(3812) 53-99-14 644024, г.Омск, ул. Декабристов, 45
e-mail:info@biomedservice.ru

ЭСМИЯ 5МГ. №28 ТАБ.

Инструкция по применению:

Торговое название препарата: Эсмия
Международное непатентованное название: улипристал
Лекарственная форма: таблетки

Состав на 1 таблетку:

действующее вещество: улипристала ацетат 5,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 93,50 мг, маннитол
43,50 мг, тальк 4,00 мг, кроскармеллоза натрия 2,50 мг, магния стеарат 1,50 мг.
Описание: Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с
гравировкой «ES5» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа: антигестаген
Код ATX: G03

Фармакологические свойства
Фармакодинамика

Улипристал - активный при приёме внутрь синтетический селективный модулятор
рецепторов прогестерона (СМПР), характеризующийся тканеспецифичным частичным
антипрогестероновым эффектом.
Эндометрий

Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале   приёмапрепарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая
пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее
не наступает. Когда приём препарата прекращается, менструальный цикл обычно
возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к
специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с
антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (ProgesteroneReceptor
ModulatorAssociatedEndometrialChanges (PAEC)). Как правило, гистологические
изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием,
сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным
расширением желёз со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными
(секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60%
пациенток, получавших улипристал в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и
исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию
эндометрия.

Примерно у 5% пациенток репродуктивного возраста с тяжёлыми формами
менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток,
получающих улипристал, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в ходе лечения. Это
утолщение исчезает после прекращения приёма препарата и возобновления
менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение
3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструального цикла, следует
провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.
Лейомиома

Улипристал   оказывает   прямое   действие   на лейомиомы, подавляя   клеточную
пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.
Гипофиз

При ежедневном приёме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у
большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона
на уровне около 0,3 нг/мл.

При ежедневном приёме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация
фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако концентрация эстрадиола в плазме
крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы
и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ),
адренокортикотрогшого гормона (АКТГ) и пролактина в плазме крови на протяжении
3 месяцев лечения.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности
многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено.
Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы
прогестерона (а также на рецепторы глюкокортикостероидов при применении препарата в
более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях,
близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с
применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим
механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при
многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в
отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения
беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях
репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у
человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных,
получавших улипристал, а также на их потомство.
Исследования канцерогенности не проводились.
Клиническая эффективности и безопасность

Эффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг один раз в сутки
оценивалась в двух исследованиях Фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень
тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки.
В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема
менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло
быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только
препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы
улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист гонадотропин-релизинг
гормона (лейлрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение
прекращалось в течение первой недели приема (развивалась аменорея).
По данным магнитно-резонансной томографии в группе улипристала было значительно
большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток,
которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце
лечения (Неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно
сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы
улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое
увеличение размеров миомы матки.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного приёма внутрь дозы 5 мг или 10 мг улипристал быстро всасывается,
достигая примерно через 1 час после приёма максимальной концентрации (Ста*) 23,5 ±
14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл соответственно. Площадь под кривой «концентрация-время»
(AUCo-oo) составляет 61,3 ± 31,7 и 134,0 ± 83,8 нг-ч/мл соответственно. Улипристал быстро
трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после
приёма Смах составляет 9,0 ± 4,4 нг/мл и 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUCo-oo26,0 ± 12,0 и 63,6 =ь 30,1
нг-ч/мл соответственно. Приём ули пристала в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким
содержанием жиров приводит к снижению средней Смах примерно на 45%, удлинению
времени достижения максимальной концентрации (tmax)от медианы 0,75 ч до 3 ч и 25%
повышению AUCo-oo, по сравнению с приёмом натощак. Такие же результаты получены
для активного MOHo-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи
не расценивается как значимый для ежедневного приёма таблеток у ли пристала.
Распределение

Улипристал в высокой степени (> 98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин,
а-1-кислый гликопротеин, липопротеины высокой плотности и липопротеины низкой
плотности.
Метаболизм

Улипристал быстро превращается в MOHO-N-деметилированный и затем в ди-N-
деметилированный метаболиты. Данные invitroпоказывают, что этот процесс происходит
в системе цитохрома Р450 с участием изофермента ЗА4 (CYP3A4). Исходя из того, что
метаболизм улипристала опосредован цитохромом Р450, ожидается влияние печёночной
недостаточности на выведение улипристала, что приведет к увеличению его воздействия.
Выведение

Основной путь выведения - через кишечник, менее 10% вещества выводится почками.
Конечный период полувыведения улипристала после однократного приёма 5 мг или 10 мг
составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные invitroпоказывают,
что в клинически значимых концентрациях улипристал и его активный метаболит не
ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и ЗА4 и не индуцируют
изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала не должно влиять на
клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных
изоферментов.

Данные invitro показывают, что улипристал и его активный метаболит не являются
субстратами Р-гликопротеина (АВСВ1).

Показания к применению.

Предоперационная терапия умеренных и тяжёлых симптомов миомы матки у взрослых
женщин репродуктивного возраста старше 18 лет продолжительностью не более 3 месяцев.

Противопоказания

•  Гиперчувствительность к улипристалу или любому из вспомогательных веществ

•  Беременность и период грудного вскармливания

•  Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с
миомой матки

•  Рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы

•  Продолжительность терапии свыше 3 месяцев (в связи с отсутствием данных по
безопасности при более длительном применении)

•  Возраст < 18 лет

•  Бронхиальная астма, тяжелая форма, не поддающаяся коррекции пероральными
глюкокортикостероидами

С осторожностью: почечная и/или печёночная недостаточность, бронхиальная астма.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Улипристал противопоказан при беременности.

Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены.
Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не
выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.
Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных показано, что улипристал проникает в грудное молоко.
Неизвестно, проникает ли улипристал в женское грудное молоко, поэтому нельзя
исключить риск для детей в период грудного вскармливания. Улипристал противопоказан
в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь по одной таблетке 1 раз в день независимо от приёма пищи в течение не более 3 месяцев.

Лечение следует начинать в течение первой недели менструального цикла.

Отсутствуют данные о лечении свыше 3 месяцев или повторных курсах терапии, поэтому
длительность лечения не должна превышать 3 месяца.

В случае пропуска таблетки следует принять таблетку препарата Эсмия® как можно
быстрее. Если приём пропущен более чем на 12 часов, то пропущенная таблетка не
принимается, и следует просто возобновить обычный режим приёма.
Особые группы пациенток
Почечная недостаточность

У пациенток с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции
дозы не требуется. Препарат Эсмия® не рекомендован для применения у пациенток с
тяжёлой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см.
раздел «Особые указания»).
Печёночная недостаточность

У пациенток с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не
требуется. Препарат Эсмия® не рекомендован для применения у пациенток с умеренной
или тяжёлой печёночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения
(см. раздел «Особые указания»).
Дети

Применение препарата Эсмия® по соответствующим показаниям у детей не
предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала установлены только для
женщин от 18 лет и старше.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Безопасность улипристала оценивалась у 393 женщин с миомами матки, получавших 5 мг
или 10 мг улипристала в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым
явлением в клинических исследованиях была аменорея (82,2%), которая считается
желаемым исходом.

Наиболее частой побочной реакцией было появление «приливов». Подавляющее
большинство побочных реакций были лёгкими или умеренными (94,9%), не приводили к
прекращению лечения препаратом (99,3%) и разрешались самостоятельно.
Перечень побочных реакций

В ходе двух исследований Ш фазы у пациенток с миомами матки, получавших препарат в
течение 3 месяцев, сообщалось о следующих побочных реакциях. Неблагоприятные
побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с
классификацией MedDRAи с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (от

> 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10000 до < 1/1000); очень

редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке

убывания серьёзности.

Нарушения психики

Частые: эмоциональные расстройства.

Нечастые: беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы

Частые: головная боль* (*- см. раздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Нечастые: головокружение.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечастые: увеличение массы тела

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Частые: вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечастые: носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: боли в животе, тошнота.

Нечастые: диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: акне, повышенная потливость.

Нечастые: поражения кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мыгиечной системы и соединительной ткани
Частые: боли в костях и мышцах.
Нечастые: боли в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей
Нечастые: недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень частые: аменорея, утолщение эндометрия*, «приливы»*.

Частые: метроррагия*, киста яичника*, напряженность/болезненность молочных желез,
тазовая боль.

Нечастые: метроррагия, разрыв кисты яичника, выделения из влагалища, увеличение и
неприятные ощущения в области молочных желёз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частые: отёки, повышенная утомляемость.

Нечастые: астения.

Изменения лабораторных и инструментальных исследований
Частые: повышение концентрации холестерина в крови.
Нечастые: повышение концентрации триглицеридов в крови.
Описание отдельных побочных реакций
Утолщение эндометрия

У 10-15% пациенток, получавших улипристал, может происходить утолщение эндометрия
(> 16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения). Это явление обратимо
после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.
Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как РАЕС, отличаются от
гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приеме
пациенткой улипристала при проведении гистологического исследования при
гистерэктомии или биопсии эндометрия.
«Приливы»

«Приливы» отмечались у 12,7% пациенток, но их частота варьировала в разных
исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24% (10,5%
умеренных или тяжёлых) для группы улипристала и 60,4% (39,6% умеренных или
тяжёлых) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота
«приливов» составила 1,0% для улипристала и 0% для плацебо.
Головная боль

Головная боль лёгкой или умеренной степени отмечалась у 6,4% пациенток.
Киста яичника

У 1,5% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника,
которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.
Маточное кровотечение

Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки,
находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать
хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений как в ходе терапии, так
и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристал ом.

Передозировка

Данные о передозировке улипристала ограничены.

Однократные дозы до 200 мг и ежедневные дозы 50 мг на протяжении 10 дней
назначались ограниченному числу добровольцев, при этом не отмечено тяжёлых или
серьезных нежелательных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Возможное влияние других лекарственных препаратов на действие улипристала
Гормональные контрацептивы

Улипристал обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор
рецепторов прогестерона с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении
рецепторов прогестерона. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены
могут снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор
прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов,
содержащих гестагены.
Ингибиторы изофермента CYP3A4

После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина
пропионата (500 мг 2 раза в день в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев
показатели Стах и AUCулипристала повышались в 1,2 и 2,9 раза соответственно;
величина AUCактивного метаболита улипристала повышалась в 1,5 раза, в то время как
Сщах активного метаболита снижалась (в 0,52 раза). Совместное применение мощных
ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир, нефазодон) может приводить
к большему повышению концентрации улипристала в плазме крови. Коррекции дозы при
применении улипристала у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента
CYP3A4, не требуется. Совместное применение умеренных или мощных ингибиторов
изофермента CYP3A4 с улипристалом не рекомендуется.
Индукторы изофермента CYP3A4

У пациенток, получающих индукторы изофермента CYP3A4, может наблюдаться
снижение   концентрации  улипристала  в  плазме  крови.   Совместное   применение
улипристала и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин,
фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.
Препараты, влияющие на рН желудочного сока

Применение улипристала (10 мг/день) вместе с ингибитором протонной помпы
эзомепразолом (20 мг 1 раз в день в течение 6 дней) приводит к снижению средней Смахна
65%, удлинению (от медианы 0,75 ч до 1,0 ч) и повышению средней AUCна 13%.
Такое действие лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного сока, не
считается клинически значимым для ежедневного приёма таблеток улипристала
Возможное влияние улипристала на действие другихлекарственных препаратов
Гормональные контрацептивы

Улипристал может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только
гестагенсодержащих таблеток, гестаген высвобождающих систем или комбинированных

пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям.
Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не
рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней
после прекращения лечения улипристалом.
Субстраты Р-гликопротеина

Данные invitroпоказывают, что в клинически значимых концентрациях улипристал в
процессе всасывания в стенке желудочно-кишечного тракта может являться ингибитором
Р-гликопротеина (P-gp). Таким образом, сопутствующее применение улипристала может
повышать концентрацию других лекарственных препаратов - субстратов P-gp- в плазме
крови. В отсутствие клинических данных одновременное применение улипристала и
субстратов P-gp(дабигатран этексилат, дигоксин) не рекомендуется. Пациентка должна
сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает,
даже если они отпускаются без рецепта.

Особые указания

Улипристал назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует

исключить беременность.

Контрацепция

В связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только
гестагенсодержащих препаратов, гестаген высвобождающих систем или комбинированных
пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших
терапевтические дозы улипристала, наблюдалась ановуляция, рекомендовано
дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.
Почечная недостаточность

Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на
выведение улипристала Не рекомендуется применять улипристал без постоянного
наблюдения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью, так как специальные
исследования не проводились.
Печёночная недостаточность

Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала у пациенток с печёночной
недостаточностью. Ожидается, что печёночная недостаточность может влиять на
выведение улипристала, что приведет к усилению действия препарата. Это несущественно
для пациенток с печёночной недостаточностью лёгкой степени. Не рекомендуется
назначать улипристал пациенткам с умеренной или тяжёлой печёночной
недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

Сопутствующая терапия

Улипристал не рекомендован для применения пациенткам, получающим субстраты P-gp
(дабигатран этексилат, дигоксин).

Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и
улипристала не рекомендуется.

Одновременное применение улипристала и мощных индукторов изофермента CYP3A4
(рифампицин,   карбамазепин,   фенитоин,   препараты  зверобоя  продырявленного)   не
рекомендуется.
Изменения эндометрия

Улипристал оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрии.
Может отмечаться увеличение толщины эндометрия. Если утолщение эндометрия
сохраняется в течение 3 месяцев после окончания лечения и возобновления менструального
цикла, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.
У пациенток, получающих улипристал, при гистологическом исследовании могут
наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения
лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии,
связанные с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (РАЕС), и они не
должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. В связи с отсутствием
данных по безопасности длительного применения препарата (более 3 месяцев) или
повторных курсов лечения риск неблагоприятного воздействия на эндометрий в случае
продолжения лечения неизвестен. Поэтому длительность лечения не должна превышать
3 месяца
Кровотечение

Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристалом обычно
приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение
первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует
обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель
после окончания курса лечения.
Фертильность

У большинства женщин, принимавших улипристал в терапевтических дозах, наблюдалась
ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Улипристал может оказывать минимальное влияние на способность к управлению
транспортными средствами и механизмами, так как после приёма улипристала может

наблюдаться легкое головокружение.
Форма выпуска

Таблетки, 5 мг. По 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ плёнки оранжевого цвета и
алюминиевой фольги. По 2 или 6 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по
применению.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель. ОАО «Гедеон Рихтер» Венгрия

 




Другие препараты из группы Препараты для лечения мастопатии, миомы матки и других гормонозависимых заболеваний женской половой сферы