ј–“Ћ≈√»ј 160ћ√/ћЋ. 0,4ћЋ. є1 –-– ƒ/ѕ/  ¬¬≈ƒ. ‘Ћ. /–-‘ј–ћ/



»нструкци€ по применению:

–егистрационное удостоверение:

Ћѕ-006218

“орговое наименование:

јртлегиа

ћеждународное непатентованное наименование:

олокизумаб

Ћекарственна€ форма:

раствор дл€ подкожного введени€

—остав на 1 мл:

ƒействующее вещество: олокизумаб Ц 160,0 мг

¬спомогательные вещества: натри€ хлорид, полисорбат 80, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сорбитол, вода дл€ инъекций.

ќписание

ѕрозрачна€ или слегка опалесцирующа€ жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа:

антитела моноклональные

 од ATX:

L04AC

‘армакологические свойства:

ќлокизумаб представл€ет собой гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относ€щеес€ к изотипу иммуноглобулина (immunoglobulin, Ig) G4/каппа. ќлокизумаб селективно св€зываетс€ с человеческим »Ћ-6 и эффективно нейтрализует эффекты »Ћ-6 in vivo и in vitro. ѕолученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не св€зываетс€ в значительной степени с другими молекулами семейства »Ћ-6 и не вли€ет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь »Ћ-6.

‘армакодинамика:

¬ двойных слепых рандомизированных клинических исследовани€х 2 фазы подкожное введение олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес пациентам со среднет€желым или т€желым ревматоидным артритом вызывало выраженное снижение уровн€ —-реактивного белка (—–Ѕ) в плазме в течение 7 дней от начала лечени€, сохран€вшеес€ в течение не менее 10 недель после однократного введени€, и в течение всего периода терапии при многократном введении препарата.

” пациентов со среднет€желым или т€желым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, подкожное введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) или 64 мг каждые 4 недели (к4н) вызывало резкое снижение среднего уровн€ —–Ѕ в плазме ко 2 неделе лечени€. Ќизкие уровни —–Ѕ сохран€лись в течение 24 недель на прот€жении всего периода лечени€.

 линическа€ эффективность:

Ёффективность подкожного введени€ олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) и каждые 4 недели (к4н) была изучена у пациентов со среднет€желым или т€желым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, в клиническом исследовании CREDO1.

ќлокизумаб в обеих дозировках был значительно эффективнее плацебо в отношении снижени€ активности ревматоидного артрита вне зависимости от пола, индекса массы тела, активности заболевани€, уровн€ антител к ревматоидному фактору и/или циклическому цитрирулированному пептиду. ƒлительность периода от постановки диагноза до начала лечени€ и продолжительность предшествующей терапии метотрексатом также не вли€ла на клиническую эффективность препарата.  роме того, дол€ пациентов, достигших низкой активности заболевани€ и ремиссии, была значимо выше среди получавших олокизумаб по сравнению с плацебо. ” пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и припухших суставов. ¬оздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечени€, выраженный эффект развивалс€ приблизительно через 12 недель от начала введени€ препарата и сохран€лс€ в течение не менее чем 24 недель.

‘армакокинетика

јбсорбци€

Ѕиодоступность олокизумаба оценивалась на основании данных, полученных дл€ 173 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб в различных дозах в течение 12 недель, объединенных с данными, полученными у 40 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом после однократного введени€ различных доз олокизумаба и данными, полученными у 41 здорового добровольца после однократного введени€ различных доз олокизумаба. ѕри подкожном введении биодоступность составл€ет 63% (дол€ относительной стандартной ошибки (% ќ—ќ) = 4,9%).

ѕосле однократного подкожного введени€ олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг максимальна€ концентраци€ препарата в крови (—max) дозозависимо возрастала. ¬рем€ достижени€ —max составл€ло от 4 до 12 дней, при этом поддающиес€ определению уровни олокизумаба сохран€лись приблизительно до 16 недель.

ѕосле однократного подкожного введени€ олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и т€желой степени, недостаточно контролируемым на фоне лечени€ метотрексатом, —max достигалась в среднем через 7-10 дней (“аблица 1).

ѕри многократном введении стационарна€ концентраци€ олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состо€ни€ через 16 (64 мг к4н) и 14 (64 мг к2н) недель от начала лечени€ (“аблица 1, –исунок 1).

“аблица 1. ‘армакокинетические параметры олокизумаба после подкожного введени€ пациентам с –ј средней и т€желой степени

‘  параметр »сходные значени€ Ќедел€ 20
ќ « 64 мг к4н
N = 18
ќ « 64 мг к2н
N = 18
ќ « 64 мг к4н
N = 18
ќ « 64 мг к2н
N = 18
max (мкг/мл) 6,18 6,22 17,00 21,55
% CV 50,0 39,2 55,7 25,0
AUC0-t* (мкг*ч/мл) 2886 1556 8411 5485
% CV 45,3 38,9 29,9 31,8
tmax (ч) 190,2 234,4 244,5 127,8
ћедиана 166,5 236,7 167,6 96,7
ћин. Ц макс. 92,8-402,3 95,8-359,2 95,4-670,7 0,0-334,7

–ј Ц ревматоидный артрит; ќ « Ц олокизумаб; к2н Ц каждые 2 недели; к4н Ц каждые 4 недели; —max Ц максимальна€ концентраци€ препарата в крови; AUC0-t Ц площадь под кривой концентраци€-врем€; tmax Ц врем€ достижени€ максимальной концентрации препарата; *AUC дл€ введени€ к4н рассчитывалась за период 672 часа (28 дней) и дл€ введени€ к2н за период 336 часов (14 дней)

–исунок 1. ƒинамика нарастани€ стационарной концентрации (Cthrough) при многократном подкожном введении пациентам с ревматоидным артритом средней и т€желой степени

Ѕиотрансформаци€

¬ исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект »Ћ-6 на активность CYP1ј1/2, 2¬6, 2—9, 3ј4/5 и 2—19, а также на активность NTCP.

Ёлиминаци€

ќценки клиренса олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составл€ли 0,17 л/сут (дол€ относительной стандартной ошибки [% ќ—ќ] = 4,9%) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

‘армакокинетическа€-фармакодинамическа€ зависимость

”ровень снижени€ —–Ѕ у пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы препарата.  роме того, у пациентов с легким и умеренным ревматоидным артритом была вы€влена положительна€ коррел€ци€ концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней ACT, јЋ“ и триглицеридов в плазме, хот€ величина эффекта была невелика. “акже к 14 дню после введени€ олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровн€ VEGF и амилоидного сывороточного белка ј во всех терапевтических группах без зависимости от дозы.

ѕоказани€ к применению

“ерапи€ пациентов старше 18 лет с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.

ѕротивопоказани€

√иперчувствительность к олокизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе.

јктивные инфекционные заболевани€ (в том числе и туберкулез).

ƒетский возраст до 18 лет.

Ќаследственна€ непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол).

Ѕеременность.

ѕериод грудного вскармливани€.

— осторожностью

  • ” пациентов с серьезными или оппортунистическими инфекци€ми в анамнезе; с сопутствующими заболевани€ми и состо€ни€ми, €вл€ющимис€ факторами риска развити€ инфекций (сахарный диабет, почечна€ недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст и др.).
  • ” пациентов, контактировавших с больными туберкулезом. ѕеред применением препарата јртлегиа у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применени€ препарата.
  • ” пациентов с дивертикулитом или перфораци€ми кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника.
  • ” пациентов с нарушени€ми функции печени и печеночной недостаточностью.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

ѕеред назначением препарата јртлегиа женщинам детородного возраста следует выполнить тест на беременность. Ћечащий врач должен подробно разъ€снить риски применени€ препарата јртлегиа во врем€ беременности и проинструктировать пациентку, способную к деторождению, о необходимости использовани€ высокоэффективных методов контрацепции и выполнени€ регул€рных тестов на беременность во врем€ лечени€ и в течение по крайней мере 6 мес€цев после получени€ последней дозы препарата јртлегиа. ¬ случае, если пациентка, получающа€ препарат јртлегиа, забеременеет, она должна немедленно прекратить применение препарата и обратитьс€ к врачу.

Ѕеременность

ѕрименение препарата јртлегиа у беременных систематически не изучалось. ¬ св€зи с тем, что препарат јртлегиа показан к применению в комбинации с метотрексатом, имеющим хорошо известное тератогенное действие, применение препарата јртлегиа при беременности не рекомендуетс€.

¬ исследовани€х на животных обнаружена репродуктивна€ токсичность. ѕредполагаетс€, что »Ћ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты. “аким образом, применение препарата јртлегиа может нарушать родовую де€тельность.

Ћактаци€

ѕроникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось.  линические данные о риске дл€ ребенка, наход€щегос€ на грудном вскармливании, отсутствуют. “ак как препарат јртлегиа показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируетс€ в грудное молоко, рекомендуетс€ прекратить грудное вскармливание при назначении препарата.

‘ертильность

 линические данные о вли€нии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют.

¬ исследовани€х на животных отрицательного воздействи€ олокизумаба на фертильность самцов и самок €ванских макак не обнаружено.

—пособ применени€ и дозы

ѕрепарат јртлегиа вводитс€ подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки, 0,4 мл раствора с концентрацией 160 мг/мл единовременно. ѕеред введением раствор следует нагреть до комнатной температуры. ¬рем€ хранени€ препарата при температуре >8 ∞— не должно превышать 4 часов.

ѕервое применение препарата провод€т под контролем квалифицированного медицинского сотрудника. ѕосле первой инъекции следует наблюдать за состо€нием пациента в течение 30 минут. ѕосле обучени€ технике выполнени€ подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника пациент (или лицо, осуществл€ющее за ним уход) может вводить препарат самосто€тельно. –ешение о возможности самосто€тельного введени€ препарата јртлегиа пациентом принимает врач, имеющий опыт диагностики и лечени€ ревматоидного артрита.

ƒл€ введени€ препарата јртлегиа следует использовать только шприцы дл€ однократного применени€.

ѕропуск дозы

≈сли была пропущена очередна€ инъекци€ препарата, следует ввести пропущенную дозу как можно быстрее, при этом интервал между любыми двум€ введени€ми должен составл€ть не менее половины интервала выбранного режима дозировани€ (см. “аблица 2).

“аблица 2. ƒействи€ в случае пропуска инъекции

–ежим дозировани€ »нтервал от даты пропуска ƒействие
ќ « 64 мг к4н ≤14 дней ¬ыполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
>14 дней ќтменить пропущенную инъекцию
ќ « 64 мг к2н ≤7 дней ¬ыполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
>7 дней ќтменить пропущенную инъекцию

ќ « Ц олокизумаб; к2н Ц каждые 2 недели; к4н Ц каждые 4 недели

ѕрекращение применени€ препарата

“ерапию препаратом јртлегиа следует отменить, если у пациента наблюдаетс€:

ѕовышение биохимических показателей функции печени, соответствующее следующим услови€м:

  • повышение уровн€ ACT или јЋ“ >8 верхних границ нормы (¬√Ќ) в любое врем€ независимо от уровн€ общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
  • повышение уровн€ ACT или јЋ“ >5 ¬√Ќ в течение ≥2 недель после инъекции независимо от уровн€ общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
  • повышение уровн€ ACT или јЋ“ >3 ¬√Ќ и уровн€ общего билирубина >2 ¬√Ќ.
  • повышение уровн€ ACT или јЋ“ >3 ¬√Ќ, сопровождающеес€ симптомами поражени€ печени (усталость, тошнота, рвота, боль или болезненность в верхнем правом квадранте живота, лихорадка или сыпь).

” пациента наблюдаютс€ любые из перечисленных ниже лабораторных отклонений:

  • абсолютное количество нейтрофилов <500×106/л (<500 /мм³).
  • количество лимфоцитов по результатам двух последовательных анализов <500×106/л (<500 /мм³).
  • количество тромбоцитов <50×109/л (<50000 /мм³ или <50000×106/л).

ѕодтвержденна€ беременность во врем€ применени€ препарата јртлегиа (см. раздел Ђѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€ї).

ѕерфораци€ желудочно-кишечного тракта (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

“€жЄла€ или угрожающа€ жизни инфекци€ (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

ѕрименение у детей

Ѕезопасность и эффективность препарата јртлегиа у детей и подростков младше 18 лет на данный момент не установлены. ƒанные по применению отсутствуют.

–ежим дозировани€:

–екомендуема€ доза составл€ет 64 мг 1 раз каждые 4 недели или 1 раз каждые 2 недели подкожно.

ќсобые группы пациентов

ѕожилые пациенты (>65 лет): коррекци€ дозы не требуетс€.

ѕациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата јртлегиа у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. ƒанные по применению отсутствуют.

ѕациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата јртлегиа у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. ƒанные по применению отсутствуют.

»нструкци€ по подготовке к инъекции и введению препарата

»звлеките флакон с препаратом јртлегиа из холодильника заранее: следует подождать примерно 30 минут перед инъекцией, чтобы препарат нагрелс€ до комнатной температуры. Ќе подогревайте препарат.

ѕодготовьтесь к инъекции

Ўаг 1

¬ымойте руки теплой водой с мылом, выберите ровную чистую поверхность, внимательно осмотрите флакон с препаратом и не используйте его, если:

  • он был извлечен из холодильника более 4 часов назад,
  • на нем указано неправильное название препарата,
  • истек срок годности, указанный на упаковке,
  • на флаконе имеютс€ трещины, повреждени€ или утечка препарата,
  • раствор мутный, изменил цвет или содержит хлопь€, или частицы.

ѕриготовьте одноразовый шприц дл€ подкожных инъекций вместимостью 1-2 мл, две одноразовых стерильных инъекционных иглы (рекомендуетс€ использовать иглу размера 18G дл€ набора препарата из флакона и иглу 27G дл€ выполнени€ подкожной инъекции), 2 спиртовые и 1 стерильную салфетки.


Ўаг 2

Ќаденьте на шприц более толстую иглу дл€ набора препарата, не снима€ защитный колпачок. ”далите пластмассовую защитную крышку с флакона, протрите резиновую пробку спиртовой салфеткой.


¬озьмите шприц в правую руку, удалите колпачок с иглы шприца и введите иглу вертикально в центр пробки флакона так, чтобы кончик иглы по€вилс€ с внутренней стороны пробки.


”держива€ правой рукой шприц, возьмите левой рукой флакон и переверните его так, чтобы вс€ жидкость собралась над пробкой. ќтт€гива€ поршень шприца вниз, наберите в шприц все содержимое флакона.


¬ытащите иглу из флакона и закройте колпачком. Ќе снима€ защитный колпачок замените на иглу дл€ подкожных инъекций. »спользованную иглу дл€ набора препарата выбросьте в контейнер дл€ острых предметов.

¬нимание! Ќе выполн€йте инъекцию иглой дл€ набора препарата, это может привести к боли и повреждени€м в месте инъекции.

Ўаг 3

ќсторожно снимите колпачок с иглы дл€ подкожных инъекций. Ќе прикасайтесь к ней и соблюдайте осторожность чтобы не уколотьс€ кончиком иглы. ”держивайте шприц вертикально и постучите по нему пальцем, чтобы пузырьки воздуха подн€лись вверх. ”держива€ шприц вертикально, медленно сдвиньте поршень чтобы изгнать из шприца воздух и избыточный объем жидкости так, чтобы поршень шприца остановилс€ на отметке 0,4 мл.


ѕоместите шприц на картонную коробку таким образом, чтобы игла оставалась сверху упаковки и не касалась других поверхностей.

¬ыберите место дл€ инъекции

¬ыберите место инъекции на верхней части бедра или на животе на рассто€нии не менее 5 см от пупка. ≈сли инъекции делает медицинский работник, то препарат можно вводить в другие места дл€ подкожных инъекций. Ќе рекомендуетс€ введение препарата в места родинок, шрамов, повреждений или уплотнений, покраснений, повышенной чувствительности кожных покровов.


–екомендуетс€ регул€рно мен€ть место введени€ препарата. Ќовое место дл€ инъекции должно находитьс€ на рассто€нии не менее 2,5 см от предыдущего места инъекции. ѕри желании можно поочередно выполн€ть инъекции под кожу бедер и живота.

¬ыполните инъекцию

ѕротрите кожу выбранного места инъекции новой спиртовой салфеткой. ѕозвольте месту инъекции высохнуть и не прикасайтесь к нему до инъекции.

ќсторожно сожмите кожу вокруг обработанного места инъекции второстепенной рукой (например, если ¬ы правша, используйте левую руку) и плотно удерживайте ее.


”держивайте шприц в ведущей руке над приподн€тым участком кожи под углом 90 градусов. ¬откните иглу в кожу быстрым плавным толкающим движением. ≈сли количество подкожного жира на брюшной стенке невелико, можно выполн€ть инъекцию под углом 45 градусов.


Ќе смещайте иглу относительно тканей и медленно нажимайте на поршень, пока весь объем препарата из шприца не будет введен под кожу. ѕоршень должен достичь дна шприца. ѕодождите несколько секунд перед извлечением иглы.

»звлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена. ¬ месте инъекции возможно небольшое кровотечение. ѕри необходимости приложите стерильную салфетку на место инъекции.

ѕомните!

¬ыбрасывайте использованные шприцы в контейнер дл€ острых предметов сразу после инъекции.  огда контейнер будет заполнен полностью, аккуратно и тщательно закройте его и выкиньте в мусорное ведро.

¬сегда используйте новый шприц, не используйте повторно старые шприцы.

ѕобочное действие

Ѕезопасность применени€ препарата јртлегиа оценивалась в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании CREDO1. ¬сего в исследовании участвовало 428 пациентов со среднет€желым и т€желым ревматоидным артритом с недостаточным контролем на терапии метотрексатом. 142 пациента получали олокизумаб в дозе 64 мг один раз каждые 2 недели (к2н), 143 пациента получали олокизумаб 64 мг один раз каждые 4 недели (к4н), 143 пациента получали плацебо. ¬се пациенты находились на фоновой терапии метотрексатом.

Ќаиболее часто встречающимис€ нежелательными реакци€ми были лейкопени€, нейтропени€, повышение уровн€ печеночных трансаминаз.

ѕеречень нежелательных реакций приведен в соответствии с системно-органными классами (—ќ ) MedDRA. ¬ пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категори€м частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна.

“аблица 3. Ќежелательные лекарственные реакции на применение олокизумаба

 ласс частоты
ѕеречень —ќ  ќчень часто „асто Ќечасто
»нфекции и паразитарные заболевани€
бронхит легочный туберкулез, кандидоз кожи, вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, подкожный абсцесс, рожистое воспаление, сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией, синдром токсического шока
Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы лейкопени€, нейтропени€ эозинофили€
Ќарушени€ метаболизма и питани€
гиперхолестеринеми€
Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей повышение уровн€ ACT, повышение уровн€ јЋ“ повышение уровн€ √√“
Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей
зуд, сыпь изменение цвета пота, дерматит, экхимоз, зуд€ща€ сыпь
ќбщие нарушени€ и реакции в месте введени€

боль в месте инъекции, эритема
Ћабораторные и инструментальные данные
позитивный тест на микобактерию туберкулеза


ѕерфорации дивертикула

Ќесмотр€ на то, что у пациентов в исследовании CREDO1 не было вы€влено нежелательных €влений со стороны желудочно-кишечного тракта (∆ “), св€занных с применением олокизумаба, в продолжающихс€ клинических исследовани€х, включающих в общей сложности более 2000 пациентов с ревматоидным артритом, были зарегистрированы случаи перфорации дивертикула, св€занные с применением олокизумаба. „астота данной нежелательной реакции неизвестна. ¬ св€зи с тем. что риск перфорации желудочно-кишечного тракта характерен дл€ ингибиторов »Ћ-6, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с факторами риска перфорации ∆ “.

–еакции гиперчувствительности

¬ исследовании CREDO1 наблюдалось дозозависимое увеличение реакций гиперчувствительности в группах пациентов, получавших олокизумаб: дол€ пациентов, у которых в ходе лечени€ возникло хот€ бы одно нежелательное €вление, относ€щеес€ к реакци€м гиперчувствительности, включа€: зуд, сыпь, аллергический дерматит, повышение уровн€ эозинофилов в крови, составила 4,2% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 7,0% в группе, получавшей олокизумаб к2н и 2,1% в группе плацебо.

¬ продолжающихс€ клинических исследовани€х был зарегистрирован случай анафилактической реакции на введение олокизумаба (частота неизвестна).

»нфекции

¬ исследовании CREDO1 инфекции встречались с приблизительно одинаковой частотой во всех терапевтических группах: 14,1% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 15,4% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 16,2% в группе плацебо.

¬ группе пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к2н, чаще развивались св€занные с инфекци€ми серьезные нежелательные €влени€ (2.8%) по сравнению с группой пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н (0%) и плацебо (1,4%).

¬ группах пациентов, получавших олокизумаб, были зарегистрированы следующие случаи серьезных инфекций, не встречавшихс€ в группе плацебо: подкожный абсцесс (2), легочный туберкулез (1), сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией (1), и синдром токсического шока (1).

ѕовышение уровн€ печеночных трансаминаз

¬ исследовании CREDO1 частота повышени€ јЋ“, расцененного исследовател€ми как нежелательное €вление, составл€ла 23,2% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н. 17,5% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 17,7% в группе плацебо. „астота повышени€ ACT, расцененного исследовател€ми как нежелательное €вление, составл€ла 15,5% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 11,2% группе, получавшей олокизумаб к2н и 7,0% в группе плацебо.

¬ целом в течение периода терапии наблюдались колебани€ индивидуальных уровней јЋ“. ¬сего подъем уровн€ јЋ“ выше верхней границы нормы (1׬√Ќ) отмечалс€ хот€ бы один раз за период лечени€ (24 недели) приблизительно у 50% пациентов, получавших олокизумаб и у 27% пациентов, получавших плацебо (“аблица 4). Ќи у кого из пациентов не отмечалось одновременного повышени€ јЋ“ и ACT >3׬√Ќ с повышением билирубина >2׬√Ќ.

“аблица 4 ѕовышение уровн€ јЋ“ у пациентов в исследовании CREDO1

”ровень јЋ“ ƒол€ пациентов
»сходный уровень «а период лечени€*
ќ « 64 мг к4н ќ « 64 мг к2н ѕлацебо ќ « 64 мг к4н ќ « 64 мг к2н ѕлацебо
>1׬√Ќ
≤3׬√Ќ
9,9% 8,4% 9,9% 52,9% 47,5% 27,0%
>3׬√Ќ
≤5׬√Ќ
0 0 0 5,7% 6,4% 3,5%
>5׬√Ќ 0 0,7% 0 5,7% 2,8% 1,4%

*учитывалось наибольшее значение јЋ“ у каждого пациента за 24-недельный период лечени€
¬√Ќ Ц верхн€€ граница нормы; ќ « Ц олокизумаб

√иперлипидеми€

¬ исследовании CREDO1 повышение уровн€ липидов крови на фоне лечени€, расцененное исследовател€ми как нежелательное €вление, наблюдалось у 8,5% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 8,4% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 2,8% пациентов в группе плацебо.

¬ среднем уровни общего холестерина, ЋѕЌѕ и Ћѕ¬ѕ возрастали в группах пациентов, получавших олокизумаб, в течение первых 4 недель терапии. «атем в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, средние уровни липидов снижались и к концу периода лечени€ возвращались к значени€м в группе плацебо, тогда как у пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н, высокие средние уровни липидов в крови сохран€лись до конца периода лечени€.

Ќейтропени€

¬ исследовании CREDO1 среднее абсолютное число нейтрофилов через 12 недель терапии снизилось в группах, получавших олокизумаб, по сравнению с плацебо и затем оставалось стабильным до конца периода лечени€ (“аблица 5).

“аблица 5. ƒинамика среднего абсолютного числа нейтрофилов в течение 24 недель терапии

ƒлительность лечени€ ѕрепарат и доза
ќ « 64 мг к4н ќ « 64 мг к2н ѕлацебо
0 5,9×109 5,2×109 5,7×109
12 недель 3,9×109 3,4×109 5,6×109
24 недели 3,7×109 3,2×109 5,3×109


—оответственно дол€ пациентов, у которых хот€ бы один раз в ходе лечени€ регистрировалось такое нежелательное €вление, как нейтропени€, составл€ла 11,2% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 7,7% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 3,5% пациентов в группе плацебо.

ѕередозировка

¬ клинических исследовани€х случаев передозировки не наблюдалось. ќднако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов, получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в мес€ц) в течение 12 недель сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получавших препарат в рекомендованной дозе.

ƒети

ƒанные о передозировке у детей отсутствуют.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

ќдновременное применение с метотрексатом не вли€ло на экспозицию олокизумаба. Ќе ожидаетс€ также вли€ни€ олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. ¬о всех клинических исследовани€х у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб примен€лс€ совместно с метотрексатом.

—пециальные клинические исследовани€ лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. ѕо результатам клинического исследовани€ CREDO1 не сообщалось о случа€х клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.

¬ исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект »Ћ-6 на активность CYP1A1/2, 2¬6, 2—9, 3ј4/5 и 2—19, а также на активность NTCP. “аким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоватьс€ коррекци€ доз препаратов, метаболизируемых данными изоформами CYP, после начала применени€ препарата јртлегиа.

 онцентраци€ следующих препаратов может снизитьс€ при совместном применении с препаратом јртлегиа (список не €вл€етс€ исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); оральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам).

ќсобые указани€

Ќазначать лечение препаратом јртлегиа и наблюдать за ходом лечени€ разрешаетс€ врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

јнафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть св€зано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть т€желыми. Ёти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. “аким образом, первое введение препарата јртлегиа следует выполн€ть в медицинском учреждении, где имеютс€ лекарственные средства и оборудование дл€ купировани€ анафилактических и анафилактоидных реакций. ¬ клинических исследовани€х был отмечен случай серьезной анафилактической реакции на введение препарата јртлегиа.

»нфекции: дл€ пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включа€ блокаторы сигнального пути »Ћ-6, характерна повышенна€ частота развити€ инфекций. ѕрименение препарата јртлегиа св€зано с повышенным риском развити€ или активизацией инфекций. Ќе следует начинать терапию препаратом јртлегиа пациентам с инфекци€ми в активной фазе. —ледует с осторожностью проводить лечение препаратом јртлегиа пациентов, имеющих факторы риска развити€ инфекций. ѕри развитии серьезных инфекций терапию препаратом јртлегиа следует прекратить. ѕациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развити€ инфекции, требующих немедленного обращени€ к врачу.

“уберкулезна€ инфекци€: перед началом терапии препаратом јртлегиа необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. ѕациентам с вы€вленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии препаратом јртлегиа следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.

—ледует с осторожностью назначать препарат јртлегиа пациентам, наход€щимс€ в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собрани€х или в здании на прот€жении длительных периодов в течение дн€) с лицом, страдающим активным туберкулезом. ѕеред применением препарата јртлегиа у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы применени€ препарата.

–иск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути »Ћ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. —ледует соблюдать осторожность при применении препарата јртлегиа у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. ѕри по€влении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальна€ боль, на фоне лечени€ препаратом јртлегиа, следует незамедлительно провести обследование пациента.

ѕочечна€ недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование препарата јртлегиа. ¬ св€зи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении препарата јртлегиа у пациентов с нарушени€ми функции почек.

Ќарушени€ функции печени: применение препарата јртлегиа так же, как и других ингибиторов »Ћ-6, св€зано с повышением уровн€ јЋ“, ACT и гамма-глутамилтрансферазы (см. раздел Ђѕовышение уровн€ печеночных трансаминазї). ѕациентов с уровнем јЋ“ или ACT ≥1,5׬√Ќ не включали в клиническое исследование. —ледует соблюдать осторожность при применении препарата јртлегиа у пациентов с нарушени€ми функции печени и печеночной недостаточностью.

ћониторинг лабораторных показателей крови: в клинических исследовани€х было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечени€ препаратом јртлегиа и другими ингибиторами »Ћ-6. ѕо данным применени€ других ингибиторов »Ћ-6, нейтропени€ на фоне лечени€ не приводила к повышению частоты инфекций. ѕациентов с уровнем лейкоцитов <3,5×109/л, уровнем нейтрофилов <2000×106/л (<2000/мм³) не включали в клиническое исследование.

¬акцинаци€: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применени€ ингибиторов »Ћ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. ѕациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

«локачественные новообразовани€: данные о безопасности применени€ олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразовани€ми отсутствуют, риск развити€ злокачественных опухолей на фоне терапии препаратом јртлегиа не известен.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами

»сследовани€ по изучению вли€ни€ препарата на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами не проводились. ’от€ на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, св€занные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами »Ћ-6. ѕациентам, испытывающим головокружение во врем€ терапии препаратом јртлегиа, следует рекомендовать не управл€ть транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратитс€.

‘орма выпуска

–аствор дл€ подкожного введени€, 160 мг/мл.

ѕо 0,4 мл препарата во флаконах вместимостью 2 мл из стекла, укупоренных пробками из хлорбутилкаучука и герметизированные колпачками комбинированными алюминиевыми с пластмассовыми отщелкивающимис€ крышками.

ѕо 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

”слови€ хранени€

¬ защищЄнном от света месте при температуре от 2 до 8 ∞—.

’ранить в недоступном дл€ детей месте.

Ќе замораживать.

—рок годности

3 года.

Ќе использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ отпуска

ќтпускают по рецепту.

ѕроизводитель

јќ Ђ–-‘армї, –оссийска€ ‘едераци€, ярославска€ обл., г.о.г. ярославль, г. ярославль, ул. √ромова, д. 15.

¬ладелец регистрационного удостоверени€/ ќрганизаци€, принимающа€ претензии от потребителей:

јќ Ђ–-‘армї, –осси€, 123154, г. ћосква, ул. Ѕерзарина, д. 19, корп. 1





ƒругие препараты из группы ѕрепараты дл€ лечени€ новой коронавирусной инфекции
ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы