я ¬»Ќ”— 5ћ√. є56 “јЅ. ѕ/ѕ/ќ /ѕ‘ј…«≈–/ѕќЋ»—јЌ/



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер: Ћѕ 002026

“орговое название: яквинус

ћеждународное (непатентованное) название (ћЌЌ): тофацитиниб

Ћекарственна€ форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

—остав
1 таблетка содержит:

активное вещество: тофацитиниб 5/10 мг в виде тофацитиниба цитрата 8,078 /16,155 мг.
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическа€ 122,615/245,230 мг, лактозы моногидрат 61,307/ 122,615 мг, кроскармеллоза натри€ 6/12 мг, магни€ стеарат 2/4 мг.
пленочна€ оболочка:
дозировка 5 мг: ќпадрай белый 6 мг (гипромеллоза 2,4 мг, титана диоксид 1,5 мг, лактозы моногидрат 1,26 мг, макрогол 0,48 мг, триацетин 0,36 мг
дозировка 10 мг: ќпадрай голубой 12 мг (гипромеллоза 4,8 мг, титана диоксид 2,724 мг, лактозы моногидрат 2,52 мг, макрогол 0,96 мг, триацетин 0,72 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина 0.24 мг, лак алюминиевый на основе красител€ бриллиантового голубого 0,036 мг

ќписание
ƒозировка 5 мг: белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой "–fizer" на одной стороне и "JKI 5" - на другой. ядро таблетки белого или почти белого цвета.
ƒозировка 10 мг: голубые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой "–fizer" на одной стороне и "JKI 10" - на другой.
Ќа поперечном разрезе видны 2 сло€. ядро таблетки белого или почти белого цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа: селективные иммунодепрессанты

 од ATX: L04AA29

‘армакологические свойства
‘армакодинамика

ћеханизм действи€
“офацитиниб представл€ет собой мощный, селективный ингибитор семейства €нус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. ѕо результатам исследовани€ киназ тофацитиниб ингибирует €нус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу-2. ¬ тех клетках, где €нус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, св€занных с €нус-киназой-3 и/или €иус-кипазой-1, облада€ функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары €нус -киназы-2. »нгибирование €нус-киназы-1 и €нус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включа€ »Ћ-2. -4,-7,-9, - 15 и -21. Ёти цитокины выполн€ют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционировани€ и торможени€ передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа.  роме того, ингибирование €нус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как »Ћ-6 и »‘Ќ-у. ѕри более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала €нус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

‘армакодинамические эффекты
Ћечение препаратом яквинус сопровождаетс€ дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD 16/56+. –асчетное максимальное снижение достигаетс€ по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. ќписанные изменени€ обычно разрешаютс€ спуст€ 2-6 недель после окончани€ терапии. Ћечение препаратом яквинус сопровождалось дозозависимым повышением количества ¬-клеток. »зменени€ количества циркулирующих “-лимфоцитов и их субпопул€ций были незначительными и непосто€нными.  линическое значение этих изменений неизвестно. »зменение общего сывороточного уровн€ IgG, ћ и A на прот€жении 6-мес€чного периода лечени€ пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

ѕосле лечени€ препаратом яквинуc пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного —-реактивного белка (—-–Ѕ), что сохран€лось на прот€жении всего периода лечени€. »зменени€ уровн€ —-–Ѕ, отмеченные при лечении препаратом яквинуе, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамичсской активности по сравнению с периодом полувыведени€.

‘армакокинетика
ѕрофиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуетс€ быстрым всасыванием (максимальна€ плазменна€ концентраци€ достигаетс€ в течение 0,5-1 часа), быстрым выведением (период полувыведени€ около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. –авновесна€ концентраци€ достигаетс€ в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после приема два раза в день.

јбсорбци€ и распределение
“офацитиниб хорошо всасываетс€, а его биодоступность составл€ет 74 %.

ѕрименение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменени€ми площади под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AU—), тогда как максимальна€ концентраци€ (—max в плазме крови снижаетс€ на 32 %. ¬ клинических исследовани€х тофацитиниб примен€ли вне зависимости от приема пищи.

—в€зывание тофацитиниба с белками плазмы крови составл€ет приблизительно 40 %. “офацитиниб преимущественно св€зываетс€ с альбумином и не св€зываетс€ с а 1-кислым гликопротеином. “офацитиниб в равной степени распредел€етс€ между эритроцитами и плазмой крови.

ћетаболизм и выведение
 лиренс тофацитиниба примерно на 70 % осуществл€етс€ посредством метаболизма в печени и на 30 % - экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. ћетаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуетс€ изоферментом —”–«ј4 и в меньшей степени изоферментом —”–2—19. ¬ исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65 % от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35 % - на 8 метаболитов (каждый - менее 8 % от общей радиоактивности). ѕредполагаетс€, что все метаболиты, которые наблюдаютс€ у животных, оказывают ≤ 10% потенциальное ингибирование Jј 1/3. ” человека не обнаружено стерео конверсии. ‘армакологическа€ активность св€зана с неметаболизированным тофацитинибом.

‘армакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом
Ѕыло установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом јU— тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.

” пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказалс€ менее чем на 5 % выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.

” женщин јU— тофацитиниба на 7 % ниже по сравнению с мужчинами.

ѕолученные данные также показали отсутствие существенных различий (<5 %) јU— тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.

ќтмечена почти линейна€ взаимосв€зь между массой тела и объемом распределени€, что приводит к достижению более высокой —max и более низкой минимальной концентрации (—min) в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. ќднако это различие не рассматриваетс€ как клинически значимое. ћежиндивидуальна€ вариабельность (% коэффициент изменчивости) показател€ јU— дл€ тофацитиниба составл€ет около 27 %.

‘армакокинетика у пациентов с псориазом
Ѕыло установлено, что у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба (26,7 л/ч) приблизительно на 45 % выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом (18,4 л/ч). Ёто соответствует тому, что јU— тофацитиниба у пациентов с псориазом приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов с ревматоидным артритом. ћежиндивидуальна€ вариабельность јU— составл€ет приблизительно 28 %. ћасса тела не вли€ет на клиренс тофацитиниба, в то врем€ как объем распределени€ повышаетс€ при увеличении массы тела Ёто приводит к тому, что у пациентов с более низкой массой тела средн€€ равновесна€ концентраци€ тофацитиниба соответствует таковой у пациентов с более высокой массой тела, максимальна€ концентраци€ тофацитиниба выше, а минимальна€ концентраци€, ниже, чем у пациентов с более высокой массой тела. ќднако такое различие не учитываетс€ как клинически значимое. Ќе было отмечено различий в экспозиции тофацитиниба при оценке почечной функции (т.е. клиренса креатинина) у пациентов различного возраста, массы тела, пола, расы, этнической принадлежности и т€жести основного заболевани€.

Ќарушение функции почек
” пациентов с легким, умеренным или т€желым нарушением функции ночек показатели јU— оказались выше на 37 %, 43 % и 123 %, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. ” пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.

Ќарушение функции печени
” пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели јU— на 3 % и 65 % превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев.

ѕациенты с т€желым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами H¬V или H—V не изучались.

ƒетский возраст
»сследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводили.

ѕоказани€ к применению
–евматоидный артрит
яквинус показан дл€ лечени€ взрослых пациентов с умеренным или т€желым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (Ѕѕ¬ѕ).

Ѕл€шечный псориаз
яквинус (тофацитиниб) показан дл€ лечени€ взрослых с хроническим бл€шечным псориазом умеренной или т€желой степени выраженности, когда показана системна€ терапи€ или фототерапи€.

ѕротивопоказани€

- повышенна€ чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата;
- т€желое нарушение функции печени;
- инфицирование вирусами гепатита ¬ и/или — (наличие серологических маркеров H¬V и H—V инфекции);
- клиренс креатинина менее 40 мл/мин;
- одновременное применение живых вакцин;
- следует избегать одновременного применени€ препарата яквинус с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы фактора некроза опухоли (‘Ќќ), антагонисты интерлейкинов (»Ћ-1R, »Ћ-6R.), моноклональные анти-—D20 антитела, селективные костимулирующие модул€торы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку така€ комбинаци€ увеличивает веро€тность выраженной иммуносупрессии и риск развити€ инфекции;
- т€желые инфекции, активные инфекции, включа€ локальные, т€желые инфекционные заболевани€;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозна€ мальабсорбци€;
- беременность (безопасность и эффективность не исследовались);
- период грудного вскармливани€;
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

— осторожностью
ѕрепарат яквинус следует примен€ть с осторожностью:

- при повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта (∆ “) (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе).
- у лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в св€зи с высоким риском развити€ инфекционных заболеваний.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€
јдекватные, хорошо контролируемые исследовани€ применени€ препарата яквинус у беременных женщин не проводились. яквинус не следует принимать во врем€ беременности. ∆енщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во врем€ терапии препаратом яквинус и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы препарата.

—пособность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. —ледует прекратить кормление грудью в период терапии препаратом яквинус.

—пособ применени€ и дозы
¬нутрь вне зависимости от приема пищи.

–евматоидный артрит
яквинус можно примен€ть в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими Ѕѕ¬ѕ.

–екомендованна€ доза составл€ет 5 мг два раза в день. ” некоторых пациентов может потребоватьс€ увеличение дозы до 10 мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию.

Ѕл€шечный псориаз
–екомендованна€ доза препарата яквинус дл€ лечени€ бл€шечного псориаза умеренной или т€желой степени составл€ет 10 мг два раза в сутки (также см. подраздел Ђќсобые категории пациентовї).

 оррекци€ дозы в св€зи с лабораторными отклонени€ми
ћожет потребоватьс€ коррекци€ дозы или прекращение терапии в случае развити€ дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включа€ лимфопению, нейтропению и анемию (см. табл. 1, 2 и 3).

Ќе рекомендуетс€ начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (ј„Ќ) менее 1000/мм3 или с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Ќе рекомендуетс€ начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500 клеток/мм3.

“аблица 1.

 оррекци€ дозы при лимфопении

—ниженное число лимфоцитов (см. раздел Ђќсобые указани€ї)
–езультат анализа (клеток/мм3) –екомендации
„исло лимфоцитов больше или равно 500 Ѕез изменений
„исло лимфоцитов меньше 500 (подтверждено повторным анализом) ѕрекращение лечени€


“аблица 2.

 оррекци€ дозы при нейтропении

Ќизкий уровень ј„Ќ (см. раздел Ђќсобые указани€ї)
Ћабораторное значение (клеток/мм3) –екомендации
ј„Ќ>1000 ƒоза остаетс€ па прежнем уровне.
ј„Ќ 500-1000 ѕри стойком снижении в этом диапазоне, следует снизить дозу или отменить прием до достижени€ ј„Ќ более 1000 клеток/мм3.
ѕри увеличении ј„Ќ более 1000 клеток/мм3, возможно возобновление терапии в дозе 5 мг два раза в день; в дальнейшем в зависимости от клинического ответа можно увеличить дозу до 10 мг два раза в день.
ј„Ќ <500 (подтверждено при повторной оценке) ќтменить терапию.


“аблица 3.

 оррекци€ дозы при анемии

Ќизкий уровень гемоглобина (см. раздел Ђќсобые указани€ї)
Ћабораторное значение (г/дл) –екомендации
> 9,0 г/дл и снижение на 2 г/дл или менее ƒоза остаетс€ на прежнем уровне.
< 8,0 г/дл или снижение более чем на 2 г/дл (подтверждено при повторной оценке) —ледует прекратить применение препарата яквинус до нормализации уровн€ гемоглобина.


ќсобые категории пациентов
Ќарушение функции почек
ѕациентам с нарушением функции ночек легкой или умеренной степени т€жести не требуетс€ коррекции дозы.

ƒоза препарата яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с т€желым нарушением функции почек.

Ќарушение функции печени
” пациентов с нарушени€ми функции печени легкой степени т€жести коррекци€ дозы препарата не требуетс€. Ќе следует примен€ть яквинус у пациентов с т€желым нарушением функции печени. ƒоза препарата яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

ќдновременное применение с ингибиторами цитохрома –450 (—”–3ј4) и изоферментом CYP2C19
” пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день.

” пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день.

ќдновременное применение препарата яквинуе и мощных индукторов изофермента —”–3ј4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствами). ќдновременное применение препарата яквинуе и мощных индукторов изофермента —”–3ј4 не рекомендуетс€.

Ѕл€шечный псориаз у пациентов €понской национальности
” пациентов данной категории повышен риск развити€ опо€сывающего герпеса. —ледует рассмотреть возможность применени€ препарата в дозе 5 мг два раза в сутки.

ѕожилые пациенты (≥ 65 лет)
 оррекци€ дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуетс€.

ѕобочное действие
Ќаиболее частыми серьезными нежелательными реакци€ми, отмечавшимис€ на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом или псориазом, были серьезные инфекции.

–евматоидный артрит
” пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на прот€жении первых 3 мес€цев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2 % пациентов, получавших монотерапию препаратом яквинус или его комбинацию с Ѕѕ¬ѕ), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею.

ќтмена терапии в течение первых 3 мес€цев в св€зи с любой нежелательной реакцией на прот€жении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контрол€, потребовалась в 3,8 % случаев дл€ пациентов из группы препарата яквинус и 3,2 % дл€ пациентов из группы плацебо. —амыми частыми нежелательными реакци€ми, которые привели к отмене препарата яквинус, были инфекции. —амые частые инфекции, привод€щие к отмене терапии, включали опо€сывающий герпес и пневмонию.

Ѕл€шечный псориаз
” пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакци€ми на прот€жении первых 12-16 недель (с развитием более чем у 2 % пациентов, получающих терапию препаратом яквинус и как минимум на 1 % выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применени€ тофацитиниба были диаре€, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы ( ‘ ), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринеми€, гиперлипидеми€ и головна€ боль.

 оличество пациентов, у которых терапию препаратом яквинус необходимо было отменить вследствие развити€ побочных реакций в течение первых 12-16 недель терапии в клинических исследовани€х составл€ло 3 % по сравнению с 4 % пациентов, получающих плацебо.

Ќаиболее частыми инфекци€ми, привод€щими к отмене терапии, были пневмони€, инфекции мочевого тракта и опо€сывающий герпес.

„астота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

ќчень частые ≥10%
„астые ≥1 % и <10 %
Ќечастые ≥0,1 % и <1 %
–едкие ≥0,01 % и <0,1 %
ќчень редкие <0,01 %
Ќет сведений - невозможно определить на основе имеющихс€ данных

¬ каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в пор€дке снижени€ серьезности.

»нфекционные и паразитарные заболевани€: очень частые - назофарингит; частые - пневмони€, опо€сывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, вирусный гастроэнтерит, фарингит; нечастые - сепсис, туберкулез, бактериальна€ пневмони€, пневмококкова€ пневмони€, дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, бактериальный артрит, вирусна€ инфекци€, простой герпес; редкие - туберкулез центральной нервной системы (÷Ќ—), энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмони€, вызванна€ Pneumocystis jiroveci, стафилококкова€ бактериеми€, атипична€ инфекци€, вызванна€ микобактери€ми, инфекци€, вызванна€ комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусна€ инфекци€, бактериеми€. —реди пациентов, принимавших яквинус, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.

—о стороны сердечно-сосудистой системы: частые - повышение артериального давлени€.

—о стороны пищеварительной системы: частые - боль в животе, рвота, гастрит, диаре€, тошнота, диспепси€.

—о стороны обмена веществ: частые -гиперлипидеми€, дислипидеми€; нечастые -дегидратаци€.

—о стороны нервной системы: частые -головна€ боль; нечастые - парестези€.

ѕсихические расстройства: частые -бессонница.

—о стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - боль в мышцах и кост€х, артралгии; нечастые - тендинит, отек суставов, мышечное напр€жение.

—о стороны крови и лимфатической системы: частые - лейкопени€, анеми€; нечастые - нейтропени€, лимфопени€.

ѕодтвержденные случаи снижени€ числа лимфоцитов до уровн€ менее 500 клеток/мм сопровождались увеличением частоты подвергавшихс€ лечению и серьезных инфекций.

Ќе вы€влено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.

—о стороны дыхательной системы: частые - одышка, кашель; нечастые -застойные €влени€ в придаточных пазухах носа.

—о стороны кожных покровов: частые -сыпь, кожный зуд; нечастые - эритема.

—о стороны печени и желчевывод€щих путей: нечастые - жировой гепатоз.

ƒоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразовани€ (включа€ кисты и полипы): нечастые - рак кожи, не св€занный с меланомой.

Ќарушени€, вы€вленные при клинических и лабораторных исследовани€х: частые -повышение активности ферментов печени, повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (√√“),  ‘ , повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЋѕЌѕ), холестерина крови (в клинических исследовани€х впервые отмечались после первого мес€ца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечастые - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функциональных проб печени. ѕри повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего Ѕѕ¬ѕ, отмена или снижение дозы препарата яквинус приводила к уменьшению или нормализации данного параметра.

ќбщие нарушени€ и реакции в месте введени€: частые - лихорадка, утомл€емость, периферические отеки.

“равмы, интоксикации и осложнени€ манипул€ций: нечастые - раст€жение св€зок, раст€жение мышц.

ѕередозировка
ќпыт передозировки при применении препарата яквинус отсутствует.

Ћечение - симптоматическое и поддерживающее. ¬ случае передозировки рекомендуетс€ контроль состо€ни€ пациента на предмет развити€ признаков и симптомов нежелательных реакций. ѕри развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. специфического антидота не существует.

ƒанные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% от введенной дозы выводитс€ в течение 24 часов.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами
¬заимодействи€, вли€ющие на применение препарата яквинус
ѕоскольку тофацитиниб метаболизируетс€ под действием изофермента —”–3ј4, весьма веро€тно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. ѕри одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента —”–3ј4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента —”–3ј4 и мощными ингибиторами изофермента —”–2—19 (например, флуконазолом) экспозици€ тофацитиниба увеличиваетс€ (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї). ќдновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермеита —”–3ј4) и однократной дозы тофацитиниба повышает јU— и —mах тофацитиниба на 103 % и 16 %. соответственно. ќдновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермеита —”–3ј4, а также мощного ингибитора изофермента —”–2—19) увеличивает јU— и —max тофацитиниба на 79 % и 27 %, соответственно.

ѕри одновременном применении с мощными индукторами изофермеита —”–«ј4 (например, рифампицином) экспозици€ тофацитиниба уменьшаетс€. ќдновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермеита —”–«ј4) снижает јU— и —mаx тофацитиниба на 84 % и 74 %, соответственно (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

¬еро€тность вли€ни€ ингибиторов изофермеита —”–2—19 или –-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

ќдновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермеита —”–3A4) увеличивает јU— тофацитиниба на 21 % и снижает —max тофацитиниба на 9 %. ќдновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента —”–3ј4) увеличивает јU— тофацитиниба на 73 % и снижает —max тофацитиниба на 17 %. ќдновременное многократное применение тофаци тиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом или псориазом не изучалось.

ќдновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата один раз в неделю) не оказывает вли€ни€ на фармакокинетику тофацитиниба.

¬заимодействи€. при которых яквинус вли€ет на фармакокинетику других препаратов
»сследовани€ in vitro показали, что тофацитиниб в концентраци€х, даже более чем в 160 и 268 раз превышающих соответствующую равновесную —mах общего и свободного тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом и в 109 и 178 раз превышающих соответствующую равновесную общего и свободного тофацитиниба, возникающую при применении 10 мг тофацитиниба у пациентов с псориазом, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизируемых цитохромами (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). ƒанные результаты были подтверждены исследовани€ми in vitro лекарственного взаимодействи€, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4. при одновременном применении с тофацитинибом.

ƒанные in vitro показывают, что тофацитиниб не ингибирует активность основного человеческого фермента, метаболзирующего лекарственные средства, уридин 5-дифосфат-глюкуропозилтрансферазы (”√“) [”√“1ј1], ”√“1ј4, ”√“1ј6, ”√“1ј9 и ”√“2¬7], в концентраци€х, в 535 и 893 раз превышающих соответствующую равновесную —mах общего и свободного тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом и в 363 и 595 раз превышающих соответствующую равновесную —mах общего и свободного тофацитиниба, возникающую при применении 10 мг тофацитиниба у пациентов с псориазом.

ƒанные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентраци€х ингибировать такие переносчики как –-гликопротеин, органические анионные транспортные полипептиды, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

ќдновременное применение с тофацитинибом не оказывало вли€ни€ на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадола у здоровых женщин. ќдновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг один раз в неделю снижало показатели AUC и —mах метотрексата на 10 % и 13 %. соответственно. ƒанные изменени€ фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.

” пациентов с ревматоидным артритом и у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба с течением времени не измен€лс€. Ёто свидетельствует о том, что тофацитиниб не вли€ет на активность изоферментов —”– у пациентов с ревматоидным артритом и у пациентов с псориазом. “аким образом, маловеро€тно, что одновременное применение субстратов изоферментов —”– с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом и у пациентов с псориазом. —опутствующий прием препарата яквинус не оказывал вли€ни€ на фармакокинетику метформина, свидетельству€, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ќ—“2) у здоровых добровольцев.

ќсобые указани€
ќбщие инфекции
Ќаиболее частыми инфекци€ми, отмечаемыми на фоне применени€ тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (4,1 % и 3,4 %, соответственно).

Ќаиболее частыми инфекци€ми, отмечаемыми в течение первых 12-16 недель терапии тофацитинибом пациентов с псориазом, были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит в 7 % и 8 % случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно и инфекции верхних дыхательных путей в 4 % и 5 % случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно).

ƒл€ обеих дозировок препарата яквинус характерна более высока€ частота развити€ опо€сывающего герпеса у пациентов €понской национальности по сравнению с другими национальност€ми.

—ерьезные инфекции
” пациентов, получающих иммуномодул€торы, включа€ биологические препараты и яквинус, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудител€ми. —амые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении препарата яквинус, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опо€сывающий герпес, инфекцию мочевых путей, дивертикулит и аппендицит. »з числа оппортунистических инфекций при применении препарата яквинус отмечены случаи развити€ туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опо€сывающего лиша€ с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, ¬ -вирусной инфекции и листериоза. ” некоторых пациентов с ревматоидным артритом отмечали диссеминированные заболевани€ чаще всего при одновременном применении иммуномодул€торов метотрексата или кортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. “акже возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследовани€х (например, гистоплазмоза и кокцидиомикоза).

яквинус не следует примен€ть у пациентов с активной инфекцией, включа€ локальные инфекции. ѕеред применением препарата яквинус следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием т€желой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. ѕациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развити€ признаков и симптомов инфекции во врем€ и после терапии препаратом яквинус. яквинус следует временно отменить, если у пациента развилась серьезна€ инфекци€, оппортунистическа€ инфекци€ или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль над состо€нием пациента. ѕри развитии новой инфекции на фоне применени€ препарата яквинуе пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. ѕоказано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

ѕоскольку пожилые пациенты и пациенты с сахарным диабетом обычно характеризуютс€ более высокой частотой развити€ инфекций, в подобных случа€х также следует соблюдать осторожность. “акже рекомендуетс€ соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с хроническими заболеваниеми легких, так как они могут быть более подвержены инфекци€м. ¬ клинических исследовани€х и во врем€ пострегистрационного применени€ препарата сообщалось о случа€х развити€ интерстициального заболевани€ легких (в некоторых случа€х с летальным исходом) у пациентов, получающих терапию препаратом яквинус, ингибитором €нус-киназ. “ем не менее, роль ингибировани€ €нус-киназы неизвестна.

–иск инфекции может повышатьс€ при увеличении степени т€жести лимфопении. ¬ этом случае при оценке индивидуального риска развити€ инфекции следует принимать во внимание количество лимфоцитов ”слови€ отмены препарата и критерии контрол€ лимфопении описаны в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.

“уберкулез
ѕеред применением препарата яквинус следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции в соответствии с локальными рекомендаци€ми.

ѕациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии препаратом яквинус подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

ѕеред началом терапии препаратом яквинус у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждени€ адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследовани€ на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. ѕри прин€тии решени€ относительно необходимости проведени€ противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуетс€ проконсультироватьс€ с фтизиатром.

ѕациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развити€ признаков туберкулеза, включа€ пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

–еактиваци€ вирусных инфекций
–еактиваци€ вирусных инфекций описана при применении терапии Ѕѕ¬ѕ. —лучаи реактивации вируса герпеса (например, опо€сывающего герпеса) также описаны в клинических исследовани€х препарата яквинус. ¬ли€ние препарата яквинус на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. ѕациентов с положительным результатом тестировани€ на гепатиты ¬ и — исключили из клинических исследований. ѕеред началом терапии препаратом яквинус следует провести скрининг на предмет наличи€ вирусного гепатита.

” представителей €понской национальности, получающих лечение тофацитинибом, отмечаютс€ более частые случаи развити€ опо€сывающего герпеса.

«локачественные и лимфопролиферативные заболевани€ (за исключением рака кожи, не относ€щийс€ к меланоме (– Ќћ))
ѕеред началом терапии пациентов с существующим злокачественным новообразованием или данными о злокачественном новообразовании в анамнезе, кроме излеченного немеланомного рака кожи (Ќћ– ), или при рассмотрении возможности продолжени€ терапии препаратом яквинус у пациентов со злокачественным новообразованием следует учитывать риски и преимущества лечени€ препаратом яквинус. –екомендации касательно немеланомного рака кожи приведены ниже.

—уществует возможность, что яквинус вли€ет на защиту организма от злокачественных новообразований. ¬ли€ние терапии препаратом яквинус на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследовани€х данного препарата регистрировали случаи развити€ злокачественных новообразований.

” пациентов, получавших лечение препаратом яквинус, были зарегистрированы случаи лимфомы. Ќесмотр€ на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевани€, и у пациентов с псориазом может наблюдатьс€ более высокий риск (в несколько раз выше) развити€ лимфомы по сравнению с общей попул€цией, роль препарата яквинус, если такова€ имеетс€, в развитии лимфомы не установлена.

–ак кожи, не относ€щийс€ к меланоме (– Ќћ)
—ообщалось о случа€х развити€ – Ќћ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. –екомендуетс€ проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развити€ рака кожи.

—лучаи перфорации органов ∆ “
¬ клинических исследовани€х описаны случаи перфорации органов ∆ “, хот€ роль ингибировани€ €нус-киназы при этих €влени€х неизвестна. “акие случаи в основном были описаны как перфораци€ дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. ¬се пациенты с ревматоидным артритом, у которых развилась перфораци€ органов ∆ “, получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (Ќѕ¬ѕ) и/или глюкокортикоидами. ќтносительный вклад сопутствующей терапии и применени€ препарата яквинус при развитии перфорации органов ∆ “ неизвестен. „астота развити€ таких осложнений у пациентов с псориазом, согласно данным клинических исследований, составл€ет 0,09 случаев/100 пациенто-лет.

яквинус следует с осторожностью примен€ть у пациентов с повышенным риском перфорации органов ∆ “ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). ѕациенты с новыми симптомами со стороны органов ∆ “ подлежат немедленному обследованию дл€ раннего вы€влени€ перфорации органов ∆ “.

Ћабораторные показатели
Ћимфоциты: случаи снижени€ числа лимфоцитов до уровн€ менее 500 клеток/мм были св€заны с увеличением частоты серьезных инфекций, которые потребовали терапии. Ќе рекомендуетс€ начинать терапию препаратом яквинус у пациентов с низким числом лимфоцитов (т. е. менее 500 клеток/мм3). ≈сли у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровн€ менее 500 клеток/мм3, лечение препаратом яквинуе не рекомендуетс€. ”ровень лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 мес€ца (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

Ќейтрофилы: лечение препаратом яквинус сопровождалось увеличением частоты развити€ нейтропении (< 2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. Ћечение препаратом яквинуе пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (ј„Ќ менее 1000 клеток/мм3) не рекомендуетс€. ” пациентов со стойким снижением ј„Ќ до 500-1000 клеток/мм3 следует снизить дозу препарата яквинуе или прекратить лечение до достижени€ концентрации ј„Ќ более 1000 клеток/мм3. ” пациентов с подтвержденным абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм3 лечение не рекомендуетс€. ”ровень нейтрофилов следует контролировать на исходном уровне и после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 мес€ца (см. разделы Ђ—пособ применени€ и дозыї, Ђѕобочное действиеї).

√емоглобин: не рекомендуетс€ начинать терапию препаратом яквинус у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 9 г/дл). Ћечение препаратом яквинус следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл, либо при снижении уровн€ гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечени€. √емоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 мес€ца (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

Ћипиды: лечение препаратом яквинус сопровождаетс€ повышением уровн€ липидов крови - общего холестерина, холестерина ЋѕЌѕ, а также холестерина липопротеидов высокой плотности (Ћѕ¬ѕ). ћаксимальный эффект обычно отмечалс€ в течение 6 недель. ќценку липидных параметров следует выполн€ть по прошествии около 4-8 недель после начала терапии. ѕрименение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЋѕЌѕ на фоне терапии препаратом яквинус позвол€ет достичь исходных показателей.

¬акцинации
»нформаци€ по вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим яквинус, до насто€щего времени отсутствует. Ќе рекомендуетс€ вводить живые вакцины одновременно с препаратом яквинус. –екомендуетс€, чтобы до начала применени€ препарата яквинус все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендаци€ми по вакцинации. ѕромежуток между вакцинацией живыми вакцинами и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать имеющимс€ руководствам по вакцинации в отношении пациентов, получающих терапию иммуномодулирующими средствами. —огласно этим руководствам, если вводитс€ жива€ вакцина от опо€сывающего герпеса (herpes zoster), ее следует вводить только пациентам с документированным в анамнезе случаем заболевани€ ветр€ной оспой или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветр€ной оспы. ¬акцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала терапии иммуномодулирующими средствами, такими как тофацитиниб.

ѕациенты с нарушением функции почек
¬ клинических исследовани€х препарат яквинус не изучали у пациентов с исходным клиренсом креатинина менее 40 мл/мин (расчет производилс€ по формуле  окрофта-√олта) (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).

¬ли€ние на способность управл€ть автомобилем и другими сложными механизмами
»сследовани€ вли€ни€ препарата яквинуе на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.

‘орма выпуска
“аблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг и 10 мг.
ѕо 14 таблеток в блистер из алюминиевой фольги.
4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

”слови€ хранени€
’ранить при температуре не выше 25 ∞—.
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности
«года.
Ќе следует использовать препарат после истечени€ срока годности, указанного на упаковке.

”словии отпуска
ѕо рецепту.

ѕроизводитель
ѕфайзер ћэнюфэкчуринг ƒойчленд √мб’, √ермани€


ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы
ƒругие препараты из группы ѕрепараты дл€ лечени€ новой коронавирусной инфекции