Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð: ËÏ 002026
Òîðãîâîå íàçâàíèå: ßêâèíóñ
Ìåæäóíàðîäíîå (íåïàòåíòîâàííîå) íàçâàíèå (ÌÍÍ): òîôàöèòèíèá
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà: òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
Ñîñòàâ
1 òàáëåòêà ñîäåðæèò:
àêòèâíîå âåùåñòâî: òîôàöèòèíèá 5/10 ìã â âèäå òîôàöèòèíèáà öèòðàòà 8,078 /16,155 ìã.
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: öåëëþëîçà
ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ 122,615/245,230 ìã, ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 61,307/
122,615 ìã, êðîñêàðìåëëîçà íàòðèÿ 6/12 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 2/4 ìã.
ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà:
äîçèðîâêà
5 ìã: Îïàäðàé áåëûé 6 ìã (ãèïðîìåëëîçà 2,4 ìã, òèòàíà äèîêñèä 1,5 ìã,
ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 1,26 ìã, ìàêðîãîë 0,48 ìã, òðèàöåòèí 0,36 ìã
äîçèðîâêà
10 ìã: Îïàäðàé ãîëóáîé 12 ìã (ãèïðîìåëëîçà 4,8 ìã, òèòàíà äèîêñèä 2,724
ìã, ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 2,52 ìã, ìàêðîãîë 0,96 ìã, òðèàöåòèí 0,72 ìã,
àëþìèíèåâûé ëàê íà îñíîâå èíäèãîêàðìèíà 0.24 ìã, ëàê àëþìèíèåâûé íà
îñíîâå êðàñèòåëÿ áðèëëèàíòîâîãî ãîëóáîãî 0,036 ìã
Îïèñàíèå
Äîçèðîâêà
5 ìã: áåëûå êðóãëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ñ
ãðàâèðîâêîé "Ðfizer" íà îäíîé ñòîðîíå è "JKI 5" - íà äðóãîé. ßäðî
òàáëåòêè áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Äîçèðîâêà 10 ìã: ãîëóáûå
êðóãëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ñ ãðàâèðîâêîé "Ðfizer" íà
îäíîé ñòîðîíå è "JKI 10" - íà äðóãîé.
Íà ïîïåðå÷íîì ðàçðåçå âèäíû 2 ñëîÿ. ßäðî òàáëåòêè áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà: ñåëåêòèâíûå èììóíîäåïðåññàíòû
Êîä ATX: L04AA29
Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Òîôàöèòèíèá
ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ìîùíûé, ñåëåêòèâíûé èíãèáèòîð ñåìåéñòâà ÿíóñ-êèíàç,
îáëàäàþùèé âûñîêîé ñåëåêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ïðî÷èõ êèíàç ãåíîìà
÷åëîâåêà. Ïî ðåçóëüòàòàì èññëåäîâàíèÿ êèíàç òîôàöèòèíèá èíãèáèðóåò
ÿíóñ-êèíàçû 1, 2, 3 è â ìåíüøåé ñòåïåíè - òèðîçèí-êèíàçó-2. Â òåõ
êëåòêàõ, ãäå ÿíóñ-êèíàçû ïåðåäàþò ñèãíàë ïàðàìè, òîôàöèòèíèá
ïðåäïî÷òèòåëüíî èíãèáèðóåò ïåðåäà÷ó ñèãíàëà ãåòåðîäèìåðíûõ ðåöåïòîðîâ,
ñâÿçàííûõ ñ ÿíóñ-êèíàçîé-3 è/èëè ÿèóñ-êèïàçîé-1, îáëàäàÿ ôóíêöèîíàëüíîé
ñåëåêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ðåöåïòîðîâ, êîòîðûå ïåðåäàþò ñèãíàëû ÷åðåç
ïàðû ÿíóñ -êèíàçû-2. Èíãèáèðîâàíèå ÿíóñ-êèíàçû-1 è ÿíóñ-êèíàçû-3 ïîä
äåéñòâèåì òîôàöèòèíèáà áëîêèðóåò ïåðåäà÷ó ñèãíàëà ïîñðåäñòâîì îáùèõ
ðåöåïòîðîâ, ñîäåðæàùèõ ãàììà-öåïè, â îòíîøåíèè íåñêîëüêèõ öèòîêèíîâ,
âêëþ÷àÿ ÈË-2. -4,-7,-9, - 15 è -21. Ýòè öèòîêèíû âûïîëíÿþò èíòåãðèðóþùóþ
ðîëü â ïðîöåññàõ àêòèâàöèè ëèìôîöèòîâ, èõ ïðîëèôåðàöèè,
ôóíêöèîíèðîâàíèÿ è òîðìîæåíèÿ ïåðåäà÷è ñèãíàëà, ÷òî ïðèâîäèò ê
ìîäóëèðîâàíèþ ðàçíîîáðàçíûõ àñïåêòîâ èììóííîãî îòâåòà. Êðîìå òîãî,
èíãèáèðîâàíèå ÿíóñ-êèíàçû-1 ïðèâîäèò ê îñëàáëåíèþ ïåðåäà÷è ñèãíàëà ïîä
äåéñòâèåì äîïîëíèòåëüíûõ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, òàêèõ êàê ÈË-6 è
ÈÔÍ-ó. Ïðè áîëåå âûñîêîé ýêñïîçèöèè ïðåïàðàòà èíãèáèðîâàíèå ïåðåäà÷è
ñèãíàëà ÿíóñ-êèíàçû-2 ïðèâîäèò ê èíãèáèðîâàíèþ ïåðåäà÷è ñèãíàëà
ýðèòðîïîýòèíà.
Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå ýôôåêòû
Ëå÷åíèå
ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñîïðîâîæäàåòñÿ äîçîçàâèñèìûì ñíèæåíèåì öèðêóëèðóþùèõ
íàòóðàëüíûõ êèëëåðîâ CD 16/56+. Ðàñ÷åòíîå ìàêñèìàëüíîå ñíèæåíèå
äîñòèãàåòñÿ ïî ïðîøåñòâèè îêîëî 8-10 íåäåëü ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè.
Îïèñàííûå èçìåíåíèÿ îáû÷íî ðàçðåøàþòñÿ ñïóñòÿ 2-6 íåäåëü ïîñëå îêîí÷àíèÿ
òåðàïèè. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñîïðîâîæäàëîñü äîçîçàâèñèìûì
ïîâûøåíèåì êîëè÷åñòâà Â-êëåòîê. Èçìåíåíèÿ êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ
Ò-ëèìôîöèòîâ è èõ ñóáïîïóëÿöèé áûëè íåçíà÷èòåëüíûìè è íåïîñòîÿííûìè.
Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòèõ èçìåíåíèé íåèçâåñòíî. Èçìåíåíèå îáùåãî
ñûâîðîòî÷íîãî óðîâíÿ IgG, Ì è A íà ïðîòÿæåíèè 6-ìåñÿ÷íîãî ïåðèîäà
ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì áûëî íåáîëüøèì, íåçàâèñèìûì îò
äîçû è ñõîäíûì ñ òàêîâûì ïðè ïðèìåíåíèè ïëàöåáî.
Ïîñëå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ßêâèíóc ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì îòìå÷àëîñü áûñòðîå ñíèæåíèå ñûâîðîòî÷íîãî Ñ-ðåàêòèâíîãî áåëêà (Ñ-ÐÁ), ÷òî ñîõðàíÿëîñü íà ïðîòÿæåíèè âñåãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ. Èçìåíåíèÿ óðîâíÿ Ñ-ÐÁ, îòìå÷åííûå ïðè ëå÷åíèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóå, íå ïðîõîäèëè â òå÷åíèå 2 íåäåëü ïîñëå îòìåíû òåðàïèè, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î áîëüøåé ïðîäîëæèòåëüíîñòè ôàðìàêîäèíàìè÷ññêîé àêòèâíîñòè ïî ñðàâíåíèþ ñ ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ïðîôèëü
ôàðìàêîêèíåòèêè òîôàöèòèíèáà õàðàêòåðèçóåòñÿ áûñòðûì âñàñûâàíèåì
(ìàêñèìàëüíàÿ ïëàçìåííàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå 0,5-1 ÷àñà),
áûñòðûì âûâåäåíèåì (ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ îêîëî 3 ÷àñîâ) è
ïðîïîðöèîíàëüíûì äîçå óâåëè÷åíèåì ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè. Ðàâíîâåñíàÿ
êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå 24-48 ÷àñîâ ñ íåçíà÷èòåëüíûì
íàêîïëåíèåì ïîñëå ïðèåìà äâà ðàçà â äåíü.
Àáñîðáöèÿ è ðàñïðåäåëåíèå
Òîôàöèòèíèá õîðîøî âñàñûâàåòñÿ, à åãî áèîäîñòóïíîñòü ñîñòàâëÿåò 74 %.
Ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà ñ ïèùåé, áîãàòîé æèðàìè, íå ñîïðîâîæäàëîñü èçìåíåíèÿìè ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUÑ), òîãäà êàê ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ (Ñmax â ïëàçìå êðîâè ñíèæàåòñÿ íà 32 %.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òîôàöèòèíèá ïðèìåíÿëè âíå çàâèñèìîñòè îò ïðèåìà ïèùè.
Ñâÿçûâàíèå òîôàöèòèíèáà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 40 %. Òîôàöèòèíèá ïðåèìóùåñòâåííî ñâÿçûâàåòñÿ ñ àëüáóìèíîì è íå ñâÿçûâàåòñÿ ñ à 1-êèñëûì ãëèêîïðîòåèíîì. Òîôàöèòèíèá â ðàâíîé ñòåïåíè ðàñïðåäåëÿåòñÿ ìåæäó ýðèòðîöèòàìè è ïëàçìîé êðîâè.
Ìåòàáîëèçì è âûâåäåíèå
Êëèðåíñ
òîôàöèòèíèáà ïðèìåðíî íà 70 % îñóùåñòâëÿåòñÿ ïîñðåäñòâîì ìåòàáîëèçìà â
ïå÷åíè è íà 30 % - ýêñêðåöèåé ÷åðåç ïî÷êè â âèäå íåèçìåíåííîãî
òîôàöèòèíèáà. Ìåòàáîëèçì òîôàöèòèíèáà ïðåèìóùåñòâåííî îïîñðåäóåòñÿ
èçîôåðìåíòîì ÑÓÐÇÀ4 è â ìåíüøåé ñòåïåíè èçîôåðìåíòîì ÑÓÐ2Ñ19. Â
èññëåäîâàíèè ìå÷åííîãî ðàäèîàêòèâíûì èçîòîïîì òîôàöèòèíèáà, áîëåå 65 %
îò îáùåé öèðêóëèðóþùåé ðàäèîàêòèâíîñòè ïðèõîäèëîñü íà íåèçìåíåííûé
òîôàöèòèíèá, à îñòàëüíûå 35 % - íà 8 ìåòàáîëèòîâ (êàæäûé - ìåíåå 8 % îò
îáùåé ðàäèîàêòèâíîñòè). Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî âñå ìåòàáîëèòû, êîòîðûå
íàáëþäàþòñÿ ó æèâîòíûõ, îêàçûâàþò ≤ 10% ïîòåíöèàëüíîå èíãèáèðîâàíèå
JÀÊ1/3. Ó ÷åëîâåêà íå îáíàðóæåíî ñòåðåî êîíâåðñèè. Ôàðìàêîëîãè÷åñêàÿ
àêòèâíîñòü ñâÿçàíà ñ íåìåòàáîëèçèðîâàííûì òîôàöèòèíèáîì.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì
Áûëî
óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ÀUÑ òîôàöèòèíèáà
ïðè ìèíèìàëüíîé è ìàêñèìàëüíîé ìàññå òåëà (40 è 140 êã) îêàçàëèñü
ñõîäíûìè ñ òàêîâîé ó ïàöèåíòîâ ìàññîé òåëà 70 êã.
Ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 80 ëåò ïîêàçàòåëü AUC îêàçàëñÿ ìåíåå ÷åì íà 5 % âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè â âîçðàñòå 55 ëåò.
Ó æåíùèí ÀUÑ òîôàöèòèíèáà íà 7 % íèæå ïî ñðàâíåíèþ ñ ìóæ÷èíàìè.
Ïîëó÷åííûå äàííûå òàêæå ïîêàçàëè îòñóòñòâèå ñóùåñòâåííûõ ðàçëè÷èé (<5 %) ÀUÑ òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ åâðîïåîèäíîé, íåãðîèäíîé è àçèàòñêîé ðàñû.
Îòìå÷åíà ïî÷òè ëèíåéíàÿ âçàèìîñâÿçü ìåæäó ìàññîé òåëà è îáúåìîì ðàñïðåäåëåíèÿ, ÷òî ïðèâîäèò ê äîñòèæåíèþ áîëåå âûñîêîé Ñmax è áîëåå íèçêîé ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Ñmin) â ïëàçìå êðîâè ó ïàöèåíòîâ ñ ìåíüøåé ìàññîé òåëà. Îäíàêî ýòî ðàçëè÷èå íå ðàññìàòðèâàåòñÿ êàê êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå. Ìåæèíäèâèäóàëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü (% êîýôôèöèåíò èçìåí÷èâîñòè) ïîêàçàòåëÿ ÀUÑ äëÿ òîôàöèòèíèáà ñîñòàâëÿåò îêîëî 27 %.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì
Áûëî
óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà (26,7
ë/÷) ïðèáëèçèòåëüíî íà 45 % âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì
àðòðèòîì (18,4 ë/÷). Ýòî ñîîòâåòñòâóåò òîìó, ÷òî ÀUÑ òîôàöèòèíèáà ó
ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì ïðèáëèçèòåëüíî íà 30 % íèæå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ
ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì. Ìåæèíäèâèäóàëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü ÀUÑ ñîñòàâëÿåò
ïðèáëèçèòåëüíî 28 %. Ìàññà òåëà íå âëèÿåò íà êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà, â òî
âðåìÿ êàê îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ïîâûøàåòñÿ ïðè óâåëè÷åíèè ìàññû òåëà Ýòî
ïðèâîäèò ê òîìó, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåå íèçêîé ìàññîé òåëà ñðåäíÿÿ
ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ òîôàöèòèíèáà ñîîòâåòñòâóåò òàêîâîé ó ïàöèåíòîâ ñ
áîëåå âûñîêîé ìàññîé òåëà, ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ òîôàöèòèíèáà âûøå,
à ìèíèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ, íèæå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåå âûñîêîé
ìàññîé òåëà. Îäíàêî òàêîå ðàçëè÷èå íå ó÷èòûâàåòñÿ êàê êëèíè÷åñêè
çíà÷èìîå. Íå áûëî îòìå÷åíî ðàçëè÷èé â ýêñïîçèöèè òîôàöèòèíèáà ïðè îöåíêå
ïî÷å÷íîé ôóíêöèè (ò.å. êëèðåíñà êðåàòèíèíà) ó ïàöèåíòîâ ðàçëè÷íîãî
âîçðàñòà, ìàññû òåëà, ïîëà, ðàñû, ýòíè÷åñêîé ïðèíàäëåæíîñòè è òÿæåñòè
îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ó
ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì, óìåðåííûì èëè òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè íî÷åê
ïîêàçàòåëè ÀUÑ îêàçàëèñü âûøå íà 37 %, 43 % è 123 %, ñîîòâåòñòâåííî, ïî
ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè. Ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé
ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè âêëàä äèàëèçà â îáùèé êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà
îòíîñèòåëüíî íåáîëüøîé.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ó
ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì è óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ïîêàçàòåëè ÀUÑ
íà 3 % è 65 % ïðåâûøàëè àíàëîãè÷íûå ïîêàçàòåëè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.
Ïàöèåíòû ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè èëè ïàöèåíòû ñ ïîëîæèòåëüíûìè ñåðîëîãè÷åñêèìè ïðîáàìè HÂV èëè HÑV íå èçó÷àëèñü.
Äåòñêèé âîçðàñò
Èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè, áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè òîôàöèòèíèáà ó äåòåé íå ïðîâîäèëè.
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ
Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò
ßêâèíóñ
ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì èëè òÿæåëûì àêòèâíûì
ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ñ íåàäåêâàòíûì îòâåòîì íà îäèí èëè íåñêîëüêî
áàçèñíûõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ (ÁÏÂÏ).
Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç
ßêâèíóñ (òîôàöèòèíèá) ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ
âçðîñëûõ ñ õðîíè÷åñêèì áëÿøå÷íûì ïñîðèàçîì óìåðåííîé èëè òÿæåëîé
ñòåïåíè âûðàæåííîñòè, êîãäà ïîêàçàíà ñèñòåìíàÿ òåðàïèÿ èëè ôîòîòåðàïèÿ.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ
- ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òîôàöèòèíèáó èëè ê ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà;
- òÿæåëîå íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè;
- èíôèöèðîâàíèå âèðóñàìè ãåïàòèòà  è/èëè Ñ (íàëè÷èå ñåðîëîãè÷åñêèõ ìàðêåðîâ HÂV è HÑV èíôåêöèè);
- êëèðåíñ êðåàòèíèíà ìåíåå 40 ìë/ìèí;
- îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå æèâûõ âàêöèí;
-
ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ñ
áèîëîãè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè, òàêèìè êàê, èíãèáèòîðû ôàêòîðà íåêðîçà
îïóõîëè (ÔÍÎ), àíòàãîíèñòû èíòåðëåéêèíîâ (ÈË-1R, ÈË-6R.), ìîíîêëîíàëüíûå
àíòè-ÑD20 àíòèòåëà, ñåëåêòèâíûå êîñòèìóëèðóþùèå ìîäóëÿòîðû, à òàêæå
ìîùíûå èììóíîäåïðåññàíòû, òàêèå êàê àçàòèîïðèí, öèêëîñïîðèí è
òàêðîëèìóñ, ïîñêîëüêó òàêàÿ êîìáèíàöèÿ óâåëè÷èâàåò âåðîÿòíîñòü
âûðàæåííîé èììóíîñóïðåññèè è ðèñê ðàçâèòèÿ èíôåêöèè;
- òÿæåëûå èíôåêöèè, àêòèâíûå èíôåêöèè, âêëþ÷àÿ ëîêàëüíûå, òÿæåëûå èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ;
- äåôèöèò ëàêòàçû, íåïåðåíîñèìîñòü ëàêòîçû, ãëþêîçî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ;
- áåðåìåííîñòü (áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü íå èññëåäîâàëèñü);
- ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ;
- äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò (áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü íå èññëåäîâàëèñü).
Ñ îñòîðîæíîñòüþ
Ïðåïàðàò ßêâèíóñ ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ:
- ïðè ïîâûøåííîì ðèñêå ïåðôîðàöèè îðãàíîâ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà (ÆÊÒ) (íàïðèìåð, ó ïàöèåíòîâ ñ äèâåðòèêóëèòîì â àíàìíåçå).
- ó ëèö ïîæèëîãî âîçðàñòà è ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì â ñâÿçè ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé.
Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Àäåêâàòíûå,
õîðîøî êîíòðîëèðóåìûå èññëåäîâàíèÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ó
áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëèñü. ßêâèíóñ íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âðåìÿ
áåðåìåííîñòè. Æåíùèíàì ñ ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì ñëåäóåò
ðåêîìåíäîâàòü èñïîëüçîâàíèå ýôôåêòèâíûõ ñðåäñòâ êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ
òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ è â òå÷åíèå ïî ìåíüøåé ìåðå 4 íåäåëü ïîñëå
ïðèåìà ïîñëåäíåé äîçû ïðåïàðàòà.
Ñïîñîáíîñòü òîôàöèòèíèáà ïðîíèêàòü â ãðóäíîå ìîëîêî ó ÷åëîâåêà íå èçó÷åíà. Ñëåäóåò ïðåêðàòèòü êîðìëåíèå ãðóäüþ â ïåðèîä òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû
Âíóòðü âíå çàâèñèìîñòè îò ïðèåìà ïèùè.
Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò
ßêâèíóñ ìîæíî ïðèìåíÿòü â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè èëè â êîìáèíàöèè ñ ìåòîòðåêñàòîì èëè äðóãèìè íåáèîëîãè÷åñêèìè ÁÏÂÏ.
Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â äåíü. Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ óâåëè÷åíèå äîçû äî 10 ìã äâà ðàçà â äåíü, â çàâèñèìîñòè îò êëèíè÷åñêîãî îòâåòà íà òåðàïèþ.
Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç
Ðåêîìåíäîâàííàÿ
äîçà ïðåïàðàòà ßêâèíóñ äëÿ ëå÷åíèÿ áëÿøå÷íîãî ïñîðèàçà óìåðåííîé èëè
òÿæåëîé ñòåïåíè ñîñòàâëÿåò 10 ìã äâà ðàçà â ñóòêè (òàêæå ñì. ïîäðàçäåë
«Îñîáûå êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ»).
Êîððåêöèÿ äîçû â ñâÿçè ñ ëàáîðàòîðíûìè îòêëîíåíèÿìè
Ìîæåò
ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû èëè ïðåêðàùåíèå òåðàïèè â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ
äîçîçàâèñèìûõ îòêëîíåíèé ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé, âêëþ÷àÿ ëèìôîïåíèþ,
íåéòðîïåíèþ è àíåìèþ (ñì. òàáë. 1, 2 è 3).
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ó ïàöèåíòîâ ñ àáñîëþòíûì ÷èñëîì íåéòðîôèëîâ (À×Í) ìåíåå 1000/ìì3 èëè ñ óðîâíåì ãåìîãëîáèíà ìåíåå 9 ã/äë. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ó ïàöèåíòîâ ñ êîëè÷åñòâîì ëèìôîöèòîâ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì3.
Òàáëèöà 1.
Êîððåêöèÿ äîçû ïðè ëèìôîïåíèè
Ñíèæåííîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ») | ||
Ðåçóëüòàò àíàëèçà (êëåòîê/ìì3) | Ðåêîìåíäàöèè | |
×èñëî ëèìôîöèòîâ áîëüøå èëè ðàâíî 500 | Áåç èçìåíåíèé | |
×èñëî ëèìôîöèòîâ ìåíüøå 500 (ïîäòâåðæäåíî ïîâòîðíûì àíàëèçîì) | Ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ |
Òàáëèöà 2.
Êîððåêöèÿ äîçû ïðè íåéòðîïåíèè
Íèçêèé óðîâåíü À×Í (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ») | |
Ëàáîðàòîðíîå çíà÷åíèå (êëåòîê/ìì3) | Ðåêîìåíäàöèè |
À×Í>1000 | Äîçà îñòàåòñÿ ïà ïðåæíåì óðîâíå. |
À×Í 500-1000 | Ïðè ñòîéêîì ñíèæåíèè â ýòîì äèàïàçîíå, ñëåäóåò ñíèçèòü äîçó èëè îòìåíèòü ïðèåì äî äîñòèæåíèÿ À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì3. Ïðè óâåëè÷åíèè À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì3, âîçìîæíî âîçîáíîâëåíèå òåðàïèè â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â äåíü; â äàëüíåéøåì â çàâèñèìîñòè îò êëèíè÷åñêîãî îòâåòà ìîæíî óâåëè÷èòü äîçó äî 10 ìã äâà ðàçà â äåíü. |
À×Í <500 (ïîäòâåðæäåíî ïðè ïîâòîðíîé îöåíêå) | Îòìåíèòü òåðàïèþ. |
Òàáëèöà 3.
Êîððåêöèÿ äîçû ïðè àíåìèè
Íèçêèé óðîâåíü ãåìîãëîáèíà (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ») | ||
Ëàáîðàòîðíîå çíà÷åíèå (ã/äë) | Ðåêîìåíäàöèè | |
> 9,0 ã/äë è ñíèæåíèå íà 2 ã/äë èëè ìåíåå | Äîçà îñòàåòñÿ íà ïðåæíåì óðîâíå. | |
< 8,0 ã/äë èëè ñíèæåíèå áîëåå ÷åì íà 2 ã/äë (ïîäòâåðæäåíî ïðè ïîâòîðíîé îöåíêå) | Ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ßêâèíóñ äî íîðìàëèçàöèè óðîâíÿ ãåìîãëîáèíà. |
Îñîáûå êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè íî÷åê ëåãêîé èëè óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû.
Äîçà ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â äåíü ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ó
ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè êîððåêöèÿ
äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ. Íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ßêâèíóñ ó ïàöèåíòîâ ñ
òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè. Äîçà ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íå äîëæíà
ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â äåíü ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì íàðóøåíèåì
ôóíêöèè ïå÷åíè.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ èíãèáèòîðàìè öèòîõðîìà Ð450 (ÑÓÐ3À4) è èçîôåðìåíòîì CYP2C19
Ó
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìîùíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð,
êåòîêîíàçîë), äîçà ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â
äåíü.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ îäèí èëè íåñêîëüêî ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ, ñïîñîáíûõ óìåðåííî èíãèáèðîâàòü èçîôåðìåíò CYP3A4 è àêòèâíî èíãèáèðîâàòü èçîôåðìåíò CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîë), äîçà ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â äåíü.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ßêâèíóå è ìîùíûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà ÑÓÐ3À4 (íàïðèìåð, ðèôàìïèöèíà) ìîæåò ïðèâîäèòü ê ñíèæåíèþ èëè óòðàòå êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ßêâèíóå è ìîùíûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà ÑÓÐ3À4 íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç ó ïàöèåíòîâ ÿïîíñêîé íàöèîíàëüíîñòè
Ó
ïàöèåíòîâ äàííîé êàòåãîðèè ïîâûøåí ðèñê ðàçâèòèÿ îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà.
Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà â äîçå 5 ìã äâà
ðàçà â ñóòêè.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû (≥ 65 ëåò)
Êîððåêöèÿ äîçû ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå íå òðåáóåòñÿ.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå
Íàèáîëåå
÷àñòûìè ñåðüåçíûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, îòìå÷àâøèìèñÿ íà ôîíå
òåðàïèè òîôàöèòèíèáîì ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì èëè ïñîðèàçîì,
áûëè ñåðüåçíûå èíôåêöèè.
Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò
Ó
ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ñàìûå ÷àñòûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè íà
ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ 3 ìåñÿöåâ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé (ñ
ðàçâèòèåì áîëåå ÷åì ó 2 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ìîíîòåðàïèþ ïðåïàðàòîì
ßêâèíóñ èëè åãî êîìáèíàöèþ ñ ÁÏÂÏ), âêëþ÷àëè ãîëîâíóþ áîëü, èíôåêöèè
âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, íàçîôàðèíãèò, àðòåðèàëüíóþ ãèïåðòåíçèþ,
òîøíîòó è äèàðåþ.
Îòìåíà òåðàïèè â òå÷åíèå ïåðâûõ 3 ìåñÿöåâ â ñâÿçè ñ ëþáîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé íà ïðîòÿæåíèè äâîéíûõ ñëåïûõ, ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé èëè èññëåäîâàíèé ñ ìåòîòðåêñàòîì â êà÷åñòâå ïðåïàðàòà êîíòðîëÿ, ïîòðåáîâàëàñü â 3,8 % ñëó÷àåâ äëÿ ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ïðåïàðàòà ßêâèíóñ è 3,2 % äëÿ ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ïëàöåáî. Ñàìûìè ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, êîòîðûå ïðèâåëè ê îòìåíå ïðåïàðàòà ßêâèíóñ, áûëè èíôåêöèè. Ñàìûå ÷àñòûå èíôåêöèè, ïðèâîäÿùèå ê îòìåíå òåðàïèè, âêëþ÷àëè îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ è ïíåâìîíèþ.
Áëÿøå÷íûé ïñîðèàç
Ó
ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè íà
ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ 12-16 íåäåëü (ñ ðàçâèòèåì áîëåå ÷åì ó 2 % ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ è êàê ìèíèìóì íà 1 % âûøå, ÷åì
íàáëþäàëîñü ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïëàöåáî) íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ
òîôàöèòèíèáà áûëè äèàðåÿ, èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ïîâûøåíèå
àêòèâíîñòè êðåàòèíôîñôîêèíàçû (ÊÔÊ), êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà â ïëàçìå
êðîâè, ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, ãèïåðëèïèäåìèÿ è ãîëîâíàÿ áîëü.
Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ íåîáõîäèìî áûëî îòìåíèòü âñëåäñòâèå ðàçâèòèÿ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé â òå÷åíèå ïåðâûõ 12-16 íåäåëü òåðàïèè â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñîñòàâëÿëî 3 % ïî ñðàâíåíèþ ñ 4 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïëàöåáî.
Íàèáîëåå ÷àñòûìè èíôåêöèÿìè, ïðèâîäÿùèìè ê îòìåíå òåðàïèè, áûëè ïíåâìîíèÿ, èíôåêöèè ìî÷åâîãî òðàêòà è îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ.
×àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïðåäñòàâëåíà ïî ñëåäóþùåé êëàññèôèêàöèè:
Î÷åíü ÷àñòûå ≥10%
×àñòûå ≥1 % è <10 %
Íå÷àñòûå ≥0,1 % è <1 %
Ðåäêèå ≥0,01 % è <0,1 %
Î÷åíü ðåäêèå <0,01 %
Íåò ñâåäåíèé - íåâîçìîæíî îïðåäåëèòü íà îñíîâå èìåþùèõñÿ äàííûõ
 êàæäîé ÷àñòîòíîé ãðóïïå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïðåäñòàâëåíû â ïîðÿäêå ñíèæåíèÿ ñåðüåçíîñòè.
Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ: î÷åíü ÷àñòûå - íàçîôàðèíãèò; ÷àñòûå - ïíåâìîíèÿ, îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ, áðîíõèò, ãðèïï, ñèíóñèò, èíôåêöèè ìî÷åâîãî òðàêòà, âèðóñíûé ãàñòðîýíòåðèò, ôàðèíãèò; íå÷àñòûå - ñåïñèñ, òóáåðêóëåç, áàêòåðèàëüíàÿ ïíåâìîíèÿ, ïíåâìîêîêêîâàÿ ïíåâìîíèÿ, äèâåðòèêóëèò, ïèåëîíåôðèò, âîñïàëåíèå ïîäêîæíîé æèðîâîé êëåò÷àòêè, áàêòåðèàëüíûé àðòðèò, âèðóñíàÿ èíôåêöèÿ, ïðîñòîé ãåðïåñ; ðåäêèå - òóáåðêóëåç öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû (ÖÍÑ), ýíöåôàëèò, íåêðîòèçèðóþùèé ôàñöèèò, êðèïòîêîêêîâûé ìåíèíãèò, äèññåìèíèðîâàííûé òóáåðêóëåç, óðîñåïñèñ, ïíåâìîíèÿ, âûçâàííàÿ Pneumocystis jiroveci, ñòàôèëîêîêêîâàÿ áàêòåðèåìèÿ, àòèïè÷íàÿ èíôåêöèÿ, âûçâàííàÿ ìèêîáàêòåðèÿìè, èíôåêöèÿ, âûçâàííàÿ êîìïëåêñîì Mycobacterium avium, öèòîìåãàëîâèðóñíàÿ èíôåêöèÿ, áàêòåðèåìèÿ. Ñðåäè ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ßêâèíóñ, ÷àñòîòà ñåðüåçíûõ èíôåêöèé áûëà âûøå ó ëèö ñòàðøå 65 ëåò, ÷åì ó ëèö ìëàäøå 65 ëåò.
Ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû: ÷àñòûå - ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.
Ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå - áîëü â æèâîòå, ðâîòà, ãàñòðèò, äèàðåÿ, òîøíîòà, äèñïåïñèÿ.
Ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ: ÷àñòûå -ãèïåðëèïèäåìèÿ, äèñëèïèäåìèÿ; íå÷àñòûå -äåãèäðàòàöèÿ.
Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå -ãîëîâíàÿ áîëü; íå÷àñòûå - ïàðåñòåçèÿ.
Ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà: ÷àñòûå -áåññîííèöà.
Ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé ñèñòåìû è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: ÷àñòûå - áîëü â ìûøöàõ è êîñòÿõ, àðòðàëãèè; íå÷àñòûå - òåíäèíèò, îòåê ñóñòàâîâ, ìûøå÷íîå íàïðÿæåíèå.
Ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû: ÷àñòûå - ëåéêîïåíèÿ, àíåìèÿ; íå÷àñòûå - íåéòðîïåíèÿ, ëèìôîïåíèÿ.
Ïîäòâåðæäåííûå ñëó÷àè ñíèæåíèÿ ÷èñëà ëèìôîöèòîâ äî óðîâíÿ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì ñîïðîâîæäàëèñü óâåëè÷åíèåì ÷àñòîòû ïîäâåðãàâøèõñÿ ëå÷åíèþ è ñåðüåçíûõ èíôåêöèé.
Íå âûÿâëåíî êàêîé-ëèáî ÷åòêîé çàâèñèìîñòè ìåæäó íåéòðîïåíèåé è âîçíèêíîâåíèåì ñåðüåçíûõ èíôåêöèé.
Ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå - îäûøêà, êàøåëü; íå÷àñòûå -çàñòîéíûå ÿâëåíèÿ â ïðèäàòî÷íûõ ïàçóõàõ íîñà.
Ñî ñòîðîíû êîæíûõ ïîêðîâîâ: ÷àñòûå -ñûïü, êîæíûé çóä; íå÷àñòûå - ýðèòåìà.
Ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé: íå÷àñòûå - æèðîâîé ãåïàòîç.
Äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåóòî÷íåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû): íå÷àñòûå - ðàê êîæè, íå ñâÿçàííûé ñ ìåëàíîìîé.
Íàðóøåíèÿ, âûÿâëåííûå ïðè êëèíè÷åñêèõ è ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèÿõ: ÷àñòûå -ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ãàììàãëóòàìèëòðàíñôåðàçû (ÃÃÒ), ÊÔÊ, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ëèïîïðîòåèäîâ íèçêîé ïëîòíîñòè (ËÏÍÏ), õîëåñòåðèíà êðîâè (â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ âïåðâûå îòìå÷àëèñü ïîñëå ïåðâîãî ìåñÿöà òåðàïèè è â äàëüíåéøåì îñòàâàëèñü ñòàáèëüíûìè), ïîâûøåíèå ìàññû òåëà; íå÷àñòûå - ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ïëàçìå êðîâè, íàðóøåíèå ôóíêöèîíàëüíûõ ïðîá ïå÷åíè. Ïðè ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ ñíèæåíèå äîçû ñîïóòñòâóþùåãî ÁÏÂÏ, îòìåíà èëè ñíèæåíèå äîçû ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ïðèâîäèëà ê óìåíüøåíèþ èëè íîðìàëèçàöèè äàííîãî ïàðàìåòðà.
Îáùèå íàðóøåíèÿ è ðåàêöèè â ìåñòå ââåäåíèÿ: ÷àñòûå - ëèõîðàäêà, óòîìëÿåìîñòü, ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè.
Òðàâìû, èíòîêñèêàöèè è îñëîæíåíèÿ ìàíèïóëÿöèé: íå÷àñòûå - ðàñòÿæåíèå ñâÿçîê, ðàñòÿæåíèå ìûøö.
Ïåðåäîçèðîâêà
Îïûò ïåðåäîçèðîâêè ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ßêâèíóñ îòñóòñòâóåò.
Ëå÷åíèå - ñèìïòîìàòè÷åñêîå è ïîääåðæèâàþùåå.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé. Ïðè ðàçâèòèè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñëåäóåò íàçíà÷èòü ñîîòâåòñòâóþùóþ òåðàïèþ. ñïåöèôè÷åñêîãî àíòèäîòà íå ñóùåñòâóåò.
Äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïîëó÷àâøèõ îäíîêðàòíûå äîçû äî 100 ìã, ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî îêîëî 95% îò ââåäåííîé äîçû âûâîäèòñÿ â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ.
Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè
Âçàèìîäåéñòâèÿ, âëèÿþùèå íà ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ßêâèíóñ
Ïîñêîëüêó
òîôàöèòèíèá ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà ÑÓÐ3À4, âåñüìà
âåðîÿòíî âçàèìîäåéñòâèå ñ ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå èíãèáèðóþò èëè èíäóöèðóþò
äàííûé èçîôåðìåíò. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè
èçîôåðìåíòà ÑÓÐ3À4 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîëîì), à òàêæå ïðè îäíîâðåìåííîì
ïðèìåíåíèè ñ îäíèì èëè íåñêîëüêèìè óìåðåííûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà
ÑÓÐ3À4 è ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà ÑÓÐ2Ñ19 (íàïðèìåð,
ôëóêîíàçîëîì) ýêñïîçèöèÿ òîôàöèòèíèáà óâåëè÷èâàåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá
ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå êåòîêîíàçîëà (ìîùíîãî
èíãèáèòîðà èçîôåðìåèòà ÑÓÐ3À4) è îäíîêðàòíîé äîçû òîôàöèòèíèáà ïîâûøàåò
ÀUÑ è Ñmàõ òîôàöèòèíèáà íà 103 % è 16 %. ñîîòâåòñòâåííî.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà (óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåèòà
ÑÓÐ3À4, à òàêæå ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà ÑÓÐ2Ñ19) óâåëè÷èâàåò ÀUÑ è
Ñmax òîôàöèòèíèáà íà 79 % è 27 %, ñîîòâåòñòâåííî.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåèòà ÑÓÐÇÀ4 (íàïðèìåð, ðèôàìïèöèíîì) ýêñïîçèöèÿ òîôàöèòèíèáà óìåíüøàåòñÿ. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ðèôàìïèöèíà (ìîùíîãî èíäóêòîðà èçîôåðìåèòà ÑÓÐÇÀ4) ñíèæàåò ÀUÑ è Ñmàx òîôàöèòèíèáà íà 84 % è 74 %, ñîîòâåòñòâåííî (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Âåðîÿòíîñòü âëèÿíèÿ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåèòà ÑÓÐ2Ñ19 èëè Ð-ãëèêîïðîòåèíà íà ôàðìàêîêèíåòèêó òîôàöèòèíèáà ìàëà.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òàêðîëèìóñà (ñëàáîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåèòà ÑÓÐ3A4) óâåëè÷èâàåò ÀUÑ òîôàöèòèíèáà íà 21 % è ñíèæàåò Ñmax òîôàöèòèíèáà íà 9 %. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå öèêëîñïîðèíà (óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà ÑÓÐ3À4) óâåëè÷èâàåò ÀUÑ òîôàöèòèíèáà íà 73 % è ñíèæàåò Ñmax òîôàöèòèíèáà íà 17 %. Îäíîâðåìåííîå ìíîãîêðàòíîå ïðèìåíåíèå òîôàöè òèíèáà è ìîùíûõ èììóíîäåïðåññàíòîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì èëè ïñîðèàçîì íå èçó÷àëîñü.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ ìåòîòðåêñàòîì (15-25 ìã ìåòîòðåêñàòà îäèí ðàç â íåäåëþ) íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó òîôàöèòèíèáà.
Âçàèìîäåéñòâèÿ. ïðè êîòîðûõ ßêâèíóñ âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó äðóãèõ ïðåïàðàòîâ
Èññëåäîâàíèÿ
in vitro ïîêàçàëè, ÷òî òîôàöèòèíèá â êîíöåíòðàöèÿõ, äàæå áîëåå ÷åì â
160 è 268 ðàç ïðåâûøàþùèõ ñîîòâåòñòâóþùóþ ðàâíîâåñíóþ Ñmàõ
îáùåãî è ñâîáîäíîãî òîôàöèòèíèáà, âîçíèêàþùóþ ïðè ïðèìåíåíèè 5 ìã
òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì è â 109 è 178 ðàç
ïðåâûøàþùèõ ñîîòâåòñòâóþùóþ ðàâíîâåñíóþ îáùåãî è ñâîáîäíîãî
òîôàöèòèíèáà, âîçíèêàþùóþ ïðè ïðèìåíåíèè 10 ìã òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ
ïñîðèàçîì, ñóùåñòâåííî íå èíãèáèðóåò è íå èíäóöèðóåò àêòèâíîñòü
îñíîâíûõ ïðåïàðàòîâ, ìåòàáîëèçèðóåìûõ öèòîõðîìàìè (CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 è CYP3A4). Äàííûå ðåçóëüòàòû áûëè
ïîäòâåðæäåíû èññëåäîâàíèÿìè in vitro ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ,
êîòîðûå ïîêàçàëè îòñóòñòâèå èçìåíåíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ìèäàçîëàìà,
âûñîêîñåëåêòèâíîãî ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP3A4. ïðè îäíîâðåìåííîì
ïðèìåíåíèè ñ òîôàöèòèíèáîì.
Äàííûå in vitro ïîêàçûâàþò, ÷òî òîôàöèòèíèá íå èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü îñíîâíîãî ÷åëîâå÷åñêîãî ôåðìåíòà, ìåòàáîëçèðóþùåãî ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, óðèäèí 5-äèôîñôàò-ãëþêóðîïîçèëòðàíñôåðàçû (ÓÃÒ) [ÓÃÒ1À1], ÓÃÒ1À4, ÓÃÒ1À6, ÓÃÒ1À9 è ÓÃÒ2Â7], â êîíöåíòðàöèÿõ, â 535 è 893 ðàç ïðåâûøàþùèõ ñîîòâåòñòâóþùóþ ðàâíîâåñíóþ Ñmàõ îáùåãî è ñâîáîäíîãî òîôàöèòèíèáà, âîçíèêàþùóþ ïðè ïðèìåíåíèè 5 ìã òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì è â 363 è 595 ðàç ïðåâûøàþùèõ ñîîòâåòñòâóþùóþ ðàâíîâåñíóþ Ñmàõ îáùåãî è ñâîáîäíîãî òîôàöèòèíèáà, âîçíèêàþùóþ ïðè ïðèìåíåíèè 10 ìã òîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì.
Äàííûå in vitro ïîêàçàëè, ÷òî ñïîñîáíîñòü òîôàöèòèíèáà â òåðàïåâòè÷åñêèõ êîíöåíòðàöèÿõ èíãèáèðîâàòü òàêèå ïåðåíîñ÷èêè êàê Ð-ãëèêîïðîòåèí, îðãàíè÷åñêèå àíèîííûå òðàíñïîðòíûå ïîëèïåïòèäû, îðãàíè÷åñêèå àíèîííûå èëè êàòèîííûå ïåðåíîñ÷èêè î÷åíü íèçêà.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ òîôàöèòèíèáîì íå îêàçûâàëî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, ëåâîíîðãåñòðåëà è ýòèíèëýñòðàäîëà ó çäîðîâûõ æåíùèí. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà ñ ìåòîòðåêñàòîì â äîçå 15-25 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ ñíèæàëî ïîêàçàòåëè AUC è Ñmàõ ìåòîòðåêñàòà íà 10 % è 13 %. ñîîòâåòñòâåííî. Äàííûå èçìåíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòîòðåêñàòà íå òðåáîâàëè êîððåêöèè äîçû, ëèáî ïîäáîðà èíäèâèäóàëüíûõ äîç ìåòîòðåêñàòà.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì è ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà ñ òå÷åíèåì âðåìåíè íå èçìåíÿëñÿ. Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì, ÷òî òîôàöèòèíèá íå âëèÿåò íà àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòîâ ÑÓÐ ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì è ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì. Òàêèì îáðàçîì, ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñóáñòðàòîâ èçîôåðìåíòîâ ÑÓÐ ñ òîôàöèòèíèáîì ïðèâåäåò ê êëèíè÷åñêè çíà÷èìîìó óâåëè÷åíèþ èõ ìåòàáîëèçìà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì è ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì. Ñîïóòñòâóþùèé ïðèåì ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ìåòôîðìèíà, ñâèäåòåëüñòâóÿ, ÷òî òîôàöèòèíèá íå âîçäåéñòâóåò íà ïåðåíîñ÷èê îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ (ÎÑÒ2) ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.
Îñîáûå óêàçàíèÿ
Îáùèå èíôåêöèè
Íàèáîëåå
÷àñòûìè èíôåêöèÿìè, îòìå÷àåìûìè íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ òîôàöèòèíèáà ó
ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, áûëè èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ
ïóòåé è íàçîôàðèíãèò (4,1 % è 3,4 %, ñîîòâåòñòâåííî).
Íàèáîëåå ÷àñòûìè èíôåêöèÿìè, îòìå÷àåìûìè â òå÷åíèå ïåðâûõ 12-16 íåäåëü òåðàïèè òîôàöèòèíèáîì ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì, áûëè íàçîôàðèíãèò è èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé (íàçîôàðèíãèò â 7 % è 8 % ñëó÷àåâ ïðè ïðèìåíåíèè 5 ìã è 10 ìã òîôàöèòèíèáà äâà ðàçà â ñóòêè, ñîîòâåòñòâåííî è èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé â 4 % è 5 % ñëó÷àåâ ïðè ïðèìåíåíèè 5 ìã è 10 ìã òîôàöèòèíèáà äâà ðàçà â ñóòêè, ñîîòâåòñòâåííî).
Äëÿ îáåèõ äîçèðîâîê ïðåïàðàòà ßêâèíóñ õàðàêòåðíà áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà ó ïàöèåíòîâ ÿïîíñêîé íàöèîíàëüíîñòè ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè íàöèîíàëüíîñòÿìè.
Ñåðüåçíûå èíôåêöèè
Ó
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èììóíîìîäóëÿòîðû, âêëþ÷àÿ áèîëîãè÷åñêèå ïðåïàðàòû
è ßêâèíóñ, îòìå÷åíû ñåðüåçíûå, à èíîãäà è ñìåðòåëüíûå èíôåêöèè,
âûçâàííûå áàêòåðèàëüíûìè, ìèêîáàêòåðèàëüíûìè, ãðèáêîâûìè, âèðóñíûìè èëè
èíûìè îïïîðòóíèñòè÷åñêèìè âîçáóäèòåëÿìè. Ñàìûå ÷àñòûå ñåðüåçíûå
èíôåêöèè, îòìå÷åííûå ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ßêâèíóñ, âêëþ÷àþò
ïíåâìîíèþ, âîñïàëåíèå ïîäêîæíîé êëåò÷àòêè, îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ, èíôåêöèþ
ìî÷åâûõ ïóòåé, äèâåðòèêóëèò è àïïåíäèöèò. Èç ÷èñëà îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ
èíôåêöèé ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ßêâèíóñ îòìå÷åíû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ
òóáåðêóëåçà è äðóãèõ ìèêîáàêòåðèàëüíûõ èíôåêöèé, êðèïòîêîêêîçà,
êàíäèäîçà ïèùåâîäà, îïîÿñûâàþùåãî ëèøàÿ ñ ïîðàæåíèåì ðàçëè÷íûõ
äåðìàòîìîâ, öèòîìåãàëîâèðóñíîé èíôåêöèè, ÂÊ-âèðóñíîé èíôåêöèè è
ëèñòåðèîçà. Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì îòìå÷àëè
äèññåìèíèðîâàííûå çàáîëåâàíèÿ ÷àùå âñåãî ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè
èììóíîìîäóëÿòîðîâ ìåòîòðåêñàòà èëè êîðòèêîñòåðîèäîâ, êîòîðûå ñàìè ïî
ñåáå è â äîïîëíåíèå ê îñíîâíîìó çàáîëåâàíèþ ðåâìàòîèäíîìó àðòðèòó ìîãóò
ïðåäðàñïîëàãàòü ê ðàçâèòèþ èíôåêöèé. Òàêæå âîçìîæíî ðàçâèòèå è èíûõ
ñåðüåçíûõ èíôåêöèé, êîòîðûå íå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû â êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ (íàïðèìåð, ãèñòîïëàçìîçà è êîêöèäèîìèêîçà).
ßêâèíóñ íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíîé èíôåêöèåé, âêëþ÷àÿ ëîêàëüíûå èíôåêöèè. Ïåðåä ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ñëåäóåò îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñê/ïîëüçà îò òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêîé èëè ðåöèäèâèðóþùåé èíôåêöèåé, ïîñëå êîíòàêòà ñ áîëüíûì òóáåðêóëåçîì íàëè÷èåì òÿæåëîé èëè îïïîðòóíèñòè÷åñêîé èíôåêöèè â àíàìíåçå, ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå æèëè èëè íåäàâíî ïîñåòèëè ýíäåìè÷íûå ðàéîíû ïî òóáåðêóëåçó èëè ìèêîçàì, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ê ðàçâèòèþ èíôåêöèè. Ïàöèåíòû ïîäëåæàò âíèìàòåëüíîìó íàáëþäåíèþ íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ èíôåêöèè âî âðåìÿ è ïîñëå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ. ßêâèíóñ ñëåäóåò âðåìåííî îòìåíèòü, åñëè ó ïàöèåíòà ðàçâèëàñü ñåðüåçíàÿ èíôåêöèÿ, îïïîðòóíèñòè÷åñêàÿ èíôåêöèÿ èëè ñåïñèñ, äî òåõ ïîð, ïîêà íå áóäåò óñòàíîâëåí êîíòðîëü íàä ñîñòîÿíèåì ïàöèåíòà. Ïðè ðàçâèòèè íîâîé èíôåêöèè íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóå ïàöèåíò ïîäëåæèò áûñòðîìó è ïîëíîìó äèàãíîñòè÷åñêîìó îáñëåäîâàíèþ ïî àíàëîãèè ñ ïàöèåíòîì, ñòðàäàþùèì èììóíîäåôèöèòîì. Ïîêàçàíî íàçíà÷åíèå ñîîòâåòñòâóþùåé àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè, à òàêæå òùàòåëüíîå äèíàìè÷åñêîå íàáëþäåíèå.
Ïîñêîëüêó ïîæèëûå ïàöèåíòû è ïàöèåíòû ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì îáû÷íî õàðàêòåðèçóþòñÿ áîëåå âûñîêîé ÷àñòîòîé ðàçâèòèÿ èíôåêöèé, â ïîäîáíûõ ñëó÷àÿõ òàêæå ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü. Òàêæå ðåêîìåíäóåòñÿ ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèìè çàáîëåâàíèåìè ëåãêèõ, òàê êàê îíè ìîãóò áûòü áîëåå ïîäâåðæåíû èíôåêöèÿì.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ è âî âðåìÿ ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ èíòåðñòèöèàëüíîãî çàáîëåâàíèÿ ëåãêèõ (â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì) ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ, èíãèáèòîðîì ÿíóñ-êèíàç. Òåì íå ìåíåå, ðîëü èíãèáèðîâàíèÿ ÿíóñ-êèíàçû íåèçâåñòíà.
Ðèñê èíôåêöèè ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ïðè óâåëè÷åíèè ñòåïåíè òÿæåñòè ëèìôîïåíèè.  ýòîì ñëó÷àå ïðè îöåíêå èíäèâèäóàëüíîãî ðèñêà ðàçâèòèÿ èíôåêöèè ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ Óñëîâèÿ îòìåíû ïðåïàðàòà è êðèòåðèè êîíòðîëÿ ëèìôîïåíèè îïèñàíû â ðàçäåëå «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû».
Òóáåðêóëåç
Ïåðåä
ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ñëåäóåò ïðîâåñòè îáñëåäîâàíèå íà ïðåäìåò
ïðèçíàêîâ ëàòåíòíîé èëè àêòèâíîé òóáåðêóëåçíîé èíôåêöèè â ñîîòâåòñòâèè ñ
ëîêàëüíûìè ðåêîìåíäàöèÿìè.
Ïàöèåíòû ñ ëàòåíòíûì òóáåðêóëåçîì ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ïîäëåæàò ñòàíäàðòíîé àíòèìèêîáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè.
Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ó ïàöèåíòîâ ñ ëàòåíòíûì èëè àêòèâíûì òóáåðêóëåçîì â àíàìíåçå, ïðè îòñóòñòâèè ïîäòâåðæäåíèÿ àäåêâàòíîãî êóðñà ïðîòèâîòóáåðêóëåçíîé òåðàïèè, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ îòðèöàòåëüíûì ðåçóëüòàòîì èññëåäîâàíèÿ íà ëàòåíòíûé òóáåðêóëåç, íî íàëè÷èåì ôàêòîðîâ ðèñêà òóáåðêóëåçíîé èíôåêöèè, ñëåäóåò ïðîâåñòè ñîîòâåòñòâóþùóþ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíóþ òåðàïèþ. Ïðè ïðèíÿòèè ðåøåíèÿ îòíîñèòåëüíî íåîáõîäèìîñòè ïðîâåäåíèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíîé òåðàïèè ó êàæäîãî êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîêîíñóëüòèðîâàòüñÿ ñ ôòèçèàòðîì.
Ïàöèåíòû ïîäëåæàò òùàòåëüíîìó íàáëþäåíèþ íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ïðèçíàêîâ òóáåðêóëåçà, âêëþ÷àÿ ïàöèåíòîâ ñ îòðèöàòåëüíûì ðåçóëüòàòîì òåñòà íà ëàòåíòíûé òóáåðêóëåç äî íà÷àëà òåðàïèè.
Ðåàêòèâàöèÿ âèðóñíûõ èíôåêöèé
Ðåàêòèâàöèÿ
âèðóñíûõ èíôåêöèé îïèñàíà ïðè ïðèìåíåíèè òåðàïèè ÁÏÂÏ. Ñëó÷àè
ðåàêòèâàöèè âèðóñà ãåðïåñà (íàïðèìåð, îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà) òàêæå
îïèñàíû â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ. Âëèÿíèå ïðåïàðàòà
ßêâèíóñ íà ðåàêòèâàöèþ õðîíè÷åñêîãî âèðóñíîãî ãåïàòèòà íåèçâåñòíî.
Ïàöèåíòîâ ñ ïîëîæèòåëüíûì ðåçóëüòàòîì òåñòèðîâàíèÿ íà ãåïàòèòû Â è Ñ
èñêëþ÷èëè èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì
ßêâèíóñ ñëåäóåò ïðîâåñòè ñêðèíèíã íà ïðåäìåò íàëè÷èÿ âèðóñíîãî ãåïàòèòà.
Ó ïðåäñòàâèòåëåé ÿïîíñêîé íàöèîíàëüíîñòè, ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå òîôàöèòèíèáîì, îòìå÷àþòñÿ áîëåå ÷àñòûå ñëó÷àè ðàçâèòèÿ îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà.
Çëîêà÷åñòâåííûå è ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûå çàáîëåâàíèÿ (çà èñêëþ÷åíèåì ðàêà êîæè, íå îòíîñÿùèéñÿ ê ìåëàíîìå (ÐÊÍÌ))
Ïåðåä
íà÷àëîì òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ ñóùåñòâóþùèì çëîêà÷åñòâåííûì
íîâîîáðàçîâàíèåì èëè äàííûìè î çëîêà÷åñòâåííîì íîâîîáðàçîâàíèè â
àíàìíåçå, êðîìå èçëå÷åííîãî íåìåëàíîìíîãî ðàêà êîæè (ÍÌÐÊ), èëè ïðè
ðàññìîòðåíèè âîçìîæíîñòè ïðîäîëæåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ó
ïàöèåíòîâ ñî çëîêà÷åñòâåííûì íîâîîáðàçîâàíèåì ñëåäóåò ó÷èòûâàòü ðèñêè è
ïðåèìóùåñòâà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ. Ðåêîìåíäàöèè êàñàòåëüíî
íåìåëàíîìíîãî ðàêà êîæè ïðèâåäåíû íèæå.
Ñóùåñòâóåò âîçìîæíîñòü, ÷òî ßêâèíóñ âëèÿåò íà çàùèòó îðãàíèçìà îò çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé. Âëèÿíèå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ íà ðàçâèòèå è òå÷åíèå çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé íåèçâåñòíî, îäíàêî â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ äàííîãî ïðåïàðàòà ðåãèñòðèðîâàëè ñëó÷àè ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ, áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ëèìôîìû. Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, îñîáåííî ñ âûñîêîàêòèâíîé ôîðìîé çàáîëåâàíèÿ, è ó ïàöèåíòîâ ñ ïñîðèàçîì ìîæåò íàáëþäàòüñÿ áîëåå âûñîêèé ðèñê (â íåñêîëüêî ðàç âûøå) ðàçâèòèÿ ëèìôîìû ïî ñðàâíåíèþ ñ îáùåé ïîïóëÿöèåé, ðîëü ïðåïàðàòà ßêâèíóñ, åñëè òàêîâàÿ èìååòñÿ, â ðàçâèòèè ëèìôîìû íå óñòàíîâëåíà.
Ðàê êîæè, íå îòíîñÿùèéñÿ ê ìåëàíîìå (ÐÊÍÌ)
Ñîîáùàëîñü
î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ÐÊÍÌ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ òîôàöèòèíèáîì.
Ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü ïåðèîäè÷åñêîå îáñëåäîâàíèå êîæè ó ïàöèåíòîâ ñ
ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ðàêà êîæè.
Ñëó÷àè ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ
Â
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ îïèñàíû ñëó÷àè ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ, õîòÿ
ðîëü èíãèáèðîâàíèÿ ÿíóñ-êèíàçû ïðè ýòèõ ÿâëåíèÿõ íåèçâåñòíà. Òàêèå
ñëó÷àè â îñíîâíîì áûëè îïèñàíû êàê ïåðôîðàöèÿ äèâåðòèêóëà, ïåðèòîíèò,
àáñöåññ â áðþøíîé ïîëîñòè è àïïåíäèöèò. Âñå ïàöèåíòû ñ ðåâìàòîèäíûì
àðòðèòîì, ó êîòîðûõ ðàçâèëàñü ïåðôîðàöèÿ îðãàíîâ ÆÊÒ, ïîëó÷àëè
ñîïóòñòâóþùóþ òåðàïèþ íåñòåðîèäíûìè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ïðåïàðàòàìè
(ÍÏÂÏ) è/èëè ãëþêîêîðòèêîèäàìè. Îòíîñèòåëüíûé âêëàä ñîïóòñòâóþùåé
òåðàïèè è ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ïðè ðàçâèòèè ïåðôîðàöèè îðãàíîâ
ÆÊÒ íåèçâåñòåí. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ òàêèõ îñëîæíåíèé ó ïàöèåíòîâ ñ
ïñîðèàçîì, ñîãëàñíî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ñîñòàâëÿåò 0,09
ñëó÷àåâ/100 ïàöèåíòî-ëåò.
ßêâèíóñ ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ (íàïðèìåð, ó ïàöèåíòîâ ñ äèâåðòèêóëèòîì â àíàìíåçå). Ïàöèåíòû ñ íîâûìè ñèìïòîìàìè ñî ñòîðîíû îðãàíîâ ÆÊÒ ïîäëåæàò íåìåäëåííîìó îáñëåäîâàíèþ äëÿ ðàííåãî âûÿâëåíèÿ ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ.
Ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè
Ëèìôîöèòû:
ñëó÷àè ñíèæåíèÿ ÷èñëà ëèìôîöèòîâ äî óðîâíÿ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì áûëè
ñâÿçàíû ñ óâåëè÷åíèåì ÷àñòîòû ñåðüåçíûõ èíôåêöèé, êîòîðûå ïîòðåáîâàëè
òåðàïèè. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ó
ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì ÷èñëîì ëèìôîöèòîâ (ò. å. ìåíåå 500 êëåòîê/ìì3). Åñëè ó ïàöèåíòà ïîäòâåðæäåíî ñíèæåíèå àáñîëþòíîãî ÷èñëà ëèìôîöèòîâ äî óðîâíÿ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì3,
ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóå íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Óðîâåíü ëèìôîöèòîâ
íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü íà èñõîäíîì óðîâíå è çàòåì êàæäûå 3 ìåñÿöà
(ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Íåéòðîôèëû: ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñîïðîâîæäàëîñü óâåëè÷åíèåì ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ íåéòðîïåíèè (< 2000 êëåòîê/ìì3) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóå ïàöèåíòîâ ñ íèçêîé êîíöåíòðàöèåé íåéòðîôèëîâ (À×Í ìåíåå 1000 êëåòîê/ìì3) íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñî ñòîéêèì ñíèæåíèåì À×Í äî 500-1000 êëåòîê/ìì3 ñëåäóåò ñíèçèòü äîçó ïðåïàðàòà ßêâèíóå èëè ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå äî äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì3. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïîäòâåðæäåííûì àáñîëþòíûì ÷èñëîì íåéòðîôèëîâ ìåíåå 500 êëåòîê/ìì3 ëå÷åíèå íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Óðîâåíü íåéòðîôèëîâ ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü íà èñõîäíîì óðîâíå è ïîñëå 4-8 íåäåëü òåðàïèè, à çàòåì êàæäûå 3 ìåñÿöà (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû», «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Ãåìîãëîáèí: íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ó ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì óðîâíåì ãåìîãëîáèíà (ìåíåå 9 ã/äë). Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ó ïàöèåíòîâ ñ óðîâíåì ãåìîãëîáèíà ìåíåå 8 ã/äë, ëèáî ïðè ñíèæåíèè óðîâíÿ ãåìîãëîáèíà íà 2 ã/äë è áîëåå íà ôîíå ëå÷åíèÿ. Ãåìîãëîáèí ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü íà íà÷àëüíîì ýòàïå òåðàïèè, ïîñëå 4-8 íåäåëü òåðàïèè, à çàòåì êàæäûå 3 ìåñÿöà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ëèïèäû: ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì óðîâíÿ ëèïèäîâ êðîâè - îáùåãî õîëåñòåðèíà, õîëåñòåðèíà ËÏÍÏ, à òàêæå õîëåñòåðèíà ëèïîïðîòåèäîâ âûñîêîé ïëîòíîñòè (ËÏÂÏ). Ìàêñèìàëüíûé ýôôåêò îáû÷íî îòìå÷àëñÿ â òå÷åíèå 6 íåäåëü. Îöåíêó ëèïèäíûõ ïàðàìåòðîâ ñëåäóåò âûïîëíÿòü ïî ïðîøåñòâèè îêîëî 4-8 íåäåëü ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè. Ïðèìåíåíèå ñòàòèíîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííîé êîíöåíòðàöèåé îáùåãî õîëåñòåðèíà è õîëåñòåðèíà ËÏÍÏ íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ïîçâîëÿåò äîñòè÷ü èñõîäíûõ ïîêàçàòåëåé.
Âàêöèíàöèè
Èíôîðìàöèÿ
ïî âòîðè÷íîé òðàíñìèññèè èíôåêöèè ïðè ââåäåíèè æèâûõ âàêöèí ïàöèåíòàì,
ïîëó÷àþùèì ßêâèíóñ, äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè îòñóòñòâóåò. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ
ââîäèòü æèâûå âàêöèíû îäíîâðåìåííî ñ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ. Ðåêîìåíäóåòñÿ,
÷òîáû äî íà÷àëà ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ âñå ïàöèåíòû âûïîëíèëè
íåîáõîäèìóþ èììóíèçàöèþ â ñîîòâåòñòâèè ñ ñîâðåìåííûìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî
âàêöèíàöèè. Ïðîìåæóòîê ìåæäó âàêöèíàöèåé æèâûìè âàêöèíàìè è íà÷àëîì
òåðàïèè òîôàöèòèíèáîì äîëæåí ñîîòâåòñòâîâàòü èìåþùèìñÿ ðóêîâîäñòâàì ïî
âàêöèíàöèè â îòíîøåíèè ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ èììóíîìîäóëèðóþùèìè
ñðåäñòâàìè. Ñîãëàñíî ýòèì ðóêîâîäñòâàì, åñëè ââîäèòñÿ æèâàÿ âàêöèíà îò
îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà (herpes zoster), åå ñëåäóåò ââîäèòü òîëüêî
ïàöèåíòàì ñ äîêóìåíòèðîâàííûì â àíàìíåçå ñëó÷àåì çàáîëåâàíèÿ âåòðÿíîé
îñïîé èëè ïàöèåíòàì, ñåðîïîçèòèâíûì â îòíîøåíèè âèðóñà âåòðÿíîé îñïû.
Âàêöèíàöèþ ñëåäóåò ïðîâîäèòü ïî ìåíüøåé ìåðå çà 2 íåäåëè, íî
ïðåäïî÷òèòåëüíî çà 4 íåäåëè äî íà÷àëà òåðàïèè èììóíîìîäóëèðóþùèìè
ñðåäñòâàìè, òàêèìè êàê òîôàöèòèíèá.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Â
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðåïàðàò ßêâèíóñ íå èçó÷àëè ó ïàöèåíòîâ ñ
èñõîäíûì êëèðåíñîì êðåàòèíèíà ìåíåå 40 ìë/ìèí (ðàñ÷åò ïðîèçâîäèëñÿ ïî
ôîðìóëå Êîêðîôòà-Ãîëòà) (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü àâòîìîáèëåì è äðóãèìè ñëîæíûìè ìåõàíèçìàìè
Èññëåäîâàíèÿ âëèÿíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóå íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ àâòîìîáèëåì è ðàáîòå ñ ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëèñü.
Ôîðìà âûïóñêà
Òàáëåòêè ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 5 ìã è 10 ìã.
Ïî 14 òàáëåòîê â áëèñòåð èç àëþìèíèåâîé ôîëüãè.
4 áëèñòåðà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ
Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Ñðîê ãîäíîñòè
Çãîäà.
Íå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ïðåïàðàò ïîñëå èñòå÷åíèÿ ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Óñëîâèè îòïóñêà
Ïî ðåöåïòó.