Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà
çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà
êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé
äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ìîíîãèäðàò 0,853 ìã (â ïåðåñ÷åòå íà çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó 0,800 ìã);
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: íàòðèÿ öèòðàòà äèãèäðàò 5,470 ìã, ìàííèòîë 44,000 ìã, âîäà äëÿ èíúåêöèé äî 1,0 ìë.
ïðîçðà÷íûé áåñöâåòíûé ðàñòâîð.
èíãèáèòîð êîñòíîé ðåçîðáöèè, áèñôîñôîíàò.
Ì05ÂÀ08.
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà îòíîñèòñÿ ê âûñîêî ýôôåêòèâíûì áèñôîñôîíàòàì, èçáèðàòåëüíî äåéñòâóþùèì íà êîñòíóþ òêàíü, ïîäàâëÿÿ ðåçîðáöèþ êîñòíîé òêàíè, âîçäåéñòâóÿ íà îñòåîêëàñòû.
Ñåëåêòèâíîå äåéñòâèå áèñôîñôîíàòîâ íà êîñòíóþ òêàíü îñíîâàíî íà âûñîêîì ñðîäñòâå ê ìèíåðàëèçîâàííîé êîñòíîé òêàíè. Ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà áûñòðî ïåðåðàñïðåäåëÿåòñÿ â êîñòíîé òêàíè è, ïîäîáíî äðóãèì áèñôîñôîíàòàì, ëîêàëèçóåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî â ìåñòàõ ðåìîäåëèðîâàíèÿ êîñòíîé òêàíè. Ãëàâíîé ìîëåêóëÿðíîé ìèøåíüþ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â îñòåîêëàñòå ÿâëÿåòñÿ ôåðìåíò ôàðíåçèëïèðîôîñôàòñèíòåòàçà (ÔÏÑ); ïðè ýòîì íå èñêëþ÷àåòñÿ âîçìîæíîñòü äðóãèõ ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííîãî âåùåñòâà. Ïðîäîëæèòåëüíûé ïåðèîä äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà îïðåäåëÿåòñÿ âûñîêèì àôôèíèòåòîì ê àêòèâíîìó öåíòðó ÔÏÑ è âûðàæåííûì ñðîäñòâîì ê ìèíåðàëèçîâàííîé êîñòíîé òêàíè.
Íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íàáëþäàåòñÿ áûñòðîå ñíèæåíèå ïîêàçàòåëåé êîñòíîãî îáìåíà ñ ïîâûøåííûõ ïîñòìåíîïàóçàëüíûõ çíà÷åíèé äî ìèíèìàëüíî äîïóñòèìîãî óðîâíÿ (ê 7 äíþ äëÿ ïîêàçàòåëåé êîñòíîé ðåçîðáöèè è ê 12 íåäåëå äëÿ ïîêàçàòåëåé êîñòíîãî ôîðìèðîâàíèÿ). Âïîñëåäñòâèè ïîêàçàòåëè êîñòíîãî îáìåíà ñòàáèëèçèðóþòñÿ â ïðåäåëàõ ïðåìåíîïàóçàëüíûõ çíà÷åíèé.
Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà íå îêàçûâàåò íåæåëàòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ íà ôîðìèðîâàíèå, ìèíåðàëèçàöèþ è ìåõàíè÷åñêèå ñâîéñòâà êîñòíîé òêàíè, äîçîçàâèñèìî óìåíüøàåò àêòèâíîñòü îñòåîêëàñòîâ è ÷àñòîòó àêòèâàöèè íîâûõ î÷àãîâ ðåìîäåëèðîâàíèÿ êàê â òðàáåêóëÿðíîé (ãóá÷àòîé), òàê è â êîðòèêàëüíîé (êîìïàêòíîé) êîñòíîé òêàíè, íå âûçûâàÿ îáðàçîâàíèÿ âîëîêíèñòîé òêàíè è àáåððàíòíîé àêêóìóëÿöèè îñòåîèäà, à òàêæå äåôåêòîâ ìèíåðàëèçàöèè êîñòíîé òêàíè. Çà èñêëþ÷åíèåì âûñîêîãî àíòèðåçîðáòèâíîãî äåéñòâèÿ, âëèÿíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íà êîñòíóþ òêàíü ñõîäíî ñ òàêîâûì äëÿ äðóãèõ áèñôîñôîíàòîâ.
Ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ó ïàöèåíòîê ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì (çíà÷åíèÿ Ò-êðèòåðèÿ ìèíåðàëüíîé ïëîòíîñòè êîñòíîé òêàíè øåéêè áåäðà ìåíåå – 2.5) îòìå÷àëîñü ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå ñíèæåíèå ðèñêà âåðòåáðàëüíûõ ïåðåëîìîâ íà 70% ê êîíöó 3 ãîäà ëå÷åíèÿ, à òàêæå óìåíüøåíèå ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ îäíîãî èëè áîëåå íîâûõ/ïîâòîðíûõ ïåðåëîìîâ è âåðòåáðàëüíûõ ïåðåëîìîâ ñðåäíåé/òÿæåëîé ñòåïåíè íà 60-70%. Ó ïàöèåíòîê ñ îñòåîïîðîçîì â âîçðàñòå 75 ëåò è ñòàðøå ïðè ëå÷åíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé äîñòèãàëîñü ñíèæåíèå ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ âåðòåáðàëüíûõ ïåðåëîìîâ íà 61%.
Ïðè ëå÷åíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé îòíîñèòåëüíûé ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ïåðåëîìîâ áåäðåííîé êîñòè ê 3 ãîäó òåðàïèè ñíèæàëñÿ íà 40%. Ïðè ëå÷åíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé îòíîñèòåëüíûé ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ëþáûõ êëèíè÷åñêèõ ïåðåëîìîâ, íåâåðòåáðàëüíûõ ïåðåëîìîâ ëþáîé ëîêàëèçàöèè (èñêëþ÷àÿ ïåðåëîìû ôàëàíã ïàëüöåâ è êîñòåé ëèöåâîé ÷àñòè ÷åðåïà) ñíèæàëîñü íà 33% è 25% ñîîòâåòñòâåííî. Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â òå÷åíèå 3-õ ëåò ó ïàöèåíòîê ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå ìèíåðàëüíîé ïëîòíîñòè êîñòíîé òêàíè (ÌÏÊÒ) ïîÿñíè÷íûõ ïîçâîíêîâ, áåäðåííîé êîñòè â öåëîì, â îáëàñòè øåéêè áåäðåííîé êîñòè è äèñòàëüíîãî îòäåëà ëó÷åâîé êîñòè â ñðåäíåì íà 6,9%, 6%, 5% è 3,2% ñîîòâåòñòâåííî.
Íà ôîíå òåðàïèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé â òå÷åíèå 1 ãîäà ó ïàöèåíòîê ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå àêòèâíîñòè êîñòíîãî èçîôåðìåíòà ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû, N-êîíöåâîãî ïðîïåïòèäà êîëëàãåíà I òèïà (PINP) è β-Ñ-êîíöåâûõ òåëîïåïòèäîâ êðîâè äî ïðåìåíîïàóçàëüíîãî óðîâíÿ. Ïðè ïîâòîðíûõ ââåäåíèÿõ ïðåïàðàòà â òå÷åíèå 3 ëåò íå áûëî îòìå÷åíî äàëüíåéøåãî ñíèæåíèÿ â êðîâè ñîäåðæàíèÿ ìàðêåðîâ ðåìîäåëèðîâàíèÿ êîñòè.
Ïðèìåíåíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â òå÷åíèå 3 ëåò ñóùåñòâåííî ñíèæàëî òåìïû ïîòåðè ðîñòà ó ïàöèåíòîê, à òàêæå ñïîñîáñòâîâàëî ïîâûøåíèþ ôèçè÷åñêîé àêòèâíîñòè ó ïàöèåíòîê â ïîñòìåíîïàóçå ñ îñòåîïîðîçîì è âåðòåáðàëüíûìè ïåðåëîìàìè.
Ïðè ââåäåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ïàöèåíòàì (ìóæ÷èíàì è æåíùèíàì) ñ íåäàâíèìè (â òå÷åíèå 90 äíåé) ïåðåëîìàìè ïðîêñèìàëüíîãî îòäåëà áåäðåííîé êîñòè (âîçíèêøèìè âñëåäñòâèå ìèíèìàëüíîé òðàâìû, è òðåáîâàâøèìè õèðóðãè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà) îòìå÷àëîñü ñíèæåíèå ÷àñòîòû ïîñëåäóþùèõ îñòåîïîðîòè÷åñêèõ ïåðåëîìîâ ëþáîé ëîêàëèçàöèè íà 35% ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (èç íèõ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ âåðòåáðàëüíûõ ïåðåëîìîâ íà 46%, íåâåðòåáðàëüíûõ ïåðåëîìîâ – íà 27%). Ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ó äàííîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ îòíîñèòåëüíûé ðèñê ëåòàëüíûõ èñõîäîâ (íåçàâèñèìî îò èõ ïðè÷èíû) ñíèæàëñÿ íà 28%. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåëîìàìè áåäðåííîé êîñòè ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â òå÷åíèå 2 ëåò îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå ÌÏÊÒ áåäðåííîé êîñòè â öåëîì è â îáëàñòè øåéêè áåäðåííîé êîñòè íà 5,4% è 4,3% ñîîòâåòñòâåííî.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà 1 ðàç â ãîä ó ìóæ÷èí ñ ïåðâè÷íûì (ñåíèëüíûì) èëè âòîðè÷íûì (ïðè ãèïîãîíàäèçìå) îñòåîïîðîçîì â òå÷åíèå 2 ëåò îòìå÷àëîñü âûðàæåííîå ïîâûøåíèå ÌÏÊÒ ïîÿñíè÷íûõ ïîçâîíêîâ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ îñòåîïîðîçîì, âûçâàííûì ïðèìåíåíèåì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, òåðàïèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé â òå÷åíèå ãîäà òàêæå çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàëà ÌÏÊÒ (ïîÿñíè÷íûõ ïîçâîíêîâ, øåéêè áåäðà, âåðòåëà, ëó÷åâîé êîñòè), íå îêàçûâàÿ îòðèöàòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà ñòðóêòóðó êîñòíîé òêàíè è ìèíåðàëèçàöèþ.
Ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà 1 ðàç â 2 ãîäà ó æåíùèí ñ äëèòåëüíîñòüþ ïîñòìåíîïàóçû ìåíåå è áîëåå 5 ëåò îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå ÌÏÊÒ ïîÿñíè÷íûõ ïîçâîíêîâ íà 6,3% è 5,4% ñîîòâåòñòâåííî. Ïðè ââåäåíèè ïðåïàðàòà 1 ðàç â 2 ãîäà ÌÏÊÒ áåäðåííîé êîñòè óâåëè÷èëàñü íà 4,7% è 3,2% ó æåíùèí ñ äëèòåëüíîñòüþ ïîñòìåíîïàóçû ìåíåå è áîëåå 5 ëåò ñîîòâåòñòâåííî.
Ó æåíùèí ñ ðàçëè÷íîé äëèòåëüíîñòüþ ïîñòìåíîïàóçû ïðè ââåäåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû 1 ðàç â 2 ãîäà îòìå÷àëîñü ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè β-Ñ-êîíöåâûõ òåëîïåïòèäîâ êðîâè íà 44-46% (äî ïðåìåíîïàóçàëüíîãî óðîâíÿ) è N-êîíöåâîãî ïðîïåïòèäà êîëëàãåíà I òèïà (PINP) íà 55-40%.
Ïðè ëå÷åíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé ó ïàöèåíòîâ ñ êîñòíîé áîëåçíüþ Ïåäæåòà îòìå÷àëñÿ ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûé, áûñòðûé è äëèòåëüíûé òåðàïåâòè÷åñêèé îòâåò, íîðìàëèçàöèÿ êîñòíîãî ìåòàáîëèçìà è àêòèâíîñòè ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû â ïëàçìå êðîâè.
Ïðåïàðàò òàêæå âûñîêîýôôåêòèâåí ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ðàíåå ëå÷åíèå ïåðîðàëüíûìè áèñôîñôîíàòàìè.
Òåðàïåâòè÷åñêèé îòâåò ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ñîõðàíÿåòñÿ äîëüøå, ÷åì ïðè ïðèìåíåíèè ðèçåäðîíîâîé êèñëîòû (7,7 ëåò ïî ñðàâíåíèþ ñ 5,1 ëåò).
Âûðàæåííîå ñíèæåíèå áîëåâîãî ñèíäðîìà íà 6 ìåñÿöå ïîñëå îäíîêðàòíîãî ââåäåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â äîçå 5 ìã ñðàâíèìî ñ àíàëüãåçèðóþùèì ýôôåêòîì ðèçåäðîíîâîé êèñëîòû â äîçå 30 ìã â ñóòêè.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì è êîñòíîé áîëåçíüþ Ïåäæåòà çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà íå âëèÿåò íà êà÷åñòâåííîå ñîñòîÿíèå íîðìàëüíîé êîñòíîé òêàíè, íå íàðóøàåò ïðîöåññîâ êîñòíîãî ðåìîäåëèðîâàíèÿ è ìèíåðàëèçàöèè è ñïîñîáñòâóåò ñîõðàíåíèþ íîðìàëüíîé àðõèòåêòîíèêè òðàáåêóëÿðíîé êîñòíîé òêàíè.
Ïîìèìî èíãèáèðóþùåãî äåéñòâèÿ íà ðåçîðáöèþ êîñòíîé òêàíè, çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà îáëàäàåò ïðîòèâîîïóõîëåâûìè ñâîéñòâàìè, îáåñïå÷èâàþùèìè ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà ïðè ìåòàñòàçàõ â êîñòè. In vivo: èíãèáèðóåò ðåçîðáöèþ êîñòíîé òêàíè îñòåîêëàñòàìè, èçìåíÿåò ìèêðîñðåäó êîñòíîãî ìîçãà, ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ ðîñòà îïóõîëåâûõ êëåòîê; ïðîÿâëÿåò àíòèàíãèîãåííóþ àêòèâíîñòü. Ïîäàâëåíèå êîñòíîé ðåçîðáöèè êëèíè÷åñêè ñîïðîâîæäàåòñÿ, â òîì ÷èñëå, âûðàæåííûì ñíèæåíèåì áîëåâûõ îùóùåíèé.
In vitro: èíãèáèðóåò ïðîëèôåðàöèþ îñòåîáëàñòîâ, ïðîÿâëÿåò ïðÿìóþ öèòîñòàòè÷åñêóþ è ïðîàïîïòîòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü, ñèíåðãè÷íûé öèòîñòàòè÷åñêèé ýôôåêò ñ ïðîòèâîîïóõîëåâûìè ïðåïàðàòàìè, àíòèàäãåçèâíóþ è àíòèèíâàçèâíóþ àêòèâíîñòü.
Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà, ïîäàâëÿÿ ïðîëèôåðàöèþ è èíäóöèðóÿ àïîïòîç, îêàçûâàåò íåïîñðåäñòâåííîå ïðîòèâîîïóõîëåâîå äåéñòâèå â îòíîøåíèè êëåòîê ìèåëîìû ÷åëîâåêà è ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû, à òàêæå óìåíüøàåò ïðîíèêíîâåíèå êëåòîê ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû ÷åëîâåêà ÷åðåç ýêñòðàöåëëþëÿðíûé ìàòðèêñ, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î íàëè÷èè ó íåå àíòèìåòàñòàòè÷åñêèõ ñâîéñòâ. Êðîìå òîãî, çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà èíãèáèðóåò ïðîëèôåðàöèþ êëåòîê ýíäîòåëèÿ ÷åëîâåêà è æèâîòíûõ è îêàçûâàåò àíòèàíãèîãåííîå äåéñòâèå.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû, ðàêîì ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû è äðóãèìè ñîëèäíûìè îïóõîëÿìè ñ ìåòàñòàòè÷åñêèì ïîðàæåíèåì êîñòíîé òêàíè çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà ïðåäîòâðàùàåò ðàçâèòèå ïàòîëîãè÷åñêèõ ïåðåëîìîâ, êîìïðåññèè ñïèííîãî ìîçãà, ñíèæàåò ïîòðåáíîñòü â ïðîâåäåíèè ëó÷åâîé òåðàïèè è îïåðàòèâíûõ âìåøàòåëüñòâ, óìåíüøàåò îïóõîëåâóþ ãèïåðêàëüöèåìèþ. Ïðåïàðàò ñïîñîáåí ñäåðæèâàòü ïðîãðåññèðîâàíèå áîëåâîãî ñèíäðîìà. Ëå÷åáíûé ýôôåêò ìåíåå âûðàæåí ó ïàöèåíòîâ ñ îñòåîáëàñòè÷åñêèìè î÷àãàìè, ÷åì ñ îñòåîëèòè÷åñêèìè.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé è ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû ïðè íàëè÷èè êàê ìèíèìóì îäíîãî êîñòíîãî î÷àãà ýôôåêòèâíîñòü çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â äîçå 4 ìã ñðàâíèìà ñ ïàìèäðîíîâîé êèñëîòîé â äîçå 90 ìã.
Ó ïàöèåíòîâ ñ îïóõîëåâîé ãèïåðêàëüöèåìèåé äåéñòâèå ïðåïàðàòà õàðàêòåðèçóåòñÿ ñíèæåíèåì ñîäåðæàíèÿ êàëüöèÿ â ñûâîðîòêå êðîâè è âûâåäåíèÿ êàëüöèÿ ïî÷êàìè. Ñðåäíåå âðåìÿ äî íîðìàëèçàöèè ñîäåðæàíèÿ êàëüöèÿ ñîñòàâëÿåò îêîëî 4 äíåé. Ê 10 äíþ ñîäåðæàíèå êàëüöèÿ íîðìàëèçóåòñÿ ó 87-88% ïàöèåíòîâ. Ñðåäíåå âðåìÿ äî ðåöèäèâà (ñêîððåêòèðîâàííîå ïî àëüáóìèíó ñîäåðæàíèå êàëüöèÿ ñûâîðîòêè êðîâè íå ìåíåå 2,9 ììîëü/ë) ñîñòàâëÿåò 30-40 äíåé. Çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ìåæäó ýôôåêòèâíîñòüþ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â äîçàõ 4 è 8 ìã ïðè ëå÷åíèè ãèïåðêàëüöèåìèè íå íàáëþäàåòñÿ.
Èññëåäîâàíèÿ íå âûÿâëÿþò çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé â îòíîøåíèè ÷àñòîòû è òÿæåñòè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, íàáëþäàâøèõñÿ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó â äîçàõ 4 ìã, 8 ìã, ïàìèäðîíîâóþ êèñëîòó â äîçå 90 ìã èëè ïëàöåáî êàê ïðè ëå÷åíèè ìåòàñòàçîâ â êîñòè, òàê è ãèïåðêàëüöèåìèè.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå ïîëó÷åíû ïîñëå îäíîêðàòíîé è ïîâòîðíûõ 5- è 15-òè ìèíóòíûõ èíôóçèé 2, 4, 8 è 16 ìã çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ó 64 ïàöèåíòîâ. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû íå çàâèñÿò îò äîçû ïðåïàðàòà.
Ïîñëå íà÷àëà èíôóçèè êîíöåíòðàöèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â ñûâîðîòêå êðîâè áûñòðî óâåëè÷èâàåòñÿ, äîñòèãàÿ ïèêà â êîíöå èíôóçèè, äàëåå ñëåäóåò áûñòðîå óìåíüøåíèå êîíöåíòðàöèè íà 10% ïîñëå 4 ÷àñîâ è íà ìåíåå ÷åì 1% ïèêà ïîñëå 24 ÷àñîâ ñ ïîñëåäîâàòåëüíî ïðîëîíãèðîâàííûì ïåðèîäîì íèçêèõ êîíöåíòðàöèé, íå ïðåâûøàþùèõ 0,1% îò ìàêñèìàëüíîé äî ïîâòîðíîé èíôóçèè íà 28 äåíü.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ïîêàçàíî íèçêîå ñðîäñòâî çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ê êëåòî÷íûì êîìïîíåíòàì êðîâè, ñðåäíåå îòíîøåíèå êîíöåíòðàöèè â öåëüíîé êðîâè ê êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè ñîñòàâëÿåò 0,59 â äèàïàçîíå êîíöåíòðàöèé îò 30 íã/ìë äî 5000 íã/ìë. Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè íèçêîå, äîëÿ íåñâÿçàííîé ôðàêöèè ñîñòàâëÿåò 60-77% è íåçíà÷èòåëüíî çàâèñèò îò êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà (îò 2 äî 2000 íã/ìë).
Áèîòðàíñôîðìàöèÿ / ìåòàáîëèçì
Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà íå ïîäâåðãàåòñÿ ìåòàáîëèçìó è âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè â íåèçìåíåííîì âèäå. Ïî äàííûì, ïîëó÷åííûì in vitro, çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà íå èíãèáèðóåò èçîôåðìåíòû ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450 ÷åëîâåêà è íå ïîäâåðãàåòñÿ áèîòðàíñôîðìàöèè, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ñîñòîÿíèå ôóíêöèè ïå÷åíè íå âëèÿåò ñêîëüêî-íèáóäü ñóùåñòâåííî íà ôàðìàêîêèíåòèêó çîëåäðîíîâîé êèñëîòû.
Âûâåäåíèå
Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà, ââåäåííàÿ âíóòðèâåííî, âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè â òðè ýòàïà: áûñòðîå äâóõôàçíîå âûâåäåíèå ïðåïàðàòà èç ñèñòåìíîãî êðîâîòîêà ñ ïåðèîäàìè ïîëóâûâåäåíèÿ 0,24 ÷ è 1,87 ÷ è äëèòåëüíàÿ ôàçà ñ êîíå÷íûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ, ñîñòàâëÿþùèì 146 ÷. Íå îòìå÷åíî êóìóëÿöèè ïðåïàðàòà ïðè ïîâòîðíûõ ââåäåíèÿõ êàæäûå 28 äíåé.  òå÷åíèå ïåðâûõ 24 ÷ â ìî÷å îáíàðóæèâàåòñÿ 39±16% ââåäåííîé äîçû. Îñòàëüíîå êîëè÷åñòâî â îñíîâíîì ñâÿçûâàåòñÿ ñ êîñòíîé òêàíüþ. Çàòåì ìåäëåííî ïðîèñõîäèò îáðàòíîå âûñâîáîæäåíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòû èç êîñòíîé òêàíè â ñèñòåìíûé êðîâîòîê è åå âûâåäåíèå ïî÷êàìè. Îáùèé ïëàçìåííûé êëèðåíñ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ñîñòàâëÿåò 5,04±2,5 ë/÷ è íå çàâèñèò îò äîçû ïðåïàðàòà, ïîëà, âîçðàñòà, ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè è ìàññû òåëà ïàöèåíòà. Óñòàíîâëåíî, ÷òî âàðèàáåëüíîñòü ïëàçìåííîãî êëèðåíñà çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ó îäíîãî è òîãî æå ïàöèåíòà è ó ðàçíûõ ïàöèåíòîâ ñîñòàâëÿåò ñîîòâåòñòâåííî 36% è 34%. Óâåëè÷åíèå âðåìåíè èíôóçèè ñ 5 äî 15 ìèíóò ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ êîíöåíòðàöèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íà 30% â êîíöå èíôóçèè, íî íå âëèÿåò íà ïëîùàäü ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC).
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ãèïåðêàëüöèåìèåé èëè íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè íå ïðîâîäèëèñü. ×åðåç êèøå÷íèê âûâîäèòñÿ ìåíåå 3% äîçû ïðåïàðàòà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ êëèíè÷åñêèõ ñëó÷àÿõ
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Íåò äàííûõ, îïèñûâàþùèõ ôàðìàêîêèíåòèêó çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè. Ïî äàííûì, ïîëó÷åííûì in vitro, çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà íå èíãèáèðóåò èçîôåðìåíòû ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450 ÷åëîâåêà è íå ïîäâåðãàåòñÿ áèîòðàíñôîðìàöèè.  èññëåäîâàíèÿõ ó æèâîòíûõ ìåíåå 3% ââåäåííîé äîçû îáíàðóæèâàëîñü â ôåêàëèÿõ. Âûøåñêàçàííîå ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ñîñòîÿíèå ôóíêöèè ïå÷åíè íå âëèÿåò ñêîëüêî-íèáóäü ñóùåñòâåííî íà ôàðìàêîêèíåòèêó çîëåäðîíîâîé êèñëîòû.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ïî÷å÷íûé êëèðåíñ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû êîððåëèðóåò ñ êëèðåíñîì êðåàòèíèíà (ÊÊ) è ñîñòàâëÿåò 75±33% îò ÊÊ, ïîêàçàòåëü ñîñòàâèë â ñðåäíåì 84±29 ìë/ìèí (äèàïàçîí 22-143 ìë/ìèí) ó 64 ïàöèåíòîâ, âêëþ÷åííûõ â èññëåäîâàíèå.
Àíàëèç ïîïóëÿöèè ïîêàçàë, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè (ÊÊ 50 ìë/ìèí) ðàññ÷èòàííûé êëèðåíñ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ñîñòàâëÿåò 72% îò çíà÷åíèÿ êëèðåíñà çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ó ïàöèåíòîâ ñ êëèðåíñîì êðåàòèíèíà ≥84 ìë/ìèí.
Äàííûå ôàðìàêîêèíåòèêè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè (ÊÊ ìåíåå 30 ìë/ìèí) îãðàíè÷åíû.
Íåáîëüøîå óâåëè÷åíèå AUC0-24 (íà 30-40%) ïðè íàðóøåíèè ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè ïî ñðàâíåíèþ ñ íîðìîé è îòñóòñòâèå êóìóëÿöèè ïðåïàðàòà ïðè ìíîãîêðàòíîì ââåäåíèè íåçàâèñèìî îò ôóíêöèè ïî÷åê, ïîçâîëÿþò ñ÷èòàòü, ÷òî íåò íåîáõîäèìîñòè â êîððåêöèè äîçû çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ïðè íàðóøåíèè ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé (êëèðåíñ êðåàòèíèíà = 50-80 ìë/ìèí) è ñðåäíåé (êëèðåíñ êðåàòèíèíà = 35-50 ìë/ìèí) ñòåïåíè òÿæåñòè.
Ïîë, âîçðàñò è ðàñîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü
Ïî äàííûì òðåõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ó ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ñ ìåòàñòàçàìè â êîñòè íå âûÿâëåíî âëèÿíèÿ ìàññû òåëà, âîçðàñòà (îò 38 äî 84 ëåò), ïîëà è ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè íà êëèðåíñ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû.
Ïðåïàðàò â äîçå 4 ìã ïðèìåíÿåòñÿ ïðè:
Ïðåïàðàò â äîçå 5 ìã ïðèìåíÿåòñÿ ïðè:
Äëÿ ïðåïàðàòà â äîçå 4 ìã:
Äëÿ ïðåïàðàòà â äîçå 5 ìã:
Äëÿ ïðåïàðàòà â äîçå 4 ìã:
Åñëè ó Âàñ îäíî èç ïåðå÷èñëåííûõ çàáîëåâàíèé ïåðåä ïðèåìîì ïðåïàðàòà îáÿçàòåëüíî ïðîêîíñóëüòèðóéòåñü ñ âðà÷îì.
Ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè (ÊÊ >30 ìë/ìèí).
Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, ñïîñîáíûìè âûçûâàòü ãèïîêàëüöèåìèè) (íàïðèìåð, àìèíîãëèêîçèäû, êàëüöèòîíèí, «ïåòëåâûå äèóðåòèêè») â ñâÿçè ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ ñèíåðãè÷åñêîãî ýôôåêòà, ïðèâîäÿùåãî ê ãèïîêàëüöèåìèè òÿæåëîé ñòåïåíè.
Ñ îñòîðîæíîñòüþ ñëåäóåò ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, îáëàäàþùèìè íåôðîòîêñè÷íûì ïîòåíöèàëîì.
Ñ îñòîðîæíîñòüþ ñëåäóåò ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ àíòèàíãèîãåííûìè ïðåïàðàòàìè â ñâÿçè ñ óâåëè÷åíèåì ðèñêà ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè.
Ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé ñòåïåíè â ñâÿçè ñ îãðàíè÷åííîñòüþ äàííûõ ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ äàííîé êàòåãîðèè.
Äëÿ ïðåïàðàòà â äîçå 5 ìã:
Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû:
Åñëè ó Âàñ îäíî èç ïåðå÷èñëåííûõ çàáîëåâàíèé (ñîñòîÿíèé) ïåðåä ïðèåìîì ïðåïàðàòà îáÿçàòåëüíî ïðîêîíñóëüòèðóéòåñü ñ âðà÷îì.
Áåðåìåííîñòü
Ïðèìåíåíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòû âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè ïðîòèâîïîêàçàíî.
Ðåçþìå ðèñêîâ
Íåò äàííûõ î ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè ó ÷åëîâåêà.
Ïðè âîçíèêíîâåíèè áåðåìåííîñòè âî âðåìÿ òåðàïèè áèñôîñôîíàòàìè âîçìîæåí ðèñê ôîðìèðîâàíèÿ âíóòðèóòðîáíûõ ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ ïëîäà (íàïðèìåð, àíîìàëèé ðàçâèòèÿ ñêåëåòà è äðóãèõ àíîìàëèé). Çàâèñèìîñòü ðèñêà îò âåëè÷èíû âðåìåííîãî ïðîìåæóòêà ìåæäó ïðåêðàùåíèåì òåðàïèè áèñôîñôîíàòàìè è ìîìåíòîì çà÷àòèÿ, ïóòè ââåäåíèÿ è îñîáåííîñòåé êîíêðåòíîãî ïðåïàðàòà íå èçâåñòíà.
 èññëåäîâàíèÿõ ó îäíîãî èç äâóõ âèäîâ æèâîòíûõ ïðè ïîäêîæíîì ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â äîçå 0,2 ìã/êã â ñóòêè (ýêñïîçèöèÿ, â 2,4 ðàçà ïðåâûøàþùàÿ îæèäàåìóþ ýêñïîçèöèþ ó ÷åëîâåêà ïî âåëè÷èíå AUC) îòìå÷åíû ÿâëåíèÿ òåðàòîãåííîñòè â âèäå äåôåêòîâ ðàçâèòèÿ ïîâåðõíîñòíûõ ñòðóêòóð, ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ âíóòðåííèõ îðãàíîâ è àíîìàëèé ðàçâèòèÿ ñêåëåòà; ïðè ïðèìåíåíèè â ìèíèìàëüíîé äîçå 0,01 ìã/êã â ñóòêè îòìå÷åíà äèñòîöèÿ.  èññëåäîâàíèÿõ ó äðóãîãî âèäà æèâîòíûõ òàêîâûõ ÿâëåíèé îòìå÷åíî íå áûëî, îäíàêî ïðè ïðèìåíåíèè â äîçå 0,1 ìã/êã â ñóòêè çàðåãèñòðèðîâàíû ÿâëåíèÿ ìàòåðèíñêîé òîêñè÷íîñòè, êîòîðûå áûëè ñâÿçàíû ëèáî âûçâàíû ãèïîêàëüöèåìèåé, èíäóöèðîâàííîé ïðåïàðàòîì.
Ïàöèåíòîê ñ ñîõðàíåííûì ðåïðîäóêòèâíûì ïîòåíöèàëîì íåîáõîäèìî ïðåäóïðåæäàòü î íåîáõîäèìîñòè ïðèìåíÿòü íàäåæíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé.
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Íåèçâåñòíî, ïðîíèêàåò ëè çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà â ãðóäíîå ìîëîêî. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ ïðîòèâîïîêàçàíî.
Ôåðòèëüíîñòü
Íåò äàííûõ î âëèÿíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íà ôåðòèëüíîñòü ó ÷åëîâåêà.
 èññëåäîâàíèÿõ ó æèâîòíûõ ïðè ïîäêîæíîì ââåäåíèè â äîçå 0,1 ìã/êã â ñóòêè çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà ïîäàâëÿëà ôåðòèëüíîñòü.
Ïðåïàðàò äîëæåí ââîäèòü òîëüêî êâàëèôèöèðîâàííûé ìåäèöèíñêèé ïåðñîíàë ñ îïûòîì âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ áèñôîñôîíàòîâ.
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ñìåøèâàòü çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó ñ ðàñòâîðàìè, ñîäåðæàùèìè êàëüöèé èëè äðóãèå äâóõâàëåíòíûå èîíû (íàïðèìåð, ðàñòâîð Ðèíãåðà). Ïðåïàðàò ñëåäóåò ââîäèòü âíóòðèâåííî êàïåëüíî, â òå÷åíèå íå ìåíåå 15 ìèí, íå ñìåøèâàÿ ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè.
Ñëåäóåò ñêîððåêòèðîâàòü äåãèäðàòàöèþ ó ïàöèåíòîâ (ïðè åå íàëè÷èè) ïåðåä ââåäåíèåì çîëåäðîíîâîé êèñëîòû (îñîáåííî äëÿ ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà (≥65 ëåò), à òàêæå äëÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ äèóðåòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè).
Äëÿ ïðåïàðàòà â äîçå 4 ìã:
Ìåòàñòàçû â êîñòè ñîëèäíûõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé è ìíîæåñòâåííàÿ ìèåëîìà ó âçðîñëûõ è ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà
Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 4 ìã êàæäûå 3-4 íåäåëè. Ñëåäóåò äîïîëíèòåëüíî ïðèìåíÿòü êàëüöèé âíóòðü â äîçå 500 ìã â ñóòêè è âèòàìèí D â äîçå 400 ME â ñóòêè.
Ãèïåðêàëüöèåìèÿ, îáóñëîâëåííàÿ çëîêà÷åñòâåííûìè îïóõîëÿìè, ó âçðîñëûõ è ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà
Ïðè ãèïåðêàëüöèåìèè (ñêîððåêòèðîâàííîå ïî àëüáóìèíó ñîäåðæàíèå êàëüöèÿ â ñûâîðîòêå êðîâè ≥12 ìã/äë èëè 3 ììîëü/ë) ðåêîìåíäóåìàÿ îäíîêðàòíî ââîäèìàÿ äîçà ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 4 ìã. Ïåðåä èëè âî âðåìÿ èíôóçèè ñëåäóåò îáåñïå÷èòü àäåêâàòíóþ ãèäðàòàöèþ ïàöèåíòà.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Ãèïåðêàëüöèåìèÿ, îáóñëîâëåííàÿ çëîêà÷åñòâåííûìè îïóõîëÿìè
Ïàöèåíòàì ñ êîíöåíòðàöèåé êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè ìåíåå 400 ìêìîëü/ë èëè <4,5 ìã/äë íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ.
Ìåòàñòàçû â êîñòè ñîëèäíûõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé è ìíîæåñòâåííàÿ ìèåëîìà
Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì ó âñåõ ïàöèåíòîâ ñëåäóåò îïðåäåëèòü êîíöåíòðàöèþ êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè è ÊÊ.
Äîçà çîëåäðîíîâîé êèñëîòû çàâèñèò îò èñõîäíîãî êëèðåíñà êðåàòèíèíà, ðàññ÷èòàííîãî ïî ôîðìóëå Êîêðîôòà-Ãîëòà. Ïðîòèâîïîêàçàíî ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè (êëèðåíñ êðåàòèíèíà <30 ìë/ìèí) (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Ðåêîìåíäóåìûå äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè (çíà÷åíèÿ êëèðåíñà êðåàòèíèíà 30-60 ìë/ìèí) ïðèâåäåíû íèæå.
Èñõîäíîå çíà÷åíèå êëèðåíñà êðåàòèíèíà (ìë/ìèí) | Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà çîëåäðîíîâîé êèñëîòû |
>60 | 4,0 ìã (5 ìë êîíöåíòðàòà) |
50-60 | 3,5 ìã (4,4 ìë êîíöåíòðàòà) |
40-49 | 3,3 ìã (4,1 ìë êîíöåíòðàòà) |
30-39 | 3,0 ìã (3,8 ìë êîíöåíòðàòà) |
Ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè ñëåäóåò ïðîâîäèòü
îïðåäåëåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè ïåðåä ââåäåíèåì
êàæäîé ïîñëåäóþùåé äîçû ïðåïàðàòà. Ïðè âûÿâëåíèè íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê
î÷åðåäíîå ââåäåíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ñëåäóåò îòëîæèòü.
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ óõóäøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê îïðåäåëÿëè ñëåäóþùèì îáðàçîì:
Òåðàïèþ çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé âîçîáíîâëÿþò òîëüêî ïîñëå òîãî, êàê êîíöåíòðàöèÿ êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè äîñòèãàåò çíà÷åíèé â ïðåäåëàõ ±10% îò èñõîäíîé, â òîé æå äîçå, êîòîðàÿ ïðèìåíÿëàñü äî ïðåðûâàíèÿ ëå÷åíèÿ.
Äëÿ ïðåïàðàòà â äîçå 5 ìã:
Ïîñòìåíîïàóçàëüíûé îñòåîïîðîç ó æåíùèí è îñòåîïîðîç ó ìóæ÷èí
Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 5 ìã âíóòðèâåííî 1 ðàç â ãîä. Ïðè íåäîñòàòî÷íîì ïîòðåáëåíèè êàëüöèÿ è âèòàìèíà D ñ ïèùåé ñëåäóåò äîïîëíèòåëüíî ïðèìåíÿòü ïðåïàðàòû êàëüöèÿ è âèòàìèíà D.
Ïðîôèëàêòèêà ïîñëåäóþùèõ ïåðåëîìîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåëîìàìè ïðîêñèìàëüíîãî îòäåëà áåäðåííîé êîñòè
Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 5 ìã âíóòðèâåííî 1 ðàç â ãîä. Ïàöèåíòàì ñ íåäàâíèì (äî 90 äíåé) ïåðåëîìîì ïðîêñèìàëüíîãî îòäåëà áåäðåííîé êîñòè ðåêîìåíäóåòñÿ çà 2 íåäåëè äî ïåðâîé èíôóçèè ïðåïàðàòà ïðèíÿòü îäíîêðàòíî âèòàìèí D â âûñîêîé äîçå (îò 50000 äî 125000 ME ïåðîðàëüíî èëè âíóòðèìûøå÷íî). Ïðè îäíîêðàòíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ïàöèåíòàì ðåêîìåíäîâàíî â òå÷åíèå 14 äíåé äî èíôóçèè åæåäíåâíî ïðèíèìàòü âíóòðü ïðåïàðàòû êàëüöèÿ (1000 ìã â ñóòêè) è âèòàìèíà D (800 ME â ñóòêè). Ïîñëå èíôóçèè ïðåïàðàòà â òå÷åíèå ãîäà ïàöèåíòàì òàêæå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ïðåïàðàòû êàëüöèÿ è âèòàìèíà D.
Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîñëåäóþùèõ ïåðåëîìîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåëîìàìè ïðîêñèìàëüíîãî îòäåëà áåäðåííîé êîñòè ïåðâóþ èíôóçèþ ïðåïàðàòà ñëåäóåò ïðîâîäèòü ÷åðåç 2 è áîëåå íåäåëü ïîñëå îïåðàöèè.
Îñòåîïîðîç, âûçâàííûé ïðèìåíåíèåì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ
Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 5 ìã âíóòðèâåííî 1 ðàç â ãîä. Ïðè íåäîñòàòî÷íîì ïîòðåáëåíèè êàëüöèÿ è âèòàìèíà D ñ ïèùåé ó ïàöèåíòîâ ñ îñòåîïîðîçîì ñëåäóåò äîïîëíèòåëüíî ïðèìåíÿòü ïðåïàðàòû êàëüöèÿ è âèòàìèíà D.
Ïðîôèëàêòèêà ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà
Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 5 ìã âíóòðèâåííî 1 ðàç â 2 ãîäà.
Äëÿ ïðèíÿòèÿ ðåøåíèÿ î íåîáõîäèìîñòè ïðîâåäåíèÿ ïîâòîðíîé èíôóçèè ñëåäóåò åæåãîäíî ïðîâîäèòü ïîâòîðíóþ îöåíêó ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ ïåðåëîìîâ è îöåíêó êëèíè÷åñêîãî îòâåòà íà òåðàïèþ.
Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà î÷åíü âàæíî äîñòàòî÷íîå ïîñòóïëåíèå â îðãàíèçì êàëüöèÿ è âèòàìèíà D.  ñëó÷àå èõ íåäîñòàòî÷íîãî ïîòðåáëåíèÿ ñ ïèùåé ðåêîìåíäóåòñÿ äîïîëíèòåëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòîâ êàëüöèÿ è âèòàìèíà D.
Êîñòíàÿ áîëåçíü Ïåäæåòà
Äëÿ ëå÷åíèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ îäíîêðàòíîå ââåäåíèå 5 ìã ïðåïàðàòà âíóòðèâåííî. Êîñòíàÿ áîëåçíü Ïåäæåòà õàðàêòåðèçóåòñÿ âûñîêîé àêòèâíîñòüþ îáìåíà êîñòíîé òêàíè. Âñëåäñòâèå áûñòðîãî íàñòóïëåíèÿ ýôôåêòà â îòíîøåíèè êîñòíîãî îáìåíà ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà â òå÷åíèå ïåðâûõ 10 äíåé ïîñëå èíôóçèè ìîæåò ðàçâèâàòüñÿ ïðåõîäÿùàÿ ãèïîêàëüöèåìèÿ. Íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ñëåäóåò îáåñïå÷èòü äîñòàòî÷íîå ïîòðåáëåíèå âèòàìèíà D.  äîáàâëåíèå ê ýòîìó ñòðîãî ðåêîìåíäîâàíî ïðèíèìàòü àäåêâàòíóþ äîçó êàëüöèÿ (êàê ìèíèìóì ïî 500 ìã ýëåìåíòàðíîãî êàëüöèÿ 2 ðàçà â ñóòêè) êàê ìèíèìóì â òå÷åíèå ïåðâûõ 10 äíåé ïîñëå ââåäåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû.
Ïîâòîðíîå ëå÷åíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé ó ïàöèåíòîâ ñ êîñòíîé áîëåçíüþ Ïåäæåòà
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ïðè êîñòíîé áîëåçíè Ïåäæåòà ó ïàöèåíòîâ îòìå÷àëàñü ïðîäîëæèòåëüíàÿ (îêîëî 7,7 ëåò â ñðåäíåì) ðåìèññèÿ. Òàê êàê êîñòíàÿ áîëåçíü Ïåäæåòà ÿâëÿåòñÿ õðîíè÷åñêèì çàáîëåâàíèåì, òî ðåêîìåíäóåòñÿ ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà. Ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ïðè áîëåçíè Ïåäæåòà ñîñòîèò âî âíóòðèâåííîì åãî ââåäåíèè â äîçå 5 ìã ÷åðåç îäèí ãîä èëè áîëåå îò íà÷àëà ëå÷åíèÿ.
Èíòåðâàë ìåæäó ââåäåíèÿìè ïðåïàðàòà äîëæåí îïðåäåëÿòüñÿ èíäèâèäóàëüíî íà îñíîâàíèè ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ è ðåçóëüòàòîâ îïðåäåëåíèÿ êîíöåíòðàöèè ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû, êîòîðîå ñëåäóåò ïðîâîäèòü êàæäûå 6-12 ìåñÿöåâ. Ïðè îòñóòñòâèè êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ óõóäøåíèÿ ñîñòîÿíèÿ, òàêèõ êàê áîëü â êîñòÿõ è ñèìïòîìû êîìïðåññèè, è/èëè ðåíòãåíîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ïðîãðåññèðîâàíèÿ çàáîëåâàíèÿ, ñëåäóþùàÿ èíôóçèÿ ïðåïàðàòà ìîæåò áûòü ïðîâåäåíà íå ðàíåå, ÷åì ÷åðåç 12 ìåñÿöåâ ïîñëå ïåðâîé.
Ïðîäîëæèòåëüíîñòü òåðàïèè
Îïòèìàëüíàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü òåðàïèè ïðåïàðàòîì ïðè äîëãîñðî÷íîì ïðèìåíåíèè íå îïðåäåëåíà. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò, ïåðèîäè÷åñêè ñëåäóåò ïðîâîäèòü îöåíêó îòâåòà íà òåðàïèþ è íåîáõîäèìîñòè äàëüíåéøåãî ïðîäîëæåíèÿ ëå÷åíèÿ ñ ó÷åòîì òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà, ðèñêà ïåðåëîìîâ è ñîïóòñòâóþùèõ çàáîëåâàíèé.
Ó ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì ðèñêîì ïåðåëîìîâ ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îòìåíû ïðåïàðàòà ïîñëå ïåðâûõ òðåõ ëåò åãî ïðèìåíåíèÿ, â òî æå âðåìÿ ó ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ðèñêîì ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðîäîëæåíèÿ ðåãóëÿðíîé òåðàïèè. Ó ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ ñëåäóåò ïðîâîäèòü ïîâòîðíóþ îöåíêó ðèñêà ïåðåëîìîâ 1 ðàç â 2-3 ãîäà è ïðè íåîáõîäèìîñòè âîçîáíîâëÿòü ëå÷åíèå.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ êëèðåíñîì êðåàòèíèíà <35 ìë/ìèí ïðîòèâîïîêàçàíî ó ïàöèåíòîâ ñ êëèðåíñîì êðåàòèíèíà ≥35 ìë/ìèí íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà.
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà (≥65 ëåò)
Êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ, òàê êàê áèîäîñòóïíîñòü, ðàñïðåäåëåíèå è âûâåäåíèå ó ïàöèåíòîâ ðàçëè÷íûõ âîçðàñòîâ èìåþò ñõîäíûé õàðàêòåð.
Èíñòðóêöèÿ íî ïðèãîòîâëåíèþ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé
Ðàñòâîð ñëåäóåò ãîòîâèòü â àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ. Ïåðåä èíôóçèåé êîíöåíòðàò (ñîäåðæèìîå 1 ôëàêîíà – 4 ìã/5 ìë èëè 5 ìã/6,25 ìë, â çàâèñèìîñòè îò ðåêîìåíäóåìîé äîçû) ðàçâîäÿò â 100 ìë 0,9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà èëè 5% ðàñòâîðå äåêñòðîçû. Ïîëó÷åííûé ðàñòâîð ïðåïàðàòà ñëåäóåò ââîäèòü íåïîñðåäñòâåííî ïîñëå ïðèãîòîâëåíèÿ. Íåèñïîëüçîâàííûé ðàñòâîð ìîæíî õðàíèòü â õîëîäèëüíèêå ïðè òåìïåðàòóðå îò +2 äî +8°Ñ íå áîëåå ÷åì 24 ÷. Ïåðåä ââåäåíèåì ðàñòâîð ñëåäóåò âûäåðæàòü â ïîìåùåíèè äî äîñòèæåíèÿ èì êîìíàòíîé òåìïåðàòóðû.
Îáùåå âðåìÿ ìåæäó ðàçâåäåíèåì êîíöåíòðàòà, õðàíåíèåì ïðèãîòîâëåííîãî ðàñòâîðà â õîëîäèëüíèêå ïðè òåìïåðàòóðå îò +2 äî +8 °Ñ è îêîí÷àíèåì ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà íå äîëæíî ïðåâûøàòü 24 ÷.
Ðàñòâîð çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íå ñëåäóåò ñìåøèâàòü ñ ëþáûìè äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè. Ïðåïàðàò íå ñëåäóåò ñìåøèâàòü ñ êàêèìè-ëèáî ðàñòâîðàìè, ñîäåðæàùèìè êàëüöèé èëè äðóãèå äâóõâàëåíòíûå èîíû, òàêèìè êàê ðàñòâîð Ðèíãåðà ëàêòàò. Ïðèãîòîâëåííûé ðàñòâîð çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íåîáõîäèìî ââîäèòü ñ èñïîëüçîâàíèåì îòäåëüíîé ñèñòåìû äëÿ âíóòðèâåííûõ èíôóçèé.
Äëÿ ïðåïàðàòà â äîçå 4 ìã:
Íàèáîëåå ñåðüåçíûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè (HP) ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó ïî çàðåãèñòðèðîâàííûì ïîêàçàíèÿì, ÿâëÿëèñü: àíàôèëàêòè÷åñêàÿ ðåàêöèÿ, íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ãëàç, îñòåîíåêðîç ÷åëþñòè, àòèïè÷íûé ïåðåëîì áåäðåííîé êîñòè, ôèáðèëëÿöèÿ ïðåäñåðäèé, íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, ðåàêöèÿ îñòðîé ôàçû è ãèïîêàëüöèåìèÿ. Èíôîðìàöèÿ î ÷àñòîòå HP ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â äîçå 4 ìã îñíîâûâàåòñÿ, ãëàâíûì îáðàçîì, íà äàííûõ, ïîëó÷åííûõ ïðè ïðîâåäåíèè äëèòåëüíîé òåðàïèè. HP, ñâÿçàííûå ñ ïðèìåíåíèåì çîëåäðîíîâîé êèñëîòû, îáû÷íî ñëàáî âûðàæåíû è òðàíçèòîðíû, ïîäîáíû òåì, î êîòîðûõ ñîîáùàëîñü ïðè ïðèìåíåíèè äðóãèõ áèñôîñôîíàòîâ. Ýòè HP ìîãóò íàáëþäàòüñÿ ïðèáëèçèòåëüíî ó òðåòè ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé. Ñèìïòîìû ðåàêöèè îñòðîé ôàçû îáû÷íî ðàçâèâàëèñü ÷åðåç 3 äíÿ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà: îáùåå íåäîìîãàíèå, áîëü â êîñòÿõ, ëèõîðàäêà, îçíîá, ãðèïïîïîäîáíûé ñèíäðîì è àðòðèò ñ ïîñëåäóþùèì îïóõàíèåì ñóñòàâîâ; îáû÷íî ñèìïòîìû ðàçðåøàëèñü â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ äíåé. Òàêæå ÷àñòî îòìå÷àëèñü òàêèå HP, êàê àðòðàëãèÿ è ìèàëãèÿ. Î÷åíü ÷àñòî óìåíüøåíèå ïî÷å÷íîé ýêñêðåöèè êàëüöèÿ ñîïðîâîæäàëîñü ðåçêèì ñíèæåíèåì ñîäåðæàíèÿ ôîñôîðà, ÷òî ïðîòåêàëî áåññèìïòîìíî è íå òðåáîâàëî ëå÷åíèÿ. ×àñòî ñíèæåíèå ñîäåðæàíèÿ êàëüöèÿ â ñûâîðîòêå êðîâè âïëîòü äî ðàçâèòèÿ ãèïîêàëüöèåìèè ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ îòñóòñòâèåì êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé.
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ÷àñòûõ ðåàêöèÿõ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, òàêèõ êàê òîøíîòà è ðâîòà ïîñëå âíóòðèâåííîé èíôóçèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû.
Ëîêàëüíûå ðåàêöèè â ìåñòå èíôóçèè, òàêèå êàê ïîêðàñíåíèå èëè îòå÷íîñòü è/èëè áîëü, íàáëþäàëèñü íå÷àñòî.
Àíîðåêñèÿ ÷àñòî íàáëþäàëàñü ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó â äîçå 4 ìã.
Ñëó÷àè ñûïè èëè çóäà îòìå÷àëèñü íå÷àñòî. Êàê è ïðè ïðèìåíåíèè äðóãèõ áèñôîñôîíàòîâ, ñîîáùàëîñü î ÷àñòûõ ñëó÷àÿõ êîíúþíêòèâèòà.
Íà îñíîâàíèè ñóììàðíîãî àíàëèçà êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ñîîáùàëîñü î ÷àñòîì ðàçâèòèè àíåìèè òÿæåëîé ñòåïåíè (êîíöåíòðàöèÿ ãåìîãëîáèíà <8,0 ã/äë) ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó â äîçå 4 ìã.
HP ñãðóïïèðîâàíû â ñîîòâåòñòâèè ñ êëàññèôèêàöèåé îðãàíîâ è ñèñòåì îðãàíîâ MedDRA, â ïðåäåëàõ êàæäîé ãðóïïû ïåðå÷èñëåíû â ïîðÿäêå óìåíüøåíèÿ ÷àñòîòû âñòðå÷àåìîñòè, â ïðåäåëàõ êàæäîé ïîäãðóïïû – â ïîðÿäêå óìåíüøåíèÿ çíà÷èìîñòè.
Êðèòåðèè îöåíêè ÷àñòîòû âñòðå÷àåìîñòè: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10), ÷àñòî (≥1/100, <1/10), íå÷àñòî (≥1/1000, <1/100), ðåäêî (≥1/10000, <1/1000), î÷åíü ðåäêî (<1/10000), âêëþ÷àÿ îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû:
÷àñòî – àíåìèÿ;
íå÷àñòî – òðîìáîöèòîïåíèÿ, ëåéêîïåíèÿ;
ðåäêî – ïàíöèòîïåíèÿ.
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè:
÷àñòî – íàðóøåíèå ñíà;
íå÷àñòî – ÷óâñòâî òðåâîãè;
ðåäêî – ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû:
÷àñòî – ãîëîâíàÿ áîëü, ïàðåñòåçèè;
íå÷àñòî – ãîëîâîêðóæåíèå, äèñãåâçèÿ, ãèïåñòåçèÿ, ãèïåðåñòåçèÿ, òðåìîð;
î÷åíü ðåäêî – ñóäîðîãè, ãèïåñòåçèÿ è òåòàíèÿ (ðàçâèâàþùèåñÿ âñëåäñòâèå ãèïîêàëüöèåìèè).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ:
÷àñòî – êîíúþíêòèâèò;
íå÷àñòî – «ðàçìûòîñòü» çðåíèÿ;
ðåäêî – óâåèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû:
÷àñòî – òîøíîòà, ðâîòà, ñíèæåíèå àïïåòèòà, çàïîð;
íå÷àñòî – äèàðåÿ, áîëü â æèâîòå, äèñïåïñèÿ, ñòîìàòèò, ñóõîñòü âî ðòó.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ:
íå÷àñòî – îäûøêà, êàøåëü;
ðåäêî – èíòåðñòèöèàëüíàÿ áîëåçíü ëåãêèõ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé:
÷àñòî – ïîâûøåííîå ïîòîîòäåëåíèå;
íå÷àñòî – çóä, ñûïü (âêëþ÷àÿ ýðèòåìàòîçíóþ è ìàêóëåçíóþ).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè:
÷àñòî – áîëü â êîñòÿõ, ìèàëãèÿ, àðòðàëãèÿ, ãåíåðàëèçîâàííûå áîëè, òóãîïîäâèæíîñòü ñóñòàâîâ;
íå÷àñòî – íåêðîç ÷åëþñòè, ìûøå÷íûå ñóäîðîãè.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà:
ðåäêî – áðàäèêàðäèÿ, àðèòìèÿ (ðàçâèâàþùàÿñÿ âñëåäñòâèå ãèïîêàëüöèåìèè).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ:
÷àñòî – ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ;
íå÷àñòî – ñíèæåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé:
÷àñòî – íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê;
íå÷àñòî – îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ãåìàòóðèÿ, ïðîòåèíóðèÿ,
ðåäêî – ïðèîáðåòåííûé ñèíäðîì Ôàíêîíè.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû:
íå÷àñòî – ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè;
ðåäêî – àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê.
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå:
î÷åíü ÷àñòî – ãèïîôîñôàòåìèÿ;
÷àñòî – ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà è ìî÷åâèíû â ñûâîðîòêå êðîâè, ãèïîêàëüöèåìèÿ;
íå÷àñòî – ãèïîìàãíèåìèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ; ðåäêî – ãèïåðêàëèåìèÿ, ãèïåðíàòðèåìèÿ.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ:
÷àñòî – ðåàêöèÿ îñòðîé ôàçû, ïîâûøåíèå òåìïåðàòóðû òåëà,
ãðèïïîïîäîáíûé ñèíäðîì (âêëþ÷àþùèé îáùåå íåäîìîãàíèå, îçíîá, ÷óâñòâî
íåäîìîãàíèÿ, «ïðèëèâû»), ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, àñòåíèÿ;
íå÷àñòî – ðåàêöèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ (áîëü, ðàçäðàæåíèå, îòå÷íîñòü, óïëîòíåíèå,
ïîêðàñíåíèå), áîëü â ãðóäíîé êëåòêå, óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà;
ðåäêî – àðòðèò è îïóõàíèå ñóñòàâîâ êàê ñèìïòîì ðåàêöèè îñòðîé ôàçû.
Ñëåäóåò èìåòü â âèäó, ÷òî ïðè ïðèìåíåíèè äðóãèõ áèñôîñôîíàòîâ ó ïàöèåíòîâ ñ áðîíõèàëüíîé àñòìîé, ÷óâñòâèòåëüíûõ ê àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòå, îòìå÷àëèñü ñëó÷àè áðîíõîñïàçìà, îäíàêî ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû äàííîãî ÿâëåíèÿ íå íàáëþäàëîñü.
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïî äàííûì ñïîíòàííûõ îò÷åòîâ è ëèòåðàòóðíûõ ñîîáùåíèé (÷àñòîòà íåèçâåñòíà)
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû:
àíàôèëàêòè÷åñêàÿ ðåàêöèÿ/øîê.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû:
ñîíëèâîñòü.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ:
ýïèñêëåðèò, ñêëåðèò è âîñïàëèòåëüíûå çàáîëåâàíèÿ îðáèòû.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà:
ôèáðèëëÿöèÿ ïðåäñåðäèé.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ:
ñíèæåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, ïðèâîäÿùåå ê îáìîðîêó èëè öèðêóëÿòîðíîìó êîëëàïñó, â îñíîâíîì ó ïàöèåíòîâ ñ ôàêòîðàìè ðèñêà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ:
áðîíõîñïàçì.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé:
êðàïèâíèöà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè:
âíåçàïíîå âûðàæåííîå îãðàíè÷åíèå ïîäâèæíîñòè ñóñòàâîâ è/èëè òÿæåëàÿ
è â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ îãðàíè÷èâàþùàÿ òðóäîñïîñîáíîñòü áîëü â êîñòÿõ,
ñóñòàâàõ è/èëè ìûøöàõ, àòèïè÷íûå ïîäâåðòåëüíûå è äèàôèçàðíûå ïåðåëîìû
áåäðåííîé êîñòè.
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ïðèìåíåíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòû àññîöèèðîâàëîñü ñ ðàçâèòèåì íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè îñëîæíåíèé ñî ñòîðîíû ñêåëåòà ó ïàöèåíòîâ ñ ðàñïðîñòðàíåííûìè çëîêà÷åñòâåííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè ñ ïîðàæåíèåì êîñòåé ÷àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, ñâÿçàííîãî ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà, ðàñïðåäåëåíà ñëåäóþùèì îáðàçîì: ìíîæåñòâåííàÿ ìèåëîìà (3,2%), ðàê ïðîñòàòû (3,1%), ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû (4,3%), ðàê ëåãêèõ è äðóãèå ñîëèäíûå îïóõîëè (3,2%). Ê ôàêòîðàì, êîòîðûå ìîãóò óâåëè÷èâàòü ðèñê óõóäøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, îòíîñÿòñÿ: äåãèäðàòàöèÿ, ïðåäøåñòâóþùåå íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, ìíîæåñòâåííûå êóðñû ëå÷åíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé èëè äðóãèìè áèñôîñôîíàòàìè, îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå íåôðîòîêñè÷íûõ ïðåïàðàòîâ èëè ââåäåíèå ïðåïàðàòà â òå÷åíèå ìåíüøåãî, ÷åì ðåêîìåíäóåìûé, ïåðèîäà âðåìåíè. Îòìå÷åíî óõóäøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, ïðîãðåññèðîâàíèå íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê âïëîòü äî ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è íåîáõîäèìîñòè ïðîâåäåíèÿ ãåìîäèàëèçà ïîñëå ââåäåíèÿ ñòàðòîâîé èëè îäíîêðàòíîé äîçû çîëåäðîíîâîé êèñëîòû.
Îñòåîíåêðîç
Ïðè ëå÷åíèè áèñôîñôîíàòàìè, â òîì ÷èñëå çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé, â îñíîâíîì ó ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè îòìå÷àëèñü ñëó÷àè ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà (â îñíîâíîì, ÷åëþñòè, íî òàêæå è äðóãîé ëîêàëèçàöèè, â ò.÷. òàçîâîé êîñòè, áåäðåííîé êîñòè è íàðóæíîãî ñëóõîâîãî êàíàëà). Ó ìíîãèõ ïàöèåíòîâ ñ îñòåîíåêðîçîì ÷åëþñòè îòìå÷àëèñü ïðèçíàêè ìåñòíîãî èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà, â ò.÷. îñòåîìèåëèò; â áîëüøèíñòâå ñâîåì òàêîâûå ñëó÷àè îòìå÷åíû ó ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ïîñëå ýêñòðàêöèè çóáà èëè ïîñëå ñòîìàòîëîãè÷åñêèõ îïåðàòèâíûõ âìåøàòåëüñòâ. Ñóùåñòâóþò øèðîêî èçâåñòíûå ìíîæåñòâåííûå ôàêòîðû ðèñêà, ïðåäðàñïîëàãàþùèå ê ðàçâèòèþ îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè, òàêèå êàê çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ, îäíîâðåìåííàÿ òåðàïèÿ (íàïðèìåð, õèìèîòåðàïèÿ, àíòèàíãèîãåííûå ïðåïàðàòû, ëó÷åâàÿ òåðàïèÿ, ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû) è ñîïóòñòâóþùèå ñîñòîÿíèÿ (íàïðèìåð, àíåìèÿ, êîàãóëîïàòèè, èíôåêöèè, ïðåäøåñòâóþùåå çàáîëåâàíèå ïîëîñòè ðòà). Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü íå óñòàíîâëåíà, öåëåñîîáðàçíî èçáåãàòü ñòîìàòîëîãè÷åñêèõ îïåðàòèâíûõ âìåøàòåëüñòâ â ñâÿçè ñ âîçìîæíîñòüþ îòñðî÷åííîãî âûçäîðîâëåíèÿ. Èñõîäÿ èç äîñòóïíûõ äàííûõ, ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè ñâÿçàíà ñ õàðàêòåðîì îïóõîëè (ðàñïðîñòðàíåííûé ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû, ìíîæåñòâåííàÿ ìèåëîìà).
Ðåàêöèÿ îñòðîé ôàçû
Äàííàÿ íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé êîìïëåêñ ñèìïòîìîâ: ïîâûøåíèå òåìïåðàòóðû òåëà, îáùàÿ ñëàáîñòü, áîëü â êîñòÿõ, îçíîá, ãðèïïîïîäîáíûé ñèíäðîì. Îáû÷íî íà÷èíàåòñÿ â èíòåðâàëå ≤3 äíÿ ïîñëå èíôóçèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû. Ðåàêöèÿ òàêæå óïîìèíàåòñÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì òåðìèíîâ «ãðèïïîïîäîáíûå» èëè «ïîñòäîçîâûå» ñèìïòîìû. Ñèìïòîìû îáû÷íî ðàçðåøàþòñÿ ÷åðåç íåñêîëüêî äíåé.
Ôèáðèëëÿöèÿ ïðåäñåðäèé
 îäíîì èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â òå÷åíèå 3 ëåò ó ïàöèåíòîê ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì (â äîçå 5 ìã îäèí ðàç â ãîä) îáùàÿ ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé ñîñòàâëÿëà 2,5% (96 ÷åëîâåê èç 3862) ïî ñðàâíåíèþ ñ 1,9% (75 èç 3852) â ãðóïïå ïëàöåáî. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé, ñîïðîâîæäàþùåéñÿ òÿæåëûìè ãåìîäèíàìè÷åñêèìè íàðóøåíèÿìè, ñîñòàâëÿëà 1,3% (51 èç 3862) è 0,6% (22 èç 3852) äëÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû è ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî. Ïîäîáíûé äèñáàëàíñ íå îòìå÷àëñÿ â äðóãèõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû, â òîì ÷èñëå ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â äîçå 4 ìã îäèí ðàç â 3-4 íåäåëè ó ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè. Ïðè÷èíà ïîâûøåíèÿ ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé íà ôîíå òåðàïèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé ó ïàöèåíòîê ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì â äàííîì èññëåäîâàíèè íå óñòàíîâëåíà.
Åñëè ëþáûå èç óêàçàííûõ â èíñòðóêöèè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé óñóãóáëÿþòñÿ, èëè Âû çàìåòøè ëþáûå äðóãèå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, íå óêàçàííûå â èíñòðóêöèè, ñîîáùèòå îá ýòîì âðà÷ó.
Äëÿ ïðåïàðàòà â äîçå 5 ìã:
Ëå÷åíèå ðàçëè÷íûõ âèäîâ îñòåîïîðîçà, êîñòíîé áîëåçíè Ïåäæåòà, ïðîôèëàêòèêà îñòåîïîðîçà, âûçâàííîãî ïðèìåíåíèåì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, ïðîôèëàêòèêà ïîñëåäóþùèõ ïåðåëîìîâ ó ìóæ÷èí è æåíùèí ñ ïåðåëîìàìè ïðîêñèìàëüíîãî îòäåëà áåäðåííîé êîñòè
Ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè 5 ìã çîëåäðîíîâîé êèñëîòû 1 ðàç â ãîä äëÿ ëå÷åíèÿ ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà ó æåíùèí, îñòåîïîðîçà ó ìóæ÷èí, äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîñëåäóþùèõ ïåðåëîìîâ ó ìóæ÷èí è æåíùèí ñ ïåðåëîìàìè ïðîêñèìàëüíîãî îòäåëà áåäðåííîé êîñòè, äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ îñòåîïîðîçà, âûçâàííîãî ïðèìåíåíèåì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ è äëÿ ëå÷åíèÿ êîñòíîé áîëåçíè Ïåäæåòà áîëüøèíñòâî íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé (HP) áûëè ñëàáî èëè óìåðåííî âûðàæåííûìè. Ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ó äàííûõ ïàöèåíòîâ íàèáîëåå ÷àñòî íàáëþäàëèñü ñëåäóþùèå HP äëèòåëüíîñòüþ îáû÷íî íå áîëåå 3-õ äíåé («ïîñòäîçîâûå» ñèìïòîìû): ëèõîðàäêà (18,1%), ìèàëãèÿ (9,4%), ãðèïïîïîäîáíûé ñèíäðîì (7,8%), àðòðàëãèè (6,8%), ãîëîâíàÿ áîëü (6,5%). Áîëüøèíñòâî âûøåíàçâàííûõ HP, îòìå÷àâøèõñÿ â òå÷åíèå 3-õ äíåé ïîñëå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà, áûëè ñëàáî èëè óìåðåííî âûðàæåííûìè. Ïðè ïîâòîðíîì ââåäåíèè ïðåïàðàòà ÷àñòîòà äàííûõ Íß çíà÷èòåëüíî óìåíüøàëàñü.
Âûðàæåííîñòü ïîñòèíôóçèîííûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ðàçâèâàþùèõñÿ â òå÷åíèå 3 äíåé ïîñëå èíôóçèè, ìîæåò áûòü óìåíüøåíà ïðèìåíåíèåì ïàðàöåòàìîëà èëè èáóïðîôåíà ñðàçó ïîñëå èíôóçèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Íèæå ïðåäñòàâëåíû HP, ñâÿçàííûå (ïî ìíåíèþ ëå÷àùèõ âðà÷åé) ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà äëÿ ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ âèäîâ îñòåîïîðîçà, êîñòíîé áîëåçíè Ïåäæåòà, ïðîôèëàêòèêè îñòåîïîðîçà, âûçâàííîãî ïðèìåíåíèåì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, è äëÿ ïðîôèëàêòèêè íîâûõ ïåðåëîìîâ ó ìóæ÷èí è æåíùèí ñ ïåðåëîìàìè ïðîêñèìàëüíîãî îòäåëà áåäðåííîé êîñòè.
HP ñãðóïïèðîâàíû â ñîîòâåòñòâèè ñ êëàññèôèêàöèåé îðãàíîâ è ñèñòåì îðãàíîâ MedDRA.  ïðåäåëàõ êàæäîé ãðóïïû îðãàíîâ è ñèñòåì îðãàíîâ HP ïåðå÷èñëåíû â ïîðÿäêå óìåíüøåíèÿ ÷àñòîòû âñòðå÷àåìîñòè. Äëÿ îöåíêè ÷àñòîòû èñïîëüçîâàíû ñëåäóþùèå êðèòåðèè: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10); ÷àñòî (≥1/100, <1/10); íå÷àñòî (≥1/1000, <1/100); ðåäêî (≥1/10000, <1/1000); î÷åíü ðåäêî (<1/10000), âêëþ÷àÿ îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ.
Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ:
íå÷àñòî – ãðèïï, íàçîôàðèíãèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû:
íå÷àñòî – àíåìèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ:
íå÷àñòî – ñíèæåíèå àïïåòèòà.
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè:
íå÷àñòî – áåññîííèöà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû:
÷àñòî – ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå;
íå÷àñòî – çàòîðìîæåííîñòü*, ïàðåñòåçèÿ, ñîíëèâîñòü, òðåìîð, îáìîðîê.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ:
íå÷àñòî – êîíúþíêòèâèò, áîëü â ãëàçàõ;
ðåäêî – óâåèò*, ýïèñêëåðèò, èðèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà ñëóõà è ëàáèðèíòíûå íàðóøåíèÿ:
íå÷àñòî – âåðòèãî.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ:
íå÷àñòî – ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, âíåçàïíîå ïîêðàñíåíèå ëèöà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ:
íå÷àñòî – êàøåëü, îäûøêà*.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû:
÷àñòî – òîøíîòà, ðâîòà, äèàðåÿ;
íå÷àñòî – äèñïåïñèÿ*, áîëü â âåðõíèõ îòäåëàõ æèâîòà, áîëü â æèâîòå*, ãàñòðîýçîôàãåàëüíûé ðåôëþêñ, çàïîð, ñóõîñòü âî ðòó, ýçîôàãèò*.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé:
íå÷àñòî – êîæíàÿ ñûïü, ãèïåðãèäðîç*, êîæíûé çóä, ýðèòåìà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè:
÷àñòî – ìèàëãèÿ*, àðòðàëãèÿ*, áîëü â êîñòÿõ, áîëü â ñïèíå è êîíå÷íîñòÿõ;
íå÷àñòî – áîëü â îáëàñòè øåè, ñêîâàííîñòü â ìûøöàõ*, îòåê â îáëàñòè ñóñòàâîâ*,
ìûøå÷íûå ñïàçìû, áîëü â îáëàñòè ãðóäíîé êëåòêè* ìûøå÷íî-ñêåëåòíîãî
ïðîèñõîæäåíèÿ, ñêåëåòíî-ìûøå÷íàÿ áîëü, ñêîâàííîñòü ñóñòàâîâ*, àðòðèò,
ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé:
íå÷àñòî – ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â êðîâè, ïîëëàêèóðèÿ, ïðîòåèíóðèÿ.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ:
î÷åíü ÷àñòî – ëèõîðàäêà;
÷àñòî – ãðèïïîïîäîáíûé ñèíäðîì, îçíîá, ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü*, àñòåíèÿ, áîëü*, îáùåå íåäîìîãàíèå;
íå÷àñòî – ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, æàæäà*, ðåàêöèè îñòðîé ôàçû*, íåêàðäèîãåííàÿ áîëü â ãðóäè.
* –  îòäåëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ íàèáîëåå ÷àñòî áûëè îòìå÷åíû ñëåäóþùèå HP:
î÷åíü ÷àñòî – ìèàëãèÿ, àðòðàëãèÿ, ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü, áîëü;
÷àñòî – çàòîðìîæåííîñòü, îäûøêà, äèñïåïñèÿ, ýçîôàãèò, áîëü â æèâîòå,
ãèïåðãèäðîç, ñêîâàííîñòü â ìûøöàõ, îòåê â îáëàñòè ñóñòàâîâ, áîëü â
îáëàñòè ãðóäíîé êëåòêè ìûøå÷íî-ñêåëåòíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, ñêîâàííîñòü â
ñóñòàâàõ, ñíèæåíèå àïïåòèòà, æàæäà, ðåàêöèè îñòðîé ôàçû;
íå÷àñòî – óâåèò.
 õîäå îòäåëüíûõ èññëåäîâàíèé áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû HP, ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ êîòîðûõ â ãðóïïå ïðèìåíåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû áûëà íèæå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà: ôèáðèëëÿöèÿ ïðåäñåðäèé, îùóùåíèå ñåðäöåáèåíèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ: ïîêðàñíåíèå ãëàç.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû: ãàñòðèò (ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû), çóáíàÿ áîëü.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ: ðåàêöèè â ìåñòå ââåäåíèÿ.
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå: ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè Ñ-ðåàêòèâíîãî áåëêà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ: ãèïîêàëüöèåìèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: äèñãåâçèÿ.
Ïðîôèëàêòèêà ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà
Ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà (ÏÌÎ) îáùèé ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà áûë ñðàâíèì ñ òàêîâûì ïðè ëå÷åíèè ÏÌÎ, çà èñêëþ÷åíèåì HP, âîçíèêàâøèõ â òå÷åíèå 3-õ äíåé ïîñëå èíôóçèè: áîëü, ëèõîðàäêà, îçíîá, ìèàëãèÿ, òîøíîòà, ãîëîâíàÿ áîëü, ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü, ãîëîâîêðóæåíèå, àðòðàëãèÿ, ÷àñòîòà êîòîðûõ áûëà âûøå ó ïàöèåíòîê, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò äëÿ ïðîôèëàêòèêè ÏÌÎ. Áîëüøèíñòâî ýòèõ HP áûëè ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè âûðàæåííîñòè è ïðîõîäèëè â òå÷åíèå 3-õ äíåé ïîñëå ïîÿâëåíèÿ. Ïðè ïîâòîðíîì ââåäåíèè ïðåïàðàòà ÷àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè äàííûõ HP çíà÷èòåëüíî óìåíüøàëàñü.
Íèæå ïðåäñòàâëåíû HP, ñâÿçàííûå ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà äëÿ ïðîôèëàêòèêè ÏÌÎ (ïî ìíåíèþ ëå÷àùèõ âðà÷åé):
×àñòîòà ðàçâèòèÿ äàííûõ HP îöåíèâàëàñü ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10); ÷àñòî (≥1/100, <1/10); íå÷àñòî (≥1/1000, <1/100).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ:
÷àñòî – ñíèæåíèå àïïåòèòà.
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè:
íå÷àñòî – òðåâîãà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû:
î÷åíü ÷àñòî – ãîëîâíàÿ áîëü;
÷àñòî – òðåìîð, çàòîðìîæåííîñòü;
íå÷àñòî – ãèïåñòåçèÿ, äèñãåâçèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ:
÷àñòî – êîíúþíêòèâèò, áîëü â ãëàçàõ, èðèò;
íå÷àñòî – íå÷åòêîå çðåíèå.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû:
î÷åíü ÷àñòî – òîøíîòà;
÷àñòî – áîëü â æèâîòå, áîëü â âåðõíèõ îòäåëàõ æèâîòà, çàïîð.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîëåè è ïîäêîæíûõ òêàíåé:
÷àñòî – ïîâûøåííîå ïîòîîòäåëåíèå â íî÷íîå âðåìÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè:
î÷åíü ÷àñòî – ìèàëãèÿ;
÷àñòî –
ñêåëåòíî-ìûøå÷íàÿ áîëü, ñïàçì ìûøö, áîëü â îáëàñòè ãðóäíîé êëåòêè
ìûøå÷íî-ñêåëåòíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, áîëü â îáëàñòè ÷åëþñòè, áîëü â îáëàñòè
øåè;
íå÷àñòî – áîëü â áîêó.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ:
î÷åíü ÷àñòî – áîëü, îçíîá;
÷àñòî – ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, ðåàêöèè â ìåñòå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà, íåêàðäèîãåííàÿ áîëü â îáëàñòè ãðóäíîé êëåòêè.
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê
Ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè áèñôîñôîíàòîâ, âêëþ÷àÿ çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó, îòìå÷àëèñü ñëó÷àè íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ñ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà êðîâè, è â ðåäêèõ ñëó÷àÿõ, ñ îñòðîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íàáëþäàëèñü ó ïàöèåíòîâ ñ ïðåäøåñòâóþùèì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê, ëèáî ïðè íàëè÷èè äîïîëíèòåëüíûõ ôàêòîðîâ ðèñêà (íàïðèìåð, ïîæèëîé âîçðàñò, îíêîëîãè÷åñêèå ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå õèìèîòåðàïèþ, ñîïóòñòâóþùåå ïðèìåíåíèå íåôðîòîêñè÷åñêèõ èëè äèóðåòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ, èëè òÿæåëàÿ äåãèäðàòàöèÿ) ñ ïðåîáëàäàíèåì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò â äîçå 4 ìã êàæäûå 3-4 íåäåëè.
Ïðè ýòîì ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê èëè ëþáûì èç âûøåïåðå÷èñëåííûõ ôàêòîðîâ ðèñêà ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, òðåáóþùàÿ ïðîâåäåíèÿ ãåìîäèàëèçà èëè ïðèâîäÿùàÿ ê ëåòàëüíîìó èñõîäó, âñòðå÷àëàñü ðåäêî. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ó ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùèìè îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè, ïîëó÷àþùèõ õèìèîòåðàïèþ, âñëåäñòâèå ïîâûøåííîãî ðèñêà ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè.
Ïðè òåðàïèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé â òå÷åíèå 3-õ ëåò ó ïàöèåíòîê ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì ÷àñòîòà ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ïëàçìå êðîâè è ðàçâèòèÿ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê è ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè íå îòëè÷àëàñü îò òàêîâîé ïðè ïðèìåíåíèè ïëàöåáî. Ó ïàöèåíòîê, ïîëó÷àâøèõ çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó, íåñêîëüêî ÷àùå íàáëþäàëîñü ïðåõîäÿùåå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà êðîâè â òå÷åíèå 10 äíåé ïîñëå èíôóçèè ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (1,8% è 0,8% ñîîòâåòñòâåííî).
Ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â òå÷åíèå 2-õ ëåò ó ìóæ÷èí ñ îñòåîïîðîçîì ÷àñòîòà èçìåíåíèÿ êëèðåíñà êðåàòèíèíà è ðàçâèòèÿ íàðóøåíèé ôóíêöèè ïî÷åê áûëà ñõîäíîé ñ òàêîâîé â ãðóïïå ïðèåìà àëåíäðîíîâîé êèñëîòû.
Ó ïàöèåíòîâ ñ îñòåîïîðîçîì, âûçâàííîì ïðèìåíåíèåì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, íà ôîíå òåðàïèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé ÷àñòîòà èçìåíåíèÿ êëèðåíñà êðåàòèíèíà è ðàçâèòèÿ íàðóøåíèé ôóíêöèè ïî÷åê áûëà ñõîäíîé ñ òàêîâîé â ãðóïïå ïðèåìà ðèçåäðîíîâîé êèñëîòû.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåëîìàìè áåäðåííîé êîñòè ÷àñòîòà èçìåíåíèÿ êëèðåíñà êðåàòèíèíà è ðàçâèòèÿ íàðóøåíèé ôóíêöèè ïî÷åê áûëà ñõîäíîé ñ òàêîâîé â ãðóïïå ïëàöåáî.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà ÷àñòîòà èçìåíåíèÿ êëèðåíñà êðåàòèíèíà è ðàçâèòèÿ íàðóøåíèé ôóíêöèè ïî÷åê áûëà ñõîäíîé ñ òàêîâîé â ãðóïïå ïëàöåáî.
Ãèïîêàëüöèåìèÿ
Ó ïàöèåíòîê ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â 0,2% ñëó÷àåâ îòìå÷àëîñü ñíèæåíèå ñîäåðæàíèÿ êàëüöèÿ (<1,87 ììîëü/ë) â ñûâîðîòêå êðîâè, êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ãèïîêàëüöèåìèè ïðè ýòîì íå íàáëþäàëîñü.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåëîìàìè áåäðåííîé êîñòè, ïðè ìóæñêîì îñòåîïîðîçå è îñòåîïîðîçå, âûçâàííîì ïðèåìîì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, íå áûëî ïàöèåíòîâ, êîòîðûì ïîòðåáîâàëàñü ñðî÷íàÿ òåðàïèÿ ïðè êîíöåíòðàöèè êàëüöèÿ â ïëàçìå êðîâè <1,87 ììîëü/ë.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà îäíîé ïàöèåíòêå ïîòðåáîâàëàñü ñðî÷íàÿ òåðàïèÿ ïðè ñîäåðæàíèè êàëüöèÿ â ïëàçìå êðîâè <1,87 ììîëü/ë.
Ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Ïåäæåòà ïðèáëèçèòåëüíî â 1% ñëó÷àåâ îáíàðóæèâàëàñü ïðåõîäÿùàÿ ãèïîêàëüöèåìèÿ, ñîïðîâîæäàâøàÿñÿ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè.
Ðåàêöèè â ìåñòå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîê ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì â 0,7% ñëó÷àåâ îòìå÷àëèñü ïîêðàñíåíèå, îòå÷íîñòü è/èëè áîëåçíåííîñòü â ìåñòå ââåäåíèÿ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåëîìàìè áåäðåííîé êîñòè ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ìåñòíûõ ðåàêöèé áûëà ñðàâíèìîé ñ òàêîâîé â ãðóïïå ïëàöåáî.
Ïðè ëå÷åíèè îñòåîïîðîçà ó ìóæ÷èí ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ðåàêöèé â ìåñòå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿëà 2,6% (ïî ñðàâíåíèþ ñ 1,4% â ãðóïïå ïðèåìà àëåíäðîíîâîé êèñëîòû).
Ó ïàöèåíòîâ ñ îñòåîïîðîçîì, âûçâàííûì ïðèìåíåíèåì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, íå îòìå÷àëîñü ðåàêöèé â ìåñòå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà.
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ðåàêöèé â ìåñòå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿëà 1,1% (ïî ñðàâíåíèþ ñ 2,0% â ãðóïïå ïëàöåáî).
Îñòåîíåêðîç ÷åëþñòè
Ñëó÷àè ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà (íàèáîëåå ÷àñòî – îñòåîíåêðîç ÷åëþñòè) èìåëè ìåñòî â îñíîâíîì ó îíêîëîãè÷åñêèõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå áèñôîñôîíàòàìè (âêëþ÷àÿ çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó – íå÷àñòî), â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïîñëå ýêñòðàêöèè çóáà èëè èíûõ ñòîìàòîëîãè÷åñêèõ ìàíèïóëÿöèé. Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ áûëè ñèìïòîìû ìåñòíîãî èíôåêöèîííî-âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà, âêëþ÷àÿ îñòåîìèåëèò.
Èçâåñòíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè ÿâëÿþòñÿ îíêîëîãè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ, ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ (íàïðèìåð, õèìèîòåðàïèÿ, àíòèàíãèîãåííûå ïðåïàðàòû, ðàäèîòåðàïèÿ, ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû) è ñîïóòñòâóþùèå çàáîëåâàíèÿ (íàïðèìåð, àíåìèÿ, êîàãóëîïàòèè, èíôåêöèè, ïðåäøåñòâóþùàÿ ñòîìàòîëîãè÷åñêàÿ ïàòîëîãèÿ). Õîòÿ ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè ñ ïðèìåíåíèåì áèñôîñôîíàòîâ íå óñòàíîâëåíà, ñëåäóåò èçáåãàòü ñòîìàòîëîãè÷åñêèõ îïåðàöèé, ïîñêîëüêó ñðîêè âîññòàíîâëåíèÿ ïîñëå óêàçàííûõ îïåðàöèé ìîãóò óâåëè÷èâàòüñÿ (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ îñòåîïîðîçîì ñëó÷àé îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè èìåë ìåñòî ó 1 ïàöèåíòêè, ïîëó÷àâøåé çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó, è ó 1 ïàöèåíòêè, ïîëó÷àâøåé ïëàöåáî.  îáîèõ ñëó÷àÿõ îòìå÷àëîñü ðàçðåøåíèå ïðîöåññà.
Ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðåëîìàìè áåäðåííîé êîñòè, ïðè ìóæñêîì îñòåîïîðîçå è îñòåîïîðîçå, âûçâàííîì ïðèåìîì ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ, à òàêæå ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîñòìåíîïàóçàëüíîãî îñòåîïîðîçà íå îòìå÷àëîñü ñëó÷àåâ ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè.
Ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé
Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîê ñ ïîñòìåíîïàóçàëüíûì îñòåîïîðîçîì îáùàÿ ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé íà ôîíå òåðàïèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé ñîñòàâëÿëà 2,5% (96 ÷åëîâåê èç 3862) ïî ñðàâíåíèþ ñ 1,9% (75 èç 3852 áîëüíûõ) ó ïàöèåíòîâ, íå ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì (ãðóïïà ïëàöåáî). Ó 1,3% áîëüíûõ (51 ïàöèåíòêà èç 3862), ïîëó÷àâøèõ çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó, è ó 0,6% (22 ïàöèåíòà èç 3852) â ãðóïïå ïëàöåáî äàííîå íåæåëàòåëüíîå ÿâëåíèå áûëî ðàñöåíåíî êàê ñåðüåçíîå. Ïðè÷èíà ïîâûøåíèÿ ÷àñòîòû ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé íà ôîíå òåðàïèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé â äàííîì èññëåäîâàíèè íå óñòàíîâëåíà. Ïîâûøåíèå ÷àñòîòû ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé â ñðàâíåíèè ñ ïëàöåáî, îòìå÷åííîå â äàííîì èññëåäîâàíèè, íå áûëî îáíàðóæåíî â äðóãèõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû.
Îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ î íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèÿõ
Âî âðåìÿ ïðîâåäåíèÿ ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ èññëåäîâàíèé áûëè âûÿâëåíû ñëåäóþùèå ïîáî÷íûå ðåàêöèè (ïîñêîëüêó ñîîáùåíèÿ ïîëó÷åíû â äîáðîâîëüíîì ïîðÿäêå îò ïîïóëÿöèè íåîïðåäåëåííîãî ðàçìåðà, äîñòîâåðíî îïðåäåëèòü ÷àñòîòó ðàçâèòèÿ äàííûõ HP íå ïðåäñòàâëÿåòñÿ âîçìîæíûì, â ñâÿçè ñ ÷åì îíè êëàññèôèöèðîâàíû êàê ÷àñòîòà íåèçâåñòíà). HP ñãðóïïèðîâàíû â ñîîòâåòñòâèè ñ êëàññèôèêàöèåé îðãàíîâ è ñèñòåì îðãàíîâ MedDRA.  ïðåäåëàõ êàæäîé ãðóïïû îðãàíîâ è ñèñòåì îðãàíîâ HP óêàçàíû â ïîðÿäêå óìåíüøåíèÿ èõ òÿæåñòè.
Íàðóøåíèå ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ: ñêëåðèò, âîñïàëåíèå ïåðèîðáèòàëüíûõ òêàíåé.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû: ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, âêëþ÷àÿ àíàôèëàêòè÷åñêóþ ðåàêöèþ, àíàôèëàêòè÷åñêèé øîê, àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, áðîíõîñïàçì, êðàïèâíèöó.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ: äåãèäðàòàöèÿ (ðàçâèâàþùàÿñÿ âñëåäñòâèå ïîñòèíôóçèîííûõ ÿâëåíèé, òàêèõ êàê ëèõîðàäêà, ðâîòà è äèàðåÿ), ãèïîôîñôàòåìèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ: âûðàæåííîå ñíèæåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ (ó ïàöèåíòîâ ñ ôàêòîðàìè ðèñêà).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: îñòåîíåêðîç ÷åëþñòè.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé: íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, âêëþ÷àÿ ïî÷å÷íóþ íåäîñòàòî÷íîñòü, òðåáóþùóþ ïðîâåäåíèÿ ãåìîäèàëèçà, èëè ñëó÷àè ëåòàëüíîãî èñõîäà*.
*îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ñ íàëè÷èåì ëèáî ïî÷å÷íîé ïàòîëîãèè â àíàìíåçå, ëèáî äîïîëíèòåëüíûõ ôàêòîðîâ ðèñêà (íàïðèìåð, ïîæèëîé âîçðàñò, ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ íåôðîòîêñè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè, äèóðåòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè èëè ïðè òÿæåëîé äåãèäðàòàöèè).
Åñëè ëþáûå èç óêàçàííûõ â èíñòðóêöèè ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ óñóãóáëÿþòñÿ, èëè Âû çàìåòèëè ëþáûå äðóãèå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, íå óêàçàííûå â èíñòðóêöèè, ñîîáùèòå îá ýòîì âðà÷ó.
Ïðè îñòðîé ïåðåäîçèðîâêå ïðåïàðàòîì (îãðàíè÷åííûå äàííûå) îòìå÷àëèñü íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, âêëþ÷àÿ ïî÷å÷íóþ íåäîñòàòî÷íîñòü, èçìåíåíèÿ ýëåêòðîëèòíîãî ñîñòàâà, âêëþ÷àÿ ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè êàëüöèÿ, ôîñôàòîâ è ìàãíèÿ â ïëàçìå êðîâè. Ïàöèåíò, ïîëó÷èâøèé äîçó ïðåïàðàòà, ïðåâûøàþùóþ ðåêîìåíäîâàííóþ, äîëæåí íàõîäèòüñÿ ïîä ïîñòîÿííûì íàáëþäåíèåì.  ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ ãèïîêàëüöèåìèè, ñîïðîâîæäàþùåéñÿ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè, ïîêàçàíî ïðîâåäåíèå èíôóçèè êàëüöèÿ ãëþêîíàòà.
Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà íå ïîäâåðãàåòñÿ ñèñòåìíîìó ìåòàáîëèçìó è íå âëèÿåò íà èçîôåðìåíòû öèòîõðîìà Ð450 ÷åëîâåêà in vitro. Ñïåöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ âçàèìîäåéñòâèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè íå ïðîâîäèëîñü. Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà õàðàêòåðèçóåòñÿ îòíîñèòåëüíî íèçêîé ñòåïåíüþ ñâÿçûâàíèÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè (ïðèáëèçèòåëüíî 43-55%), ïîýòîìó ëåêàðñòâåííîå âçàèìîäåéñòâèå, îáóñëîâëåííîå âûòåñíåíèåì ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ ñ âûñîêîé ñòåïåíüþ ñâÿçûâàíèÿ ñ áåëêàìè, ìàëîâåðîÿòíî.
Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ñ ïðåïàðàòàìè, ñïîñîáíûìè îêàçûâàòü çíà÷èìîå âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê (íàïðèìåð, ñ àíòèáèîòèêàìè-àìèíîãëèêîçèäàìè èëè äèóðåòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè, âûçûâàþùèìè äåãèäðàòàöèþ).
Îñòîðîæíîñòü íåîáõîäèìà ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ñ ïðåïàðàòàìè, ïîòåíöèàëüíî îáëàäàþùèìè íåôðîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì.
Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ èíãèáèòîðàìè àíãèîãåíåçà â ñâÿçè ñ ïîâûøåíèåì ÷àñòîòû ñëó÷àåâ ðàçâèòèÿ íåêðîçà ÷åëþñòè.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé äðóãèõ ÷àñòî ïðèìåíÿåìûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ (ïðîòèâîîïóõîëåâûå ñðåäñòâà, äèóðåòèêè [çà èñêëþ÷åíèåì «ïåòëåâûõ»], àíòèáèîòèêè, àíàëüãåòèêè) êàêèõ-ëèáî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ âçàèìîäåéñòâèé íå îòìå÷åíî.
Ïðè êîìáèíèðîâàííîì ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ñ òàëèäîìèäîì íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû çîëåäðîíîâîé êèñëîòû, çà èñêëþ÷åíèåì ïðèìåíåíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè. Êîìáèíèðîâàííîå ïðèìåíåíèå òàëèäîìèäà (100 ìã èëè 200 ìã 1 ðàç â ñóòêè) è çîëåäðîíîâîé êèñëîòû (4 ìã) ó ïàöèåíòîâ ñ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé ñóùåñòâåííî íå âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó çîëåäðîíîâîé êèñëîòû è ÊÊ.
Ôàðìàöåâòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå è âîïðîñû ñîâìåñòèìîñòè
Ðàçâåäåííûé ðàñòâîð ïðåïàðàòà íåëüçÿ ñìåøèâàòü ñ èíôóçèîííûìè ðàñòâîðàìè, ñîäåðæàùèìè èîíû êàëüöèÿ, íàïðèìåð, ðàñòâîðîì Ðèíãåðà.
Ïðè èñïîëüçîâàíèè äëÿ ââåäåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû ñòåêëÿííûõ ôëàêîíîâ, èíôóçèîííûõ ñèñòåì è ìåøêîâ ðàçíûõ òèïîâ, èçãîòîâëåííûõ èç ïîëèâèíèëõëîðèäà, ïîëèýòèëåíà è ïîëèïðîïèëåíà (ïðåäâàðèòåëüíî çàïîëíåííûõ 0,9% ðàñòâîðîì íàòðèÿ õëîðèäà èëè 5% ðàñòâîðîì äåêñòðîçû) êàêèõ-ëèáî ïðèçíàêîâ íåñîâìåñòèìîñòè ñ ïðåïàðàòîì íå îáíàðóæåíî.
Ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, ñîäåðæàùèå çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó â äîçèðîâêå 4 ìã è 5 ìã, íå ÿâëÿþòñÿ âçàèìîçàìåíÿåìûìè è íå äîëæíû ïðèìåíÿòüñÿ îäíîâðåìåííî.
Äëÿ ïðåïàðàòà â ëîçå 4 ìã:
Ïåðåä èíôóçèåé ñëåäóåò óáåäèòüñÿ â àäåêâàòíîé ãèäðàòàöèè ïàöèåíòà. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ðåêîìåíäóåòñÿ ââåäåíèå 0,9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà ïåðåä, ïàðàëëåëüíî èëè ïîñëå èíôóçèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû. Ñëåäóåò èçáåãàòü ãèïåðãèäðàòàöèè èç-çà ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ îñëîæíåíèé ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû.
Ïîñëå ââåäåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íåîáõîäèì ïîñòîÿííûé êîíòðîëü ñîäåðæàíèÿ êàëüöèÿ (ñêîððåêòèðîâàííîãî ïî àëüáóìèíó), ôîñôîðà, ìàãíèÿ è êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè. Ïðè ðàçâèòèè ãèïîêàëüöèåìèè, ãèïîôîñôàòåìèè èëè ãèïîìàãíèåìèè ìîæåò âîçíèêíóòü íåîáõîäèìîñòü â êðàòêîâðåìåííîì äîïîëíèòåëüíîì ââåäåíèè ñîîòâåòñòâóþùèõ âåùåñòâ. Ó ïàöèåíòîâ ñ íåëå÷åíîé ãèïåðêàëüöèåìèåé êàê ïðàâèëî èìååòñÿ íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, ïîýòîìó íåîáõîäèì òùàòåëüíûé êîíòðîëü ôóíêöèè ïî÷åê ó ïàöèåíòîâ äàííîé êàòåãîðèè.
Ïðè ðåøåíèè âîïðîñà î ëå÷åíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé ó ïàöèåíòîâ ñ ìåòàñòàçàìè â êîñòè ñ öåëüþ ñíèæåíèÿ ðèñêà ïàòîëîãè÷åñêèõ ïåðåëîìîâ, êîìïðåññèè ñïèííîãî ìîçãà, ãèïåðêàëüöèåìèè, îáóñëîâëåííîé îïóõîëüþ, è ñíèæåíèÿ ïîòðåáíîñòè â ïðîâåäåíèè ëó÷åâîé òåðàïèè èëè îïåðàòèâíûõ âìåøàòåëüñòâ íà êîñòè, ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå, ÷òî òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò íàñòóïàåò ÷åðåç 2-3 ìåñÿöà ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Èìåþòñÿ îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ î íàðóøåíèè ôóíêöèè ïî÷åê íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ áèñôîñôîíàòîâ. Ê ôàêòîðàì ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ ïîäîáíûõ îñëîæíåíèé îòíîñÿòñÿ äåãèäðàòàöèÿ, ïðåäøåñòâóþùåå íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, ìíîãîêðàòíîå ââåäåíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòû èëè äðóãèõ áèñôîñôîíàòîâ, à òàêæå ïðèìåíåíèå íåôðîòîêñè÷íûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, è ñëèøêîì áûñòðîå ââåäåíèå ïðåïàðàòà. Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ðèñê âûøåîïèñàííûõ îñëîæíåíèé ñíèæàåòñÿ ïðè óñëîâèè ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà â ðåêîìåíäóåìîé äîçå 4 ìã â òå÷åíèå íå ìåíåå 15 ìèíóò, âîçìîæíîñòü íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ñîõðàíÿåòñÿ. Îòìå÷àëèñü ñëó÷àè óõóäøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, ïðîãðåññèðîâàíèÿ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê âïëîòü äî âîçíèêíîâåíèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è âîçíèêíîâåíèÿ íåîáõîäèìîñòè â ïðîâåäåíèè ãåìîäèàëèçà ïðè ïåðâîì èëè îäíîêðàòíîì ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû.
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè òàêæå íàáëþäàåòñÿ ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ïðè äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â ðåêîìåíäóåìûõ äîçàõ, õîòÿ ñ ìåíüøåé ÷àñòîòîé.
Ñëåäóåò ïðîâîäèòü îïðåäåëåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà ñûâîðîòêè êðîâè ïåðåä êàæäûì ââåäåíèåì ïðåïàðàòà. Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è óìåðåííîé ñòåïåíè ñ ìåòàñòàçàìè ñîëèäíûõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé â êîñòè è ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíåíèå áîëåå íèçêîé ñòàðòîâîé äîçû ïðåïàðàòà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Ïðè âûÿâëåíèè ïðèçíàêîâ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ëå÷åíèå ñëåäóåò âîçîáíîâëÿòü òîëüêî ïîñëå òîãî, êàê êîíöåíòðàöèÿ êðåàòèíèíà äîñòèãàåò çíà÷åíèé â ïðåäåëàõ ±10% îò èñõîäíîé âåëè÷èíû (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Îñòåîíåêðîç
Îïèñàíû ñëó÷àè îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè, â îñíîâíîì ó ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè íà ôîíå ëå÷åíèÿ áèñôîñôîíàòàìè, â òîì ÷èñëå çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé. Ìíîãèå èç òàêèõ ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè îäíîâðåìåííóþ òåðàïèþ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè èëè õèìèîòåðàïèþ. Ó ìíîãèõ ïàöèåíòîâ èìåëè ìåñòî ïðèçíàêè ìåñòíîãî èíôåêöèîííî-âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà, âêëþ÷àÿ îñòåîìèåëèò.
 êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå íàèáîëåå ÷àñòî ðàçâèòèå îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè îòìå÷àëîñü ó ïàöèåíòîâ ñ ðàñïðîñòðàíåííûì ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû è ìèåëîìíîé áîëåçíüþ, à òàêæå ïðè íàëè÷èè ñòîìàòîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé (ïîñëå óäàëåíèÿ çóáà, ïðè çàáîëåâàíèÿõ ïàðîäîíòà, íåóäîâëåòâîðèòåëüíîé ôèêñàöèè çóáíûõ ïðîòåçîâ). Èçâåñòíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè ÿâëÿþòñÿ ðàê, îäíîâðåìåííàÿ òåðàïèÿ (õèìèîòåðàïèÿ, ëó÷åâàÿ òåðàïèÿ, àíòèàíãèîãåííûå ïðåïàðàòû, ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû), ñîïóòñòâóþùèå ñîñòîÿíèÿ (àíåìèÿ, êîàãóëîïàòèÿ, èíôåêöèÿ, ïðåäøåñòâóþùåå çàáîëåâàíèå ïîëîñòè ðòà). Ïåðåä ïðèìåíåíèåì áèñôîñôîíàòîâ ó ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ñëåäóåò ïðîâåñòè ñòîìàòîëîãè÷åñêîå îáñëåäîâàíèå è âûïîëíèòü íåîáõîäèìûå ïðîôèëàêòè÷åñêèå ïðîöåäóðû, à òàêæå ðåêîìåíäîâàòü ñòðîãîå ñîáëþäåíèå ãèãèåíû ïîëîñòè ðòà.
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ áèñôîñôîíàòàìè ñëåäóåò ïî âîçìîæíîñòè èçáåãàòü ñòîìàòîëîãè÷åñêèõ èíâàçèâíûõ âìåøàòåëüñòâ. Ó ïàöèåíòîâ ñ îñòåîíåêðîçîì ÷åëþñòè, âîçíèêøåì íà ôîíå òåðàïèè áèñôîñôîíàòàìè, ïðîâåäåíèå èíâàçèâíîãî ñòîìàòîëîãè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü óõóäøåíèþ ñîñòîÿíèÿ. Íåò äàííûõ, ÷òî ïðåðûâàíèå ëå÷åíèÿ áèñôîñôîíàòàìè ïåðåä ïðîâåäåíèåì ñòîìàòîëîãè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà ñíèæàåò ðèñê îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè. Ïëàí ëå÷åíèÿ êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà äîëæåí îñíîâûâàòüñÿ íà èíäèâèäóàëüíîé îöåíêå ñîîòíîøåíèÿ ðèñê/ïîëüçà.
Îïèñàíû ñëó÷àè îñòåîíåêðîçà èíîé ëîêàëèçàöèè, â ò.÷., òàçîâîé êîñòè, áåäðåííîé êîñòè, íàðóæíîãî ñëóõîâîãî êàíàëà, â îñíîâíîì ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ îíêîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ áèñôîñôîíàòàìè, â ò.÷. çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé.
Àòèïè÷íûå ïåðåëîìû áåäðåííîé êîñòè
Îïèñàíû ñëó÷àè âîçíèêíîâåíèÿ àòèïè÷íûõ ïîäâåðòåëüíûõ è äèàôèçàðíûõ ïåðåëîìîâ áåäðåííîé êîñòè ó ïàöèåíòîâ, äëèòåëüíîå âðåìÿ ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå áèñôîñôîíàòàìè ïî ïîâîäó îñòåîïîðîçà. Ïîïåðå÷íûå èëè êîðîòêèå êîñûå ïåðåëîìû ìîãóò ëîêàëèçîâàòüñÿ â ëþáîì ìåñòå íà ïðîòÿæåíèè áåäðåííîé êîñòè îò ìàëîãî âåðòåëà äî íàäìûùåëêîâîé ÿìêè. Îïèñàííûå ïåðåëîìû âîçíèêàþò ïîñëå ìèíèìàëüíîé òðàâìû èëè ñàìîïðîèçâîëüíî. Íåêîòîðûå ïàöèåíòû èñïûòûâàþò áîëè â áåäðå èëè â ïàõó, ÷àñòî ñîïðîâîæäàþùèåñÿ ïðèçíàêàìè ñòðåññîâûõ ïåðåëîìîâ ïî ðåçóëüòàòàì âèçóàëèçèðóþùèõ äèàãíîñòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, êîòîðûå âîçíèêàþò çà íåäåëè è ìåñÿöû äî ðàçâèòèÿ ïîëíîãî (çàâåðøåííîãî) ïåðåëîìà áåäðåííîé êîñòè. Íåðåäêî ïåðåëîìû âîçíèêàþò ñ îáåèõ ñòîðîí, ïîýòîìó ïðè âîçíèêíîâåíèè ïåðåëîìà áåäðåííîé êîñòè ó ïàöèåíòà, ïîëó÷àþùåãî òåðàïèþ áèñôîñôîíàòàìè, ñëåäóåò ïðîâåñòè îáñëåäîâàíèå êîíòðëàòåðàëüíîé áåäðåííîé êîñòè. Ñîîáùàëîñü òàêæå î ìåäëåííîì çàæèâëåíèè (ñðàñòàíèè) ýòèõ ïåðåëîìîâ. Áûëè ïîëó÷åíû ñîîáùåíèÿ îá àòèïè÷íûõ ïåðåëîìàõ áåäðåííîé êîñòè ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé, îäíàêî ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü ýòèõ ïåðåëîìîâ ñ òåðàïèåé çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé íå áûëà óñòàíîâëåíà. Ðåøåíèå î ïðåêðàùåíèè òåðàïèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé ó ïàöèåíòîâ ñ ïîäîçðåíèåì íà àòèïè÷íûé ïåðåëîì áåäðåííîé êîñòè äî ïðîâåäåíèÿ îáñëåäîâàíèÿ äîëæíî îñíîâûâàòüñÿ íà èíäèâèäóàëüíîé îöåíêå ñîîòíîøåíèÿ îæèäàåìîé ïîëüçû ê âîçìîæíîìó ðèñêó.
Ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé, ñëåäóåò ïðåäóïðåäèòü î íåîáõîäèìîñòè ñîîáùàòü ìåäèöèíñêîìó ïåðñîíàëó î ëþáûõ áîëÿõ â áåäðå èëè ïàõîâîé îáëàñòè; êàæäûé ïàöèåíò, ïðåäúÿâëÿþùèé æàëîáû íà òàêèå ñèìïòîìû, äîëæåí áûòü îáñëåäîâàí äëÿ âûÿâëåíèÿ âîçìîæíîãî íåçàâåðøåííîãî (íåïîëíîãî) ïåðåëîìà áåäðåííîé êîñòè.
Ìûøå÷íàÿ áîëü
 êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ñîîáùàëîñü î íå÷àñòûõ ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ñèëüíîé è â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ îãðàíè÷èâàþùåé òðóäîñïîñîáíîñòü áîëè â êîñòÿõ, ñóñòàâàõ è ìûøöàõ íà ôîíå ëå÷åíèÿ áèñôîñôîíàòàìè, ê êîòîðûì îòíîñèòñÿ è çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà. Óêàçàííûå ñèìïòîìû ðàçâèâàëèñü â òå÷åíèå ïåðèîäà îò îäíîãî äíÿ äî íåñêîëüêèõ ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ îòìå÷åíî ðàçðåøåíèå ñèìïòîìîâ. Ó íåñêîëüêèõ ïàöèåíòîâ ñèìïòîìû ïîâòîðÿëèñü ïðè âîçîáíîâëåíèè òåðàïèè èëè ïðèìåíåíèè äðóãîãî áèñôîñôîíàòà.
Ãèïîêàëüöèåìèÿ
 êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ñîîáùàëîñü î ðàçâèòèè ãèïîêàëüöèåìèè ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ òÿæåëîé ãèïîêàëüöèåìèè îòìå÷àëîñü ðàçâèòèå íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû (ñóäîðîãè, òåòàíèÿ è îíåìåíèå), ñåðäå÷íîé àðèòìèè.  íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ãèïîêàëüöèåìèÿ ìîæåò ïðåäñòàâëÿòü óãðîçó äëÿ æèçíè.
Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòû îäíîâðåìåííî ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, ñïîñîáíûìè âûçûâàòü ãèïîêàëüöèåìèè), ïîñêîëüêó ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê ñèíåðãè÷åñêîìó âçàèìîäåéñòâèþ è ðàçâèòèþ ãèïîêàëüöèåìèè òÿæåëîé ñòåïåíè. Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé ñëåäóåò îïðåäåëèòü óðîâåíü êàëüöèÿ â ñûâîðîòêå êðîâè è ñêîððåêòèðîâàòü ãèïîêàëüöèåìèè). Ïàöèåíòû äîëæíû ïîëó÷àòü àäåêâàòíîå âîñïîëíåíèå ïðåïàðàòàìè êàëüöèÿ è âèòàìèí D.
Ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå òåðàïèþ ïðåïàðàòîì, íå äîëæíû îäíîâðåìåííî ïîëó÷àòü äðóãèå ïðåïàðàòû çîëåäðîíîâîé êèñëîòû, òàê æå êàê è äðóãèå áèñôîñôîíàòû.
Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû â ïåäèàòðè÷åñêîé ïðàêòèêå äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè íå óñòàíîâëåíû.
Äëÿ ïðåïàðàòà â äîçå 5 ìã:
Âðà÷ó ñëåäóåò ïðîèíôîðìèðîâàòü ïàöèåíòîâ îá îñíîâíûõ ïðîÿâëåíèÿõ ãèïîêàëüöèåìèè è îáåñïå÷èòü ðåãóëÿðíîå íàáëþäåíèå ïàöèåíòîâ, âõîäÿùèìè â ãðóïïó ðèñêà.
Òåðàïèþ çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé ó ïàöèåíòîâ ñ êîñòíîé áîëåçíüþ Ïåäæåòà äîëæíû ïðîâîäèòü òîëüêî êâàëèôèöèðîâàííûå âðà÷è, èìåþùèå îïûò ëå÷åíèÿ äàííîãî çàáîëåâàíèÿ.
Âûðàæåííîñòü ïîñëåèíôóçèîííûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ðàçâèâàþùèõñÿ â òå÷åíèå 3 äíåé ïîñëå èíôóçèè, ìîæåò áûòü óìåíüøåíà ïðèìåíåíèåì ïàðàöåòàìîëà èëè èáóïðîôåíà ñðàçó ïîñëå èíôóçèè ïðåïàðàòà.
Ïðè íàëè÷èè ãèïîêàëüöèåìèè ïåðåä íà÷àëîì ïðèìåíåíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ëå÷åíèå àäåêâàòíûìè äîçàìè êàëüöèÿ è âèòàìèíà D. Òàêæå ñëåäóåò ïðîâåñòè òåðàïèþ äðóãèõ èìåþùèõñÿ íàðóøåíèé ìèíåðàëüíîãî îáìåíà (íàïðèìåð, âîçíèêàþùèõ ïîñëå îïåðàöèé íà ùèòîâèäíîé è ïàðàùèòîâèäíîé æåëåçàõ, ïðè ãèïîïàðàòèðåîçå èëè ñíèæåíèè âñàñûâàíèÿ êàëüöèÿ â êèøå÷íèêå) è îáåñïå÷èòü ðåãóëÿðíîå íàáëþäåíèå ïàöèåíòîâ ñ ãèïîêàëüöèåìèåé.
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê
Äëÿ ñíèæåíèÿ ðèñêà ðàçâèòèÿ íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû ïî÷åê ñëåäóåò ñîáëþäàòü ñëåäóþùèå óêàçàíèÿ:
Êîñòíî-ìûøå÷íàÿ áîëü
 ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ èññëåäîâàíèÿõ ïðèìåíåíèÿ áèñôîñôîíàòîâ, â òîì ÷èñëå çîëåäðîíîâîé êèñëîòû, áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ âûðàæåííîé, â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ íåêóïèðóåìîé, êîñòíî-ìûøå÷íîé, ñóñòàâíîé è/èëè ìûøå÷íîé áîëè. Óêàçàííûå ñèìïòîìû ðàçâèâàëèñü êàê â ïåðâûé äåíü ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì, òàê è â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ òÿæåëûõ ñèìïòîìîâ ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îòìåíû çîëåäðîíîâîé êèñëîòû.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïîñëå îòìåíû ïðåïàðàòà ñèìïòîìû ðåãðåññèðîâàëè, îäíàêî, ïîñëå âîçîáíîâëåíèÿ òåðàïèè çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé èëè äðóãèìè áèñôîñôîíàòàìè ó ãðóïïû ïàöèåíòîâ ñèìïòîìû âîçîáíîâëÿëèñü.
Îñòåîíåêðîç ÷åëþñòè
Ôàêòîðàìè ðèñêà ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà ÿâëÿþòñÿ îíêîëîãè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ, ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ (íàïðèìåð, õèìèîòåðàïèÿ, îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ ïðåïàðàòàìè èíãèáèòîðàìè àíãèîãåíåçà, ëó÷åâàÿ òåðàïèÿ, ëå÷åíèå ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè) è íàëè÷èå äðóãèõ ñîïóòñòâóþùèõ çàáîëåâàíèé (íàïðèìåð, àíåìèè, êîàãóëîïàòèé, èíôåêöèé, çàáîëåâàíèé çóáîâ â àíàìíåçå).
Õîòÿ ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè ñ ïðèåìîì áèñôîñôîíàòîâ íå óñòàíîâëåíà, ñëåäóåò èçáåãàòü ñòîìàòîëîãè÷åñêèõ îïåðàöèé, ïîñêîëüêó ñðîêè âîññòàíîâëåíèÿ ïîñëå óêàçàííûõ îïåðàöèé ìîãóò óâåëè÷èâàòüñÿ. Äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ áèñôîñôîíàòàìè íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ñòîìàòîëîãè÷åñêîå îáñëåäîâàíèå è çàðàíåå âûïîëíèòü íåîáõîäèìûå ïðîôèëàêòè÷åñêèå ïðîöåäóðû ó ïàöèåíòîâ, èìåþùèõ ôàêòîðû ðèñêà (îíêîëîãè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ, õèìèîòåðàïèÿ, ëå÷åíèå ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè, íåñîáëþäåíèå ãèãèåíû ïîëîñòè ðòà).
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé öåëåñîîáðàçíî ïîääåðæèâàòü íàäëåæàùóþ ãèãèåíó ðîòîâîé ïîëîñòè, ïðîõîäèòü ðóòèííîå îáñëåäîâàíèå ó ñòîìàòîëîãà è íåçàìåäëèòåëüíî ñîîáùàòü âðà÷ó îáî âñåõ ñèìïòîìàõ ñî ñòîðîíû ðîòîâîé ïîëîñòè.
Ïðè ðàçâèòèè îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè íà ôîíå òåðàïèè áèñôîñôîíàòàìè ïðîâåäåíèå ñòîìàòîëîãè÷åñêèõ îïåðàöèé ìîæåò óõóäøèòü ñîñòîÿíèå. Íåò ñâåäåíèé î òîì, ÷òî ïðåðûâàíèå ëå÷åíèÿ áèñôîñôîíàòàìè äî ñòîìàòîëîãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâ ñíèæàåò ðèñê îñòåîíåêðîçà ÷åëþñòè. Òàêòèêà ëå÷åíèÿ êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà äîëæíà áûòü îñíîâàíà íà èíäèâèäóàëüíîé îöåíêå ñîîòíîøåíèÿ ïîëüçà/ðèñê.
Îòìå÷àëèñü ñëó÷àè âîçíèêíîâåíèÿ ïåðåëîìîâ äðóãîé ëîêàëèçàöèè (â ò.÷., áåäðåííîé êîñòè, òàçîâîé êîñòè, êîëåííîãî ñóñòàâà, ïëå÷åâîé êîñòè), îäíàêî ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå çîëåäðîíîâîé êèñëîòîé, ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòà íå óñòàíîâëåíà.
Îòìå÷àëèñü îòäåëüíûå ñëó÷àè âîçíèêíîâåíèÿ áðîíõîêîíñòðèêöèè ó ïàöèåíòîâ ñ ïîëíûì èëè íåïîëíûì ñî÷åòàíèåì áðîíõèàëüíîé àñòìû, ðåöèäèâèðóþùåãî ïîëèïîçà íîñà è îêîëîíîñîâûõ ïàçóõ è íåïåðåíîñèìîñòè àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû èëè äðóãèõ íåñòåðîèäíûõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ (â ò.÷. â àíàìíåçå) íà ôîíå ïðèåìà áèñôîñôîíàòîâ. Õîòÿ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì çîëåäðîíîâîé êèñëîòû òàêèõ ñëó÷àåâ îòìå÷åíî íå áûëî, ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò ñ îñòîðîæíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ ñ ïîëíûì èëè íåïîëíûì ñî÷åòàíèåì áðîíõèàëüíîé àñòìû, ðåöèäèâèðóþùåãî ïîëèïîçà íîñà è îêîëîíîñîâûõ ïàçóõ è íåïåðåíîñèìîñòè àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû èëè äðóãèõ íåñòåðîèäíûõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ (â ò.÷. â àíàìíåçå).
Îñòåîíåêðîç íàðóæíîãî ñëóõîâîãî ïðîõîäà
Çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà íàðóæíîãî ñëóõîâîãî ïðîõîäà ïðè ëå÷åíèè áèñôîñôîíàòàìè, êîòîðûå íàáëþäàëèñü, â îñíîâíîì, ïðè äëèòåëüíîé òåðàïèè. Âîçìîæíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà íàðóæíîãî ñëóõîâîãî ïðîõîäà ÿâëÿþòñÿ ïðèìåíåíèå ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäíûõ ïðåïàðàòîâ, õèìèîòåðàïèÿ è/èëè òàêèå ìåñòíûå ôàêòîðû ðèñêà êàê èíôåêöèÿ èëè òðàâìà. Íåîáõîäèìî ïîìíèòü î âîçìîæíîñòè ðàçâèòèÿ îñòåîíåêðîçà íàðóæíîãî ñëóõîâîãî ïðîõîäà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ áèñôîñôîíàòû, ñ ñèìïòîìàìè õðîíè÷åñêîé èíôåêöèè óõà.
Àòèïè÷íûå ïåðåëîìû áåäðåííîé êîñòè
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ àòèïè÷íûõ ïîäâåðòåëüíûõ è äèàôèçàðíûõ ïåðåëîìîâ áåäðåííîé êîñòè ó ïàöèåíòîâ, äëèòåëüíî ïîëó÷àþùèõ àíòèîñòåîïîðåòè÷åñêóþ òåðàïèþ áèñôîñôîíàòàìè. Ýòè ïåðåëîìû, ïîïåðå÷íûå èëè êîðîòêèå êîñûå, ëîêàëèçóþòñÿ íà ëþáîì ó÷àñòêå îò ìàëîãî âåðòåëà äî íàäìûùåëêîâ è âîçíèêàþò, êàê ïðàâèëî, ñïîíòàííî èëè ïîñëå íåçíà÷èòåëüíîé òðàâìû. Äî îáíàðóæåíèÿ áåäðåííûõ ïåðåëîìîâ ïàöèåíòû ìîãóò íà ïðîòÿæåíèè íåñêîëüêèõ íåäåëü èëè ìåñÿöåâ èñïûòûâàòü áîëü â îáëàñòè áåäðà èëè ïàõà. Ïåðåëîìû ÷àñòî äâóñòîðîííèå, ïîýòîìó ïðè äèàãíîñòèðîâàíèè ïåðåëîìà áåäðåííîé êîñòè ó ïàöèåíòà, ïîëó÷àþùåãî áèñôîñôîíàòû, òàêæå íåîáõîäèìî îáñëåäîâàòü êîíòðëàòåðàëüíóþ áåäðåííóþ êîñòü. Åñòü ñîîáùåíèÿ, ÷òî äàííûå ïåðåëîìû ñîïðîâîæäàþòñÿ ìåäëåííûì çàæèâëåíèåì (ñðàñòàíèåì). Ðåøåíèå îá îòìåíå òåðàïèè áèñôîñôîíàòàìè ó ïàöèåíòîâ ñ ïîäîçðåíèåì íà àòèïè÷íûå ïåðåëîìû áåäðåííîé êîñòè äîëæíî áûòü îñíîâàíî íà èíäèâèäóàëüíîé îöåíêå ñîîòíîøåíèÿ ðèñêà è ïîëüçû. ×åòêàÿ ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü ìåæäó ïðèìåíåíèåì áèñôîñôîíàòîâ è ïåðåëîìàìè áåäðåííîé êîñòè óñòàíîâëåíà íå áûëà, òàê êàê àòèïè÷íûå ïåðåëîìû òàêæå âîçíèêàëè ó ïàöèåíòîâ ñ îñòåîïîðîçîì, êîòîðûå íå ïîëó÷àëè òåðàïèþ áèñôîñôîíàòàìè. Âñå ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå òåðàïèþ áèñôîñôîíàòàìè, âêëþ÷àÿ çîëåäðîíîâóþ êèñëîòó, äîëæíû áûòü èíôîðìèðîâàíû î íåîáõîäèìîñòè ñîîáùàòü î ëþáîé áîëè â îáëàñòè áåäðà èëè ïàõà, è ëþáîé òàêîé ïàöèåíò äîëæåí áûòü îáñëåäîâàí íà íàëè÷èå ó íåãî ïåðåëîìà áåäðåííîé êîñòè.
Èçó÷åíèå âëèÿíèÿ çîëåäðîíîâîé êèñëîòû íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëîñü.  ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû ïàöèåíòàì ðåêîìåíäóåòñÿ âîçäåðæàòüñÿ îò óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè, à òàêæå çàíÿòèé âèäàìè äåÿòåëüíîñòè, òðåáóþùèìè êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ, íàïðÿæåíèÿ ïñèõîìîòîðíûõ ôóíêöèé.
Êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé, 0,8 ìã/ìë.
Ïî 5 ìë (4 ìã äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà) èëè 6,25 ìë (5 ìã äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà) âî ôëàêîíû èç áåñöâåòíîãî ñòåêëà òèï I, óêóïîðåííûå ïðîáêàìè ðåçèíîâûìè ñ îáêàòêîé êîëïà÷êàìè àëþìèíèåâûìè ñ êðûøêàìè ïëàñòèêîâûìè.
1 èëè 5 ôëàêîíîâ âìåñòå ñ èíñòðóêöèÿìè ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó êàðòîííóþ.
10, 30, 50 èëè 80 ôëàêîíîâ âìåñòå ñ ðàâíûì êîëè÷åñòâîì èíñòðóêöèé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êîðîáêó êàðòîííóþ (äëÿ ñòàöèîíàðîâ).
Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
2 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.