евзара (сарилумаб, ћј к рецептору »Ћ-6)



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер:

Ћѕ-005185

“орговое наименование препарата:

 евзараЃ

ћеждународное непатентованное наименование:

сарилумаб

Ћекарственна€ форма:

раствор дл€ подкожного введени€.

—остав

»нгредиент  оличество
(дозировка 150 мг)
 оличество
(дозировка 200 мг)
в 1 мл в шприце/шприц-ручке в 1 мл в шприце/шприц-ручке
ƒействующее вещество
—арилумаб 131,6 мг 150 мг 175 мг 200 мг
¬спомогательные вещества
L-гистидин
L-гистидина
гидрохлорида
моногидрат
3,26 мг1 3,71 мг1 3,26 мг1 3,71 мг1
L-аргинина
гидрохлорид
7,84 мг2 8,94 мг2 7,84 мг2 8,94 мг2
—ахароза 50 мг 57 мг 50 мг 57 мг
ѕолисорбат-20 2 мг 2,28 мг 2 мг 2,28 мг
¬ода дл€ инъекций до 1,00 мл до 1,14 мл до 1,00 мл до 1,14 мл
1) —одержание L-гистидина и L-гистидина гидрохлорида моногидрата, приведено в пересчете на L-гистидин.
2) —одержание L-аргинина гидрохлорида приведено в пересчете на L-аргинин.

ќписание

ѕрозрачна€ или опалесцирующа€, бесцветна€ или коричневато-желтого цвета жидкость.

‘армакотерапевтическа€ группа:

иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина.

 од ATX:

L04AC14.

‘армакологические свойства

‘армакодинамика
ћеханизм действи€
—арилумаб Ц человеческое моноклональное антитело (подтип IgGl) к рецептору интерлейкина-6 (»Ћ-6). —арилумаб специфически св€зываетс€ как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами »Ћ-6 (IL-6Rα), и подавл€ет »Ћ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3).
¬ функциональных исследовани€х на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь »Ћ-6, измер€емый по степени подавлени€ STAT-3 белков, только в присутствии »Ћ-6.
»Ћ-6 Ц это плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролифераци€, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспалени€ в гепатоцитах, включа€ —-реактивный белок (—–Ѕ) и сывороточный амилоид ј. ѕовышенный уровень »Ћ-6, вы€вл€емый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспалени€, так и в развитии деструкции суставов, которые €вл€ютс€ отличительными признаками ревматоидного артрита. »Ћ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграци€ и активаци€ “- и ¬-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, привод€ к развитию системного воспалени€, воспалени€ синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. ƒействие сарилумаба приводит к уменьшению воспалени€ и сопровождаетс€ изменени€ми лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (ј„Ќ) и повышение концентрации липидов.
‘армакодинамические эффекты
ѕосле подкожного введени€ сарилумаба в разовых дозах 150 мг и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровн€ —–Ѕ. ”ровень —–Ѕ снижалс€ до нормальных значений уже через 4 дн€ после начала лечени€. ” пациентов с ревматоидным артритом после введени€ разовой дозы сарилумаба ј„Ќ снижалось до минимального значени€ в течение 3-4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровн€. Ћечение сарилумабом приводило к снижению уровн€ фибриногена и сывороточного амилоида ј, а также к повышению уровней гемоглобина и альбумина сыворотки крови.
 линическа€ эффективность и безопасность
Ёффективность и безопасность препарата  евзараЃ были оценены в 3-х рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследовани€х.
ѕлацебо-контролируемые исследовани€
¬ исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. ѕациенты получали препарат  евзараЃ в дозах 200 мг, 150 мг или плацебо каждые 2 недели одновременно с метотрексатом. ¬ исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ‘Ќќ-α или в случае их непереносимости. ѕациенты получали препарат  евзараЃ в дозах 200 мг или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами [тЅћј–ѕ] каждые 2 недели.
Х  линический ответ
Ќа 24-й неделе терапии в обоих исследовани€х у пациентов, получавших препарат  евзараЃ в дозе 200 мг или 150 мг в сочетании с тЅћј–ѕ 1 раз каждые 2 недели частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. ¬ открытой продленной фазе исследовани€ эти результаты сохран€лись в течение 3-х лет терапии.
¬ исследовании MOBILITY к 52-й неделе больша€ часть пациентов, получавших препарат  евзара в дозе 200 мг или 150 мг 1 раз каждые 2 недели в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определ€емой по DAS28-CPЅ<2,6 (»ндексу активности болезни по 28 суставам Ц —-реактивный белок), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом.
¬ исследовани€х MOBILITY и TARGET в группе активного лечени€ более высока€ частота ответа по критери€м ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 недели; результаты сохран€лись на прот€жении всего исследовани€.
–езультаты исследовани€ MOBILITY через 52 недели терапии были сходны с результатами исследовани€ TARGET через 24 недели.
Х –ентгенологический ответ
¬ исследовании MOBILITY эффективность обеих доз препарата  евзараЃ в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счЄта Ўарпа/ван дер ’ейде по сравнению с исходным уровнем через 24 и через 52 недели.
„ерез 52 недели терапии препаратом  евзараЃ в дозе 200 мг и в дозе 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессировани€ структурных повреждений на 91% и 68%, соответственно, по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата.
Х »зменени€ функционального статуса
¬ исследовани€х MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й неделе неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах препарата  евзараЃ по сравнению с плацебо, которое сохран€лось до 52 недели в исследовании MOBILITY.
»сследование с использованием активного препарата в качестве контрол€
»сследование MONARCH Ц 24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию препаратом  евзараЃ в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг.
ѕрепарат  евзараЃ в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижени€ активности заболевани€ и улучшени€ функционального статуса.

‘армакокинетика
‘армакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал препарат  евзараЃ в дозе 150 мг и 891 пациент Ц в дозе 200 мг подкожно 1 раз каждые 2 недели в течение до 52-х недель. ћедиана максимальной концентрации достигалась через 2-4 дн€ после введени€ препарата.
¬сасывание
¬ равновесном состо€нии концентраци€ сарилумаба в интервалах между введени€ми, котора€ измер€лась с помощью площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC), увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. –авновесное состо€ние достигалось через 12-16 недель с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введени€ разовой дозы.
ѕри введении дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значени€ (±стандартное отклонение) в равновесном состо€нии AUC, минимальна€ концентраци€ (Cmin) и максимальна€ концентраци€ (—max) сарилумаба составили 210±115 мгЈсут/л, 6,95±7,6 мг/л и 20,4±8,27 мг/л, соответственно.
ѕри введении дозы 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значени€ (±стандартное отклонение) в равновесном состо€нии AUC, Cmin и —max сарилумаба составили 396±194 мгЈсут/л, 16,7±13,5 мг/л и 35,4±13,9 мг/л, соответственно.
–аспределение
” пациентов с ревматоидным артритом кажущийс€ объем распределени€ в равновесном состо€нии составил 8,3 л.
ћетаболизм
ћетаболизм сарилумаба не изучен. ѕредполагаетс€, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадаетс€ на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG).
¬ыведение
¬ыведение сарилумаба происходит одновременно двум€ пут€ми: линейным и нелинейным. ѕри высоких концентраци€х выведение осуществл€етс€ преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то врем€ как при более низких концентраци€х преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишен€ми, выведение. Ёти параллельные пути определ€ют начальный период полувыведени€ от 8 до 10 дней и терминальный период полувыведени€, завис€щий от концентрации, от 2 до 4 дней.
ѕосле достижени€ равновесного состо€ни€ при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопредел€емых концентраций, составл€ет 30 и 49 дней, соответственно. ћоноклональные антитела не вывод€тс€ почками и печенью.
Ћинейность/нелинейность
” пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. ¬ равновесном состо€нии концентраци€ в перерывах между введени€ми препарата измер€лась AUC, котора€ увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1,33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели.
¬заимодействие с субстратами цитохрома –450
—имвастатин €вл€етс€ субстратом изофермента CYP3A4 и транспортного белка ќј“–1¬1. ” 17 пациентов с ревматоидным артритом через неделю после разового подкожного введени€ сарилумаба в дозе 200 мг, экспозици€ симвастатина и симвастатиновой кислоты уменьшилась на 45% и 36% соответственно.
ќсобые группы пациентов
¬озраст, пол, этническа€ принадлежность и масса тела
ѕопул€ционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14% пациентов в возрасте старше 65 лет), показал, что возраст, пол и этническа€ принадлежность не оказывают значимого вли€ни€ на фармакокинетику сарилумаба. ” пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в обеих дозах 150 мг и 200 мг продемонстрировало эффективность; однако пациенты с массой тела более 100 кг получили большую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг.
Ќарушени€ функции почек
 аких-либо официальных исследований вли€ни€ почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. ѕочечна€ недостаточность легкой и средней степени т€жести не вли€ет на фармакокинетику сарилумаба. ѕациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени т€жести коррекци€ дозы не требуетс€. ѕрименение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью т€желой степени не изучалось.
Ќарушени€ функции печени
 аких-либо официальных исследований вли€ни€ печеночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.

ѕоказани€ к применению

ѕрепарат  евзараЃ в комбинации с метотрексатом показан дл€ лечени€ ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (Ѕћј–ѕ) или при их непереносимости.
ѕрепарат  евзараЃ может назначатьс€ в монотерапии при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности терапии метотрексатом.

ѕротивопоказани€

  • ѕовышенна€ чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
  • јктивные серьезные инфекционные заболевани€ (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
  • ƒети в возрасте до 18 лет в св€зи с неустановленными эффективностью и безопасностью у детей с ревматоидным артритом.

— осторожностью

  • ” пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией; серьезными или оппортунистическими инфекци€ми в анамнезе; с сопутствующими заболевани€ми, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулезом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам (необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применени€, см. раздел Ђќсобые указани€ї).
  • ” пациентов с ¬»„-инфекцией;
  • ” пациентов с повышенным риском развити€ перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
  • ” пациентов пожилого возраста (в св€зи с более высокой частотой развити€ инфекций у данной категории пациентов, см. раздел Ђќсобые указани€ї).
  • ќграничени€ по применению препарата в зависимости от возраста пациента приведены в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.

ѕрименение при беременности и период грудного вскармливани€

∆енщины детородного возраста
∆енщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во врем€ терапии препаратом  евзараЃ и в течение 3-х мес€цев после ее окончани€.
Ѕеременность
ƒанные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. »звестно, что моноклональные антитела проникают через плаценту, при этом большее количество антител проникает через плаценту в III триместре.
»сследовани€ на животных не дают пр€мых или косвенных указаний на негативное вли€ние сарилумаба с точки зрени€ репродуктивной токсичности. ѕрепарат  евзараЃ не следует примен€ть во врем€ беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальна€ польза применени€ дл€ матери превышает потенциальный риск дл€ плода.
ѕериод грудного вскармливани€
Ќеизвестно, экскретируетс€ ли сарилумаб в грудное молоко или подвергаетс€ ли системной абсорбции у новорожденного после грудного вскармливани€. »нформаци€ относительно вли€ни€ сарилумаба на ребенка, наход€щегос€ на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. ѕоскольку IgGl в небольших количествах могут экскретироватьс€ в грудное молоко, следует с учетом пользы грудного вскармливани€ дл€ ребенка и пользы терапии дл€ женщины прин€ть решение либо о прекращении грудного вскармливани€, либо об отмене сарилумаба.
‘ертильность
ƒанные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. »сследовани€ на животных показали отсутствие негативного вли€ни€ на фертильность самок и самцов.

—пособ применени€ и дозы

Ћечение препаратом  евзараЃ должно назначатьс€ и проводитьс€ под контролем специалистов, имеющих опыт диагностики и лечени€ ревматоидного артрита.
–екомендуема€ доза препарата  евзараЃ составл€ет 200 мг 1 раз каждые 2 недели. ѕрепарат ввод€т подкожно.
ѕри развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности Ђпеченочныхї ферментов рекомендуетс€ уменьшить дозу с 200 мг 1 раз каждые 2 недели до 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

 оррекци€ дозы
ѕри развитии серьезных инфекций следует прекратить лечение препаратом  евзараЃ до установлени€ контрол€ над инфекционным процессом.
Ќе рекомендуетс€ начинать лечение препаратом  евзараЃ у пациентов со снижением абсолютного числа нейтрофилов (ј„Ќ) менее чем 2×109/л.
Ќе рекомендуетс€ начинать лечение препаратом  евзараЃ у пациентов со снижением количества тромбоцитов ниже 150×103/мкл.
–екомендации по коррекции дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или при повышении активности Ђпеченочныхї ферментов приведены ниже в таблицах.

“аблица 1. Ќизкое значение абсолютного числа нейтрофилов.

«начение показател€
(число клеток×109/л)
–екомендации
ј„Ќ >1 Ќазначенную дозу препарата  евзараЃ не измен€ют.
ј„Ќ 0.5-1 —ледует прервать лечение препаратом  евзараЃ до восстановлени€ ј„Ќ >1×109/л. «атем можно возобновить лечение в дозе 150 мг 1 раз каждые 2 недели и увеличить до 200 мг 1 раз каждые 2 недели в соответствии с клинической необходимостью.
ј„Ќ <0,5 —ледует отменить препарат  евзараЃ.


“аблица 2. —нижение количества тромбоцитов.

«начение показател€
(число клеток×103/мкл)
–екомендации
50-100 —ледует прервать лечение препаратом  евзараЃ до восстановлени€ количества тромбоцитов >100×103/мкл. «атем можно возобновить лечение препаратом  евзараЃ в дозе 150 мг 1 раз каждые 2 недели и увеличить до 200 мг 1 раз каждые 2 недели в соответствии с клинической необходимостью.
<50 ≈сли при повторном анализе крови количество тромбоцитов <50×103/мкл, следует отменить препарат  евзараЃ.


“аблица 3. ѕовышение активности Ђпеченочныхї ферментов.

«начение активности аланинаминотрансферазы (јЋ“) –екомендации
ѕревышение ¬√Ќ* в 1-3 раза ѕри клинической необходимости следует рассмотреть коррекцию дозы одновременно принимаемых Ѕћј–ѕ.
ѕревышение ¬√Ќ в 3-5 раз —ледует прервать лечение препаратом  евзараЃ до снижени€ активности јЋ“ до уровн€, менее чем в 3 раза превышающего ¬√Ќ. «атем можно возобновить лечение препаратом  евзараЃ в дозе 150 мг 1 раз каждые 2 недели и увеличить до 200 мг 1 раз каждые 2 недели в соответствии с клинической необходимостью.
ѕревышение ¬√Ќ в 5 раз —ледует отменить препарат  евзараЃ.
* Ц верхн€€ границы нормы.


ѕропуск дозы

≈сли введение препарата  евзараЃ пропущено, и с момента пропуска введени€ препарата прошло 3 дн€ или менее, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее. —ледующую очередную дозу ввод€т в обычное запланированное врем€.
≈сли с момента пропуска введени€ препарата прошло 4 дн€ или более, то следующую дозу ввод€т в следующее обычное запланированное врем€. ѕри этом дозу нельз€ удваивать.

ќсобые группы пациентов
Ќарушени€ функции пачек
” пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени т€жести коррекции дозы препарата не требуетс€. ѕрименение препарата  евзараЃ у пациентов с почечной недостаточностью т€желой степени не изучалось.
Ќарушени€ функции печени
Ѕезопасность и эффективность препарата  евзараЃ не изучались у пациентов с нарушени€ми функции печени, включа€ пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита ¬ (HBV) или вирус гепатита — (HCV).
ѕожилые пациенты
” пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы не требуетс€.
ƒети
Ќе следует примен€ть препарат  евзараЃ у детей в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность препарата при ревматоидном артрите не установлены).

—пособ применени€
ѕрепарат  евзараЃ ввод€т подкожно.
¬се содержимое (1,14 мл) предварительно заполненного шприца/предварительно заполненной шприц-ручки следует вводить подкожно. ћеста инъекций (область живота, наружна€ поверхность бедра, наружна€ поверхность плеча) следует чередовать при каждой инъекции. Ќе следует вводить препарат в болезненную и поврежденную кожу, в места с кровоподтеками и рубцами.
ѕациент может самосто€тельно выполн€ть подкожную инъекцию препарата  евзараЃ, или ее может выполн€ть лицо, осуществл€ющее уход за пациентом. ѕациент или лицо, осуществл€ющее уход за пациентом, до начала применени€ препарата  евзараЃ должны быть обучены подготовке и введению препарата.

ѕобочное действие

Ќаиболее частыми нежелательными реакци€ми, которые наблюдались в клинических исследовани€х, были нейтропени€, повышение активности јЋ“, эритема в месте инъекции, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевывод€щих путей.
Ќаиболее частыми серьезными нежелательными реакци€ми были инфекции.
Ѕезопасность препарата  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ оценивалась на основании данных 7 клинических исследований, 2 из которых были плацебо-контролируемыми, с включением 2887 пациентов (выборка дл€ оценки долгосрочной безопасности). »з них 2170 пациентов получали препарат  евзараЃ не менее 24 недель, 1546 пациентов Ц не менее 48 недель, 1020 пациентов Ц не менее 96 недель и 624 пациента Ц не менее 144 недель.
„астота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определ€лась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). ¬ пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в пор€дке уменьшени€ серьезности.
»нфекционные и паразитарные заболевани€: часто Ц инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевывод€щих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.
Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы: очень часто Ц нейтропени€; часто Ц тромбоцитопени€.
Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей: часто Ц повышение активности Ђпеченочныхї трансаминаз.
Ќарушени€ со стороны обмена веществ и питани€: часто гипертриглицеридеми€, гиперхолестеринеми€.
ќбщие расстройства и реакции в месте введени€: часто Ц эритема и зуд в месте введени€ препарата.

ќписание отдельных нежелательных реакций
»нфекции
¬ попул€ции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследовани€х, распространенность инфекций составила 84,5, 81,0 и 75,1 случаев на 100 пациенто-лет дл€ комбинаций препарата  евзараЃ в дозе 200 мг и Ѕћј–ѕ, препарата  евзараЃ в дозе 150 мг и Ѕћј–ѕ и плацебо и Ѕћј–ѕ, соответственно. Ќаиболее частыми инфекци€ми (от 5% до 7% пациентов) были инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевывод€щих путей и назофарингит. „астота серьезных инфекций составила 4,3, 3,0 и 3,1 случаев на 100 пациенто-лет дл€ комбинаций препарата  евзараЃ в дозе 200 мг и Ѕћј–ѕ,  евзараЃ в дозе 150 мг и Ѕћј–ѕ и плацебо и Ѕћј–ѕ, соответственно.
ѕри оценке долгосрочной безопасности в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ, частота инфекций и серьезных инфекций составила 57,3 и 3,4 случаев на 100 пациенто-лет, соответственно. Ќаиболее частыми серьезными инфекци€ми были пневмонии и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Ѕыли зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций.
ќбща€ частота инфекций и серьезных инфекций в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в попул€ции пациентов, получавших терапию препаратом  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ.
ѕерфораци€ желудочно-кишечного тракта
¬ попул€ции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследовани€х, у одного пациента, получавшего препарат  евзараЃ, развилась перфораци€ желудочно-кишечного тракта (∆ “) (0,11 случа€ на 100 пациенто-лет). ѕри оценке долгосрочной безопасности в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ, частота перфораций ∆ “ составила 0,14 случа€ на 100 пациенто-лет.
—ообщени€ о перфорации ∆ “ в основном регистрировали как осложнени€ дивертикулита, включа€ перфорацию нижних отделов ∆ “ и абсцесс. Ѕольшинство пациентов с развившейс€ перфорацией ∆ “ получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (Ќѕ¬ѕ), глюкокортикостероидами или метотрексатом. Ќеизвестно, как дополнительно вли€ют эти препараты на развитие перфорации ∆ “ при одновременном применении с препаратом  евзараЃ.
¬ попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в монотерапии, о перфораци€х ∆ “ не сообщалось.
–еакции гиперчувствительности
¬ попул€ции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследовани€х, дол€ пациентов, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, была выше среди пациентов, получавших препарат  евзараЃ (0,9% Ц в группе пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг, 0,5% Ц в группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг), чем в группе плацебо (0,2%).
ѕри оценке долгосрочной безопасности частота отмены препарата  евзараЃ из-за реакций гиперчувствительности в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ, и в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в попул€ции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
¬ плацебо-контролируемых исследовани€х серьезные нежелательные реакции гиперчувствительности развились у 0,2% пациентов, которые получали препарат  евзараЃ в дозе 200 мг каждые 2 недели в сочетании с Ѕћј–ѕ, и ни одного случа€ не было отмечено в группе пациентов, получавших препарат  евзараЃ в дозе 150 мг каждые 2 недели в сочетании с Ѕћј–ѕ.
–еакции в месте введени€ препарата
¬ попул€ции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследовани€х, реакции в месте введени€ препарата были зарегистрированы у 9,5%, 8% и 1,4% пациентов, получавших препарат  евзараЃ в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо, соответственно. ” большинства пациентов реакции в месте введени€ (включа€ эритему и зуд) были легкой степени т€жести. ¬ св€зи с реакци€ми в месте введени€ препарат  евзараЃ был преждевременно отменен у двух пациентов (0,2%).
ќтклонени€ лабораторных показателей
ƒл€ того чтобы обеспечить пр€мое сравнение частоты отклонений лабораторных показателей между группами плацебо и активного лечени€, были использованы данные, полученные за период 0-12 недель, поскольку они были получены до того, как пациентов можно было перевести с плацебо на препарат  евзараЃ.
Х  оличество нейтрофилов
—нижение количества нейтрофилов <1×109/л отмечалось у 6,4% и 3,6% пациентов в группах, принимавших препарат  евзараЃ в дозе 200 мг в сочетании с Ѕћј–ѕ и препарат  евзараЃ в дозе 150 мг в сочетании с Ѕћј–ѕ, соответственно; в группе плацебо в сочетании с Ѕћј–ѕ данна€ нежелательна€ реакци€ не наблюдалась. —нижение количества нейтрофилов <0,5×109/л отмечалось у 0,8% и 0,6% пациентов в группах, принимавших препарат  евзараЃ в дозе 200 мг в сочетании с Ѕћј–ѕ и препарат  евзараЃ в дозе 150 мг в сочетании с Ѕћј–ѕ, соответственно. ” пациентов со снижением ј„Ќ изменение схемы лечени€, например, прерывание терапии препаратом  евзараЃ или снижение дозы, приводило к увеличению или нормализации ј„Ќ. —нижение ј„Ќ не сопровождалось более высокой частотой развити€ инфекций, включа€ серьезные инфекции.
ѕри оценке долгосрочной безопасности в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ, и в попул€ции пациентов, получавших монотерапию препаратом  евзараЃ, наблюдени€ относительно числа нейтрофилов были сопоставимы с наблюдени€ми, полученными дл€ попул€ции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Х  оличество тромбоцитов
—нижение количества тромбоцитов <100×103/мкл наблюдалось у 1,2% и у 0,6% пациентов в группах, принимавших препарат  евзараЃ в дозе 200 мг в сочетании с Ѕћј–ѕ и препарат  евзараЃ в дозе 150 мг в сочетании с Ѕћј–ѕ, соответственно; в группе пациентов, получавших плацебо в сочетании с Ѕћј–ѕ, данна€ нежелательна€ реакци€ не наблюдалась.
ѕри оценке долгосрочной безопасности в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ, и в попул€ции пациентов, получавших монотерапию препаратом  евзараЃ, наблюдени€ относительно количества тромбоцитов были сопоставимы с наблюдени€ми, полученными дл€ попул€ции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
 ровотечений, св€занных со снижением количества тромбоцитов, зарегистрировано не было.
Х ‘ерменты печени
»зменени€ показателей Ђпеченочныхї ферментов представлены в “аблице 4.
” пациентов с повышением активности Ђпеченочныхї трансаминаз изменение схемы лечени€, то есть прерывание терапии препаратом  евзараЃ или снижение дозы, приводило к снижению или нормализации активности Ђпеченочныхї трансаминаз. Ёти изменени€ не сопровождались ни клинически значимым повышением концентрации пр€мого билирубина, ни клиническими про€влени€ми гепатита или печеночной недостаточности.

“аблица 4. „астота повышени€ активности Ђпеченочныхї трансаминаз в контролируемых клинических исследовани€х.


ѕлацебо
+ Ѕћј–ѕ

(n=661)
 евзараЃ 150 мг
+ Ѕћј–ѕ

(n=660)
 евзараЃ 200 мг
+ Ѕћј–ѕ

(n=661)
 евзараЃ
(монотерапи€,
люба€ доза)

(n=467)
ACT
>3-5׬√Ќ 0% 1,2% 1,1% 1,1%
>5׬√Ќ 0% 0,6% 0,2% 0%
јЋ“
>3-5׬√Ќ 0,6% 3,2% 2,4% 1,9%
>5׬√Ќ 0% 1,1% 0,8% 0,2%


Х Ћипиды
¬ попул€ции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследовани€х, параметры липидного профил€ (липопротеины низкой плотности [ЋѕЌѕ], липопротеины высокой плотности [Ћѕ¬ѕ] и триглицериды) впервые оценивались через 4 недели после начала лечени€ комбинацией препарата  евзараЃ и Ѕћј–ѕ. Ќа 4-й неделе терапии среднее значение ЋѕЌѕ увеличилось на 14 мг/дл, среднее значение триглицеридов Ц на 23 мг/дл, среднее значение Ћѕ¬ѕ Ц на 3 мг/дл. ѕосле 4-й недели терапии дополнительного повышени€ этих показателей не наблюдалось. «начимых различий между дозами отмечено не было.
ѕри оценке долгосрочной безопасности в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в сочетании Ѕћј–ѕ, и в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в монотерапии, данные показателей липидного профил€ были сопоставимы с наблюдени€ми, полученными дл€ попул€ции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
»ммуногенностъ
 ак и все белковые лекарственные препараты, препарат  евзараЃ обладает потенциалом иммуногенности. ¬ попул€ции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследовани€х, у 4%, 5,6% и 2% пациентов, получавших препарат  евзараЃ в дозе 200 мг в сочетании с Ѕћј–ѕ, препарат  евзараЃ в дозе 150 мг в сочетании с Ѕћј–ѕ и комбинацию плацебо и Ѕћј–ѕ, соответственно, вы€влена положительна€ реакци€ на антитела к сарилумабу. ѕоложительна€ реакци€ на нейтрализующие антитела обнаружена у 1%, 1,6% и 0,2% пациентов, получавших препарат  евзараЃ в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо, соответственно.
ƒанные в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в монотерапии, были сопоставимы с результатами попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ.
ќбразование антител к сарилумабу может повли€ть на его фармакокинетику.  оррел€ции между образованием антител к сарилумабу и потерей эффективности терапии или развитием нежелательных реакций не наблюдалось.
ќпределение иммунного ответа во многом зависит от чувствительности и специфичности используемых методов, способа и времени забора образцов, сопутствующей терапии и основного заболевани€. ѕо этим причинам сравнение частоты выработки антител к сарилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может быть недостоверным.
«локачественные новообразовани€
¬ попул€ции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследовани€х, частота развити€ злокачественных новообразований у пациентов, получавших либо препарат  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ, либо комбинацию плацебо и Ѕћј–ѕ, была одинаковой (1,0 случай на 100 пациенто-лет).
ѕри оценке долгосрочной безопасности в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в сочетании с Ѕћј–ѕ, и в попул€ции пациентов, получавших препарат  евзараЃ в монотерапии, наблюдени€ относительно частоты злокачественных новообразований были сопоставимы с наблюдени€ми, полученными в попул€ции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

ѕередозировка

ѕризнаки и симптомы
»меютс€ ограниченные данные по передозировке препарат  евзараЃ.
Ћечение
—пецифического лечени€ при передозировке препарата  евзараЃ не существует. ¬ случае передозировки следует тщательно контролировать состо€ние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

ѕрименение с другими препаратами дл€ лечени€ ревматоидного артрита
ќдновременное применение с метотрексатом не вли€ло на экспозицию сарилумаба. Ќе ожидаетс€ также вли€ни€ сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют.
ќдновременное применение препарата  евзараЃ с ингибиторами €нус-киназы (ингибиторами JAK) или другими биологическими Ѕћј–ѕ, такими как антагонисты ‘Ќќ, антагонисты рецептора интерлейкина-1 (»Ћ-1R), анти-CD20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модул€торы, не изучалось. —ледует избегать одновременного применени€ препарата  евзараЃ с биологическими Ѕћј–ѕ.
¬заимодействие с препаратами, €вл€ющимис€ субстратами цитохрома –450
–азличные исследовани€ in vitro и ограниченное количество исследований in vivo на человеке показали, что цитокины и модул€торы цитокинов могут вли€ть на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома –450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) и, таким образом, имеют возможность измен€ть фармакокинетику одновременно принимаемых препаратов, €вл€ющихс€ субстратами дл€ этих изоферментов. ѕовышение концентрации »Ћ-6 может снижать активность цитохрома –450 у пациентов с ревматоидным артритом, и, следовательно, повышать у них концентрацию препаратов, €вл€ющихс€ субстратами цитохрома –450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Ѕлокада сигнального пути »Ћ-6 антагонистами рецепторов »Ћ-6Rα, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие »Ћ-6 и восстановить активность цитохрома –450, привод€ к изменению концентрации лекарственных препаратов.
»зменение вли€ни€ »Ћ-6 на изоферменты цитохрома –450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо дл€ субстратов цитохрома –450 с узким терапевтическим диапазоном концентраций, дл€ которых доза корректируетс€ индивидуально. ѕосле начала применени€ или отмены препарата  евзараЃ пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, €вл€ющимис€ субстратами цитохрома –450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, дл€ варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, дл€ теофиллина) и корректировать дозу лекарственного препарата по мере необходимости.
—ледует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом  евзараЃ у пациентов, принимающих препараты, которые €вл€ютс€ субстратами изофермента «ј4 цитохрома –450 (CYP3A4) (например, оральные контрацептивы или статины), так как сарилумаб может устранить ингибирующий эффект »Ћ-6 и восстанавливать активность изофермента CYP3A4, привод€ к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4. ¬заимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов CYP (CYPP2C9, CYP2C19, CYP2D6) не изучалось.

ќсобые указани€

—ерьезные инфекции
¬ период лечени€ препаратом  евзараЃ следует тщательно контролировать пациентов на предмет развити€ симптомов и признаков инфекций. ѕоскольку среди пациентов пожилого возраста частота развити€ инфекций выше, следует с осторожностью проводить лечение данной категории пациентов.
ѕрепарат  евзараЃ не следует примен€ть у пациентов с активным течением инфекционного заболевани€, включа€ локализованные инфекции. Ќеобходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применени€ препарата  евзараЃ у пациентов:

  • с хронической или рецидивирующей инфекцией;
  • с серьезными или оппортунистическими инфекци€мив анамнезе;
  • с ¬»„-инфекцией;
  • с сопутствующими заболевани€ми, предрасполагающими к развитию инфекций;
  • после контакта с больными туберкулезом;
  • проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам.

—ледует прервать лечение препаратом  евзараЃ, если у пациента отмечаетс€ развитие серьезной или оппортунистической инфекции.
ѕациент, у которого в период лечени€ препаратом  евзараЃ развилась инфекци€, должен незамедлительно пройти полное диагностическое обследование, предусмотренное дл€ лиц с ослабленным иммунитетом; затем ему должна быть назначена адекватна€ антибактериальна€ терапи€ с последующим тщательным наблюдением.
” пациентов, получавших иммунодепрессивные препараты дл€ лечени€ ревматоидного артрита, включа€ препарат  евзараЃ, были зарегистрированы серьезные инфекции, иногда с летальным исходом, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими патогенами. Ќаиболее часто наблюдавшимис€ серьезными инфекци€ми при применении препарата  евзараЃ были пневмони€ и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). »з оппортунистических инфекций при применении препарата  евзараЃ были зарегистрированы туберкулез, кандидоз и пневмоцистоз. ¬ единичных случа€х наблюдались диссеминированные, а не локализованные инфекции у пациентов, часто получающих сопутствующую терапию иммунодепрессивными препаратами, такими как метотрексат или глюкокортикостероиды, что в сочетании с ревматоидным артритом, может предрасполагать к развитию инфекции.
“уберкулез
ƒо начала лечени€ препаратом  евзараЃ у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска туберкулеза и провести обследование на латентную инфекцию. ѕациентам с латентным или активным туберкулезом следует до начала лечени€ препаратом  евзараЃ провести стандартную противотуберкулезную терапию. ” пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых невозможно подтвердить, проводилс€ ли необходимый курс терапии, и у пациентов с отрицательным результатом анализа на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска развити€ туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведени€ противотуберкулезной терапии до начала лечени€ препаратом  евзараЃ. ѕри решении вопроса о проведении противотуберкулезной терапии целесообразно проконсультироватьс€ с фтизиатром.
—ледует тщательно контролировать пациентов на предмет развити€ признаков и симптомов туберкулеза, включа€ пациентов, чей результат обследовани€ на латентный туберкулез до начала терапии был отрицательным.
–еактиваци€ вирусной инфекции
ѕри применении иммунодепрессивных биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций. ¬ клинических исследовани€х препарата  евзараЃ отмечались случаи опо€сывающего герпеса. ¬ клинических исследовани€х случаи реактивации вируса гепатита ¬ зарегистрированы не были, однако из исследований были исключены пациенты, имеющие риск реактивации инфекции.
Ћабораторные показатели
 оличество нейтрофилов
ѕри лечении препаратом  евзараЃ отмечалась более высока€ частота снижени€ ј„Ќ. —нижение ј„Ќ не сопровождалось более высокой частотой развити€ инфекций, включа€ серьезные инфекции.
Ќе рекомендуетс€ начинать лечение препаратом  евзараЃ у пациентов с ј„Ќ <2×109/л. ” пациентов со снижением ј„Ќ <0,5×109/л лечение препаратом  евзара следует отменить.
—ледует контролировать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии препаратом  евзараЃ и далее Ц в зависимости от клинических показаний. –екомендации по изменению дозы на основании значений ј„Ќ представлены в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.
ѕри изменении дозы препарата  евзараЃ следует ориентироватьс€ на показатели, полученные в конце интервала между введени€ми препарата.
 оличество тромбоцитов
¬ клинических исследовани€х при лечении препаратом  евзараЃ отмечалось снижение количества тромбоцитов. —нижение количества тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечени€.
Ќе рекомендуетс€ начинать лечение препаратом  евзараЃ у пациентов с количеством тромбоцитов <150×103/мкл. ѕри снижении количества тромбоцитов <50×103/мкл терапию препаратом  евзараЃ следует отменить. —ледует контролировать количество тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии и далее Ц в зависимости от клинических показаний. –екомендации по изменению дозы препарата на основании количества тромбоцитов представлены в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.
‘ерменты печени
ѕри лечении препаратом  евзараЃ отмечалась более высока€ частота повышени€ активности Ђпеченочныхї ферментов, что в клинических исследовани€х носило транзиторный характер и не приводило к по€влению каких-либо клинически выраженных симптомов повреждени€ печени. ”величение частоты и выраженности повышени€ активности Ђпеченочныхї ферментов наблюдалось при применении препарата  евзараЃ в комбинации с потенциально гепатотоксичными препаратами (например, метотрексатом).
Ќе рекомендуетс€ начинать лечение препаратом  евзараЃ у пациентов с повышением активности Ђпеченочныхї трансаминаз аланинаминотрансферазы (јЋ“) или аспартатаминотрансферазы (ACT) >1,5׬√Ќ. ѕри повышении активности јЋ“ >5׬√Ќ терапию препаратом  евзараЃ следует отменить.
—ледует контролировать активность јЋ“ и ACT через 4-8 недель после начала терапии и далее Ц каждые 3 мес€ца. ¬ случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследовани€ других показателей функции печени, таких как билирубин. –екомендации по изменению дозы на основании повышени€ активности Ђпеченочныхї трансаминаз представлены в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.
»зменение показателей липидного обмена
” пациентов с хроническими воспалительными заболевани€ми концентрации липидов в крови могут быть снижены. Ћечение препаратом  евзараЃ сопровождалось повышением концентраций липидов, таких как холестерин ЋѕЌѕ, холестерин Ћѕ¬ѕ и/или триглицериды.
Ќеобходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4-8 недель после начала терапии препаратом  евзараЃ, затем Ц примерно через каждые 6 мес€цев.
Ћечение пациентов осуществл€етс€ согласно клиническим руководствам по ведению пациентов с гиперлипидемией.
ѕерфораци€ желудочно-кишечного тракта
¬ клинических исследовани€х было зарегистрировано такое нежелательное €вление, как перфораци€ желудочно-кишечного тракта, котора€, прежде всего, €вл€етс€ осложнением дивертикулита. —ледует с осторожностью примен€ть препарат  евзараЃ у пациентов, имеющих в анамнезе указани€ на €звы желудочно-кишечного тракта или дивертикулит. Ќеобходимо незамедлительно обращать внимание на по€вление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойка€ боль и повышение температуры.
«локачественные новообразовани€
Ћечение иммунодепрессивными препаратами может приводить к увеличению риска развити€ злокачественных новообразований. ¬ли€ние терапии препаратом  евзараЃ на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но в клинических исследовани€х были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований.
–еакции гиперчувствительности
—ообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, св€занных с приемом препарата  евзараЃ. Ќаиболее частыми реакци€ми гиперчувствительности были сыпь в месте введени€ препарата, кожна€ сыпь и крапивница. ѕациента следует информировать о незамедлительном обращении к врачу в случае по€влени€ любых реакций гиперчувствительности. ѕри развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение препарата  евзараЃ следует прекратить немедленно. ѕрепарат  евзараЃ не назначают пациентам с известной гиперчувствительностью к сарилумабу.
Ќарушение функции печени
ѕациентам с активными заболевани€ми печени или нарушени€ми функции печени лечение препаратом  евзараЃ не рекомендуетс€.
¬акцинаци€
—ледует избегать одновременного применени€ живых, а также живых аттенуированных вакцин во врем€ лечени€ препаратом  евзараЃ, поскольку клиническа€ безопасность данного взаимодействи€ не установлена. ќтсутствуют данные о вторичной передаче возбудителей заболеваний от лиц, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получающим препарат  евзараЃ. ѕеред началом лечени€ препаратом  евзараЃ рекомендуетс€, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендаци€ми по вакцинации. »нтервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечени€ препаратом  евзараЃ должен соответствовать действующим рекомендаци€м по вакцинации в отношении одновременного применени€ иммунодепрессивных препаратов.
 ардиоваскул€рный риск
ѕациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск развити€ сердечно-сосудистых заболеваний. ‘акторы риска (например, артериальна€ гипертензи€, гиперлипидеми€) необходимо учитывать в рамках проведени€ стандартной терапии.
ѕрименение у детей
Ќе следует примен€ть препарат  евзараЃ у детей в возрасте до 18 лет (в насто€щий момент безопасность и эффективность препарата не установлены).
Ќесовместимость
¬виду отсутстви€ исследований на совместимость, препарат  евзараЃ нельз€ смешивать с другими лекарственными средствами.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами

ѕрепарат  евзараЃ не оказывает или оказывает незначительное вли€ние на способность управл€ть транспортными средствами или работать с механизмами.

‘орма выпуска

–аствор дл€ подкожного введени€ 131,6 мг/мл и 175 мг/мл.
ѕо 1,14 мл в одноразовый шприц из прозрачного стекла (тип I), снабженный несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из м€гкого полимера.
ѕо 2 шприца с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
ѕо 1 шприцу в шприц-ручку. ѕо 2 шприц-ручки с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
Ќа каждую картонную пачку нанесен антиконтрафактный стикер.

”слови€ хранени€

ѕри температуре от 2 ∞— до 8 ∞— в оригинальной упаковке дл€ защиты от действи€ света. Ќе замораживать.
ѕри извлечении из холодильника препарат должен хранитьс€ при температуре не выше 25 ∞— и быть использован в течение 14 дней.
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности

2 года.
ѕрепарат не следует примен€ть по истечении срока годности.

”слови€ отпуска

ќтпускают по рецепту.

ёридическое лицо, на им€ которого выдано регистрационное удостоверение

јќ —анофи-авентис груп, ‘ранци€.

ѕроизводитель

—анофи ¬интроп »ндустри€, ‘ранци€.





ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы
ƒругие препараты из группы ѕрепараты дл€ лечени€ новой коронавирусной инфекции