€, тошнота и рвота могут возникать в начале лечени€, в то врем€ как гипертриглицеридеми€ и гиперхолестеринеми€ могут развитьс€ позднее. ѕро€вление нежелательных €влений привело к преждевременному прекращению лечени€ у 7% пациентов в исследовани€х II-IV фазы.
¬ажно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих препарат лопинавира+ритонавира, включа€ пациентов, у которых развилась гипертриглицеридеми€.  роме того, были зарегистрированы редкие случаи увеличени€ интервала PR в ходе лечени€ препаратом лопинавира+ритонавира (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

ѕеречень нежелательных реакций
Ќежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических исследовании и периода пострегистрационного наблюдени€ у взрослых пациентов и детей:
—ледующие нежелательные €влени€ были определены в качестве побочных действий. ¬ категории, выделенные по частоте про€влени€, включены все сообщаемые нежелательные реакции от умеренных до т€желых, независимо от индивидуальной оценки причинно-следственной св€зи. ѕобочные действи€ привод€тс€ с разбивкой по классам систем органов. ѕо частоте про€влени€ побочные действи€ представлены в пор€дке убывани€ серьезности: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100), неизвестно (оценка не может быть проведена по имеющимс€ данным).
ѕобочные действи€, частота про€влени€ которых неизвестна, были вы€влены с помощью пострегистрационного наблюдени€.

ѕобочные действи€, вы€вленные по данным клинических исследований и в период пострегистрационного наблюдени€ у взрослого пациентов
 ласс систем органов „астота Ќежелательные реакции
»нфекции и инвазии ќчень часто »нфекци€ верхних дыхательных путей
„асто »нфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включа€ флегмону, фолликулит и фурункулы
Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы „асто јнеми€, лейкопени€, нейтропени€, увеличение лимфатических узлов
Ќарушени€ со стороны иммунной системы „асто ѕовышенна€ чувствительность, в том числе крапивница и ангионевротический отек
Ќечасто ¬оспалительный синдром восстановлени€ иммунитета
Ќарушени€ со стороны эндокринной системы Ќечасто √ипогонадизм
Ќарушени€ метаболизма и питани€ „асто »зменение концентрации глюкозы в плазме крови, включа€ сахарный диабет; гипертриглицеридеми€, гиперхолестеринеми€, снижение массы тела, снижение аппетита.
Ќечасто ”величение массы тела, повышение аппетита
ѕсихические расстройства „асто “ревожность
Ќечасто Ќарушение сна, снижение либидо
Ќарушени€ со стороны нервной системы „асто √оловна€ боль (включа€ мигрень), нейропати€ (в том числе периферическа€ нейропати€), головокружение, бессонница
Ќечасто ÷ереброваскул€рные нарушени€, судороги, дисгевзи€, агевзи€, тремор
Ќарушени€ со стороны органа зрени€ Ќечасто Ќарушени€ зрени€
Ќарушени€ со стороны органа слуха и лабиринтные нарушени€ Ќечасто Ўум в ушах, вертиго
Ќарушени€ со стороны сердца Ќечасто јтеросклероз, в т.ч. осложн€емый инфарктом миокарда, атриовентрикул€рной блокадой, недостаточность трехстворчатого клапана
Ќарушени€ со стороны сосудов „асто јртериальна€ гипертензи€
Ќечасто “ромбоз глубоких вен
Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта ќчень часто “ошнота, диаре€
„асто ѕанкреатит1, рвота, гастроэзофагеальна€ рефлюксна€ болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней част€х), вздутие живота, диспепси€, геморрой, метеоризм
Ќечасто ∆елудочно-кишечные кровотечени€, включа€ €зву желудка и двенадцатиперстной кишки, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечени€, стоматит и €звы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту
Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей „асто √епатит (включа€ увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (јЋ“), гамма-глутамилтрансферазы (√√“))
Ќечасто —театоз печени, гепатомегали€, холангит, гипербилирубинеми€
Ќеизвестно ∆елтуха
Ќарушени€ со стороны кожи и подкожной клетчатки „асто —ыпь, включа€ макулопапулезную сыпь, дерматит, включа€ экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд
Ќечасто јлопеци€, капилл€рит, васкулит
Ќеизвестно —индром —тивенса-ƒжонсона, мультиформна€ эритема
Ќарушени€ со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани „асто ћиалги€, боли в мышцах и кост€х, включа€ артралгии) и боль в спине, мышечные судороги, мышечную слабость
Ќечасто –абдомиолиз, остеонекроз
Ќарушение со стороны почек и мочевывод€щих путей Ќечасто —нижение клиренса креатинина, нефрит, гематури€
Ќарушени€ со стороны репродуктивной системы и молочных желез „асто Ёректильна€ дисфункци€, нарушение менструального цикла Ц аменоре€, менорраги€
ќбщие нарушени€ и реакции в месте введени€ „асто ”томл€емость, включа€ общую слабость

1 —м. раздел Ђќсобые указани€ї: панкреатит и липиды

ќписание отдельных нежелательных реакций
—ообщалось о развитии синдрома »ценко- ушинга у пациентов, получавших ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингал€ций или интраназально; такие €влени€ могут наблюдатьс€ и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществл€етс€ по пути –450 «ј, например, будесонида (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
ѕовышение уровн€ креатинфосфокиназы ( ‘ ), миалги€, миозит и редко рабдомиолиз были зарегистрированы с ингибиторами протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
ѕоказатели обмена веществ
¬о врем€ антиретровирусной терапии может возрастать масса тела и концентраци€ липидов и глюкозы крови (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
” ¬»„-инфицированных пациентов с т€желым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии ( ј–“) может развиватьс€ воспалительна€ реакци€ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. “акже сообщаетс€ об аутоиммунных нарушени€х (например, болезни √рейвса). ќднако врем€ до наступлени€ таких нарушений варьирует, и они могут развитьс€ много мес€цев спуст€ после начала лечени€ (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
—ообщалось о случа€х остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с поздними стади€ми ¬»„ инфекции или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. „астота этого €влени€ неизвестна.
ƒети
” детей от 2 лет и старше профиль безопасности сопоставим с профилем безопасности у взрослых.

ѕередозировка

¬ насто€щее врем€ клинический опыт острой передозировки лопинавиром+ритонавиром у людей ограничен. —пециального антидота не существует. Ћечение должно включать общую поддерживающую терапию, включа€ контроль основных показателей жизнеде€тельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. ѕри необходимости удал€ют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывани€ желудка и назначают активированный уголь. “ак как лопинавир+ритонавир в высокой степени св€зываетс€ с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами

ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир содержит лопинавир и ритонавир, которые €вл€ютс€ ингибиторами изоферментов CYP3A цитохрома –450 in vitro. —овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств, и, как следствие, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 или CYP2B6 в клинически значимых концентраци€х, (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
Ѕыло показано, что препарат лопинавира+ритонавира индуцирует свой собственный метаболизм in vivo и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихс€ ферментами цитохрома –450 (включа€ изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронизации. Ёто может привести к снижению концентрации препарата в плазме и веро€тному снижению эффективности примен€емых совместно лекарственных средств.
Ћекарственные препараты, которые противопоказаны в св€зи с ожидаемым увеличением взаимодействи€ и потенциальным развитием серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе Ђѕротивопоказани€ї.
¬се исследовани€ взаимодействий, если не сказано иное, проводили с применением капсул лопинавира+ритонавира, прием которых приводил к системному воздействию лопинавира, приблизительно на 20% более низкому, чем при применении таблеток в дозировке 200 мг + 50 мг.
»звестные и теоретически возможные взаимодействи€ с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.
ƒанные о лекарственных взаимодействи€х
¬заимодействи€ между препаратом Ћопинавир+–итонавир и одновременно принимаемым лекарственным препаратом представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как Ђ↑ї, снижение как Ђ↓ї, без изменений как Ђ↔ї; один раз в сутки как Ђ1 р/сутї, дважды в сутки как Ђ2 р/сутї и три раза в сутки как Ђ3 р/сутї).
≈сли не указано иное, исследовани€, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира+ритонавира (т. е. 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки).

‘армакотерапевтическа€ группа одновременно принимаемого препарата ¬ли€ние на концентрации препаратов
—реднее геометрическое изменение (%) AUC, —max, Cmin,
ћеханизмы взаимодействи€
 линические рекомендации, касающиес€ одновременного применени€ с препаратом Ћопинавир+–итонавир
јнтиретровирусные препараты
Ќуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (Ќ»ќ“)
—тавудин, ламивудин Ћопинавир: ↔  оррекци€ дозы не требуетс€
јбакавир, зидовудин јбакавир, зидовудин:
 онцентрации могут снижатьс€ ввиду увеличени€ глюкуронизации, вызванной лопинавиром+ритонавиром
 линическа€ значимость снижени€ концентрацией абакавира и зидовудина неизвестна.
“енофовир 300 мг 1 р/сут “енофовир:
AUC: ↑ 32%
max: ↔
Cmin: ↑51%
Ћопинавир: ↔
 оррекци€ дозы не требуетс€. Ѕолее высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных €влений, св€занных с тенофовиром, включа€ нарушение функции почек.
Ќенуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ЌЌ»ќ“)
Ёфавиренз, 600 мг 1 р/сут Ћопинавир: AUC: ↓20%
max: 13%
Cmin:↓42%
ƒозировку таблеток Ћопинавир+–итонавир следует увеличить до 500 мг + 125 мг дважды в день при одновременном приеме с эфавирензом. Ќеобходимо избегать одновременного применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир 1 раз в сутки и эфавиренза.
Ёфавиренз, 600 мг 1 р/сут

(Ћопинавир+ритонавир
500 мг + 125 мг 2 р/сут)

Ћопинавир: ↔
(—оответствует дозе 400 мг + 100 мг 2 р/сут, принимаемой отдельно)
Ќевирапин, 200 мг 2 р/сут Ћопинавир: AUC: ↓27%
max: ↓19%
Cmin: ↓51%
ƒозу препарата Ћопинавир+–итонавир следует увеличить до 500 мг + 125 мг дважды в день при одновременном приеме с невирапином. Ќужно избегать одновременного применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир 1 раз в сутки и невирапина.
Ётравирин

(Ћопинавир+ритонавир
400 мг + 100 мг 2 р/сут)

Ётравирин:
AUC: ↓35%
Cmin: ↓45%
Cmax: ↓30%

Ћопинавир: AUC: ↔
Cmin: ↓20%
Cmax: ↔

 оррекци€ дозы не требуетс€
–илпивирин

(Ћопинавир+ритонавир,
капсулы 400 мг + 100 мг
2 р/сут)

–илпивирин:
AUC: ↑52%
min: ↑74%
max: ↑29%

Ћопинавир:
AUC: ↔
Cmin: ↓11%
max: ↔
(ингибирование ферментов CYP3A)

—опутствующий прием препарата Ћопинавир+–итонавир с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекци€ дозы не требуетс€
јнтагонисты хемокиновых рецепторов CCR5
ћаравирок ћаравирок:
AUC: ↑ 295%
max: ↑97%
¬виду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
ƒозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки во врем€ одновременного приема с препаратом Ћопинавир+–итонавир в дозировке 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки.
»нгибиторы интегразы
–алтегравир –алтегравир: AUC: ↔
max: ↔
12: ↓30%
Ћопинавир: ↔
 оррекци€ дозы не требуетс€
—овместный прием с другими ингибиторами протеазы (»ѕ) ¬»„
¬ соответствии с утвержденными рекомендаци€ми, совместна€ терапи€ с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована.
‘осампренавир/ритонавир
(700/100 мг 2 р/сут)

(Ћопинавир+ритонавир
400 мг + 100 мг 2 р/сут)

или

‘осампренавир
(1400 мг 2 р/сут)

(Ћопинавир+ритонавир
533 мг + 133 мг 2 р/сут)

‘осампренавир:
 онцентраци€ ампренавира значительно снижаетс€.
—овместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут) с лопинавиром+ритонавиром (533 мг + 133 мг 2 р/сут) пациентами, раннее получавшими лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных €влений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровн€ триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличени€ вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира.
—овместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуетс€. Ќеобходимо избегать одновременного применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир дл€ приема 1 раз в сутки и ампренавира.
»ндинавир 600 мг 2 р/сут »ндинавир:
AUC: ↔
Cmin: ↑ в 3,5 раза
max: ↓
(—max по отношению к индинавиру 800 мг 3 р/сут в виде монотерапии)
Ћопинавир: ↔
(по отношению к полученным раннее данным)
ƒл€ этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрени€ эффективности и безопасности дозы.
—аквинавир 1000 мг 2 р/сут —аквинавир: ↔  оррекци€ дозы не требуетс€.
“ипранавир/ритонавир
(500/100 мг 2 р/сут)
Ћопинавир:
AUC: ↓55%
Cmin: ↓70%
max: ↓47%
—овместное применение этих двух препаратов не рекомендуетс€.
ѕрепараты, снижающие кислотность
ќмепразол
(40 мг 1 р/сут)
ќмепразол: ↔
Ћопинавир: ↔
 оррекци€ дозы не требуетс€
–анитидин
(150 мг однократно)
–анитидин: ↔  оррекци€ дозы не требуетс€
јльфа1-адреноблокаторы
јлфузозин јлфузозин:
¬ св€зи со способностью лопинавира+ритонавира ингибировать CYP3A, ожидаетс€ повышение концентрацийалфузозина.
—овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и алфузозина противопоказано (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї) из-за возможного усилени€ токсичности, св€занной с применением алфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии.
јнальгетики
‘ентанил ‘ентанил:
”величение риска развити€ побочных эффектов (угнетение дыхани€, седаци€) ввиду более высоких концентраций в плазме в св€зи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
ѕри совместном применении фентанила и препарата Ћопинавир+–итонавир рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетени€ дыхани€ и седации).
јнтиангинальные препараты
–анолазин ѕо причине ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром ожидаетс€ увеличение концентрации ранолазина. —овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и ранолазина противопоказано (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
јнтиаритмические препараты
јмиодарон, дронедарон јмиодарон, дронедарон:
 онцентрации могут увеличиватьс€ в св€зи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
ќдновременное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и амиодарона или дронедарона противопоказано (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї) в св€зи с риском развити€ аритмии или других серьезных нежелательных про€влений.
ƒигоксин ƒигоксин:
 онцентраци€ в плазме может увеличиватьс€ в св€зи с ингибированием –-гликопротеина лопинавиром+ритонавир ом. ”величенный уровень дигоксина может снижатьс€ со временем по мере развити€ индукции Pgp.
¬ случае совместного приема препарата Ћопинавир+–итонавир и дигоксина требуетс€ осторожность, также, по возможности, рекомендуетс€ проводить мониторинг концентраций дигоксина. ќсобое внимание следует удел€ть при применении препарата Ћопинавир+–итонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее вли€ние ритонавира на Pgp значительно повышает концентрацию дигоксина. Ќачало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Ћопинавир+–итонавир, веро€тно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.
Ѕепридил, лидокаин при системном применении, хинидин Ѕепридил, лидокаин при системном применении, хинидин:  онцентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром+ритонавиром. “ребуетс€ осторожность, по возможности рекомендуетс€ мониторинг концентрации препарата.
јнтибиотики
 ларитромицин  ларитромицин:
ќжидаетс€ умеренное увеличение AUC кларитромицина в св€зи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
—ледует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушени€ми функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел Ђќсобые указани€ї). —ледует с осторожностью примен€ть кларитромицин вместе с препаратом Ћопинавир+–итонавир пациентам с нарушени€ми функции печени или почек.
ѕротивоопухолевые препараты
јфатиниб
(–итонавир 200 мг 2 раза в сутки)
јфатиниб:
AUC: ↑
max: ↑

—тепень увеличени€ зависит от времени введени€ ритонавира.
¬ св€зи с выраженным ингибирующим действием лопинавира+ритонавира на Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы: ABCG2)

—ледует про€вл€ть осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Ћопинавир+–итонавир. –екомендации по коррекции дозы см. в инструкции дл€ афатиниба. —ледует осуществл€ть контроль за про€влением нежелательных реакций во врем€ применени€ афатиниба.
÷еритиниб ѕри применении одновременно с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрации в сыворотке вследствие ингибирующего действи€ лопинавира+ритонавира на CYP3A и –-гликопротеин. ѕри применении церитиниба одновременно с препаратом Ћопинавир+–итонавир необходимо соблюдать особую осторожность. –екомендации по коррекции дозы см. в инструкции дл€ церитиниба. —ледует осуществл€ть контроль за про€влением нежелательных реакций во врем€ применени€ церитиниба.
Ѕольшинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин Ѕольшинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как десатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин: риск увеличени€ частоты развити€ нежелательных €влений в св€зи с более высокими сывороточными концентраци€ми ввиду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром. Ќеобходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов.
¬енетоклакс ¬виду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром ¬следствие ингибирующего действи€ лопинавира+ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развити€ синдрома лизиса опухоли в начале лечени€ и на прот€жении фазы увеличени€ дозы (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї и инструкцию дл€ венетоклакса).
” пациентов, завершивших фазу увеличени€ дозы и принимающих посто€нную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75% при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї и инструкцию дл€ венетоклакса). ѕациенты должны находитьс€ под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса.
јнтикоагул€нты
¬арфарин ¬арфарин:
—овместное введение с лопинавиром+ритонавир ом может воздействовать на концентрацию в св€зи с индукцией CYP2C9.
–екомендуетс€ отслеживать ћЌќ (международное народное нормализованное отношение).
–ивароксабан
(–итонавир 600 мг 2 раза в сути)
–ивароксабан:
AUC: ↑153%
max: ↑55%
¬виду ингибировани€ CYP3A и Pgp лопинавиром+ритонавиром
—овместный прием ривароксабана и препарата Ћопинавир+–итонавир может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечени€.
ѕрименение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Ћопинавир+–итонавир (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
¬орапаксар ѕри одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентраци€ в сыворотке вследствие ингибирующего действи€ на CYP3A. ќдновременное применение ворапаксара и препарата Ћопинавир+–итонавир не рекомендуетс€ (см. раздел Ђќсобые указани€ї и инструкцию дл€ ворапаксара).
ѕротивосудорожные препараты
‘енитоин ‘енитоин:
–авновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира+ритонавира.

Ћопинавир:
 онцентрации могут снижатьс€ ввиду индукции CYP3A фенитоином.

—ледует про€вл€тьс€ осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Ћопинавир+–итонавир.
Ќеобходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Ћопинавир+–итонавир. ѕри совместном применении с фенитаином может потребоватьс€ увеличение дозы препарата Ћопинавир+–итонавир.  оррекци€ дозы не была изучена в клинической практике.
Ќеобходимо избегать одновременного применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир 1 раз в сутки и фенитоина.
 арбамазепин и фенобарбитал  арбамазепин:
ѕри одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентраци€ в сыворотке вследствие ингибирующего действи€ на CYP3A.

Ћопинавир:
 онцентрации могут снижатьс€ по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.

—ледует про€вл€ть осторожность при применении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Ћопинавир+–итонавир. —ледует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Ћопинавир+–итонавир. ѕри совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоватьс€ увеличение дозы препарата Ћопинавир+–итонавир.
 оррекци€ дозы не была изучена в клинической практике. Ќеобходимо избегать одновременного применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир 1 раз в сутки и карбамазепина и фенобарбитала.
Ћамотриджин и вальпроат Ћамотриджин:
AUC: ↓50%
max: ↓46%
Cmin: 56%
¬виду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин.

¬альпроат: ↓

Ќеобходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижени€ действи€ вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Ћопинавир+–итонавир и вальпроевой кислоты или вальпроата.

ѕациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Ћопинавир+–итонавир во врем€ сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир или уменьшена в случае прекращени€ приема препарата Ћопинавир+–итонавир; в св€зи с чем должен проводитьс€ мониторинг ламотриджина в плазме, в частности до и в течение 2 недель после начала или прекращени€ применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир, с целью понимани€ необходимости корректировки дозы ламотриджина. ѕациентам, примен€ющим препарат Ћопинавир+–итонавир и начавшим применение ламотриджина не требуетс€ коррекци€ рекомендуемого увеличени€ дозы ламотриджина.

јнтидепрессанты и анксиолитики
“разодон однократно

(–итонавир 200 мг 2 р/сут)

“разодон:
AUC: ↑ в 2,4 раза

ѕосле совместного применени€ тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные €влени€ в виде тошноты, головокружени€, артериальной гипотензии и обмороков.

Ќеизвестно, вызывает ли комбинаци€ с препаратом Ћопинавир+–итонавир сходное увеличение концентрации тразодона.  омбинацию следует примен€ть с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применени€ более низких доз тразодона.
ѕротивогрибковые препараты
 етоконазол и итраконазол  етоконазол, итраконазол:
ѕри одновременном применении с лопинавиром+ритонавиром может возрастать, концентраци€ в сыворотке вследствие ингибирующего действи€ на CYP3A.
Ќе рекомендуетс€ примен€ть высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки).
¬ориконазол ¬ориконазол:
 онцентрации могут снижатьс€.
ѕрименение вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг 2 р/сут), содержащегос€ в препарате Ћопинавир+–итонавир, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаема€ польза такого лечени€ превышает потенциальный риск дл€ пациента.
ѕротивоподагрические препараты
 олхицин однократно

(–итонавир 200 мг 2 раза в сути)

 олхицин:
AUC: ↑ в 3 раза
max: ↑ ¬ 1,8 раза
¬виду ингибировани€ Pgp и/или CYP3A4 ритонавиром.
ѕротивопоказано совместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью ввиду потенциального увеличени€ св€занных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечна€ токсичность (включа€ рабдомиолиз) (см. разделы Ђѕротивопоказани€ї и Ђќсобые указани€ї). ѕациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуетс€ терапи€ препаратом Ћопинавир+–итонавир.
ƒополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.
јнтигистаминные препараты
јстемизол, терфенадин ѕри одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентраци€ в сыворотке вследствие ингибирующего действи€ на CYP3A. ќдновременное применение препарата Ћопинавир+–итонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличени€ риска развити€ т€желых аритмий в результате приема этих препаратов (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
јнтибактериальные препараты
‘узидова€ кислота ‘узидова€ кислота:
 онцентрации могут увеличиватьс€ в св€зи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
—овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и фузидовой кислоты противопоказано при инфекци€х кожи и м€гких тканей ввиду увеличени€ риска возникновени€ нежелательных €влений, св€занных с фузидовой кислотой, в частности таких как рабдомиолиз (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). ѕри применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов €вл€етс€ неизбежным, рекомендуетс€ тщательное клиническое наблюдение на предмет развити€ нежелательных €влений со стороны мышечной системы (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
јнтимикобактериалъные препараты
Ѕедаквилин (однократна€ доза)

(лопинавир+ритонавир
400 мг + 100 мг 2 р/сут,
многократно)

Ѕедаквилин:
AUC: ↑ 22%
max: ↔

Ѕолее выраженное вли€ние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдатьс€ при длительном совместном применении с лопинавиром+ритонавиром.

¬еро€тно ингибирование CYP3A4 под воздействием лопинавира+ритонавира.

¬ св€зи с риском развити€ нежелательных €влений, св€занных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Ћопинавир+–итонавир следует избегать. ¬ случае, если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Ћопинавир+–итонавир следует производить с осторожностью. –екомендуетс€ более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел Ђќсобые указани€ї и инструкцию по применению дл€ бедаквилина).
ƒеламанид (100 мг 2 р/сут)

(Ћопинавир+ритонавир
400 мг + 100 мг 2 р/сут)

ƒеламанид:
AUC: ↑22%

DM-6705 (активный метаболит деламанида):
AUC: ↑30%

Ѕолее выраженное вли€ние на концентрацию DM-6705 в плазме возможно при длительном совместном применении с лопинавиром+ритонавиром.

¬ св€зи с тем, что под воздействием DM-6705 повышаетс€ риск удлинени€ интервала QTc, при необходимости применени€ деламанида одновременно с препаратом Ћопинавир+–итонавир рекомендован очень частый мониторинг Ё √ на прот€жении всего периода лечени€ деламанидом (см. раздел Ђќсобые указани€ї и инструкцию дл€ деламанида).
–ифабутин, 150 мг 1 р/сут –ифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-ќ-дезацетил):
AUC: ↑ в 5,7 раза
max: ¬ 3,5 раза
ѕри применении с препаратом Ћопинавир+–итонавир рекомендованна€ доза рифабутина составл€ет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-п€тница).
Ќеобходим тщательный контроль за обусловленным рифабутином нежелательными €влени€ми, включа€ нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействи€ рифабутина. ѕациентам, которые плохо перенос€т дозу рифабутина 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуетс€ дальнейшее снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни). —ледует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимального значени€ AUC рифабутина, что может привести к риску развити€ устойчивости к рифабутину и неэффективности лечени€. ƒл€ препарата Ћопинавир+–итонавир коррекци€ дозы не требуетс€.
–ифампицин Ћопинавир:
«начительное снижение концентраций лопинавира может наблюдатьс€ в св€зи с индукцией CYP3A рифампицином.
—овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир с рифампицином не рекомендуетс€, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира.  оррекци€ дозы препарата лопинавира+ритонавира до 400 мг + 400 мг (т. е. препарат лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позвол€ла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. ќднако така€ коррекци€ дозы может сопровождатьс€ повышением активности јЋ“/ј—“ и нарушени€ми со стороны желудочно-кишечного тракта. ¬ св€зи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует примен€ть одновременно. ≈сли совместное применение неизбежно, то повышенна€ доза препарата Ћопинавир+–итонавир 400 мг + 400 мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. ƒоза препарата Ћопинавир+–итонавир может быть повышена только после начала введени€ рифампицина (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
јнтипсихотические препараты
Ћуразидон ¬виду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавир ом, ожидаетс€ увеличение концентраций луразидона. —овместное применение с луразидоном противопоказано (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
ѕимозид ¬ св€зи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавир ом ожидаетс€ увеличение концентраций пимозида. ќдновременное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и пимозида противопоказано в св€зи с риском развити€ серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных €влений в результате приема этого препарата (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
 ветиапин »з-за ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавир ом ожидаетс€ увеличение концентрации кветиапина. —овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить веро€тность развити€ св€занной с кветиапином токсичности.
Ѕензодиазепины
ћидазолам ћидазолам дл€ приема внутрь:
AUC: ↑ в 13 раз
ћидазолам, парентеральное применение:
AUC: ↑ в 4 раза
¬виду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром
ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир противопоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї), а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. ѕрием препарата Ћопинавр+–итонавир одновременно с парентеральном применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных услови€х с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечени€ в случае развити€ угнетени€ дыхани€ и (или) длительной седации. ћожет потребоватьс€ коррекци€ дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата.
јгонисты бета2-адренорецепторов (длительного действи€)
—алметерол —алметерол:
 онцентрации могут увеличиватьс€ ввиду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром
 омбинированное применение может увеличить риск развити€ нежелательных €влений со стороны сердечно-сосудистой системы, св€занных с применением салметерола, включа€ удлинение интервала QT, учащение сердцебиени€ и синусовую тахикардию. ¬ св€зи с чем совместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и салметерола не рекомендуетс€ (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
Ѕлокаторы кальциевых каналов
‘елодипин, нифедипин и никардипин ‘елодипин, нифедипин и никардипин:  онцентрации могут увеличиватьс€ в св€зи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром. ѕри применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Ћопинавир+–итонавир рекомендуетс€ осуществл€ть клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных €влений.
√люкокортикостероиды
ƒексаметазон Ћопинавир:
 онцентрации могут снижатьс€ ввиду индукции CYP3A дексаметазоном.
ѕри применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Ћопинавир+–итонавир рекомендуетс€ осуществл€ть клинический мониторинг противовирусной активности.
‘лутиказона, пропионат, будесонид, триамцинолон при ингал€ционном, инъекционном или интраназальном применении ‘лутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в день:
 онцентраци€ в плазме ↑
”ровни кортизола ↓86%
Ѕолее выраженное действие можно ожидать при ингал€ционном применении флутиказона пропионата. —ообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов, включа€ синдром »ценко- ушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир+ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингал€ций или интраназально; такие €влени€ могут наблюдатьс€ и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществл€етс€ по пути –450 «ј, например будесонида и триамцинолона. —ледовательно, совместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и этих глюкокортикостероидов не рекомендуетс€, кроме случаев, когда потенциальна€ польза лечени€ превышает риск развити€ системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел Ђќсобые указани€ї). —ледует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не €вл€ютс€ субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Ѕолее того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоватьс€ постепенное снижение дозы на прот€жении длительного времени.
»нгибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (‘ƒЁ-5)
јванафил
(ритонавир 600 мг 2 р/сут)
јванафил:
AUC: ↑ в 13 раз
¬виду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
—овместное применение аванафила и препарата Ћопинавир+–итонавир противопоказано (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
“адалафил “адалафил:
AUC: ↑ в 2 раза
¬виду ингибировани€ CYP3A4 лопинавиром+ритонавиром.
ƒл€ лечени€ легочной гипертензии:
—овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и силденафила противопоказано (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). —овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и тадалафила не рекомендуетс€.

ƒл€ лечени€ эректильной дисфункции:
—ледует примен€ть с осторожностью и осуществл€ть тщательный мониторинг нежелательных €влений, таких как артериальна€ гипотензи€, обморок, нарушение зрени€ и длительна€ эрекци€, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Ћопинавир+–итонавир (см. раздел Ђќсобые указани€ї). ѕри совместном применении с препаратом Ћопинавир+–итонавир дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

—илденафил —илденафил:
AUC: ↑ в 11 раз
¬виду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
¬арденафил ¬арденафил:
AUC: ↑ в 49 раз
¬виду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
—овместное применение варденафила и препарата Ћопинавир+–итонавир противопоказано (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
јлкалоиды спорыньи
ƒигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин ѕри одновременном применении с лопинавиром+ритонавиром может возрастать концентраци€ в сыворотке вследствие ингибирующего действи€ на CYP3A. ќдновременное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острой токсичности спорыньи, включа€ вазоспазм и ишемию (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї.
—тимул€торы моторики ∆ “
÷изаприд ѕри одновременном применении с лопинавиром+ритонавиром может возрастать концентраци€ в сыворотке вследствие ингибирующего действи€ на CYP3A. ќдновременное применение препарата Ћопинавир+–итонавир с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличени€ риска развити€ т€желых аритмий в результате приема этого препарата (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
ѕротивовирусные препараты пр€мого действи€ дл€ лечени€ ¬√—
Ёлбасвир/гразопревир
(50/200 мг 1 р/сут)
Ёлбасвир:
AUC: ↑ в 2,71 раза
Cmax: ↑ в 1,87 раза
24: ↑ в 3,58 раза

√разопревир:
AUC: ↑ в 11,86 раза
max: ↑ в 6,31 раза
24: ↑ в 20,70 раза
(комбинации механизмов, включа€ ингибирование CYP3A)

Ћопинавир: ↔

ќдновременное применение элбасвира/гразопревира с препаратом Ћопинавир+–итонавир противопоказано (см. раздел Ђѕротивопоканази€ї).
ќмбитасвир /паритапревир/ ритонавир + дасабувир

(25/150/100 мг 1 р/сут + 400 мг 2 р/сут)

Ћопинавир+ритонавир
400 мг + 100 мг 2 р/сут

ќмбитасвир: ↔

ѕаритапревир:
AUC: ↑ в 2,17 раза
max: ↑ в 2,04 раза
Ctrough: ↑ в 2,36 раза
(ингибирование CYP«A/эффлюкcныx переносчиков)

ƒасабувир: ↔

Ћопинавир: ↔

—овместное применение противопоказано.

Ћопинавир+ритонавир 800 мг + 200 мг 1 раз в сутки также примен€лись с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Ёффект ѕѕѕƒ и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).

ќмбитасвир/паритапрев ир/ритонавир
(25/150/100 мг 1 р/сут)

Ћопинавир+ритонавир
400 мг + 100 мг 2 р/сут

ќмбитасвир: ↔

ѕаритапревир:
AUC: ↑ в 6,10 раза
max: ↑ в 4,76 раза
Ctrough: ↑ в 12,33 раза
(ингибирование —”–«ј/эффлюксных переносчиков)

Ћопинавир: ↔

»нгибиторы протеазы ¬√—
Ѕоцепревир
800 мг 3 раза в сутки
Ѕоцепревир:
AUC: ↓ 45%
max: ↓ 50%
Cmin: ↓ 57%

Ћопинавир:
AUC: ↓ 34%
max: ↓ 30%
Cmin: ↓ 43%

—овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и боцепревир а не рекомендуетс€
—имепревир
200 мг ежедневно
(ритонавир 100 мг 2 р/сут)
—имепревир:
AUC: ↑ в 7,2 раза
max: ↑ в 4,7 раза
Cmin: ↑ в 14,4 раза
—овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и симепревира не рекомендуетс€.
“елапревир
750 мг 3 раза в сутки
“елапревир:
AUC: ↓54%
max: ↓53%
Cmin: ↓52%
—овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир и телапревира не рекомендуетс€.
–астительные лекарственные препараты
ѕрепараты зверобо€ (Hypericum perforatum) Ћопинавир:
 онцентрации в плазме могут снижатьс€ ввиду индукции CYP3ј препаратами, содержащими зверобой.
ѕрепараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. ≈сли пациент уже принимает препараты зверобо€, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. ”ровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличитьс€ после прекращени€ приема зверобо€. ћожет потребоватьс€ коррекци€ дозы препарата Ћопинавир+–итонавир.
»ндуцированный эффект может сохран€тьс€ в течение 2 недель после прекращени€ лечени€ препаратами зверобо€. “аким образом, прием препарата Ћопинавир+–итонавир может быть начат через 2 недели после прекращени€ приема зверобо€.
»ммунодепрессанты
÷иклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус ÷илоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус:
 онцентрации могут увеличиватьс€ в св€зи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
–екомендуетс€ более частый контроль терапевтической концентрации до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируетс€.
ѕрепараты, понижающие концентрацию липидов
Ћовастатин, симвастатин Ћовастатин, симвастатин:
¬ыраженное повышение концентрации в плазме вследствие ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
ѕоскольку повышение концентраций ингибиторов √ћ√- ој-редуктазы может вызвать миопатию, включа€ острый некроз скелетных мышц, противопоказано примен€ть препарат Ћопинавир+–итонавир в комбинации с этими препаратами (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).
јторвастатин јторвастатин:
AUC: ↑ в 5,9 раза
max: ↑ ¬ 4,7 раза
¬виду ингибировани€ CYP3A лопинавиром+ритонавиром
ќдновременное применение препарата Ћопинавир+–итонавир с аторвастатином не рекомендуетс€. ѕри необходимости одновременного применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир с аторвастатином должны примен€тьс€ наименьшие эффективные дозы аторвастатина.
–озувастатин
20 мг 1 р/сут
–озувастатин:
AUC: ↑ в 2 раза
max: ↑ ¬ 5 раз
–озувастатин в наименьшей степени метаболизируетс€ CYP3A4, что приводит к увеличению концентраций в плазме.
ћеханизм взаимодействи€ может объ€сн€тьс€ ингибированием транспорта белков.
—ледует про€вл€ть осторожность и снижать дозу розувастатина при одновременном применении с препаратом Ћопинавир+–итонавир (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
‘лувастатин или правастатин ‘лувастатин или правастатин:
 линически значимого взаимодействи€ не ожидаетс€. ѕравастатин не метаболизируетс€ CYP450. ‘лувастатин частично метаболизируетс€ CYP2C9.
≈сли показано лечение ингибитором √ћ√- ој-редуктазы, рекомендуетс€ примен€ть правастатин или флувастатин.
ќпиоиды
Ѕупренорфин
16 мг 1 р/сут
Ѕупренорфин: ↔  оррекци€ дозы не требуетс€
ћетадон ћетадон: ↓ –екомендуетс€ контроль уровней метадона в плазме.
ќральные контрацептивы
Ётинилэстрадиол Ётинилэстрадиол: ↓ ¬ случае совместного применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, оральный препарат или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.
ѕрепараты дл€ лечени€ никотиновой зависимости
Ѕупропион Ѕупропион и его активный метаболит Ц гидроксибупропион:
AUC и —max: ↓ ~50%
“акой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона.
≈сли применение бупропиона одновременно с препаратом Ћопинавир+–итонавир признаетс€ необходимым, следует осуществл€ть тщательный контроль терапевтического действи€ и не превышать рекомендуемую дозу несмотр€ на наблюдаемую индукцию.
—осудорасшир€ющие препараты
Ѕозентан Ћопинавир+ритонавир:
—нижение концентраций лопинавира+ритонавир а ввиду индукции CYP3A4 бозентаном.

Ѕозентан:
AUC: ↑ в 5 раз
max: ↑ в 6 раз
¬ начале терапии бозентан Cmin: ↑ приблизительно в 48 раз.
¬виду ингибировани€ CYP3A4 лопинавиром+ритонавиром.

—ледует про€вл€ть осторожность при применении препарата Ћопинавир+–итонавир с бозентаном.  огда препарата Ћопинавир+–итонавир примен€етс€ параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии ¬»„ и осуществл€ть контроль за пациентами на предмет развити€ про€влений токсичности бозентана, особенно во врем€ первой недели совместного применени€ препаратов.
–иоцигуат ѕри применении одновременно с лопинавиром+ритонавиром может возрастать концентраци€ в сыворотке вследствие ингибирующего действи€ лопинавира+ритонавир а на CYP3A и –-гликопротеин. ќдновременный прием риоцигуата с препаратом Ћопинавир+–итонавир не рекомендуетс€ (см. разделЂќсобые указани€ї и инструкцию дл€ риоцигуата).
ƒругие лекарственные препараты
Ќа основе известных метаболических профилей не ожидаетс€ клинически значимых взаимодействий между препаратом Ћопинавир+–итонавир и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

ќсобые указани€

ѕациенты с сопутствующими заболевани€ми
Ќарушение функции печени
Ѕезопасность и эффективность препарата лопинавира+ритонавира не была установлена у пациентов со значимыми нарушени€ми функции печени. ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир противопоказан пациентам с т€желыми нарушени€ми функции печени (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). ѕациенты с хроническим гепатитом ¬ или —, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развити€ т€желых и потенциально опасных дл€ жизни нежелательных реакций со стороны печени. ѕри проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов ¬ и — необходимо следовать указани€м из соответствующих инструкций по применению. ” пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включа€ пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваютс€ нарушени€ функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. “акие пациенты должны наблюдатьс€ в соответствии со стандартной клинической практикой. ¬ случае ухудшени€ или обострени€ заболевани€ печени у таких пациентов следует рассмотреть необходимость прерывани€ или прекращени€ лечени€.
—ообщалось о повышении уровн€ трансаминаз с повышением или без повышени€ уровн€ билирубина у ¬»„-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечени€ через 7 дней после начала терапии лопинавиром+ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. ¬ некоторых случа€х нарушени€ функции печени носили т€желый характер.
ƒо начала лечени€ лопинавиром+ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследовани€. «а такими пациентами следует установить тщательный контроль во врем€ лечени€.
Ќарушение функции почек
ѕоскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидаетс€ повышение концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. ѕоскольку лопинавир и ритонавир прочно св€зываютс€ с белками плазмы крови, маловеро€тно, что они будут значимо удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.
√емофили€
—ообщалось об усилении кровотечений, включа€ спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа ј и ¬, получавших лечение ингибиторами протеазы. Ќекоторые пациенты дополнительно примен€ли фактор VIII. ¬ более чем половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после приостановки лечени€. Ѕыла установлена причинно-следственна€ св€зь, хот€ ее механизм остаетс€ невы€сненным. ѕациентов с гемофилией необходимо предупредить о веро€тности усилени€ кровотечений.
ѕанкреатит
—ообщалось о случа€х панкреатита у пациентов, получавших препарат лопинавира+ритонавира, включа€ пациентов, у которых развилась гипертриглицеридеми€. ¬ большинстве случаев у пациентов в анамнезе присутствовал панкреатит и (или) сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, св€занными с развитием панкреатита. ¬ыраженное повышение уровн€ триглицеридов €вл€етс€ фактором риска развити€ панкреатита. ѕациенты с ¬»„-инфекцией на поздней стадии могут иметь более высокий риск повышени€ концентрации триглицеридов и развити€ панкреатита.
¬озможность развити€ панкреатита необходимо иметь в виду при по€влении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровн€ липазы или амилазы в сыворотке). ѕациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, и в случае подтверждени€ диагноза панкреатита лечение препаратом Ћопинавир+–итонавир следует приостановить (см. раздел Ђѕобочное действиеї).
—индром восстановлени€ иммунитета
” ¬»„-инфицированных пациентов с т€желым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии ( ј–“) может развитьс€ воспалительна€ реакци€ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клинически значимым состо€ни€м или усугублению симптомов. “акие реакции обычно наблюдаютс€ в первые несколько недель или мес€цев после начала  ј–“. ¬ качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci pneumonia. —ледует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.
“акже на фоне синдрома восстановлени€ иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь √рейвса). ќднако врем€ до наступлени€ таких нарушений варьирует, и они могут развитьс€ много мес€цев спуст€ после начала лечени€.
ќстеонекроз
’от€ этиологи€ считаетс€ многофакторной (включа€ применение глюкокортикостероидов, употребление алкогол€, т€желую иммуноспрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ¬»„-инфекцией поздней стадии и (или) получающих в течение длительного времени комбинированную антиретровирусную терапию ( ј–“). ѕациентам следует обратитьс€ к врачу в случае по€влени€ ломоты, боли или скованности в суставах и при затруднении движени€.
”длинение интервала PR
–итонавир/лопинавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых пациентов. —ообщалось о редких случа€х атриовентрикул€рной блокады 2 и 3 степени у пациентов, получающих ритонавир/лопинавир, с сопутствующими структурными заболевани€ми сердца и существующими ранее отклонени€ми со стороны провод€щей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлин€ют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). “аким пациентам препарат Ћопинавир+–итонавир следует примен€ть с осторожностью.
ћасса тела и показатели обмена веществ
Ќа фоне антиретровирусной терапии может увеличиватьс€ масса тела, концентраци€ липидов и глюкозы в плазме крови. “акие изменени€ частично могут быть св€заны с контролем заболевани€ и образом жизни. —уществуют значимые свидетельства вли€ни€ лечени€ на увеличение концентрации липидов. ќднако убедительных данных о св€зи увеличени€ массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. ћониторинг концентрации липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ¬»„-инфекции. Ќарушени€ липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами
ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых €вл€ютс€ ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома –450. ¬еро€тнее всего, препарат Ћопинавир+–итонавир повышает концентрации в плазме препаратов, метаболизируемых преимущественно CYP3A. ѕовышение концентрации одновременно примен€емых препаратов в плазме может привести к усилению или продлению их терапевтического действи€ и развитию нежелательных €влений (см. разделы Ђѕротивопоказани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
ћощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск развити€ побочных реакций, св€занных с бедаквилином. “аким образом, применени€ бедаквилина одновременно с лопинавиром+ритонавиром следует избегать. “ем не менее, если ожидаема€ польза такого лечени€ превышает потенциальный риск, следует про€вл€ть осторожность при одновременном применении бедаквилина с лопинавиром+ритонавиром. –екомендуетс€ более частный электрокардиографический мониторинг и контроль уровн€ трансаминаз (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї и инструкцию дл€ бедаквилина).
—овместное применение деламанида с мощными ингибиторами CYP3A (такими как лопинавир+ритонавир) может усиливать действие метаболита деламанида, который, как известно, может удлин€ть интервал QTc. ¬ св€зи с этим при одновременном применении деламанида и лопинавира+ритонавира требуетс€ очень частый мониторинг Ё √ на прот€жении всего периода лечени€ деламанидом (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї и инструкцию дл€ деламанида).
—ообщалось об угрожающих жизни реакци€х и смертельных исходах по причине лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших одновременно колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир противопоказан при одновременном применении с колхицином, с особенности пациентам с нарушением функции почек или печени (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї и Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
ѕрием препарата Ћопинавир+–итонавир в сочетании со следующими лекарственными препаратами:
- “адалафил: не рекомендуетс€ примен€ть дл€ лечени€ легочной артериальной гипертензии (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї);
- –иоцигуат: не рекомендуетс€ примен€ть вместе с препаратом Ћопинавир+–итонавир (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї);
- ¬орапаксар: не рекомендуетс€ примен€ть вместе с препаратом Ћопинавир+–итонавир (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї);
- ‘узидова€ кислота: не рекомендуетс€ примен€ть при инфекционных заболевани€х костей и суставов (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї);
- —альметерол: не рекомендуетс€ примен€ть вместе с препаратом Ћопинавир+–итонавир (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї);
- –ивароксабан: не рекомендуетс€ примен€ть вместе с препаратом Ћопинавир+–итонавир (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
ќдновременное применение препарата Ћопинавир+–итонавир с аторвастатином не рекомендуетс€. ѕри необходимости одновременного применени€ препарата Ћопинавир+–итонавир с аторвастатином должны примен€тьс€ наименьшие эффективные дозы аторвастатина. —ледует про€вл€ть осторожность и примен€ть более низкие дозы при одновременном применении препарата Ћопинавир+–итонавир и розувастатина. ѕри необходимости проведени€ лечени€ ингибитором редуктазы √ћ√- ој рекомендуетс€ примен€ть правастатин или флувастатин (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
»нгибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (‘ƒЁ-5)
—ледует с осторожностью примен€ть силденафил или тадалафил дл€ лечени€ эректильной дисфункции у пациентов, принимающих препарат Ћопинавир+–итонавир. ќдновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Ћопинавир+–итонавир может сопровождатьс€ существенным повышением их концентрации и по€влением нежелательных €влений, таких как артериальна€ гипотензи€, обморок, нарушение зрени€ и длительна€ эрекци€ (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї). ќдновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром+ритонавиром противопоказано (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). ќдновременное применение силденафила с препаратом Ћопинавир+–итонавир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). ќсобую осторожность следует про€вл€ть при применении препарата Ћопинавир+–итонавир и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT, таких как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин и кларитромицин. ¬ действительности препарат Ћопинавир+–итонавир может увеличить концентрации одновременно принимаемых препаратов, и это может привести к увеличению св€занных с ними нежелательных реакций со стороны сердца. ¬ доклинических исследовани€х препарата Ћопинавир+–итонавир сообщалось о нежелательных реакци€х со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце препарата Ћопинавир+–итонавир не может быть полностью исключено (см. раздел Ђѕобочное действиеї).
—овместное применение препарата Ћопинавир+–итонавир с рифампицином не рекомендуетс€. –ифампицин в сочетании с препаратом Ћопинавир+–итонавир приводит к выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. ƒостаточное действие лопинавира+ритонавира может быть достигнуто с увеличением дозы препарата Ћопинавир+–итонавир, но это также св€зано с повышенным риском токсического поражени€ печени и желудочно-кишечного тракта. «а исключением крайней необходимости, такие препараты не следует примен€ть одновременно (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).
Ќе рекомендуетс€ одновременное применение препарата Ћопинавир+–итонавир с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируютс€ CYP3A4, такими как будесонид, триамцинолон кроме случаев, когда потенциальна€ польза лечени€ превышает риск развити€ системных эффектов глюкокортикостероидов, включа€ синдром »ценко- ушинга и подавление функции надпочечников (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).

ƒругое
ѕрепарат Ћопинавир+–итонавир не излечивает ¬»„-инфекцию или —ѕ»ƒ. Ќесмотр€ на установленное существенное снижению риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии путем антиретровирусной терапии, остаточный риск не может быть исключен. — целью предотвращени€ передачи инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами. ” пациентов, принимающих препарат Ћопинавир+–итонавир, по прежнему могут возникнуть инфекции или другие заболевани€, св€занные с заболеванием ¬»„ и —ѕ»ƒ.

¬ли€ние лекарственного препарата на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами

»сследовани€ вли€ни€ на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. ѕациентов следует предупредить, что при лечении препаратом лопинавира+ритонавира отмечены случаи возникновени€ тошноты (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

‘орма выпуска

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 25 мг, 200 мг + 50 мг.
ѕо 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и ѕ¬’ пленки €нтарного цвета. ѕо 1, 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
ѕо 100, 500 или 1000 таблеток в полиэтиленовый пакет. ѕо 1 пакету в банку из √1Ё¬Ќ с силикагелем, запа€нную алюминиевой фольгой с полиэтиленовым покрытием, с навинчиваемой крышкой. Ќа банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющуюс€. ѕо 1, 6, 12 или 24 банки вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку Ц короб из гофрированного картона (дл€ стационаров).

”слови€ хранени€

ѕри температуре не выше 25 ∞—. ’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности

2 года. Ќе использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ отпуска

ѕо рецепту.




ƒругие препараты из группы ѕрепараты дл€ лечени€ новой коронавирусной инфекции
ƒругие препараты из группы ѕротивовирусна€ терапи€ хронических вирусных гепатитов и ¬»„-инфекции