—кайвира (Ќирматрелвир+–итонавир), табл 300 мг+100 мг є20



—тоимость в аптеках:
Ѕиомедсервис ул. ƒекабристов, д. 45. 8-3812-31-05-64, 8-382-533-573, 8-913-649-42-83 7000 руб.


»нструкци€ по применению:
ƒанный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных дл€ применени€ в услови€х угрозы возникновени€, возникновени€ и ликвидации чрезвычайных ситуаций. »нструкци€ подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополн€тьс€ по мере поступлени€ новых данных. ѕрименение препарата возможно только под наблюдением врача.

–егистрационный номер:

Ћѕ-008056

“орговое наименование:

— ј…¬»–ј

ћеждународное непатентованное или группировочное наименование:

Ќирматрелвир+–итонавир

Ћекарственна€ форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

—остав

на одну таблетку:

ƒействующие вещества:
Ќирматрелвир 300,0 мг
–итонавир 100,0 мг
¬спомогательные вещества:
Ћактозы моногидрат 143,0 мг
÷еллюлоза микрокристаллическа€ 100,0 мг
 роскармеллоза натри€ 54,0 мг
ѕовидон 40,0 мг
 оповидон 40,0 мг
Ќатри€ лаурилсульфат 19,0 мг
Ќатри€ стеарилфумарат 8,0 мг
ѕленочна€ оболочка:
√ипромеллоза 15,625 мг (62,50%)
“итана диоксид (≈171) 7,522 мг (30,09%)
ћакрогол (ѕолиэтиленгликоль) 1,563 мг (6,25%)
 раситель железа оксид желтый (≈172) или
аналогичное готовое пленочное покрытие
0,290 мг (1,16%)
ќпадрайЃ 03F220114 желтый
[√ипромеллоза
“итана диоксид (≈171)
ћакрогол (ѕолиэтиленгликоль)
 раситель железа оксид желтый (≈172)]
25,0 мг
62,50%
30,09%
6,25%
1,16%

ќписание

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, овальные, дво€ковыпуклые. Ќа поперечном разрезе €дро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа:

противовирусные средства системного действи€; противовирусные средства пр€мого действи€; ингибиторы протеаз.

 од ј“’:

J05AE

‘армакологические свойства

‘армакодинамика

ћеханизм действи€

Ќирматрелвир €вл€етс€ пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3—-подобной-протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. »нгибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

ƒействие ритонавира как фармакокинетического усилител€ основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

¬ комбинированном лекарственном препарате — ј…¬»–ј ритонавир, выступа€ в качестве фармакокинетического усилител€, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, привод€, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

ѕротивовирусна€ активность

ѕротивовирусна€ активность in vitro

Ќирматрелвир про€вл€л противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеол€рных эпителиальных клеток легких человека (со значени€ми ≈—50 Ц 61.8 nM и ≈—90 Ц 181 нћ) после 3 дней воздействи€ препарата.

ѕротивовирусна€ активность in vivo

Ќирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значени€ми ≈—50 в диапазоне низких наномол€рных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изол€том USA-WA1/2020) против изол€тов SARS-CoV-2, принадлежащих јльфа (¬.1.1.7), √амма (–.1), ƒельта (¬.1.617.2), Ћ€мбда (—.37), ћю (¬.1.621) и ќмикрон (¬.1.1.529) вариантам. Ѕета (¬.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изол€том USA-WA1/2020.

–езистентность

¬ насто€щее врем€ нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. »сследовани€ по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследовани€х не завершены. ƒоступны данные только из исследовани€ резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. ¬ исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4-5 раз с 5 мутаци€ми (Pro55Leu, Ser144A1a, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15A1a) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. «начение этого дл€ SARS-CoV-2 неизвестно.

»зол€ты ¬»„-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. —нижение антиретровирусной активности ритонавира св€зано, прежде всего, с мутаци€ми протеазы V82A/F/T/S и I84V. Ќакопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положени€х 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. ѕоскольку накапливаютс€ мутации, св€занные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшатьс€ из-за перекрестной резистентности.

‘армакокинетика

‘армакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

–итонавир вводилс€ с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилител€, привод€ к повышению системных концентраций нирматрелвира. ѕри повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых два раза в день, при достижении равновесного состо€ни€ наблюдалось усиление системного воздействи€, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. –авновесное состо€ние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. —истемное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

¬сасывание

ѕосле однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значени€ показателей —max и AUCinf нирматрелвира в равновесном состо€нии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкгч/мл соответственно. ћедиана времени достижени€ максимальной концентрации —max (“max) составила 3,00 часа. —реднеарифметическое значение терминального периода полу выведени€ составило 6,1 часа.

ѕосле однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значени€ показателей —max и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг*ч/мл соответственно. ћедиана времени достижени€ максимальной концентрации —max (“max) составила 3,98 часа. —реднеарифметическое значение терминального периода полувыведени€ составило 6,1 часа.

ѕри многократном приеме ритонавира его кумул€ци€ несколько меньше, чем рассчитанна€ на основании однократной дозы, и зависит от времени лечени€ и дозозависимого увеличени€ кажущегос€ клиренса (C1/F). Ѕыло обнаружено, что остаточна€ концентраци€ ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. ¬рем€ достижени€ максимальной концентрации —max (“max) при увеличении дозы оставалось посто€нным на уровне примерно равном 4 часам. ѕочечный клиренс составл€ет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно посто€нен при применении различных дозировок.

¬еличина максимальной концентрации (—max) ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составл€ет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведени€ (t1/2) составл€ет 5 часов. ѕри этом величина (—max) ритонавира при приеме 100 мг 2 раза в день составл€ет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведени€ (t1/2) составл€ет 5 часов.

¬ли€ние пищи на пероральное всасывание

ѕри приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозици€ нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значени€ показател€ —max и на 1,6% от среднего значени€ показател€ AUClast) по сравнению с приемом препарата натощак.

ѕри применении ритонавира во врем€ приема пищи происходит небольшое снижение его биодоступности.

–аспределение

—в€зывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составл€ет примерно 69%.

 ажущийс€ объем распределени€ (Vs/F) ритонавира составл€ет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. —в€зывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составл€ет около 98-99% и €вл€етс€ посто€нным в диапазоне концентраций 1,0-100 мкг/мл. –итонавир св€зываетс€ как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

»сследовани€ распределени€ в ткан€х с 14—-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатс€ наибольшие концентрации ритонавира. —оотношение распределени€ ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составл€ет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распростран€етс€ в ткани лимфатической системы. –итонавир минимально проникает в мозг.

Ѕиотрансформаци€

»сследовани€ in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позвол€ют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируетс€ CYP3A4. ¬ исследовани€х in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Ќирматрелвир не €вл€етс€ индуктором или субстратом дл€ других ферментов CYP, кроме CYP3A, дл€ которых нирматрелвир/ритонавир €вл€етс€ ингибитором. ¬ведение нирматрелвира с ритонавиром подавл€ет метаболизм нирматрелвира. ¬ плазме крови только нирматрелвир обнаруживаетс€ в неизменном виде. Ќебольшое количество окисленных метаболитов обнаруживались в кале и моче.

–итонавир интенсивно метаболизируетс€ с участием цитохрома –450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3ј и, в меньшей степени, CYP2D6. »сследовани€ на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергалс€ окислительному метаболизму и цитохром –450 3ј (CYP3A) €вл€етс€ основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита ћ-2. ” человека найдено 4 метаболита ритонавира. ќсновным €вл€етс€ окислительный метаболит изопропилтиазол (ћ-2), противовирусна€ активность которого одинакова с исходным соединением. ќднако, AUC метаболита ћ-2 составл€ет всего 3% от AUC самого исходного соединени€. Ќизкие дозы ритонавира оказывают сильное вли€ние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут вли€ть на фармакокинетику ритонавира.

¬ыведение

ѕри совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведени€ нирматрелвира была почечна€ экскреци€ интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. ќколо 49,6% и 35,3% от прин€той дозы нирматрелвира 300 мг выводитс€ с мочой и с калом, соответственно. ¬ экскрементах нар€ду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. ѕри этом, в плазме крови единственным количественно определ€емым лекарственным препаратом был неизмененный нирматрелвир.

¬ клинических исследовани€х с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминаци€ ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиометок было обнаружено кале, часть которых представл€ли собой неабсорбированный ритонавир. ¬ этих исследовани€х обнаружено, что выведение через почки не €вл€етс€ основным путем выведени€ ритонавира. Ёто соответствовало наблюдени€м в исследовани€х на животных.

ќсобые группы пациентов

‘армакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

ѕациенты с нарушением функции почек

ѕо сравнению со здоровыми добровольцами группы контрол€ у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (—max и AUC) были выше на 30% и 24%, соответственно. ” пациентов со средней степенью почечной недостаточности —max был выше на 38%, AUC на 87%, а у пациентов с т€желой степенью почечной недостаточности Ц выше на 48% и 204% соответственно.

‘армакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушени€ми функции почек. ќднако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидаетс€ у пациентов с нарушени€ми функции почек.

ѕациенты с нарушением функции печени

” пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличи€ фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. ”точненное среднее геометрическое соотношение (90% ƒ») AUCinf и —max нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78% (ƒ» 70,65%, 138,12%) и 101,96% (ƒ» 74,20%, 140,11%), соответственно.

‘армакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с т€желой степенью печеночной недостаточности.

ѕосле многократного дозировани€ ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с легкими или умеренными нарушени€ми функции печени (класс ј и ¬ по шкале „айлд-ѕью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двум€ группами.

–асовые и этнические группы

—истемна€ экспозици€ препарата среди €понских участников исследовани€ была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

‘армакокинетическое взаимодействие

CYP3A4 внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. –итонавир €вл€етс€ ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируютс€ CYP3A. Ќесмотр€ на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилител€, существует потенциал дл€ сильных ингибиторов и индукторов дл€ изменени€ фармакокинетики нирматрелвира.

Ќирматрелвир не оказывает обратимого ингибировани€ CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентраци€х. –езультаты исследовани€ in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9.  линическа€ значимость неизвестна. ќсновыва€сь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибировани€ BCRP, ћј“≈2 , ќј“1, ќј“3, ќј“–1¬3 и ќ—“ 2. —уществует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, ћј“≈ 1, ќ—“ 1 и ќј“–1¬1 в клинически значимых концентраци€х.

ѕоказани€ к применению

Ћечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднет€желого течени€ у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессировани€ заболевани€ до т€желого течени€ (см. Ђќсобые указани€ї) и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

ѕротивопоказани€

  • √иперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата — ј…¬»–ј
  • Ќепереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозна€ мальабсорбци€
  • “€жела€ степень печеночной недостаточности (класс — по классификации „айлд-ѕью)
  • “€жела€ степень почечной недостаточности (р— ‘ <30 мл/мин)
  • —редн€€ степень почечной недостаточности (р— ‘ от 30 до 60 мл/мин), в св€зи с невозможностью коррекции дозы нирматрелвира
  • Ѕеременность или планирование беременности
  • ѕериод грудного вскармливани€
  • ƒетский возраст до 18 лет
  • Ћекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и дл€ которых повышенные концентрации св€заны с серьезными и/или опасными дл€ жизни реакци€ми
  • Ћекарственные средства, €вл€ющиес€ мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности
  • ѕрием препарата — ј…¬»–ј нельз€ начинать сразу после прекращени€ терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведени€ недавно отмененного препарата (см. Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї)
  • Ћекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны дл€ совместного приема с препаратом — ј…¬»–ј. ƒанный перечень €вл€етс€ об€зательным, но не исчерпывающим:
    • альфа1-адреноблокаторы Ц алфузозин;
    • анальгетики Ц петидин, пироксикам, пропоксифен,
    • антиангинальные средства Ц ранолазин;
    • противоопухолевые средства Ц нератиниб, венетоклакс;
    • антиаритмические средства Ц амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;
    • антибиотики Ц фузидова€ кислота, рифампицин;
    • противосудорожные средства Ц карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
    • противоподагрические средства Ц колхицин;
    • антигистаминные средства Ц астемизол, терфенадин;
    • антипсихотические средства/нейролептики Ц луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;
    • производные алкалоидов спорыньи Ц дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;
    • стимул€торы моторики желудочно-кишечного тракта Ц цизаприд;
    • растительные лекарственные средства Ц зверобой продыр€вленный (Hypericum perforatum);
    • агенты, модифицирующие липиды:
      - »нгибиторы √ћ√- ој-редуктазы Ц ловастатин, симвастатин;
      - »нгибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов Ц ломитапид;
    • »нгибиторы ‘ƒЁ5: аванафил, силденафил, варденафил;
    • —едативные/снотворные средства Ц клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам, петидин.

— осторожностью

  • ѕовышение печеночных трансаминаз
  • √епатит
  • ѕеченочна€ недостаточность средней степени т€жести (класс ¬ по шкале „айлд-ѕью)
  • ѕациенты с органическими заболевани€ми сердца и существующими ранее расстройствами провод€щей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлин€ющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилител€ в течение 5 дневной терапии препаратом — ј…¬»–ј и в дозировке 100 мг 2 раза сутки)
  • —овместное применение с препаратами не рекомендуетс€ с препаратами, перечисленными в разделах Ђќсобые указани€ї, Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї, Ђѕротивопоказани€ї

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

∆енщины детородного возраста

Ќет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагопри€тных исходов беременности, св€занных с приемом препарата — ј…¬»–ј. ∆енщинам детородного возраста следует избегать беременности во врем€ лечени€ и в течение 7 дней после завершени€ лечени€ препаратом — ј…¬»–ј.

ѕри назначении лекарственного препарата — ј…¬»–ј женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечени€. ѕовторный тест на беременность необходимо провести после окончани€ приема лекарственного препарата.

ѕрименение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. ѕациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во врем€ лечени€ и до окончани€ одного полного менструального цикла после прекращени€ приема препарата — ј…¬»–ј.

Ѕеременность

ƒанные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют.

ƒоклинические исследовани€ нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

Ќирматрелвир

ѕри проведении доклинических исследований нирматрелвира не было вы€влено вли€ни€ различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хот€ у кроликов наблюдалась более низка€ масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. —истемное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагопри€тного воздействи€ на массу тела плода.

–итонавир

Ѕольшое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствуют об отсутствии увеличени€ частоты врожденных пороков развити€ по сравнению с показател€ми, наблюдаемыми в общей попул€ции.

ƒанные исследований на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. ” крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональна€ летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенени€ и висцеральные изменени€, включа€ задержку опущени€ €ичек), в основном, в дозировке, токсичной дл€ самки. ” кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной дл€ самки.

ѕериод грудного вскармливани€

Ќет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливани€.

Ќеизвестно, выдел€етс€ ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. “акже нет данных о вли€нии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и вли€ни€ на выработку молока.

¬ опубликованных данных сообщаетс€, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Ќет информации о вли€нии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о вли€нии лекарственного средства на выработку молока. Ќельз€ исключать риск дл€ новорожденных/детей грудного возраста.

√рудное вскармливание следует прекратить во врем€ лечени€ препаратом — ј…¬»–ј и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.

‘ертильность

Ќет данных ни о вли€нии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.

Ќи нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали вли€ни€ на фертильность у крыс (см. раздел ЂЅеременностьї).

—пособ применени€ и дозы

ѕрепарат — ј…¬»–ј принимаетс€ внутрь независимо от приема пищи.

“аблетки следует глотать целиком, не разжевыва€, не лома€ и не раздавлива€, запива€ достаточным количеством жидкости.

ѕрименение препарата — ј…¬»–ј возможно только под наблюдением врача.

–ежим дозировани€

ƒл€ лечени€ новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуетс€ следующий режим дозировани€:

  • по 1 таблетке перорально (внутрь) два раза в сутки (каждые 12 часов).

–азова€ доза составл€ет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира. —уточна€ доза составл€ет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира.

ѕродолжительность курса лечени€ Ц 5 суток.

Ћечение лекарственным препаратом — ј…¬»–ј должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после по€влени€ первых симптомов заболевани€.

≈сли пациент пропускает назначенное врем€ приема очередной дозы лекарственного препарата, то Ђпропущенную дозуї препарата необходимо прин€ть в течение 8 часов от назначенного времени приема. ≈сли пациент не прин€л Ђпропущенную дозуї в течение 8 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу принимать не нужно, вместо этого необходимо прин€ть следующую дозу в запланированное врем€. ѕациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

–екомендуетс€ завершение полного 5-дневного курса лечени€, даже если после начала терапии пациенту требуетс€ госпитализаци€ в св€зи с прогрессированием заболевани€ COVID-19 до т€желого лечени€.

≈сли после начала лечени€ пациенту требуетс€ госпитализаци€, то ему необходимо проконсультироватьс€ со своим лечащим врачом о необходимости завершени€ 5-дневного курса лечени€.

ќсобые группы пациентов

ѕочечна€ недостаточность

ѕациентам с легкой степенью почечной недостаточности (р— ‘ от 60 до 90 мл/мин) коррекци€ дозы не требуетс€.

ѕациентам со средней (см. раздел Ђќсобые указани€ї и Ђѕротивопоказани€ї) (р— ‘ от 30 до 60 мл/мин) и т€желой степенью почечной недостаточности (р— ‘ <30 мл/мин, включа€ пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, наход€щихс€ на гемодиализе) прием препарата противопоказан.

ѕеченочна€ недостаточность

Ќе требуетс€ корректировки дозы препарата — ј…¬»–ј дл€ пациентов с легкой (класс ј по классификации „айлд-ѕью) или средней (класс ¬ по классификации „айлд-ѕью) степенью печеночной недостаточности.

ѕрепарат — ј…¬»–ј противопоказан пациентам с т€желой печеночной недостаточностью (см. Ђќсобые указани€ї и Ђ‘армакокинетические свойстваї).

—опутствующа€ терапи€ схемами, содержащими ритонавир или кобицистат

 оррекции дозы препарата — ј…¬»–ј не требуетс€. ѕациенты с диагнозом вирус иммунодефицита человека (¬»„) или вирусом гепатита —, которые получают препараты, содержащие ритонавир или кобицистат, должны продолжать лечение в соответствии с режимом.

ƒети

ќтсутствуют данные о безопасности и эффективности применени€ лекарственного препарата — ј…¬»–ј у детей до 18 лет.

ѕобочное действие

 раткое описание профил€ безопасности

Ќаиболее частыми нежелательными реакци€ми, зарегистрированными во врем€ лечени€ нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на прот€жении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзи€ (5,6%), диаре€ (3,1%), головна€ боль (1,4%) и рвота (1,1%).

—водна€ таблица по нежелательным реакци€м

Ќежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развити€. „астоты определ€лись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включа€ отдельные сообщени€; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихс€ данных).

“аблица 1. Ќежелательные реакции на прием нирматрелвира/ритонавира

ќчень
часто
„асто Ќечасто –едко ќчень
редко
„астота
неизвестна
Ќарушени€ со стороны нервной системы

Ќарушение воспри€ти€ вкуса (дисгевзи€)




√оловна€ боль



∆елудочно-кишечные нарушени€

ƒиаре€




–вота




Ќежелательные реакции при применении ритонавира

ѕрименение ритонавира в качестве фармакокинетического усилител€

Ќежелательные реакции, св€занные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилител€, завис€т от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ¬»„, что необходимо учитывать пациентам с ¬»„ при лечении препаратом — ј…¬»–ј. ƒл€ получени€ информации о нежелательных реакци€х обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно примен€емого ингибитора протеаз ¬»„.

Ќежелательные реакции, полученные в клинических исследовани€х и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов.

Ќаиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакци€ми среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушени€ со стороны пищеварительной системы (включа€ диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушени€ со стороны нервной системы (включа€ парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомл€емость/астенический синдром.

—ообщалось о развитии перечисленных ниже нежелательных реакций от средней до т€желой степени т€жести, возможно или веро€тно св€занных с приемом ритонавира. ѕеречисленные реакции, их тип, т€жесть и частота, соответствующие более высокой дозе ритонавира и более длительному применению у пациентов с данным заболеванием, могут не возникать при применении ритонавира в течение 5 дневной терапии препаратом — ј…¬»–ј и в дозировке 100 мг 2 раза сутки.

“аблица 2. Ќежелательные реакции при применении ритонавира.

 ласс систем органов „астота Ќежелательные реакции
Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы „асто —нижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопени€
Ќечасто ѕовышение числа нейтрофилов
Ќарушени€ со стороны иммунной системы „асто –еакции гиперчувствительности, включа€ крапивницу и ангионевротический отек
–едко јнафилактические реакции
Ёндокринные нарушени€ „асто √иперхолестеринеми€, гипертриглицеридеми€, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно св€зано с симптомами со стороны пищеварительной системы)
Ќечасто —ахарный диабет
–едко √ипергликеми€
Ќарушени€ со стороны нервной системы ќчень часто ƒисгевзи€, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головна€ боль, головокружение, периферическа€ нейропати€
„асто Ѕессонница, возбуждение, спутанность сознани€, нарушение внимани€, синкопальные состо€ни€, эпилептические припадки
Ќарушени€ со стороны органа зрени€ „асто Ќечеткость зрени€
Ќарушени€ со стороны сердца Ќечасто »нфаркт миокарда
Ќарушени€ со стороны сосудов „асто јртериальна€ гипертензи€, артериальна€ гипотензи€, включа€ ортостатическую артериальную гипотензию, периферическа€ гипотерми€
Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€ ќчень часто ‘арингит, боль в ротоглотке, кашель
∆елудочно-кишечные нарушени€ ќчень часто Ѕоль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диаре€ (включа€ т€желую форму с электролитными нарушени€ми), рвота, расстройства пищеварени€
„асто јнорекси€, метеоризм, €звы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальна€ рефлюксна€ болезнь, панкреатит
Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей
√епатит (включа€ повышение активности ACT, јЋ“, √√“), повышение концентрации билирубина в крови (включа€ желтуху)
Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей ќчень часто «уд, сыпь (включа€ эритематозную и макулопапулезную сыпь)
„асто јкне
–едко —индром —тивенса-ƒжонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN)
Ќарушени€ со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани ќчень часто јртралги€, боли в спине
„асто ћиозит, рабдомиолиз, миалги€, миопати€/повышенное содержание креатинфосфокиназы ( ‘ )
Ќарушени€ со стороны почек и мочевывод€щих путей „асто ”чащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигури€, повышение концентрации креатинина)
Ќечасто ќстра€ почечна€ недостаточность
Ќеизвестно Ќефролитиаз
Ќарушени€ со стороны репродуктивной системы и молочных желез „асто ћенорраги€
ќбщие нарушени€ и реакции в месте введени€ ќчень часто —лабость, включа€ астенический синдром, Ђприливыї, чувство жара
„асто Ћихорадка, потер€ веса
Ћабораторные и инструментальные данные „асто ѕовышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина
Ќечасто ѕовышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магни€, повышение активности щелочной фосфатазы


–еакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

ќтдельные нежелательные реакции

ѕовышение активности печеночных трансаминаз, в п€ть раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническа€ картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

ѕоказатели метаболизма

” пациентов, получавших терапию ритонавиром, включа€ тех, у кого развивалась гипертриглицеридеми€, наблюдались случаи развити€ панкреатита (в некоторых случа€х со смертельным исходом). ѕациенты с ¬»„-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержани€ триглицеридов крови и развити€ панкреатита, что необходимо учитывать при назначении препарата — ј…¬»–ј.

“акже регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ¬»„-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. »х частота встречаемости неизвестна.

ѕередозировка

Ќет данных о случа€х передозировки лекарственных препаратов с комбинацией действующих веществ нирматрелвир и ритонавир.

Ћечение

¬ случае передозировки препарата — ј…¬»–ј лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включа€ мониторинг клинического состо€ни€ пациента. —пецифического антидота при передозировке препарата — ј…¬»–ј не существует.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

ѕрепарат — ј…¬»–ј €вл€етс€ ингибитором фермента CYP3A и может повышать концентрации лекарственных препаратов, чей основной путь метаболизма зависит от цитохрома CYP3A.

Ћекарственные препараты, которые экстенсивно метаболизируютс€ цитохромом CYP3A и имеют высокий метаболизм при первом прохождении, €вл€ютс€ наиболее чувствительными к значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром.

“аким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от цитохрома CYP3A, и повышенные концентрации в плазме св€заны с серьезными и/или угрожающими жизни событи€ми, противопоказано (см. “аблицу 3).

–итонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома –450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем пор€дке: CYP3A4 → CYP2D6.

–итонавир также имеет высокое сродство к –-гликопротеин (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

–итонавир может индуцировать цитохромы CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 CYP2C19, тем самым увеличива€ биотрансформацию по средствам глюкуронизации и окислени€ некоторых лекарственных средств, которые метаболизируютс€ этими пут€ми, что может привести к снижению системного воздействи€ данных лекарственных средств, и уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

ќдновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию с ним (см. “аблица 3), следует рассматривать только в том случае, если преимущества перевешивают риски.

Ќирматрелвир и ритонавир €вл€ютс€ субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3 ј могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и терапевтический эффект препарата — ј…¬»–ј.

 

 

¬заимодействие препарата — ј…¬»–ј с другими лекарственными средствами.
(открыть таблицу в новом окне)

ќсобые указани€

‘акторы риска прогрессировани€ COVID-19 до т€желого течени€

–€д сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессировани€ COVID-19 до т€желого течени€, в том числе: возраст ≥60 лет, ожирение (»ћ“ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническа€ болезнь почек, т€желые заболевани€ сердечно-сосудистой системы, хроническа€ обструктивна€ болезнь легких, активные злокачественные новообразовани€.

ѕрименение препарата — ј…¬»–ј возможно только под наблюдением врача.

ѕри развитии побочного действи€ необходимо сообщать об этом в установленном пор€дке дл€ осуществлени€ меропри€тий по фармаконадзору. ѕри назначении лекарственного препарата — ј…¬»–ј женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечени€. ѕовторный тест на беременность необходимо провести после окончани€ приема лекарственного препарата.

∆енщинам детородного возраста следует избегать беременности во врем€ лечени€ и в течение 7 дней после завершени€ лечени€ препаратом — ј…¬»–ј.

ѕрименение ритонавира в качестве фармакокинетического усилител€ может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. ѕациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во врем€ лечени€ и до окончани€ одного полного менструального цикла после прекращени€ приема препарата — ј…¬»–ј.

»сход€ из возможности развити€ побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуетс€ во врем€ лечени€ и в течение 7 дней после завершени€ лечени€ лекарственным препаратом — ј…¬»–ј.

–иск серьезных побочных реакций из-за взаимодействи€ с другими лекарственными средствами

ѕрием препарата — ј…¬»–ј, €вл€ющегос€ ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат — ј…¬»–ј, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.

Ќачало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата — ј…¬»–ј соответственно.

Ёти взаимодействи€ могут привести к:

  •  линически значимым побочным реакци€м, потенциально привод€щим к т€желым, опасным дл€ жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействи€ сопутствующих лекарственных средств;
  •  линически значимым побочным реакци€м, вызванным повышенным воздействием препарата — ј…¬»–ј;
  • ѕотере терапевтического эффекта препарата — ј…¬»–ј и возможному развитию вирусной резистентности.

¬ таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны дл€ одновременного применени€ с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

¬заимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї. —ледует учитывать возможность взаимодействи€ с другими лекарственными средствами до и во врем€ терапии препаратом — ј…¬»–ј; во врем€ терапии препаратом — ј…¬»–ј следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находитьс€ под наблюдением на предмет по очных реакций, св€занных с сопутствующими лекарственными средствами.

“€жела€ почечна€ недостаточность

 линические данные о пациентах с т€желой почечной недостаточностью (включа€ пациентов с терминальной почечной недостаточностью (“ѕЌ)) отсутствуют. ќсновыва€сь на фармакокинетических данных (см. Ђ‘армакологические свойстваї)), применение препарата — ј…¬»–ј у пациентов с т€желой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. Ќа данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведени€ специального расследовани€. ѕоэтому препарат — ј…¬»–ј не следует примен€ть пациентам с т€желой почечной недостаточностью (р— ‘ <30 мл/мин, включа€ пациентов с “ѕЌ, наход€щихс€ на гемодиализе).

“€жела€ печеночна€ недостаточность

‘армакокинетические и клинические данные у пациентов с т€желой печеночной недостаточностью отсутствуют. ѕоэтому препарат — ј…¬»–ј не следует примен€ть пациентам с т€желой печеночной недостаточностью.

√епатотоксичность

” пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровн€ печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. ѕоэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата — ј…¬»–ј пациентам с уже существующими заболевани€ми печени, нарушени€ми ферментов печени или гепатитом.

–иск развити€ резистентности к ¬»„-1

ѕоскольку нирматрелвир назначаетс€ одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развити€ устойчивости ¬»„-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (¬»„) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ¬»„-1.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами

 линических исследований, оценивающих вли€ние комбинированного применени€ нирматрелвира и ритонавира на способность управл€ть автомобилем и пользоватьс€ механизмами, не проводилось.

¬о врем€ лечени€ следует воздержатьс€ от управлени€ автомобилем, а также зан€тий потенциально опасными видами де€тельности, требующих повышенной концентрации внимани€ и быстроты психомоторных реакций.

‘орма выпуска

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой.

ѕо 10 таблеток в контурную €чейковую упаковку из пленки ѕ¬’ или пленки ѕ¬’/ѕ¬ƒ’, или пленки ќѕј/јЋ/ѕ¬’ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

ѕо 10, 20, 40 таблеток в банку полимерную из полиэтилена низкого давлени€, укупоренную крышкой навинчиваемой с контролем первого вскрыти€ из полиэтилена низкого давлени€ дл€ лекарственных средств вместе с пакетом осушителем (силикагель) или в банку с барьерной горловиной из полиэтилена низкого давлени€, укупоренную крышкой нат€гиваемой из полиэтилена низкого давлени€ и полиэтилена высокого давлени€ с контролем первого вскрыти€, вместе с пакетом осушителем (силикагель).

ƒопускаетс€ свободное пространство в банке заполн€ть ватой медицинской гигроскопической.

ќдну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 контурных €чейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

”слови€ хранени€

ѕри температуре не выше 25 ∞— в оригинальной упаковке (пачке).
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности

2 года.

”слови€ отпуска

ќтпускают по рецепту.

¬ладелец регистрационного удостоверени€

ќќќ Ђѕ–ќћќћ≈ƒ –”—ї, –осси€


ƒругие препараты из группы ѕрепараты дл€ лечени€ новой коронавирусной инфекции