ќЋ”ћ»јЌ“ 4ћ√. є28 “јЅ. ѕ/ѕ/ќ /ЁЋ» Ћ»ЋЋ»/



»нструкци€ по применению:

ƒействующее вещество

Ѕарицитиниб

—остав

1 таблетка содержит:

ядро

действующее вещество - барицитиниб 4,000 мг;

¬спомогательные вещества - интрагранул€рные: маннитол, целлюлоза микрокристаллическа€, кроскармеллоза натри€, магни€ стеарат; экстрагранул€рные - целлюлоза микрокристаллическа€, кроскармеллоза натри€, магни€ стеарат.

ќболочка (пленочна€): смесь красителей розова€ (85G140009) [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, лецитин (соевый), краситель железа оксид красный].

ќписание

 руглые таблетки розового цвета с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "4" на другой стороне.

‘армакологическое действие

»ммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты

‘армакодинамика:

ћеханизм действи€

Ѕарицитиниб €вл€етс€ селективным и обратимым ингибитором янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). ¬ исследовани€х было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы-2 и JAK3 со значени€ми IC50 (концентраци€ полумаксимального ингибировани€) 5.9, 5.7, 53 и > 400 нћ, соответственно.

янус-киназы (JAK) представл€ют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов р€да цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспалени€ и иммунного ответа. ¬ рамках внутриклеточного сигнального пути янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортеры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке.

Ѕарицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибиру€ ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьша€ фосфорилирование и активацию STAT.

‘армакодинамические эффекты

»нгибирование фосфорилировани€ STA“3, индуцированного интерлейкином-6

ѕриЄм барицитиниба здоровыми добровольцами приводил к дозозависимому ингибированию фосфорилировани€ STAT3, индуцированного интерлейкином-6, с максимальным ингибированием через 2 часа после приЄма барицитиниба и возвращением к исходным показател€м через 24 часа.

»ммуноглобулины

„ерез 12 недель после начала приЄма препарата ќлумиант средние значени€ IgG, IgM и IgA в сыворотке крови снижались и оставались стабильно сниженными, по меньшей мере, в течение 104 недель. ” большинства пациентов изменени€ значений иммуноглобулинов находились в пределах диапазона нормальных значений.

Ћимфоциты

¬ течение 1 недели после начала приЄма препарата ќлумиант среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й неделе возвращалось к исходным значени€м и в дальнейшем оставалось стабильным в течение, по меньшей мере, 104 недель. ” большинства пациентов изменени€ числа лимфоцитов находились в пределах диапазона нормальных значений.

—-реактивный белок

” пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного —-реактивного белка (—–Ѕ) наблюдалось уже через 1 неделю после начала применени€ препарата ќлумиант и оставалось сниженным в течение всего периода приема препарата.

 реатинин

ѕрименение барицитиниба приводило к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем на 3,8 мкмоль/л после двух недель лечени€ по сравнению с плацебо, в дальнейшем эти показатели оставались стабильными до 104 недели лечени€. Ёто может быть св€зано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах. —ледовательно, оценка скорости клубочковой фильтрации на основе определени€ концентрации креатинина в сыворотке крови может быть несколько снижена без фактического снижени€ функции почек или возникновени€ нежелательных реакций со стороны почек.

¬акцинаци€

¬ли€ние барицитиниба на гуморальный ответ после введени€ неживых вакцин (инактивированной пневмококковой вакцины или инактивированной противостолбн€чной вакцины) было изучено в клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших барицитиниб в дозах 2 мг и 4 мг. Ѕольшинство пациентов, участвовавших в исследовании, принимали барицитиниб в комбинации с метотрексатом. –езультаты исследовани€ показали, что адекватный иммунный ответ (IgG) развивалс€ у 68% пациентов после введени€ пневмококковой вакцины и у 43,1% пациентов после введени€ противостолбн€чной вакцины. 

‘армакокинетика:

ѕосле перорального приема барицитиниба в диапазоне терапевтических доз наблюдалось дозозависимое увеличение системной экспозиции препарата. ‘армакокинетика барицитиниба €вл€етс€ линейной по времени.

¬сасывание

ѕосле перорального приема барицитиниб быстро всасываетс€, врем€ достижени€ максимальной концентрации (tmax) составл€ет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5- 3,0 ч), абсолютна€ биодоступность составл€ет около 79%. ѕрием пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14%, снижению максимальной концентрации (—max) на 18% и увеличению tmax на 0,5 часа. ƒанные изменени€ не €вл€ютс€ клинически значимыми.

–аспределение

—редний объем распределени€ после внутривенного введени€ составл€л 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в ткан€х. ѕриблизительно 50% барицитиниба св€зываетс€ с белками плазмы.

ћетаболизм

ћетаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергаетс€ менее 10% дозы. ¬ плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались.

‘армакологические исследовани€ показали, что барицитиниб выводитс€ преимущественно в неизмененном виде почками (69%) и через кишечник (15%). ѕочками выводилось 3 метаболита, через кишечник - 1 метаболит, их количество составл€ло соответственно около 5% и 1% от введенной дозы препарата. 

¬ услови€х in vitro барицитиниб €вл€етс€ субстратом дл€ изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов (ќј“) 3, –-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведени€ токсинов 2-  (ћј“≈ 2- ). Ѕарицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (ќ—“) 1. Ѕарицитиниб не €вл€етс€ ингибитором ќј“1, ќј“2, ќј“3, ќ—“2, ќј“–1¬1, ќј“–1¬3, BCRP, ћј“≈1 и ћј“≈2- .

¬ыведение

¬ыведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через ќј“3, Pgp, BCRP и ћј“≈2-  €вл€етс€ основным механизмом клиренса барицитиниба. ¬ ходе фармакологического исследовани€ было вы€влено, что приблизительно 75% вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20% выводилось через кишечник.

” пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и период полувыведени€ составл€ли в среднем 9,42 л/час и 12,5 часа, соответственно.

—max и AUC (площадь под кривой "концентраци€-врем€") барицитиниба в устойчивом состо€нии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были, соответственно, в 1,4 и 2,0 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

ѕочечна€ недостаточность

Ѕыло показано, что функци€ почек значительно вли€ет на экспозицию барицитиниба. —реднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к AUC у пациентов с нормальной функцией почек составл€ет 1,41 и 2,22, соответственно.

—реднее соотношение —max у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к —тах у пациентов с нормальной функцией почек составл€ет 1,16 и 1,46, соответственно.

ѕеченочна€ недостаточность

” пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не было обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике барицитиниба. ѕрименение барицитиниба у пациентов с т€желой печеночной недостаточностью не изучалось.

ѕациенты пожилого возраста

¬озраст 65 лет и старше или 75 лет и старше не вли€ет на экспозицию барицитиниба (—max и AUC).

ƒети

¬ насто€щее врем€ нет данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике препарата у детей.

ћасса, пол, раса и этническа€ принадлежность не оказывают клинически значимого вли€ни€ на фармакокинетику барицитиниба.


ѕоказани€

Ћечение активного ревматоидного артрита умеренной или т€желой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

ќлумиант может примен€тьс€ в виде монотерапии или в комбинированной терапии с метотрексатом.

ѕротивопоказани€

- ѕовышенна€ чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата

- Ѕеременность

- ѕериод грудного вскармливани€

- ƒетский возраст до 18 лет (в св€зи с отсутствием данных по эффективности и безопасности)


— осторожностью:

- ѕочечна€ недостаточность с    менее 30 мл/мин

- ѕеченочна€ недостаточность т€желой степени

- ¬озраст старше 75 лет

- јктивные, хронические или рецидивирующие инфекции (включа€ туберкулез)

- —нижение числа нейтрофилов (менее 1х109 /л), снижение числа лимфоцитов (менее 0,5x109/л), снижение гемоглобина (менее 8 г/дл)

- јктивна€ форма вирусного гепатита ¬ и —

- ќдновременное применение живых вакцин

- ѕациенты с факторами риска “√¬/“ЁЋј

-  омбинаци€ с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы

-  омбинаци€ с мощными иммунодепрессантами (напр., азатиоприном, такролимусом, циклоспорином).

ѕрименение при беременности и кормлении грудью

Ѕеременность

Ѕыло установлено, что каскад реакций JAK/STAT св€зан с адгезией и пол€ризацией клеток, что может повли€ть на процесс раннего эмбриогенеза. ƒанные о применении барицитиниба у беременных женщин отсутствуют. ¬ исследовани€х на животных была продемонстрирована репродуктивна€ токсичность. Ѕарицитиниб про€вл€л тератогенное действие у крыс и кроликов.

—огласно результатам исследовани€ на животных применение высоких доз барицитиниба может оказывать неблагопри€тное вли€ние на внутриутробное развитие скелета.

ѕрименение препарата ќлумиант во врем€ беременности противопоказано.

∆енщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во врем€ и в течение как минимум 1 недели после лечени€. ¬ случае, если пациентка забеременела во врем€ применени€ препарата ќлумиант, ее необходимо проинформировать о возможном риске дл€ плода.

√рудное вскармливание

Ќеизвестно выдел€етс€ ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком.

ƒанные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выдел€етс€ с грудным молоком.

Ќевозможно исключить риск дл€ новорожденных/младенцев, и поэтому не следует примен€ть ќлумиант в период грудного вскармливани€. Ќеобходимо оценить пользу от грудного вскармливани€ дл€ ребенка и от применени€ препарата ќлумиант дл€ женщины и прин€ть решение о прекращении грудного вскармливани€ или применени€ препарата ќлумиант.

‘ертильность

–езультаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во врем€ лечени€. ¬ли€ни€ барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.

ќсобые указани€

»нфекции

„астота развити€ инфекций, в частности инфекций верхних дыхательных путей, выше при применении барицитиниба, чем при применении плацебо. ” пациентов, которые ранее не получали лечение, при применении комбинации с метотрексатом отмечалось увеличение частоты инфекций по сравнению с монотерапией барицитинибом. ” пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекци€ми до начала терапии рекомендуетс€ тщательно оценивать соотношение польза/риск от применени€ препарата ќлумиант.

¬ случае возникновени€ инфекции следует обеспечить тщательный контроль за состо€нием пациента, и. если пациент не отвечает на стандартную терапию, рекомендуетс€ временно прекратить применение препарата ќлумиант. ѕрименение препарата ќлумиант не следует возобновл€ть до разрешени€ инфекции.

“уберкулез

ѕеред началом применени€ препарата ќлумиант пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. ќлумиант не рекомендуетс€ примен€ть у пациентов с активной формой туберкулеза. ” пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии препаратом ќлумиант необходимо рассмотреть возможность проведени€ противотуберкулезной терапии.

ќтклонени€ от нормы лабораторных показателей

—огласно данным клинических исследований менее чем у 1% пациентов были зарегистрированы следующие изменени€ показателей крови: абсолютное число нейтрофилов менее 1 х 109 /л, абсолютное число лимфоцитов менее 0,5 x 109 /л и гемоглобин менее 8 г/дл. Ќе рекомендуетс€ начинать терапию или следует временно прекратить применение препарата в случае снижени€ числа нейтрофилов менее 1 х 109 /л, снижени€ числа лимфоцитов менее 0,5 x 109 /л или снижени€ гемоглобина менее 8 г/дл.

” пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличиваетс€ риск развити€ лимфоцитоза. ≈сть данные о редких случа€х развити€ лимфопролиферативных заболеваний.

–еактиваци€ вирусной инфекции

ѕри проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи вирусной реактивации, включа€ случаи реактивации вируса герпеса (например, опо€сывающего герпеса, простого герпеса).

—лучаи опо€сывающего герпеса чаще наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые ранее получали лечение биологическими и традиционными базисными противоревматическими препаратами. ¬ случае развити€ у пациента опо€сывающего герпеса применение препарата ќлумиант следует временно прекратить до разрешени€ заболевани€.

¬ соответствии с клиническими рекомендаци€ми перед началом терапии препаратом ќлумиант следует проводить скрининг пациентов дл€ вы€влени€ вирусного гепатита. ѕациенты с признаками активной формы вирусного гепатита ¬ или — не включались в клинические исследовани€. ѕациенты, у которых обнаруживались антитела к вирусу гепатита —, но не вы€вл€лась –Ќ  вируса гепатита —, были допущены к участию в клинических исследовани€х. “акже допускалось участие пациентов с антителами к поверхностному и сердцевинному антигенам вируса гепатита ¬, без поверхностных антигенов вируса гепатита ¬; у таких пациентов следует проводить мониторинг экспрессии ƒЌ  вируса гепатита ¬. ѕри вы€влении ƒЌ  вируса гепатита ¬ пациент должен быть направлен к гепатологу, чтобы определить возможность продолжени€ или прекращени€ терапии.

¬акцинаци€

ќтсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, получающих барицитиниб. Ќе рекомендуетс€ применение живых аттенуированных вакцин во врем€ или непосредственно перед применением препарата ќлумиант. »ммунизацию рекомендуетс€ провести в соответствии с текущими рекомендаци€ми до начала лечени€ препаратом ќлумиант.

Ћипиды

” пациентов, получавших барицитиниб, наблюдалось дозозависимое повышение концентрации липидов в крови по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. ¬ ответ на применение статинов концентраци€ ЋѕЌѕ снижалась до показателей, зафиксированных перед началом терапии. Ћипидный профиль следует оценивать примерно через 12 недель после начала применени€ препарата ќлумиант, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендаци€ми по ведению пациентов с гиперлипидемией. Ќе было установлено вли€ни€ повышени€ концентрации липидов на частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.

ѕовышение концентрации трансаминаз печени

ѕри проведении клинических исследований повышение концентрации јЋ“ и ACT в 5 раз и более и в 10 раз и более по сравнению с ¬√Ќ было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов. ѕри применении комбинированной терапии с метотрексатом у пациентов, которые ранее не получали лечение, отмечалось увеличение частоты повышени€ концентрации трансаминаз печени по сравнению с монотерапией барицитинибом. ¬ случае вы€влени€ повышени€ концентрации јЋ“ или ACT во врем€ обследовани€ пациентов и подозрени€ на лекарственное поражение печени применение препарата ќлумиант следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

«локачественные новообразовани€

” пациентов с ревматоидным артритом повышаетс€ риск возникновени€ злокачественных новообразований, включа€ риск лимфомы. ѕрименение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновени€ злокачественных новообразований, включа€ риск лимфомы.

 линических данных дл€ оценки частоты возможного возникновени€ злокачественных новообразований после применени€ барицитиниба недостаточно. ƒолгосрочные исследовани€ оценки безопасности продолжаютс€.

“ромбоэмболи€

—ообщалось о случа€х тромбоза глубоких вен (“√¬) и тромбоэмболии легочной артерии (“ЁЋј) у пациентов, получавших барицитиниб. —ледует соблюдать осторожность при применении препарата ќлумиант у пациентов с факторами риска “√¬/“ЁЋј, такими как пожилой возраст, ожирение, “√¬/“ЁЋј в анамнезе или у пациентов, перенесших оперативное вмешательство и иммобилизацию. ѕри вы€влении клинических признаков “√¬/“ЁЋј применение препарата ќлумиант следует временно прекратить, немедленно оценить состо€ние пациента и провести соответствующее лечение.

ћониторинг лабораторных показателей

“аблица 1. Ћабораторные показатели и руководство по мониторингу

 

Ћабораторные показатели

ƒействие

–уководство по мониторингу

ѕараметры липидного профил€

Ћечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендаци€ми по ведению пациентов с гиперлипидемией.

„ерез 12 недель после начала лечени€, а затем в соответствии с международными клиническими рекомендаци€ми по ведению пациентов с гиперлипидемией.

јбсолютное число нейтрофилов

≈сли число нейтрофилов менее 1 х 109 клеток/л следует прекратить применение препарата; если число нейтрофилов будет выше этого значени€ лечение можно возобновить.

ѕеред началом лечени€ и далее согласно обычному ведению пациентов.

јбсолютное число лимфоцитов

≈сли число лимфоцитов менее 0,5 x 109 клеток/л следует прекратить применение препарата; если число лимфоцитов будет выше этого значени€ лечение можно возобновить.

√емоглобин

ѕри гемоглобине менее 8 г/дл следует прекратить применение препарата; после того, как гемоглобин будет выше этого значени€, лечение можно возобновить.

“рансаминазы печени

ѕри подозрении на лекарственное поражение печени лечение следует временно прекратить.

»ммунодепрессанты

Ќе рекомендуетс€ применение барицитиниба в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы (JAK), так как невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

ƒанных о применении барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином) недостаточно, поэтому следует соблюдать осторожность при применении таких комбинаций.

¬ли€ние на способность управл€ть трансп. ср. и мех.:

ѕрепарат ќлумиант не оказывает или оказывает незначительное вли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и работать с механизмами.

—пособ применени€ и дозы

–ешение о назначении препарата ќлумиант должно быть прин€то врачом, имеющим опыт лечени€ пациентов с ревматоидным артритом.

¬нутрь.

ѕрепарат ќлумиант следует принимать один раз в сутки в любое врем€ независимо от приема пищи.

–екомендуема€ доза препарата ќлумиант составл€ет 4 мг один раз в сутки.

ѕрименение дозы 2 мг один раз в сутки подходит дл€ пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также может примен€тьс€ у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. ћожно рассматривать назначение препарата в дозе 2 мг один раз в сутки пациентам, которые достигли устойчивого контрол€ активности заболевани€ после применени€ препарата в дозе 4 мг один раз в сутки и которым можно рекомендовать снижение дозы.

Ћечение препаратом не следует начинать у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 0,5x109/л, у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 1х109/л или у пациентов с гемоглобином менее 8 г/дл. Ћечение можно начинать после того, как значени€ этих показателей будут выше представленных значений.

ќсобые группы пациентов

Ќарушение функции почек

” пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин рекомендуема€ доза препарата составл€ет 2 мг один раз в сутки. Ќе рекомендуетс€ примен€ть препарат ќлумиант у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин.

Ќарушение функции печени

” пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуетс€. Ќе рекомендуетс€ примен€ть ќлумиант пациентам с т€желой печеночной недостаточностью.

—овместное применение с ингибиторами ќј“3

” пациентов, которые принимают ингибиторы транспортеров органических анионов 3 (ќј“3) с сильной ингибирующей активностью (напр., пробенецид), рекомендуема€ доза составл€ет 2 мг один раз в сутки.

ѕациенты пожилого возраста

 линический опыт применени€ барицитиниба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен, поэтому рекомендуема€ стартова€ доза у пациентов из данной группы составл€ет 2 мг.

ƒети

Ѕезопасность и эффективность применени€ препарата ќлумиант у детей в возрасте до 18 лет еще не установлены.

ѕобочные действи€

Ќаиболее частыми нежелательными реакци€ми, которые встречались у ≥ 2% пациентов, принимавших ќлумиант в виде монотерапии или в комбинации с базисными противоревматическими препаратами, были повышение ЋѕЌѕ (33,6%), инфекции верхних дыхательных путей (14,7%) и тошнота (2,8%). »нфекции, о которых сообщалось при применении препарата ќлумиант, включали опо€сывающий лишай.

¬ таблице ниже представлены нежелательные реакции с частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

 

—истемно-органный класс

ќчень часто

„асто

Ќечасто

»нфекции и инвазии

»нфекци€ верхних дыхательных путейa

 

ќпо€сывающий лишай,

ѕростой герпесb,

√астроэнтерит,

»нфекци€ мочевывод€щих путей,

ѕневмони€

 



Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы

 



“ромбоцитоз >600 х 109 клеток/лс

Ќейтропени€ <1x109 клеток/лс

Ќарушени€ со стороны обмена веществ и питани€

√иперхолестеринеми€с

 



√ипертриглицеридеми€с

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта

 



“ошнота

 



Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей

 



ѕовышение концентрации јЋ“ ≥ 3х¬√Ќс

ѕовышение концентрации ACT ≥ 3х¬√Ќс

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей

 



 



јкне

»зменени€ результатов лабораторных исследований

 



 



”величение массы тела, повышение концентрации креатинфосфокиназы >5 х ¬√Ќс

а ќбщий термин (острый синусит, эпиглоттит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеит, инфекции верхних дыхательных путей).

b ќбщий термин (герпетическа€ экзема, простой герпес, офтальмогерпес, герпес ротовой полости).

с ¬ключает изменени€, обнаруженные во врем€ лабораторных исследований.

ќписание некоторых нежелательных реакций

“ошнота

” пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель частота случаев развити€ тошноты была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом ќлумиант (9,3%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (6,2%) или препаратом ќлумиант (4,4%). „аще всего тошнота наблюдалась в течение первых 2 недель, лечени€.

»нфекции

¬ контролируемых клинических исследовани€х на прот€жении 16 недель частота всех инфекций (количество пациентов с 1 и более событием на 100 пациенто-лет) составл€ла 101 в группе пациентов, получавших ќлумиант по сравнению с 83 в группе пациентов, получавших плацебо. Ѕольшинство инфекций были легкой или умеренной степени т€жести.

¬ исследовани€х длительностью до 16 недель, где исследовали обе дозы препарата, инфекции наблюдались при применении дозы 4 мг у 31,9% пациентов, при применении дозы 2 мг у 28,8% пациентов и при применении плацебо у 24,1% пациентов. Ќежелательные реакции при применении препарата ќлумиант и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей 14,7% - при применении препарата ќлумиант, 11,7% - при применении плацебо; инфекции мочевывод€щих путей 3,4% - при применении препарата ќлумиант, 2,7 % - при применении плацебо; гастроэнтерит 1,6% - при применении препарата ќлумиант, 0,8% - при применении плацебо; простой герпес 1,8% - при применении препарата ќлумиант, 0,7% - при применении плацебо; опо€сывающий герпес 1,4% - при применении препарата ќлумиант, 0,4% - при применении плацебо.

” пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель клинического исследовани€ частота случаев развити€ инфекций верхних дыхательных путей была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом ќлумиант (26,0%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (22,9%) или препаратом ќлумиант (22,0%).

„астота серьезных инфекций при применении препарата ќлумиант (1,1%) была сходной с таковой при применении плацебо (1,2%). ¬ группе пациентов, получавших ќлумиант, наиболее распространенными серьезными инфекци€ми были опо€сывающий герпес и воспаление подкожной клетчатки. ѕри длительном применении препарата частота развити€ серьезных инфекций не мен€лась. ќбща€ частота серьезных инфекций составл€ла 3,2 на 100 пациенто-лет.

ѕовышение концентрации трансаминаз печени

ѕри проведении контролируемых исследований на прот€жении 16 недель наблюдалось повышение концентрации аланинаминотрансферазы (јЋ“) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы (¬√Ќ) у 1,4% и 0,8% пациентов, получавших препарат ќлумиант, по сравнению с 1,0% и 0,8% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Ѕольшинство случаев повышени€ концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и кратковременными.

” пациентов, ранее не получавших лечение, применение комбинированной терапии препаратом ќлумиант с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами, такими как метотрексат, приводило к увеличению частоты повышени€ концентрации трансаминаз печени. ¬ течение 52 недель повышение концентрации јЋ“ и ACT (≥ 3 х ¬√Ќ) чаще отмечалось при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом ќлумиант (7,5% и 3,8%), чем в случае монотерапии метотрексатом (2,9% и 0,5%) или монотерапии препаратом ќлумиант (1,9% и 1,3%).

’арактер и частота повышени€ концентрации јЋ“/ј—“ не мен€лись, в том числе и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.

ѕовышение концентрации липидов

Ѕыло вы€влено, что терапи€ барицитинибом €вл€лась причиной дозозависимого повышени€ концентрации липидов, включа€ общий холестерин, триглицериды, ЋѕЌѕ и Ћѕ¬ѕ. »зменений в соотношении ЋѕЌѕ/Ћѕ¬ѕ не наблюдалось. ѕовышение концентрации липидов наблюдалось на 12 неделе после начала терапии и сохран€лось в дальнейшем, в том числе и при проведении долгосрочных исследований. ѕри проведении контролируемых клинических исследований в течение 16 недель при применении препарата ќлумиант и плацебо наблюдались следующие изменени€:

 

  • ѕовышение концентрации общего холестерина до 5,17 ммоль/л и более: у 49,1% пациентов - при применении препарата ќлумиант, у 15,8% пациентов - при применении плацебо.
  • ѕовышение концентрации ЋѕЌѕ до 3,36 ммоль/л и более: у 33,6% пациентов - при применении препарата ќлумиант, у 10,3% пациентов - при применении плацебо.
  • ѕовышение концентрации Ћѕ¬ѕ до 1,55 ммоль/л и более: у 42,7% пациентов - при применении препарата ќлумиант, у 13,8% пациентов - при применении плацебо.
  • ѕовышение концентрации триглицеридов до 5,65 ммоль/л и более: у 0,4% пациентов - при применении препарата ќлумиант, у 0,5% пациентов - при применении плацебо.

 

¬ ходе клинических исследований с применением обеих доз препарата наблюдалось дозозависимое повышение концентрации общего холестерина до 5,17 ммоль/л и более: у 48,8% пациентов - при применении дозы 4 мг, у 34,7% пациентов - при применении дозы 2 мг и у 17,8% пациентов - при применении плацебо.

ѕовышенна€ концентраци€ ЋѕЌѕ снижалась до исходных значений (зафиксированных до начала клинического исследовани€) в ответ на применение статинов.

 реатинфосфокиназа ( ‘ )

¬ ходе 16-ти недельных контролируемых клинических исследований повышение концентрации  ‘  было частым. «начительное повышение (более, чем в 5 раз по сравнению с ¬√Ќ) наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших препарат ќлумиант, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо. ѕовышение концентрации  ‘  носило дозозависимый характер. ѕоказатель повышалс€ в 5 и более раз (≥ 5 х ¬√Ќ) по сравнению с верхней границей нормы у 1,5% пациентов - при применении препарата ќлумиант в дозе 4 мг, у 0,8% пациентов - при применении препарата ќлумиант в дозе 2 мг и у 0,6% пациентов - при применении плацебо. Ѕольшинство случаев были временными и не требовали прекращени€ лечени€. ѕри проведении клинических исследований не было зарегистрировано подтвержденных случаев рабдомиолиза. ѕовышение концентрации креатинфосфокиназы наблюдалось на 4 неделе после начала терапии и сохран€лось в дальнейшем, в том числе и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.

Ќейтропени€

¬ ходе 16-ти недельных контролируемых клинических исследований у 0,3% пациентов, получавших ќлумиант (по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо), было зафиксировано снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 109 клеток/л.

Ќе было вы€влено четкой св€зи между снижением количества нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций. ќднако в случае снижени€ абсолютного числа нейтрофилов до менее 1 х 109 клеток/л в ходе клинического исследовани€ лечение прекращали. ’арактер и частота снижени€ числа нейтрофилов не мен€лись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.

“ромбоцитоз

¬ ходе 16-ти недельных контролируемых клинических исследований у 2,0% пациентов, получавших ќлумиант в дозе 4 мг, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение числа тромбоцитов выше 600 х 109 клеток/л. Ќе было вы€влено взаимосв€зи между увеличением числа тромбоцитов и нежелательными реакци€ми тромботического характера. ’арактер и частота повышени€ количества тромбоцитов не мен€лись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.

Ќеобходимо сообщать о всех нежелательных реакци€х, зафиксированных в постмаркетинговом периоде. Ёто позволит непрерывно контролировать соотношение пользы и риска от применени€ лекарственного препарата. ¬рачам следует сообщать обо всех зафиксированных нежелательных реакци€х.

Ћекарственное взаимодействие

‘армакодинамические взаимодействи€

»ммунодепрессанты

¬заимодействие с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы (JAK) не изучалось. ѕри проведении клинических исследований применение барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, было ограничено, поэтому невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

¬ли€ние других лекарственных препаратов на фармакокинетику барицитиниба:

“ранспортеры

In vitro барицитиниб €вл€етс€ субстратом дл€ транспортеров органических анионов (ќј“) 3, –-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведени€ токсинов (ћј“≈) 2- .

ѕри проведении фармакологического исследовани€ применение пробенецида (ингибитора ќј“3 с сильным ингибирующим действием) приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC(0-∞) без изменени€ tmax или —mах барицитиниба. —ледовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы ќј“3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуема€ доза барицитиниба составл€ет 2 мг один раз в сутки.

Ќе проводились фармакологические исследовани€ с применением ингибиторов ќј“3 с меньшей ингибирующей активностью. ѕролекарство лефлуномид быстро превращаетс€ в активную форму терифлуномид, который €вл€етс€ слабым ингибитором ќј“3 и, следовательно, может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. ѕоскольку исследовани€ указанного взаимодействи€ не проводились, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида с барицитинибом.

—опутствующее применение ингибиторов ќј“« ибупрофена и диклофенака с барицитинибом может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. ќднако ингибирующа€ активность ибупрофена и диклофенака в отношении ќј“« не €вл€етс€ столь выраженной как у пробенецида, и поэтому не ожидаетс€ клинически значимого взаимодействи€.

 омбинированное применение барицитиниба с циклоспорином (ингибитором Pgp/BCRP) или метотрексатом (субстратом дл€ нескольких транспортеров, включа€ ќј“–1¬1, ќј“1, ќј“3, BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4 (белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью)) не имело клинически значимого вли€ни€ на экспозицию барицитиниба.

»зоферменты цитохрома –450

¬ услови€х in vitro барицитиниб €вл€етс€ субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, хот€ менее 10% всей дозы метаболизируетс€ путем окислени€. ѕри проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) не оказывало клинически значимого вли€ни€ на фармакокинетику барицитиниба.

 омбинированное применение барицитиниба с флуконазолом (ингибитором CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 с умеренной активностью) или рифампицином (сильным индуктором CYP3A) не приводило к клинически значимым изменени€м экспозиции барицитиниба.

Ћекарственные препараты, вли€ющие на pH желудочного сока

ѕовышение pH желудочного сока при применении омепразола не имело клинически значимого вли€ни€ на экспозицию барицитиниба.

¬ли€ние барицитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов:

“ранспортеры

¬ услови€х in vitro, барицитиниб не €вл€етс€ ингибитором ќј“1, ќј“2, ќј“3, транспортеров органических катионов (ќ—“) 2, ќј“–1¬1, ќј“–1¬3, BCRP, ћј“≈1 и ћј“≈2- . Ѕарицитиниб может быть ингибитором ќ—“1, однако в насто€щее врем€ нет известных селективных субстратов ќ—“1, дл€ которых можно предсказать клинически значимые взаимодействи€. ѕри проведении фармакологических исследований не было вы€влено клинически значимых взаимодействий барицитиниба с дигоксином (субстратом Pgp) или метотрексатом (субстратом нескольких транспортеров).

»зоферменты цитохрома –450

ѕри проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с субстратами CYP3A (симвастатином, этинилэстрадиолом или левоноргестрелом) не было причиной клинически значимых изменений фармакокинетики этих лекарственных препаратов.

ѕередозировка

¬ ходе клинических исследований разовые дозы до 40 мг и многократные дозы до 20 мг в сутки в течение 10 дней не оказывали токсического воздействи€. Ќаблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с теми, которые были зарегистрированы при применении более низких доз препарата, не было вы€влено никакой специфической токсичности.

ƒанные фармакокинетического исследовани€ применени€ однократной дозы 40 мг у здоровых добровольцев показывают, что более 90% вводимой дозы выводитс€ из организма в течение 24 часов. ¬ случае передозировки рекомендуетс€ следить за наличием у пациента признаков и симптомов нежелательных реакций. ¬ случае развити€ нежелательных реакций необходимо проводить соответствующее лечение.

”слови€ хранени€

ѕри температуре ниже 30 ∞—.

’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности

24 мес€ца.

Ќе использовать после истечени€ срока годности.


”слови€ отпуска из аптек

ѕо рецепту

ѕроизводитель: Ћилли дель  арибе »нк./ Ћилли —.ј.

—трана производства: ѕуэрто-–ико




ƒругие препараты из группы ѕрепараты дл€ лечени€ новой коронавирусной инфекции
ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы