ÊÎÏËÀÂÈÊÑ 100ÌÃ.+75ÌÃ. ¹28 ÒÀÁ. Ï/Ï/Î
Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:
Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð:
ËÑÐ-009024/10-310810
Òîðãîâîå íàçâàíèå ïðåïàðàòà: Êîïëàâèêñ®.
Õèìè÷åñêîå íàçâàíèå: ìåòèë(+)-(5)-à-(î-õëîðôåíèë)-6,7-äèãèäðîòèåíî [3,2-ñ]-ïèðèäèí-5-(4#)-àöåòàòà ãèäðîñóëüôàò.
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå:
êëîïèäîãðåë
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà:
òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé.
Ñîñòàâ
 1 òàáëåòêå ñîäåðæèòñÿ:
äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: êëîïèäîãðåëà ãèäðîñóëüôàò â ôîðìå II - 97,875 ìã (â ïåðåñ÷åòå íà êëîïèäîãðåë 75 ìã), àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà - 100 ìã.
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ÿäðî: ìàííèòîë 68,925 ìã, ìàêðîãîë-6000 34,000 ìã, öåëëþëîçà
ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ -144,764 ìã, ãèïðîëîçà íèçêîçàìå-ùåííàÿ - 19,567
ìã, êàñòîðîâîå ìàñëî ãèäðîãåíèçèðîâàííîå - 3,300 ìã, ñòåàðèíîâàÿ êèñëîòà
- 1,161 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé -0,631 ìã, êðàõìàë êóêóðóçíûé
-11,111 ìã;
îáîëî÷êà: Îïàäðàé® ðîçîâûé* -20,0 ìã, âîñê êàðíàóáñêèé - ñëåäû.
* - îïàäðàé® ðîçîâûé ñîäåðæèò ëàêòîçû ìîíîãèäðàò, ãèïðîìåëëîçó, òèòàíà äèîêñèä (Å 171), òðèàöåòèí, êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé (Å 172).
Îïèñàíèå
Ïðîäîëãîâàòûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå
ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ðîçîâîãî öâåòà, ñ ãðàâèðîâêîé ÷èñëà 300 íà îäíîé
ñòîðîíå è ÷èñëà 1332 íà äðóãîé ñòîðîíå.
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà:
àíòèàãðåãàíòíîå ñðåäñòâî.
Êîä ATX: Â01ÀÑ04.
Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Êëîïèäîãðåë ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ïðîëåêàðñòâî, îäèí èç ìåòàáîëèòîâ
êîòîðîãî ÿâëÿåòñÿ àêòèâíûì è èíãèáèðóåò àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ. Àêòèâíûé
ìåòàáîëèò êëîïèäîãðåëà èçáèðàòåëüíî èíãèáèðóåò ñâÿçûâàíèå
àäåíîçèíäèôîñôàòà (ÀÄÔ) ñ P2Y12 ðåöåïòîðîì òðîìáîöèòîâ è ïîñëåäóþùóþ
ÀÄÔ-îïîñðåäîâàííóþ àêòèâàöèþ êîìïëåêñà ãëèêîïðîòåèíà IIb/IIIà, ïðèâîäÿ ê
ïîäàâëåíèþ àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ. Áëàãîäàðÿ íåîáðàòèìîìó ñâÿçûâàíèþ
òðîìáîöèòû îñòàþòñÿ íåâîñïðèèì÷èâûìè ê ñòèìóëÿöèè ÀÄÔ â òå÷åíèå âñåãî
îñòàâøåãîñÿ ñðîêà ñâîåé æèçíè (ïðèìåðíî 7-10 äíåé), à âîññòàíîâëåíèå
íîðìàëüíîé ôóíêöèè òðîìáîöèòîâ ïðîèñõîäèò ñî ñêîðîñòüþ, ñîîòâåòñòâóþùåé
ñêîðîñòè îáíîâëåíèÿ òðîìáîöèòîâ. Àãðåãàöèÿ òðîìáîöèòîâ, âûçûâàåìàÿ
àãîíèñòàìè, îòëè÷íûìè îò ÀÄÔ, òàêæå èíãèáèðóåòñÿ çà ñ÷åò áëîêàäû
óñèëåííîé àêòèâàöèè òðîìáîöèòîâ âûñâîáîæäàåìûì ÀÄÔ.
Òàê êàê
îáðàçîâàíèå àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà ïðîèñõîäèò ïðè ïîìîùè èçîôåðìåíòîâ
ñèñòåìû Ð450, íåêîòîðûå èç êîòîðûõ ìîãóò îòëè÷àòüñÿ ïîëèìîðôèçìîì èëè
ìîãóò èíãèáèðîâàòüñÿ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, íå ó âñåõ ïàöèåíòîâ âîçìîæíî
àäåêâàòíîå èíãèáèðîâàíèå àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ (ñì. "Ôàðìàêîêèíåòèêà,
Ôàðìàêîãåíåòèêà"). Ïðè åæåäíåâíîì ïðèåìå êëîïèäîãðåëà â äîçå 75 ìã ñ
ïåðâîãî æå äíÿ ïðèåìà îòìå÷àåòñÿ çíà÷èòåëüíîå ïîäàâëåíèå
ÀÄÔ-èíäóöèðóåìîé àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ, êîòîðîå ïîñòåïåííî óâåëè÷èâàåòñÿ
â òå÷åíèå 3-7 äíåé è çàòåì âûõîäèò íà ïîñòîÿííûé óðîâåíü (ïðè
äîñòèæåíèè ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ). Â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè àãðåãàöèÿ
òðîìáîöèòîâ ïîäàâëÿåòñÿ â ñðåäíåì íà 40-60%. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà
êëîïèäîãðåëà àãðåãàöèÿ òðîìáîöèòîâ è âðåìÿ êðîâîòå÷åíèÿ ïîñòåïåííî
âîçâðàùàþòñÿ ê èñõîäíîìó óðîâíþ â ñðåäíåì â òå÷åíèå 5 äíåé. Ïðè
ñðàâíåíèè ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèõ ñâîéñòâ êëîïèäîãðåëà ó ìóæ÷èí è æåíùèí,
ìåíüøåå èíãèáèðîâàíèå ÀÄÔ-èíäóöèðóåìîé àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ íàáëþäàåòñÿ
ó æåíùèí, íî ïîëîâûõ ðàçëè÷èé â óäëèíåíèè âðåìåíè êðîâîòå÷åíèÿ íå
âûÿâëÿåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ íåäàâíî ïåðåíåñåííûì èíôàðêòîì ìèîêàðäà,
èíñóëüòîì è äèàãíîñòèðîâàííîé îêêëþçèîííîé áîëåçíüþ ïåðèôåðè÷åñêèõ
àðòåðèé ïðèåì ïðåïàðàòà Ïëàâèêñ® â äîçå 75 ìã/äåíü äîñòîâåðíî
ñíèæàåò ðèñê ðàçâèòèÿ èøåìè÷åñêèõ îñëîæíåíèé (êîìáèíèðîâàííûé
ïîêàçàòåëü ðàçâèòèÿ èíôàðêòà ìèîêàðäà, èíñóëüòà ñåðäå÷íî- ñîñóäèñòîé
ñìåðòè ïðè÷åì îí îáëàäàåò íàèáîëüøåé ýôôåêòèâíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ ñ
îêêëþçèîííîé áîëåçíüþ ïåðèôåðè÷åñêèõ àðòåðèé, îñîáåííî â ñî÷åòàíèè ñ
èíôàðêòîì ìèîêàðäà â àíàìíåçå, à òàêæå áîëåå ýôôåêòèâåí ó ïàöèåíòîâ
ìîëîæå 75 ëåò;
Ó ïàöèåíòîâ ñ îñòðûì êîðîíàðíûì ñèíäðîìîì áåç ïîäúåìà
ñåãìåíòà ST (íåñòàáèëüíàÿ ñòåíîêàðäèÿ, èíôàðêò ìèîêàðäà) ïðèåì
ïðåïàðàòà Ïëàâèêñ® (íàãðóçî÷íàÿ äîçà - 300 ìã, çàòåì ïî 75
ìã/äåíü) â êîìáèíàöèè ñ àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé (ÀÑÊ) (75 - 325 ìã 1
ðàç â ñóòêè) è äðóãèìè ñòàíäàðòíûìè òåðàïèÿìè, íåçàâèñèìî îò
îäíîâðåìåííî ïðîâîäèìûõ âèäîâ ëå÷åíèÿ (ãåïàðèíîòåðàïèÿ, áëîêàòîðû
ãëèêîïðîòåèíà IIb/Øà, ãèïîëèïèäåìè÷åñêèå ïðåïàðàòû,
áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû, èíãèáèòîðû àíãèîòåíçèíïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà
(ÀÏÔ)) è îò äîç ÀÑÊ, äîñòîâåðíî ñíèæàåò ñóììàðíûé ðèñê ðàçâèòèÿ
èøåìè÷åñêèõ îñëîæíåíèé: îñòðîãî èíôàðêòà ìèîêàðäà, èíñóëüòà è
ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñìåðòè ñî ñíèæåíèåì îòíîñèòåëüíîãî ðèñêà ïðè
êîíñåðâàòèâíîì ëå÷åíèè íà 17%; ïîñëå ïðîâåäåíèÿ ÷ðåñêîæíîé
òðàíñëþìèíàðëüíîé êîðîíàðíîé àíãèîïëàñòèêè (×ÒÊÀ) ñî ñòåíòèðîâàíèåì èëè
áåç ñòåíòèðîâàíèÿ íà 29% è ïîñëå àîðòîêîðîíàðíîãî øóíòèðîâàíèÿ íà 10%.
Ó ïàöèåíòîâ ñ îñòðûì èíôàðêòîì ìèîêàðäà (ÈÌ) ñ ïîäúåìîì ñåãìåíòà ST ïðèåì ïðåïàðàòà Ïëàâèêñ® (â òå÷åíèå ïåðâûõ 12 ÷àñîâ ÈÌ íàãðóçî÷íàÿ äîçà - 300 ìã, çàòåì ïî 75
ìã/äåíü) â êîìáèíàöèè ñ ÀÑÊ (íàãðóçî÷íàÿ äîçà 150-325 ìã, çàòåì ïî
75-162 ìã 1 ðàç â ñóòêè) è ôèáðèíîëèòèêîì è, ïî ïîêàçàíèÿì, ñ ãåïàðèíîì
óìåíüøàåò êîìáèíèðîâàííûé ïîêàçàòåëü ÷àñòîòû âûÿâëÿåìîé ïðè àíãèîãðàôèè
íà ìîìåíò âûïèñêè èç ñòàöèîíàðà îêêëþçèè êîðîíàðíîé àðòåðèè, îòíîñÿùåéñÿ
ê çîíå èíôàðêòà, èëè ñìåðòåëüíûõ èñõîäîâ, èëè ðàçâèòèÿ ïîâòîðíîãî ÈÌ; à
äëÿ ïàöèåíòîâ, êîòîðûì íå ïðîâîäèëîñü àíãèîãðàôèè ïðè âûïèñêå - ÷àñòîòó
ñìåðòè èëè ïîâòîðíîãî ÈÌ äî 8 äíÿ ÈÌ èëè äî ìîìåíòà âûïèñêè èç
ñòàöèîíàðà, â îñíîâíîì çà ñ÷åò óìåíüøåíèÿ ÷àñòîòû îêêëþçèè êîðîíàðíîé
àðòåðèè, îòíîñÿùåéñÿ ê çîíå èíôàðêòà.
Ó áîëüíûõ ñ îñòðûì ÈÌ ñ ïîäúåìîì ñåãìåíòà ST, ñíèæåíèåì ñåãìåíòà ST èëè áëîêàäîé ëåâîé íîæêè ïó÷êà Ãèñà ïðèåì ïðåïàðàòà Ïëàâèêñ® ïî 75 ìã/äåíü â êîìáèíàöèè ñ ÀÑÊ ïî 162 ìã 1 ðàç â ñóòêè ïðèâîäèò ê
óìåíüøåíèþ ÷àñòîòû ñìåðòåëüíûõ èñõîäîâ ïî ëþáîé èç ïðè÷èí è ñóììàðíîé
÷àñòîòû ïåðâîãî ïîâòîðíîãî ÈÌ, èíñóëüòà è ñìåðòåëüíûõ èñõîäîâ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Âñàñûâàíèå
Äàííûå ïî âñàñûâàíèþ ïîëó÷åíû ïðè ïðèåìå âíóòðü 75 ìã êëîïèäîãðåëà.
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà è ïðè êóðñîâîì ïðèåìå âíóòðü â äîçå 75 ìã â ñóòêè êëîïèäîãðåë áûñòðî âñàñûâàåòñÿ.
Ñðåäíèå
ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè íåèçìåíåííîãî êëîïèäîãðåëà â ïëàçìå êðîâè
(ïðèìåðíî 2,2-2,5 íã/ìë ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ðàçîâîé äîçû 75 ìã)
äîñòèãàþòñÿ ïðèìåðíî ÷åðåç 45 ìèíóò ïîñëå ïðèåìà. Ïî äàííûì âûâåäåíèÿ
ìåòàáîëèòîâ êëîïèäîãðåëà ÷åðåç ïî÷êè åãî àáñîðáöèÿ ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî
50%.
Ðàñïðåäåëåíèå
In vitro êëîïèäîãðåë è åãî îñíîâíîé
öèðêóëèðóþùèé â êðîâè íåàêòèâíûé ìåòàáîëèò îáðàòèìî ñâÿçûâàþòñÿ ñ
áåëêàìè ïëàçìû (íà 98% è 94%, ñîîòâåòñòâåííî), è äàííàÿ ñâÿçü ÿâëÿåòñÿ
íåíàñûùàåìîé äî êîíöåíòðàöèè 100 ìã/ë.
Ìåòàáîëèçì
Êëîïèäîãðåë èíòåíñèâíî ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â ïå÷åíè. In vitro è in vivo
êëîïèäîãðåë ìåòàáîëèçèðóåòñÿ äâóìÿ ïóòÿìè: ïåðâûé - ÷åðåç ýñòåðàçû è
ïîñëåäóþùèé ãèäðîëèç ñ îáðàçîâàíèåì íåàêòèâíîãî ïðîèçâîäíîãî
êàðáîêñèëüíîé êèñëîòû (85%) îò öèðêóëèðóþùèõ â ñèñòåìíîì êðîâîòîêå
ìåòàáîëèòîâ), à âòîðîé ïóòü - ÷åðåç ñèñòåìó öèòîõðîìà Ð450.
Ïåðâîíà÷àëüíî êëîïèäîãðåë ìåòàáîëèçèðóåòñÿ äî 2-îêñîêëîïèäîãðåëà,
ÿâëÿþùåãîñÿ ïðîìåæóòî÷íûì ìåòàáîëèòîì. Ïîñëåäóþùèé ìåòàáîëèçì
2-îêñîêëîïèäîãðåëà ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà
êëîïèäîãðåëà - òèîëüíîãî ïðîèçâîäíîãî êëîïèäîãðåëà. In vitro ýòîò ïóòü
ìåòàáîëèçìà ïðîèñõîäèò ïðè ïîìîùè èçîôåðìåíòîâ CYP2C19, CYP1A2 è CYP2B6.
Àêòèâíûé òèîëüíûé ìåòàáîëèò êëîïèäîãðåëà, êîòîðûé áûë âûäåëåí â
èññëåäîâàíèÿõ in vitro, áûñòðî è íåîáðàòèìî ñâÿçûâàåòñÿ ñ ðåöåïòîðàìè
òðîìáîöèòîâ, èíãèáèðóÿ, òàêèì îáðàçîì, èõ àãðåãàöèþ.
Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà ïðè îäíîêðàòíîì ïðèåìå íàãðóçî÷íîé äîçû ïðåïàðàòà Ïëàâèêñ® (300 ìã) â 2 ðàçà ïðåâûøàåò òàêîâóþ ïðè ïðèåìå ïîääåðæèâàþùåé äîçû ïðåïàðàòà Ïëàâèêñ® (75 ìã) â òå÷åíèå 4-õ äíåé. Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (Ñmàõ) äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 30-60 ìèí ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ïëàâèêñ®.
Âûâåäåíèå
 òå÷åíèå 120 ÷àñîâ ïîñëå ïðè¸ìà âíóòðü ÷åëîâåêîì 14Ñ-ìå÷åíîãî
êëîïèäîãðåëà îêîëî 50% ðàäèîàêòèâíîñòè âûäåëÿåòñÿ ÷åðåç ïî÷êè è
ïðèáëèçèòåëüíî 46% ðàäèîàêòèâíîñòè - ÷åðåç êèøå÷íèê. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî
ïðèåìà âíóòðü äîçû â 75 ìã ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ êëîïèäîãðåëà ñîñòàâëÿåò
ïðèìåðíî 6 ÷àñîâ. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà è ïðèåìà ïîâòîðíûõ äîç
ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ îñíîâíîãî öèðêóëèðóþùåãî â êðîâè íåàêòèâíîãî
ìåòàáîëèòà ñîñòàâëÿåò 8 ÷àñîâ.
Ôàðìàêîãåíåòèêà
Ñ
ïîìîùüþ èçîôåðìåíòà CYP2C19 îáðàçóþòñÿ êàê àêòèâíûé ìåòàáîëèò, òàê è
ïðîìåæóòî÷íûé ìåòàáîëèò - 2-îêñîêëîïèäîãðåë. Ôàðìàêîêèíåòèêà è
àíòèàãðåãàíòíîå äåéñòâèå àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà êëîïèäîãðåëà, ïðè
èññëåäîâàíèè àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ ex vivo, âàðüèðóþò â çàâèñèìîñòè îò
ãåíîòèïà èçîôåðìåíòà CYP2C19. Àëëåëü ãåíà CYP2C19*1 ñîîòâåòñòâóåò
ïîëíîñòüþ ôóíêöèîíàëüíîìó ìåòàáîëèçìó, òîãäà êàê àëëåëè ãåíîâ CYP2C19*2 è
CYP2C19*3 ÿâëÿþòñÿ íåôóíêöèîíàëüíûìè. Àëëåëè ãåíîâ CYP2C19*2 è
CYP2C19*3 ÿâëÿþòñÿ ïðè÷èíîé ñíèæåíèÿ ìåòàáîëèçìà ó áîëüøèíñòâà
ïðåäñòàâèòåëåé åâðîïåîèäíîé (85%) è ìîíãîëîèäíîé ðàñû (99%). Äðóãèå
àëëåëè, ñ êîòîðûìè ñâÿçûâàåòñÿ îòñóòñòâèå èëè ñíèæåíèå ìåòàáîëèçìà,
âñòðå÷àþòñÿ ðåæå è âêëþ÷àþò, íî íå îãðàíè÷èâàþòñÿ àëëåëÿìè ãåíîâ
CYP2C19*4, *5, *6, *7 è *8. Ïàöèåíòû, ÿâëÿþùèåñÿ ñëàáûìè
ìåòàáîëèçàòîðàìè, äîëæíû îáëàäàòü äâóìÿ óêàçàííûìè âûøå àëëåëÿìè ãåíà ñ
ïîòåðåé ôóíêöèè. Îïóáëèêîâàííûå ÷àñòîòû âñòðå÷àåìîñòè ôåíîòèïîâ ñëàáûõ
ìåòàáîëèçàòîðîâ CYP2C19 ñîñòàâëÿþò ó ëèö åâðîïåîèäíîé ðàñû 2%, ó ëèö
íåãðîèäíîé ðàñû 4% è ó êèòàéöåâ 14%.
 ïåðåêðåñòíîì èññëåäîâàíèè,
ïðîâåäåííîì íà 40 äîáðîâîëüöàõ, ïî 10 ÷åëîâåê â êàæäîé ãðóïïå
(óëüòðàáûñòðûå ìåòàáîëèçàòîðû, èíòåíñèâíûå ìåòàáîëèçàòîðû, ïðîìåæóòî÷íûå
ìåòàáîëèçàòîðû, ñëàáûå ìåòàáîëèçàòîðû) îöåíèâàëàñü ôàðìàêîêèíåòèêà è
àíòèàãðåãàíòíîå äåéñòâèå ïðè ïðèåìå 300 ìã êëîïèäîãðåëà ñ ïîñëåäóþùèì
åãî ïðèåìîì ïî 75 ìã/ñóòêè è ïðè ïðèåìå 600 ìã êëîïèäîãðåëà ñ
ïîñëåäóþùèì åãî ïðèåìîì ïî 150 ìã/ñóòêè â òå÷åíèå 5-òè äíåé (äîñòèæåíèå
ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ). Êàêèõ-ëèáî ñóùåñòâåííûõ ðàçëè÷èé â ýêñïîçèöèè
àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà è ñðåäíèõ çíà÷åíèÿõ èíãèáèðîâàíèÿ àãðåãàöèè
òðîìáîöèòîâ (ÈÀÒ) (èíäóöèðîâàííîé ÀÄÔ) ó óëüòðàáûñòðûõ, èíòåíñèâíûõ è
ïðîìåæóòî÷íûõ ìåòàáîëèçàòîðîâ âûÿâëåíî íå áûëî. Ó ñëàáûõ ìåòàáîëèçàòîðîâ
ýêñïîçèöèÿ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà ñíèæàëàñü íà 63-71% ïî ñðàâíåíèþ ñ
èíòåíñèâíûìè ìåòàáîëèçàòîðàìè. Ïðè èñïîëüçîâàíèè ñõåìû ëå÷åíèÿ 300 ìã/75
ìã ó ñëàáûõ ìåòàáîëèçàòîðîâ àíòèòðîìáîöèòàðíîå äåéñòâèå ñíèæàëîñü ñî
ñðåäíèìè çíà÷åíèÿìè ÈÀÒ, ñîñòàâëÿþùèìè 24% (÷åðåç 24 ÷àñà) è 37% (íà 5
äåíü ëå÷åíèÿ) ïî ñðàâíåíèþ ñ ÈÀÒ, ñîñòàâëÿþùèìè 39% (÷åðåç 24 ÷àñà) è
58%) (íà 5 äåíü ëå÷åíèÿ) ó èíòåíñèâíûõ ìåòàáîëèçàòîðîâ è 37% (÷åðåç 24
÷àñà) è 60% (íà 5 äåíü ëå÷åíèÿ) ó ïðîìåæóòî÷íûõ ìåòàáîëèçàòîðîâ. Åñëè
ñëàáûå ìåòàáîëèçàòîðû ïîëó÷àëè ñõåìó ëå÷åíèÿ 600 ìã/150 ìã, ýêñïîçèöèÿ
àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà áûëà âûøå, ÷åì ïðè ïðèåìå ñõåìû ëå÷åíèÿ 300 ìã/75
ìã. Êðîìå ýòîãî, ÈÀÒ ñîñòàâëÿëî 32% (÷åðåç 24 ÷àñà) è 61% (íà 5 äåíü
ëå÷åíèÿ), ÷òî áûëî áîëüøå òàêîâîãî ó ñëàáûõ ìåòàáîëèçàòîðîâ, ïîëó÷àâøèõ
ñõåìó ëå÷åíèÿ 300 ìã/75 ìã è áûëî ïîäîáíî òàêîâîìó â ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ ñ
áîëåå âûñîêîé èíòåíñèâíîñòüþ ÑÓÐ2Ñ19-ìåòàáîëèçìà, ïîëó÷àâøèõ ñõåìó
ëå÷åíèÿ 300 ìã/75 ìã.
Îäíàêî â èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷åòîì êëèíè÷åñêèõ
èñõîäîâ ðåæèì äîçèðîâàíèÿ êëîïèäîãðåëà äëÿ ïàöèåíòîâ ýòîé ãðóïïû ïîêà íå
óñòàíîâëåí. Â ñîîòâåòñòâèè ñ ðåçóëüòàòàìè äàííîãî èññëåäîâàíèÿ â
ìåòà-àíàëèç øåñòè èññëåäîâàíèé, â êîòîðûé âîøëè äàííûå 335 äîáðîâîëüöåâ,
ïîëó÷àâøèõ êëîïèäîãðåë è íàõîäèâøèõñÿ â ñîñòîÿíèè äîñòèæåíèÿ
ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè, ïîêàçàë, ÷òî ó ïðîìåæóòî÷íûõ ìåòàáîëèçàòîðîâ
ýêñïîçèöèÿ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà ñíèæàëàñü íà 28%, à ó ñëàáûõ
ìåòàáîëèçàòîðîâ - íà 12%, õîòÿ ÈÀÒ áûëî ñíèæåíî ïî ñðàâíåíèþ ñ
èíòåíñèâíûìè ìåòàáîëèçàòîðàìè ñ ðàçëè÷èÿìè â ÈÀÒ, ñîñòàâëÿþùèìè 5,9% è
21,4%), ñîîòâåòñòâåííî.
Íå ïðîâîäèëîñü îöåíêè âëèÿíèÿ ãåíîòèïà
CYP2C19 íà êëèíè÷åñêèå èñõîäû ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ êëîïèäîãðåë, â
ïðîñïåêòèâíûõ, ðàíäîìèçèðîâàííûõ, êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ. Îäíàêî
íà íàñòîÿùèé ìîìåíò èìååòñÿ íåñêîëüêî ðåòðîñïåêòèâíûõ àíàëèçîâ.
Ðåçóëüòàòû ãåíîòèïèðîâàíèÿ èìåþòñÿ â ñëåäóþùèõ êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 è
ACTIVE-À, à òàêæå â íåñêîëüêèõ îïóáëèêîâàííûõ êîãîðòíûõ èññëåäîâàíèÿõ.
Â
èññëåäîâàíèè TRITON-TIMI 38 è 3-õ êîãîðòíûõ èññëåäîâàíèÿõ (Collet,
Sibbing, Giusti) ïàöèåíòû êîìáèíèðîâàííîé ãðóïïû ñ ïðîìåæóòî÷íûì èëè
ñëàáûì ìåòàáîëèçìîì èìåëè áîëåå âûñîêóþ ÷àñòîòó ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ
îñëîæíåíèé (ñìåðòü, èíôàðêò ìèîêàðäà è èíñóëüò) èëè òðîìáîçà ñòåíòà ïî
ñðàâíåíèþ ñ òàêîâûìè ó èíòåíñèâíûõ ìåòàáîëèçàòîðîâ.
 èññëåäîâàíèè
CHARISMA è îäíîì êîãîðòíîì èññëåäîâàíèè (Simon), óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû
ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé íàáëþäàëîñü òîëüêî ó ñëàáûõ
ìåòàáîëèçàòîðîâ (ïðè èõ ñðàâíåíèè ñ èíòåíñèâíûìè ìåòàáîëèçàòîðàìè).
Â
èññëåäîâàíèè CURE, CLARITY, ACTIVE-A è îäíîì èç êîãîðòíûõ èññëåäîâàíèé
(Trenk), íå íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ
îñëîæíåíèé â çàâèñèìîñòè îò èíòåíñèâíîñòè ÑYÐ2Ñ19-ìåòàáîëèçìà.
Îòäåëüíûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Ôàðìàêîêèíåòèêà àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà êëîïèäîãðåëà â ýòèõ ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ íå èçó÷àëàñü.
Ëèöà ïîæèëîãî âîçðàñòà
Ó
äîáðîâîëüöåâ ïîæèëîãî âîçðàñòà (ñòàðøå 75 ëåò) ïðè ñðàâíåíèè ñ ìîëîäûìè
äîáðîâîëüöàìè íå áûëî ïîëó÷åíî ðàçëè÷èé ïî ïîêàçàòåëÿì àãðåãàöèè
òðîìáîöèòîâ è âðåìåíè êðîâîòå÷åíèÿ. Íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû ó ëèö
ïîæèëîãî âîçðàñòà.
Ëèöà äåòñêîãî âîçðàñòà
Äàííûå îòñóòñòâóþò.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ïîñëå
ïîâòîðíûõ ïðèåìîâ êëîïèäîãðåëà â äîçå 75 ìã/ñóòêè ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì
ïîðàæåíèåì ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà îò 5 äî 15 ìë/ìèí) èíãèáèðîâàíèå
ÀÄÔ-èíäóöèðîâàííîé àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ áûëî íèæå (25%) ïî ñðàâíåíèþ ñ
òàêîâûì ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, îäíàêî óäëèíåíèå âðåìåíè êðîâîòå÷åíèÿ
áûëî ïîäîáíûì òàêîâîìó ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïîëó÷àâøèõ êëîïèäîãðåë â
äîçå 75 ìã â ñóòêè.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïîñëå åæåäíåâíîãî â
òå÷åíèå 10 äíåé ïðè¸ìà êëîïèäîãðåëà â ñóòî÷íîé äîçå 75 ìã ó áîëüíûõ ñ
òÿæåëûì ïîðàæåíèåì ïå÷åíè èíãèáèðîâàíèå ÀÄÔ-èíäóöèðîâàííîé àãðåãàöèè
òðîìáîöèòîâ áûëî ïîäîáíûì òàêîâîìó ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Ñðåäíåå
âðåìÿ êðîâîòå÷åíèÿ áûëî òàêæå ñîïîñòàâèìî â îáåèõ ãðóïïàõ.
Ðàñîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü
Ðàñïðîñòðàíåííîñòü
àëëåëåé ãåíîâ èçîôåðìåíòà CYP2C19, îòâå÷àþùèõ çà ïðîìåæóòî÷íûé è
ñíèæåííûé ìåòàáîëèçì, îòëè÷àåòñÿ ó ïðåäñòàâèòåëåé ðàçëè÷íûõ ðàñîâûõ
ãðóïï. Èìåþòñÿ î÷åíü íåáîëüøèå ëèòåðàòóðíûå äàííûå îá èõ
ðàñïðîñòðàíåííîñòè ó ïðåäñòàâèòåëåé ìîíãîëîèäíîé ðàñû, ÷òî íå ïîçâîëÿåò
îöåíèòü ó íèõ çíà÷åíèÿ ãåíîòèïèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP2C19 äëÿ ðàçâèòèÿ
èøåìè÷åñêèõ îñëîæíåíèé.
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ
Ïðåäîòâðàùåíèå àòåðîòðîìáîòè÷åñêèõ îñëîæíåíèé (â êîìáèíàöèè ñ
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé) ó ïàöèåíòîâ ñ îñòðûì êîðîíàðíûì ñèíäðîìîì:
- áåç
ïîäúåìà ñåãìåíòà ST (íåñòàáèëüíàÿ ñòåíîêàðäèÿ èëè èíôàðêò ìèîêàðäà áåç
çóáöà Q), âêëþ÷àÿ ïàöèåíòîâ, êîòîðûì áûëî ïðîâåäåíî ñòåíòèðîâàíèå ïðè
÷ðåñêîæíîì êîðîíàðíîì âìåøàòåëüñòâå;
- ñ ïîäúåìîì ñåãìåíòà ST (îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà)
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ
- Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê êëîïèäîãðåëó èëè ëþáîìó èç âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ ïðåïàðàòà.
- Òÿæåëàÿ ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü.
- Îñòðîå êðîâîòå÷åíèå, íàïðèìåð, êðîâîòå÷åíèå èç ïåïòè÷åñêîé ÿçâû èëè âíóòðè÷åðåïíîå êðîâîèçëèÿíèå.
- Ðåäêàÿ íàñëåäñòâåííàÿ íåïåðåíîñèìîñòü ëàêòîçû, äåôèöèò ëàêòàçû è ñèíäðîì ìàëüàáñîðáöèè ãëþêîçû-ãàëàêòîçû.
- Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ëàêòàöèè (ñì. "Áåðåìåííîñòü è ëàêòàöèÿ").
- Äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò (áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ íå óñòàíîâëåíû).
Åñëè ó Âàñ îäíî èç ýòèõ çàáîëåâàíèé èëè ñîñòîÿíèé ïåðåä ïðèåìîì ïðåïàðàòà ïðîêîíñóëüòèðóéòåñü ñ âðà÷îì.
Ñ îñòîðîæíîñòüþ
- Ïðè óìåðåííîé ïå÷åíî÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè, ïðè êîòîðîé âîçìîæíà ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê êðîâîòå÷åíèþ
(îãðàíè÷åííûé êëèíè÷åñêèé îïûò ïðèìåíåíèÿ).
- Ïðè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (îãðàíè÷åííûé êëèíè÷åñêèé îïûò ïðèìåíåíèÿ).
- Ïðè òðàâìàõ, õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâàõ (ðèñê óñèëåíèÿ êðîâîòå÷åíèÿ ñì. "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
- Ïðè
çàáîëåâàíèÿõ, ïðè êîòîðûõ èìååòñÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê ðàçâèòèþ
êðîâîòå÷åíèé (îñîáåííî æåëóäî÷íî-êèøå÷íûõ èëè âíóòðèãëàçíûõ, ñì. Îñîáûå
óêàçàíèÿ),
- Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèåìå íåñòåðîèäíûõ
ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ, â òîì ÷èñëå è ñåëåêòèâíûõ èíãèáèòîðîâ
öèêëîîêñèãåíàçû-2 (ÖÎÃ-2) (ñì. "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
- Ïðè îäíîâðåìåííîì íàçíà÷åíèå âàðôàðèíà, ãåïàðèíà, èíãèáèòîðîâ ãëèêîïðîòåèíà IIb/Øà.
- Ó
ïàöèåíòîâ ñ ãåíåòè÷åñêè îáóñëîâëåííûì ñíèæåíèåì ôóíêöèè èçîôåðìåíòà
CYP2C19 (ó ïàöèåíòîâ, ÿâëÿþùèõñÿ ñëàáûìè ÑYP2C19-ìåòàáîëèçàòîðàìè ïðè
ïðèìåíåíèè êëîïèäîãðåëà â ðåêîìåíäóåìûõ äîçàõ îáðàçóåòñÿ ìåíüøå
àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà êëîïèäîãðåëà è ñëàáåå âûðàæåíî åãî àíòèàãðåãàíòíîå
äåéñòâèå; ñëàáûå ìåòàáîëèçàòîðû, ïîëó÷àþùèå êëîïèäîãðåë â
ðåêîìåíäîâàííûõ äîçàõ, ïðè îñòðîì êîðîíàðíûì ñèíäðîìå èëè ÷ðåñêîæíîì
êîðîíàðíîì âìåøàòåëüñòâå, ìîãóò èìåòü áîëåå âûñîêóþ ÷àñòîòó
ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé, ÷åì ïàöèåíòû ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé
CYP2C19) ñì. "Ôàðìàêîêèíåòèêà", "Ôàðìàêîãåíåòèêà", "Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è
äîçû").
Åñëè ó Âàñ îäíî èç ýòèõ çàáîëåâàíèé èëè ñîñòîÿíèé ïåðåä ïðèåìîì ïðåïàðàòà ïðîêîíñóëüòèðóéòåñü ñ âðà÷îì.
Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ëàêòàöèè
 êà÷åñòâå ìåðû
ïðåäîñòîðîæíîñòè íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèåì êëîïèäîãðåëà âî âðåìÿ
áåðåìåííîñòè èç-çà îòñóòñòâèÿ êëèíè÷åñêèõ äàííûõ ïî åãî ïðèåìó
áåðåìåííûìè æåíùèíàìè, õîòÿ èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ è íå âûÿâèëè íè
ïðÿìûõ, íè íåïðÿìûõ íåáëàãîïðèÿòíûõ ýôôåêòîâ íà òå÷åíèå áåðåìåííîñòè,
ýìáðèîíàëüíîå ðàçâèòèå, ðîäû è ïîñòíàòàëüíîå ðàçâèòèå.
Êîðìëåíèå
ãðóäüþ â ñëó÷àå ëå÷åíèÿ êëîïèäîãðåëîì ñëåäóåò ïðåêðàòèòü, òàê êàê áûëî
ïîêàçàíî, ÷òî êëîïèäîãðåë è/èëè åãî ìåòàáîëèòû ýêñêðåòèðóþòñÿ â ãðóäíîå
ìîëîêî.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû
Âçðîñëûå è ëèöà ïîæèëîãî âîçðàñòà
Ïëàâèêñ® ñëåäóåò ïðèíèìàòü âíóòðü, íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè. Ýòà òàáëåòêà,
ñîäåðæàùàÿ 300 ìã êëîïèäîãðåëà, ïðåäíàçíà÷åíà äëÿ ïðèìåíåíèÿ â êà÷åñòâå
íàãðóçî÷íîé äîçû áîëüíûìè ñ îñòðûì êîðîíàðíûì ñèíäðîìîì (ñì. "Ïîêàçàíèÿ ê
ïðèìåíåíèþ").
Ñ âàðôàðèíîì Õîòÿ ïðèåì êëîïèäîãðåëà 75
ìã/ñóòêè íå èçìåíÿë ôàðìàêîêèíåòèêó âàðôàðèíà (ñóáñòðàòà CYP2C19) èëè
MHO (ìåæäóíàðîäíîå íîðìàëèçèðîâàííîå îòíîøåíèå) ó ïàöèåíòîâ, äëèòåëüíî
ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå âàðôàðèíîì, îäíîâðåìåííûé ïðèåì êëîïèäîãðåëà
óâåëè÷èâàåò ðèñê êðîâîòå÷åíèÿ â ñâÿçè ñ åãî íåçàâèñèìûì äîïîëíèòåëüíûì
ýôôåêòîì íà ãåìîñòàç. Îäíàêî â âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ in vitro
êëîïèäîãðåë èíãèáèðîâàë àêòèâíîñòü CYP2C19.
Áûë ïðîâåäåí ðÿä
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñ êëîïèäîãðåëîì è äðóãèìè îäíîâðåìåííî
íàçíà÷àåìûìè ïðåïàðàòàìè ñ öåëüþ èçó÷åíèÿ âîçìîæíûõ ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèõ è
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ âçàèìîäåéñòâèé, êîòîðûå ïîêàçàëè, ÷òî:
- ïðè
ïðèìåíåíèè êëîïèäîãðåëà ñîâìåñòíî ñ àòåíîëîëîì, íèôåäèïèíîì èëè ñ îáîèìè
ïðåïàðàòàìè îäíîâðåìåííî êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîãî
âçàèìîäåéñòâèÿ íå íàáëþäàëîñü;
- îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôåíîáàðáèòàëà è ýñòðîãåíîâ íå îêàçàëî ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîäèíàìèêó êëîïèäîãðåëà;
- ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïîêàçàòåëè äèãîêñèíà è òåîôèëëèíà íå èçìåíÿëèñü ïðè èõ ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ êëîïèäîãðåëîì.
- àíòàöèäíûå ñðåäñòâà íå óìåíüøàëè àáñîðáöèè êëîïèäîãðåëà.
- ôåíèòîèí
è òîëáóòàìèä ìîæíî ñ áåçîïàñíîñòüþ ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ
êëîïèäîãðåëîì (èññëåäîâàíèå CAPRIE), íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî äàííûå,
ïîëó÷åííûå â õîäå èññëåäîâàíèé ñ ìèêðîñîìàìè ïå÷åíè ÷åëîâåêà,
ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî êàðáîêñèëüíûé ìåòàáîëèò êëîïèäîãðåëà ìîæåò
èíãèáèðîâàòü àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòà CYP2C9 ñåìåéñòâà öèòîõðîìà Ð450, ÷òî
ìîæåò ïðèâîäèòü ê ïîâûøåíèþ ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé íåêîòîðûõ
ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ (ôåíèòîèíà, òîëáóòàìèäà è íåêîòîðûõ ÍÏÂÏ), êîòîðûå
ìåòàþîëèçèðóóþòñÿ ñ ïîìîùüþ èçîôåðìåíòà CYP2C9 ñåìåéñòâà öèòîõðîìà
Ð450. èíãèáèòîðû ÀÏÔ, ìî÷åãîííûå, áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû, áëîêàòîðû
"ìåäëåííûõ" êàëüöèåâûõ êàíàëîâ, ãèïîëèïèäåìè÷åñêèå ñðåäñòâà, êîðîíàðíûå
âàçîäèëàòàòîðû, ãèïîãëèêåìè÷åñêèå ñðåäñòâà (â ò.÷. èíñóëèí),
ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèå ñðåäñòâà, ãîðìîíîçàìåñòèòåëüíàÿ òåðàïèÿ è
áëîêàòîðû ãëèêîïðîòåèíà IIb/IIIà: â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå áûëî
âûÿâëåíî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ íåæåëàòåëüíûõ âçàèìîäåéñòâèé.
Îñîáûå óêàçàíèÿ Ïðè ëå÷åíèè êëîïèäîãðåëîì, îñîáåííî â òå÷åíèå ïåðâûõ íåäåëü ëå÷åíèÿ
è/èëè ïîñëå èíâàçèâíûõ êàðäèîëîãè÷åñêèõ ïðîöåäóð/õèðóðãè÷åñêîãî
âìåøàòåëüñòâà, íåîáõîäèìî âåñòè òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòàìè íà
ïðåäìåò èñêëþ÷åíèÿ ïðèçíàêîâ êðîâîòå÷åíèÿ, â òîì ÷èñëå è ñêðûòîãî.
Â
ñâÿçè ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ êðîâîòå÷åíèÿ è ãåìàòîëîãè÷åñêèõ íåæåëàòåëüíûõ
ýôôåêòîâ (ñì. "Ïîáî÷íûå ýôôåêòû") â ñëó÷àå ïîÿâëåíèÿ â õîäå ëå÷åíèÿ
êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ, ïîäîçðèòåëüíûõ íà âîçíèêíîâåíèå êðîâîòå÷åíèÿ,
ñëåäóåò ñðî÷íî ñäåëàòü êëèíè÷åñêèé àíàëèç êðîâè, îïðåäåëèòü À×ÒÂ,
êîëè÷åñòâî òðîìáîöèòîâ, ïîêàçàòåëè ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè òðîìáîöèòîâ
è ïðîâåñòè äðóãèå íåîáõîäèìûå èññëåäîâàíèÿ.
Êëîïèäîãðåë, òàêæå êàê è
äðóãèå àíòèòðîìáîöèòàðíûå ïðåïàðàòû, ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ó
áîëüíûõ ñ òðàâìàìè, õèðóðãè÷åñêèìè âìåøàòåëüñòâàìè èëè äðóãèìè
ïàòîëîãè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè, èç-çà ðèñêà óñèëåíèÿ êðîâîòå÷åíèÿ, à òàêæå ó
áîëüíûõ ïîëó÷àþùèõ àöåòèëñàëèöèëîâóþ êèñëîòó, íåñòåðîèäíûå
ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû, â òîì ÷èñëå èíãèáèòîðû ÖÎÃ-2, ãåïàðèí
èëè èíãèáèòîðû ãëèêîïðîòåèíà IIb/IIIa èç-çà ïîâûøåííîãî ðèñêà ðàçâèòèÿ
êðîâîòå÷åíèÿ.
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå êëîïèäîãðåëà ñ âàðôàðèíîì ìîæåò
óñèëèòü èíòåíñèâíîñòü êðîâîòå÷åíèé (ñì. "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè
ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè"), ïîýòîìó, çà èñêëþ÷åíèåì îñîáûõ ðåäêèõ
êëèíè÷åñêèõ ñèòóàöèé (òàêèõ êàê íàëè÷èå ôëîòèðóþùåãî òðîìáà â ëåâîì
æåëóäî÷êå, ñòåíòèðîâàíèå ó ïàöèåíòîâ ñ ìåðöàòåëüíîé àðèòìèåé) ñîâìåñòíîå
ïðèìåíåíèå êëîïèäîãðåëà è âàðôàðèíà íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Åñëè áîëüíîìó
ïðåäñòîèò ïëàíîâàÿ õèðóðãè÷åñêàÿ îïåðàöèÿ, è ïðè ýòîì íåò íåîáõîäèìîñòè
â àíòèòðîìáîöèòàðíîì ýôôåêòå, òî çà 5-7 äíåé äî îïåðàöèè ïðèåì
êëîïèäîãðåëà ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.
Áîëüíûå äîëæíû áûòü ïðåäóïðåæäåíû î
òîì, ÷òî ïðè ïðè¸ìå êëîïèäîãðåëà (îäíîãî èëè â êîìáèíàöèè ñ
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé) äëÿ îñòàíîâêè êðîâîòå÷åíèÿ ìîæåò
ïîòðåáîâàòüñÿ áîëüøå âðåìåíè, à òàêæå î òîì, ÷òî â ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ ó
íèõ íåîáû÷íîãî (ïî ëîêàëèçàöèè èëè ïðîäîëæèòåëüíîñòè) êðîâîòå÷åíèÿ èì
ñëåäóåò ñîîáùèòü îá ýòîì ñâîåìó ëå÷àùåìó âðà÷ó. Ïåðåä ëþáîé ïðåäñòîÿùåé
îïåðàöèåé è ïåðåä íà÷àëîì ïðèåìà ëþáîãî íîâîãî ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà
áîëüíûå äîëæíû ñîîáùàòü âðà÷ó (âêëþ÷àÿ ñòîìàòîëîãà) î ïðèåìå
êëîïèäîãðåëà.
Î÷åíü ðåäêî, ïîñëå ïðèìåíåíèÿ êëîïèäîãðåëà (èíîãäà
äàæå íåïðîäîëæèòåëüíîãî) îòìå÷àëèñü ñëó÷àè ðàçâèòèÿ òðîìáîòè÷åñêîé
òðîìáîöèòîïåíè÷åñêîé ïóðïóðû (ÒÒÏ), êîòîðàÿ õàðàêòåðèçóåòñÿ
òðîìáîöèòîïåíèåé è ìèêðîàíãèîïàòè÷åñêîé ãåìîëèòè÷åñêîé àíåìèåé,
ñîïðîâîæäàþùèìèñÿ íåâðîëîãè÷åñêèìè ðàññòðîéñòâàìè, íàðóøåíèåì ôóíêöèè
ïî÷åê è ëèõîðàäêîé. ÒÒÏ ÿâëÿåòñÿ ïîòåíöèàëüíî óãðîæàþùèì æèçíè
ñîñòîÿíèåì, òðåáóþùèì íåìåäëåííîãî ëå÷åíèÿ, âêëþ÷àÿ ïëàçìàôåðåç.
Â
ïåðèîä ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü
ïå÷åíè. Ïðè òÿæåëûõ ïîðàæåíèÿõ ïå÷åíè ñëåäóåò ïîìíèòü î ðèñêå ðàçâèòèÿ
ãåìîððàãè÷åñêîãî äèàòåçà.
Ïðèåì êëîïèäîãðåëà íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðè
îñòðîì èíñóëüòå ñ äàâíîñòüþ ìåíåå 7 äíåé (òàê êàê îòñóòñòâóþò äàííûå ïî
åãî ïðèìåíåíèþ ïðè ýòîì ñîñòîÿíèè). Ïëàâèêñ
® íå ñëåäóåò
ïðèíèìàòü áîëüíûì ñ ðåäêîé íàñëåäñòâåííîé íåïåðåíîñèìîñòüþ ëàêòîçû,
äåôèöèòîì ëàêòàçû è ñèíäðîìîì ìàëüàáñîðáöèè ãëþêîçû-ãàëàêòîçû (ñìîòðè
"Ñîñòàâ").
Ó ïàöèåíòîâ, ÿâëÿþùèõñÿ ñëàáûìè ÑYP2C19-ìåòàáîëèçàòîðàìè
êëîïèäîãðåë â ðåêîìåíäóåìûõ äîçàõ, îáðàçóåòñÿ ìåíüøå àêòèâíîãî
ìåòàáîëèòà êëîïèäîãðåëà è ñëàáåå âûðàæåí åãî ýôôåêò íà ôóíêöèþ
òðîìáîöèòîâ. Ïàöèåíòû ñ îñòðûì êîðîíàðíûì ñèíäðîìîì èëè ïîäâåðãàþùèåñÿ
÷ðåñêîæíîìó êîðîíàðíîìó âìåøàòåëüñòâó è ÿâëÿþùèåñÿ ñëàáûìè
ÑÓÐ2Ñ19-ìåòàáîëèçàòîðàìè, ïîëó÷àþùèå êëîïèäîãðåë â ðåêîìåíäîâàííûõ
äîçàõ, ìîãóò èìåòü áîëåå âûñîêóþ ÷àñòîòó ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé,
÷åì àïöèåíòû ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé CYP2C19.
Èìåþòñÿ òåñòû äëÿ
ãåíîòèïèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP2C19; ýòè òåñòû ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ
ïîìîùè â îïðåäåëåíèè òåðàïåâòè÷åñêîé ñòðàòåãèè. Âîçìîæíî îáñóæäåíèå
èñïîëüçîâàíèÿ áîëåå âûñîêèõ äîç êëîïèäîãðåëà ó ïàöèåíòîâ ñ óñòàíîâëåííûì
ãåíîòèïîì ñëàáîãî CYP2C19-ìåòàáîëèçàòîðà (ñì. "Ôàðìàêîãåíåòèêà",
"Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû").
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü àâòîìîáèëåì è ðàáîòàòü ñ ìåõàíèçìàìè Ïëàâèêc
® íå îêàçûâàåò ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ñïîñîáíîñòè, íåîáõîäèìûå äëÿ óïðàâëåíèÿ àâòîìîáèëåì èëè ðàáîòû ñ ìåõàíèçìàìè.
Ôîðìà âûïóñêà Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 300 ìã.
Ïî 10 òàáëåòîê â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé/ ôîëüãè àëþìèíèåâîé.
Ïî 1 èëè 3 áëèñòåðà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Ñðîê ãîäíîñòè 3 ãîäà
Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê Ïî ðåöåïòó.
Âëàäåëåö ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ Ñàíîôè Ôàðìà Áðèñòîë-Ìàéåðñ Ñêâèáá ÝñÝíÑè 174 àâåíþ äå Ôðàíñ F-75013 Ïàðèæ, Ôðàíöèÿ
Ïðîèçâîäèòåëü Ñàíîôè Âèíòðîï Èíäóñòðèÿ. 1, ðþ äå ëà Âüåðæ Àìáàðåñ ý Ëàãðàâ F-33565 Êàðáîí Áëàíê Ñåäåêñ,
Îñòðûé êîðîíàðíûé ñèíäðîì áåç ïîäúåìà ñåãìåíòà ST (íåñòàáèëüíàÿ ñòåíîêàðäèÿ, èíôàðêò ìèîêàðäà áåç çóáöà Q)
Ëå÷åíèå
êëîïèäîãðåëîì äîëæíî áûòü íà÷àòî ñ îäíîêðàòíîãî ïðèåìà íàãðóçî÷íîé
äîçû, ñîñòàâëÿþùåé 300 ìã, à çàòåì ïðîäîëæåíî ïðèåìîì äîçû 75 ìã îäèí
ðàç â ñóòêè (â ñî÷åòàíèè ñ àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé â äîçàõ 75-325 ìã â
ñóòêè). Ïîñêîëüêó ïðèìåíåíèå áîëåå âûñîêèõ äîç àöåòèëñàëèöèëîâîé
êèñëîòû ñâÿçàíî ñ óâåëè÷åíèåì ðèñêà êðîâîòå÷åíèé, ðåêîìåíäóåìàÿ ïðè ýòîì
ïîêàçàíèè äîçà àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû íå äîëæíà ïðåâûøàòü 100 ìã.
Ìàêñèìàëüíûé áëàãîïðèÿòíûé ýôôåêò íàáëþäàåòñÿ ê òðåòüåìó ìåñÿöó ëå÷åíèÿ.
Êóðñ ëå÷åíèÿ äî 1 ãîäà.
Îñòðûé êîðîíàðíûé ñèíäðîì ñ ïîäúåìîì ñåãìåíòà ST (îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà ñ ïîäúåìîì ñåãìåíòà ST)
Êëîïèäîãðåë
íàçíà÷àåòñÿ îäíîêðàòíî â äîçå 75 ìã îäèí ðàç â äåíü ñ ïåðâîíà÷àëüíûì
îäíîêðàòíûì ïðèåìîì íàãðóçî÷íîé äîçû 300 ìã â êîìáèíàöèè ñ
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé è òðîìáîëèòèêàìè (èëè áåç òðîìáîëèòèêîâ).
Êîìáèíèðîâàííóþ òåðàïèþ íà÷èíàþò êàê ìîæíî ðàíüøå ïîñëå ïîÿâëåíèÿ
ñèìïòîìîâ è ïðîäîëæàþò â òå÷åíèå, ïî êðàéíåé ìåðå, ÷åòûðåõ íåäåëü. Ó
ïàöèåíòîâ ñòàðøå 75 ëåò ëå÷åíèå êëîïèäîãðåëîì äîëæíî íà÷èíàòüñÿ áåç
ïðèåìà åãî íàãðóçî÷íîé äîçû.
×òî êàñàåòñÿ ïîääåðæèâàþùåé äîçû êëîïèäîãðåëà, ñîñòàâëÿþùåé 75 ìã, òî äëÿ åå ïðèåìà ïðîèçâîäÿòñÿ òàáëåòêè Ïëàâèêå® 75 ìã.
Ïàöèåíòû ñ ãåíåòè÷åñêè îáóñëîâëåííûì ñíèæåíèåì ôóíêöèè èçîôåðìåíòà CYP2CJ9
Ñòàòóñ ñëàáîãî ÑYP2C19-ìåòàáîëèçàòîðà àññîöèèðóåòñÿ ñ óìåíüøåíèåì
àíòèàãðåãàíòíîãî äåéñòâèÿ êëîïèäîãðåëà. Ðåæèì ïðèìåíåíèÿ âûñîêèõ äîç
(600 ìã -íàãðóçî÷íàÿ äîçà, çàòåì 150 ìã îäèí ðàç â ñóòêè åæåäíåâíî) ó
ñëàáûõ ìåòàáîëèçàòîðîâ óâåëè÷èâàåò àíòèàãðåãàíòíîå äåéñòâèå êëîïèäîãðåëà
(ñì. "Ôàðìàêîêèíåòèêà", "Ôàðìàêîãåíåòèêà"). Îäíàêî îïòèìàëüíûé ðåæèì
äîçèðîâàíèÿ äëÿ ïàöèåíòîâ ñî ñíèæåííûì ìåòàáîëèçìîì ñ ïîìîùüþ
èçîôåðìåíòà CYP2C19 â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïî êëèíè÷åñêèì èñõîäàì
åùå ïîêà íå óñòàíîâëåí (ñì. "Ôàðìàêîêèíåòèêà", "Ôàðìàêîãåíåòèêà"). Ïîáî÷íîå äåéñòâèå
Íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû, íàáëþäàâøèåñÿ â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé
Áåçîïàñíîñòü êëîïèäîãðåëà áûëà èññëåäîâàíà áîëåå ÷åì ó 44000 áîëüíûõ, â
òîì ÷èñëå áîëåå ÷åì ó 1200 áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå â òå÷åíèå ãîäà
èëè áîëåå. Ïåðåíîñèìîñòü êëîïèäîãðåëà â äîçå 75 ìã/ñóòêè â èññëåäîâàíèè
CAPRIE ñîîòâåòñòâîâàëà ïåðåíîñèìîñòè àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû â äîçå
325 ìã/ñóòêè. Îáùàÿ ïåðåíîñèìîñòü êëîïèäîãðåëà áûëà ïîäîáíà
ïåðåíîñèìîñòè àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû, íåçàâèñèìî îò âîçðàñòà, ïîëà è
ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè áîëüíûõ. Íèæå ïåðå÷èñëåíû êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå
íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû, íàáëþäàâøèåñÿ â ïÿòè áîëüøèõ êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT è ACTIVE A.
Êðîâîòå÷åíèÿ
 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè CAPRIE
Îáùàÿ ÷àñòîòà âñåõ
êðîâîòå÷åíèé ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ èëè êëîïèäîãðåë èëè àöåòèëñàëèöèëîâóþ
êèñëîòó, ñîñòàâèëà 9,3%. ×àñòîòà òÿæ¸ëûõ êðîâîòå÷åíèé ïðè ïðèìåíåíèè
êëîïèäîãðåëà ñîñòàâëÿëà 1,4%, à ïðè ïðèìåíåíèè àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû
-1,6%.
Ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ êëîïèäîãðåë, è ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ
àöåòèëñàëèöèëîâóþ êèñëîòó, æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ âñòðå÷àëèñü
ñîîòâåòñòâåííî â 2,0% è 2,7% ñëó÷àåâ, à ãîñïèòàëèçàöèÿ ïîòðåáîâàëàñü B
0,7% è 1,1% ñëó÷àåâ.
×àñòîòà äðóãèõ êðîâîòå÷åíèé áûëà âûøå ó
áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ êëîïèäîãðåë, ÷åì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
àöåòèëñàëèöèëîâóþ êèñëîòó (7,3% ïðîòèâ 6,5%, ñîîòâåòñòâåííî). Îäíàêî
÷àñòîòà òÿæ¸ëûõ êðîâîòå÷åíèé â îáåèõ ãðóïïàõ áûëà îäèíàêîâîé (0,6%
ïðîòèâ 0,4%). Íàèáîëåå ÷àñòî â îáåèõ ãðóïïàõ íàáëþäàëè
ïóðïóðó/êðîâîïîäòåêè è íîñîâûå êðîâîòå÷åíèÿ. Ðåæå âñòðå÷àëèñü ãåìàòîìû,
ãåìàòóðèÿ è ãëàçíûå êðîâîèçëèÿíèÿ (â îñíîâíîì, êîíúþíêòèâíûå). ×àñòîòà
âíóòðè÷åðåïíûõ êðîâîèçëèÿíèé ñîñòàâèëà 0,4% ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ
êëîïèäîãðåë, è 0,5% - ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ àöåòèëñàëèöèëîâóþ êèñëîòó.
Â
êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè CURE Íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ
êðóïíûõ è ìàëûõ êðîâîòå÷åíèé â ãðóïïå êëîïèäîãðåë + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ
êèñëîòà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà
(÷àñòîòà ñëó÷àåâ 3,7% ïðîòèâ 2,7% äëÿ áîëüøèõ êðîâîòå÷åíèé è 5,1% ïðîòèâ
2,4% äëÿ ìàëûõ êðîâîòå÷åíèé). Ãëàâíûìè ëîêàëèçàöèÿìè áîëüøèõ
êðîâîòå÷åíèé áûëè æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ è êðîâîòå÷åíèÿ â ìåñòå
ïóíêòèðîâàíèÿ àðòåðèè.
Ïðèìåíåíèå êîìáèíàöèè êëîïèäîãðåëà ñ
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé â ñðàâíåíèè ïðèìåíåíèåì êîìáèíàöèè ïëàöåáî ñ
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé íå ïðèâîäèëî ê ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîìó
ïîâûøåíèþ ÷àñòîòû îïàñíûõ äëÿ æèçíè êðîâîòå÷åíèé (2,2% è 1,8%,
ñîîòâåòñòâåííî) è ëåòàëüíûõ êðîâîòå÷åíèé (0,2% â îáåèõ ãðóïïàõ). ×àñòîòà
íå îïàñíûõ äëÿ æèçíè êðóïíûõ êðîâîòå÷åíèé áûëà äîñòîâåðíî âûøå â ãðóïïå
êëîïèäîãðåë + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî +
àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà (1,6% ïðîòèâ 1%), à ÷àñòîòà âíóòðè÷åðåïíûõ
êðîâîèçëèÿíèé â îáåèõ ãðóïïàõ ñîñòàâëÿëà 0,1%.
×àñòîòà êðóïíûõ
êðîâîòå÷åíèé ïðè ïðèìåíåíèè êîìáèíàöèè êëîïèäîãðåë + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ
êèñëîòà çàâèñåëà îò äîçû ïîñëåäíåé (<100 ìã - 2,6 %; 100-200 ìã -
3,5%, >200 ìã - 4,9%), òàê æå, êàê èõ ÷àñòîòà ïðè ïðèìåíåíèè îäíîé
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû (<100 ìã - 2,0%, 100-200 ìã - 2,3%, >
200 ìã - 4,0%). Ó áîëüíûõ, ïðåêðàòèâøèõ ïðè¸ì ïðåïàðàò áîëåå ÷åì çà 5
äíåé äî àîðòîêîðîíàðíîãî øóíòèðîâàíèÿ, íå îòìå÷àëîñü ó÷àùåíèÿ ñëó÷àåâ
êðóïíûõ êðîâîòå÷åíèé â òå÷åíèå 7 äíåé ïîñëå ýòîãî âìåøàòåëüñòâà (4,4%
ïðè ïðèåìå êëîïèäîãðåëà + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà ïðîòèâ 5,3% ïðè
ïðèåìå îäíîé àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû). Ó áîëüíûõ, îñòàâàâøèõñÿ íà
àíòèàãðåãàíòíîé òåðàïèè â òå÷åíèå ïîñëåäíèõ ïÿòè äíåé ïåðåä
àîðòîêîðîíàðíûì øóíòèðîâàíèåì, ÷àñòîòà ýòèõ îñëîæíåíèé ïîñëå
âìåøàòåëüñòâà ñîñòàâëÿëà 9,6% (êëîïèäîãðåë + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà) è
6,3% (îäíà àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà).
 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè CLARITY
×àñòîòà
ðàçâèòèÿ êðóïíûõ êðîâîòå÷åíèé (îïðåäåëÿåìûõ êàê âíóòðè÷åðåïíîå
êðîâîòå÷åíèå èëè êðîâîòå÷åíèå, àññîöèèðóþùååñÿ ñî ñíèæåíèåì ãåìîãëîáèíà
áîëåå ÷åì íà 5 ã/äë) áûëî ïîäîáíûì â ãðóïïàõ êëîïèäîãðåë + àñïèðèí è
ïëàöåáî + ïëþñ àñïèðèí (1,3% ïðîòèâ 1,1%) è ïðàêòè÷åñêè íå çàâèñåëà îò
èñõîäíûõ õàðàêòåðèñòèê ïàöèåíòîâ è âèäà ôèáðèíîëèòè÷åñêîé òåðàïèè èëè
ãåïàðèíîòåðàïèè. ×àñòîòà ëåòàëüíûõ êðîâîòå÷åíèé (0,8% è 0,6% â ãðóïïàõ
êëîïèäîãðåë + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà è ïëàöåáî + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ
êèñëîòà, ñîîòâåòñòâåííî) è âíóòðè÷åðåïíûõ êðîâîèçëèÿíèé (0,5% è 0,7% â
ãðóïïàõ êëîïèäîãðåë + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà è ïëàöåáî +
àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà, ñîîòâåòñòâåííî) áûëà íèçêîé è äîñòîâåðíî íå
ðàçëè÷àëàñü â îáåèõ ãðóïïàõ ëå÷åíèÿ.
 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè COMMIT
Îáùàÿ
÷àñòîòà íåöåðåáðàëüíûõ êðóïíûõ êðîâîòå÷åíèé èëè öåðåáðàëüíûõ
êðîâîòå÷åíèé áûëà íèçêîé è äîñòîâåðíî íå ðàçëè÷àëàñü â îáåèõ ãðóïïàõ
(0,6% è 0,5% â ãðóïïàõ êëîïèäîãðåë + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà è ïëàöåáî
+ àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà, ñîîòâåòñòâåííî).
 èññëåäîâàíèè ACTIVE
À ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ êðóïíûõ êðîâîòå÷åíèé â ãðóïïå
êëîïèäîãðåë+àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà áûëà âûøå, ÷åì â ãðóïïå
ïëàöåáî+àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà (6,7% ïðîòèâ 4,3%). Êðóïíûå
êðîâîòå÷åíèÿ â îñíîâíîì áûëè âíå÷åðåïíûìè â îáåèõ ãðóïïàõ (5,3% â ãðóïïå
êëîïèäîãðåë + àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà; 3,5% â ãðóïïå
ïëàöåáî+àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà), ãëàâíûì îáðàçîì íàáëþäàëèñü
æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ (3,5% ïðîòèâ 1,8%)  ãðóïïå êëîïèäåãðåë +
àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà âíóòðè÷åðåïíûõ êðîâîèçëèÿíèé áûëî áîëüøå
(1,4% ïðîòèâ 0,8%, ñîîòâåòñòâåííî) Îòñóòñòâîâàëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå
ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè ëå÷åíèÿ â ÷àñòîòå âîçíèêíîâåíèÿ ôàòàëüíûõ
êðîâîòå÷åíèé è ãåìîððàãè÷åñêîãî èíñóëüòà (0,8% è 0,6:, ñîîòâåòñòâåííî).
Ãåìàòîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ
 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè CAPRIE
Òÿæåëàÿ íåéòðîïåíèÿ (<0,45õ109/ë)
íàáëþäàëàñü ó 4 áîëüíûõ (0,04%), ïîëó÷àâøèõ êëîïèäîãðåë, è ó 2 áîëüíûõ
(0,02%), ïîëó÷àâøèõ àöåòèëñàëèöèëîâóþ êèñëîòó. Ó äâóõ èç 9599 ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àâøèõ êëîïèäîãðåë, ÷èñëî íåéòðîôèëîâ áûëî ðàâíî íóëþ, à íè ó
îäíîãî èç 9586 ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ àöåòèëñàëèöèëîâóþ êèñëîòó, òàêîé
ñòåïåíè ñíèæåíèÿ êîëè÷åñòâà íåéòðîôèëîâ íå îòìå÷àëîñü.  õîäå ëå÷åíèÿ
êëîïèäîãðåëîì íàáëþäàëñÿ îäèí ñëó÷àé àïëàñòè÷åñêîé àíåìèè. ×àñòîòà
òÿæåëîé òðîìáîöèòîïåíèè (<80õ109/ë) ñîñòàâëÿëà 0,2% â ãðóïïå êëîïèäîãðåëà è 0,1% â ãðóïïå àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû.
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ CURE è CLARITY
×èñëî áîëüíûõ ñ òðîìáîöèòîïåíèåé èëè íåéòðîïåíèåé â îáåèõ ãðóïïàõ áûëî îäèíàêîâûì.
Ïðî÷èå êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå ïîáî÷íûå ýôôåêòû
Ïîáî÷íûå ýôôåêòû, íàáëþäàâøèåñÿ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT è ACTIVE-A ñ ÷àñòîòîé ≥0,1%, à òàêæå âñå ñåðüåçíûå
ïîáî÷íûå ýôôåêòû ïðåäñòàâëåíû íèæå, â ñîîòâåòñòâèè ñî ñëåäóþùåé
êëàññèôèêàöèåé ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ: î÷åíü ÷àñòûå (≥10%); ÷àñòûå (≥1% è
<10%); íå÷àñòûå (≥0,1% è <1%); ðåäêèå (≥0,01% è <0,1%), î÷åíü
ðåäêèå (<0,01%).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû
Íå÷àñòûå: ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå è ïàðåñòåçèÿ.
Ðåäêèå: âåðòèãî.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà
×àñòûå: äèàðåÿ, àáäîìèíàëüíûå áîëè, äèñïåïñèÿ.
Íå÷àñòûå: ÿçâà æåëóäêà è äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè, ãàñòðèò, ðâîòà, òîøíîòà, çàïîð, ìåòåîðèçì
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû
Íå÷àñòûå: óäëèíåíèå âðåìåíè êðîâîòå÷åíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ; ëåéêîïåíèÿ, íåéòðîïåíèÿ è ýîçèíîôèëèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé
Íå÷àñòûå: ñûïü è çóä.
Íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû, íàáëþäàâøèåñÿ â ïîñòìàðêåòèíãîâîì ïåðèîäå
Ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû
Î÷åíü ðåäêèå: ñëó÷àè ñåðüåçíûõ êðîâîòå÷åíèé, ãëàâíûì îáðàçîì, â
ïîäêîæíî-æèðîâóþ êëåò÷àòêó, ìûøöû è ñóñòàâû, ãëàçíûõ êðîâîèçëèÿíèé
(êîíúþíêòèâàëüíûõ, â òêàíè è ñåò÷àòêó ãëàçà), êðîâîòå÷åíèé èç îðãàíîâ
äûõàíèÿ, íîñîâûõ êðîâîòå÷åíèé, ãåìàòóðèè, êðîâîòå÷åíèé èç
ïîñëåîïåðàöèîííîé ðàíû; ñëó÷àè êðîâîòå÷åíèé ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì (ãëàâíûì
îáðàçîì, âíóòðè÷åðåïíûõ, æåëóäî÷íî-êèøå÷íûõ è ðåòðîïåðèòîíåàëüíûõ).
Î÷åíü ðåäêèå: àãðàíóëîöèòîç, àïëàñòè÷åñêàÿ àíåìèÿ/ïàíöèòîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíè÷åñêàÿ òðîìáîãåìîëèòè÷åñêàÿ ïóðïóðà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû
Î÷åíü ðåäêèå: àíàôèëàêòîèäíûå ðåàêöèè, ñûâîðîòî÷íàÿ áîëåçíü.
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè
Î÷åíü ðåäêèå: ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ, ãàëëþöèíàöèè.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû
Î÷åíü ðåäêèå: èçìåíåíèÿ âêóñîâûõ îùóùåíèé.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ
Î÷åíü ðåäêèå: âàñêóëèò, ñíèæåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíîâ äûõàíèÿ
Î÷åíü ðåäêèå: áðîíõîñïàçì, èíòåðñòèöèàëüíûé ïíåâìîíèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà
Î÷åíü ðåäêèå: ïàíêðåàòèò, êîëèò (â òîì ÷èñëå ÿçâåííûé èëè ëèìôîöèòàðíûé êîëèò), ñòîìàòèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé
Î÷åíü ðåäêèå: ãåïàòèò (íåèíôåêöèîííûé), îñòðàÿ ïå÷¸íî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü.
Íàðóøåíèå ñîñ òîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé
Î÷åíü ðåäêèå: ìàêóëîïàïóëåçíàÿ èëè ýðèòåìàòîçíàÿ ñûïü, êðàïèâíèöà,
àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, áóëë¸çíûé äåðìàòèò (ìíîãîôîðìíàÿ ýðèòåìà,
ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà, òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç), ýêçåìà è
ïëîñêèé ëèøàé.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè
Î÷åíü ðåäêèå: àðòðàëãèÿ, àðòðèò, ìèàëãèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé
Î÷åíü ðåäêèå: ãëîìåðóëîïàòèÿ.
Îáùèå íàðóøåíèÿ
Î÷åíü ðåäêèå ëèõîðàäêà.
Èçìåíåíèÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé
Î÷åíü ðåäêèå: èçìåíåíèå "ïå÷¸íî÷íûõ" ïðîá, óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ñûâîðîòî÷íîãî êðåàòèíèíà. Ïåðåäîçèðîâêà
Ñèìïòîìû
Ïåðåäîçèðîâêà êëîïèäîãðåëà ìîæåò âåñòè ê óâåëè÷åíèþ âðåìåíè
êðîâîòå÷åíèÿ ñ ïîñëåäóþùèìè îñëîæíåíèÿìè â âèäå ðàçâèòèÿ êðîâîòå÷åíèé.
Ëå÷åíèå
Ïðè ïîÿâëåíèè êðîâîòå÷åíèÿ òðåáóåòñÿ ïðîâåäåíèå ñîîòâåòñòâóþùèõ
ëå÷åáíûõ ìåðîïðèÿòèé. Àíòèäîò êëîïèäîãðåëà íå óñòàíîâëåí. Åñëè
íåîáõîäèìà áûñòðîå âîññòàíîâëåíèå óäëèíèâøåãîñÿ âðåìåíè êðîâîòå÷åíèÿ, òî
ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâåäåíèå ïåðåëèâàíèÿ òðîìáîöèòàðíîé ìàññû. Âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè
Âàðôàðèí: îäíîâðåìåííûé ïðèåì âìåñòå ñ êëîïèäîãðåëîì ìîæåò óâåëè÷èòü
èíòåíñèâíîñòü êðîâîòå÷åíèé, ïîýòîìó ïðèìåíåíèå ýòîé êîìáèíàöèè íå
ðåêîìåíäóåòñÿ.
Áëîêàòîðû ãëèêîïðîòåèíà IIb/IIIa:
íàçíà÷åíèå áëîêàòîðîâ ãëèêîïðîòåèíà IIb/IIIa ñîâìåñòíî ñ êëîïèäîãðåëîì
òðåáóåò îñòîðîæíîñòè ó ïàöèåíòîâ, èìåþùèõ ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ
êðîâîòå÷åíèÿ (ïðè òðàâìàõ è õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâàõ èëè äðóãèõ
ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ) (ñì. "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà: àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà íå- èçìåíÿåò ýôôåêòà êëîïèäîãðåëà,
èíãèáèðóþùåãî ÀÄÔ-èíäóöèðóåìóþ àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ, íî êëîïèäîãðåë
ïîòåíöèðóåò âëèÿíèå àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû íà êîëëàãåí- èíäóöèðóåìóþ
àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ. Òåì íå ìåíåå, îäíîâðåìåííûé ñ êëîïèäîãðåëîì ïðè¸ì
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû ïî 500 ìã 2 ðàçà â ñóòêè â òå÷åíèå 1 äíÿ íå
âûçûâàë ñóùåñòâåííîãî óâåëè÷åíèÿ âðåìåíè êðîâîòå÷åíèÿ, âûçûâàåìîãî
ïðè¸ìîì êëîïèäîãðåëà. Ìåæäó êëîïèäîãðåëîì è àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé
âîçìîæíî ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå, êîòîðîå ïðèâîäèò ê
ïîâûøåíèþ ðèñêà êðîâîòå÷åíèÿ. Ïîýòîìó ïðè èõ îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè
ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü, õîòÿ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ
ïàöèåíòû ïîëó÷àëè êîìáèíèðîâàííóþ òåðàïèþ êëîïèäîãðåëîì è
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé äî îäíîãî ãîäà.
Ãåïàðèí: ïî
äàííûì êëèíè÷åñêîãî èñïûòàíèÿ, ïðîâåäåííîãî ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ ëèö, ïðè
ïðèåìå êëîïèäîãðåëà íå òðåáîâàëîñü èçìåíåíèÿ äîçû ãåïàðèíà è íå
èçìåíÿëîñü åãî àíòèêîàãóëÿíòíîå äåéñòâèå. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå
ãåïàðèíà íå èçìåíÿëî àíòèàãðåãàíòíîãî ýôôåêòà êëîïèäîãðåëà. Ìåæäó
êëîïèäîãðåëîì è ãåïàðèíîì âîçìîæíî ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå,
êîòîðîå ìîæåò óâåëè÷èâàòü ðèñê ðàçâèòèÿ êðîâîòå÷åíèé, ïîýòîìó
îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýòèõ ïðåïàðàòîâ òðåáóåò îñòîðîæíîñòè.
Òðîìáîëèòèêè: áåçîïàñíîñòü ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ êëîïèäîãðåëà, ôèáðèíñïåöèôè÷åñêèõ
èëè ôèáðèííåñïåöèôè÷åñêèõ òðîìáîëèòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ è ãåïàðèíà áûëà
èññëåäîâàíà ó áîëüíûõ ñ îñòðûì èíôàðêòîì ìèîêàðäà. ×àñòîòà êëèíè÷åñêè
çíà÷èìûõ êðîâîòå÷åíèé áûëà àíàëîãè÷íà òîé, êîòîðàÿ íàáëþäàëàñü â ñëó÷àå
ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ òðîìáîëèòè÷åñêèõ ñðåäñòâ è ãåïàðèíà ñ
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé.
Íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû (ÍÏÂÏ): â êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè, ïðîâåä¸ííîì ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ
äîáðîâîëüöåâ, ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå êëîïèäîãðåëà è íàïðîêñåíà
óâåëè÷èâàëî ñêðûòûå ïîòåðè êðîâè ÷åðåç æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò. Îäíàêî â
ñâÿçè ñ îòñóòñòâèåì èññëåäîâàíèé ïî âçàèìîäåéñòâèþ êëîïèäîãðåëà ñ
äðóãèìè ÍÏÂÏ, â íàñòîÿùåå âðåìÿ íå èçâåñòíî, èìååòñÿ ëè ïîâûøåííûé ðèñê
æåëóäî÷íî-êèøå÷íûõ êðîâîòå÷åíèé ïðè ïðèåìå êëîïèäîãðåëà âìåñòå ñ äðóãèìè
ÍÏÂÏ. Ïîýòîìó íàçíà÷åíèå ÍÏÂÏ, â òîì ÷èñëå èíãèáèòîðîâ ÖÎÃ-2, â
ñî÷åòàíèè ñ êëîïèäîãðåëîì ñëåäóåò ïðîâîäèòü ñ îñòîðîæíîñòüþ (ñì. "Îñîáûå
óêàçàíèÿ").
Äðóãàÿ êîìáèíèðîâàííàÿ òåðàïèÿ
Òàê êàê
êëîïèäîãðåë ìåòàáîëèçèðóåòñÿ äî îáðàçîâàíèÿ ñâîåãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà
÷àñòè÷íî ïðè ïîìîùè èçîôåðìåíòà CYP2C19, èñïîëüçîâàíèå ïðåïàðàòîâ
èíãèáèðóþùèõ ýòó ñèñòåìó ìîæåò ïðèâåñòè ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè
àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà êëîïèäîãðåëà. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòîãî
âçàèìîäåéñòâèÿ íå óñòàíîâëåíî. Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî
ïðèìåíåíèÿ ñ êëîïèäîãðåëîì ñèëüíûõ èëè óìåðåííûõ èíãèáèòîðîâ CYP2C19
(íàïðèìåð, îìåïðàçîëà) (ñì. "Ôàðìàêîêèíåòèêà", "Ôàðìàêîãåíåòèêà",
"Îñîáûå óêàçàíèÿ"). Åñëè èíãèáèòîðû ïðîòîíîâîãî íàñîñà äîëæíû
ïðèíèìàòüñÿ îäíîâðåìåííî ñ êëîïèäîãðåëîì, ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü èíãèáèòîð
ïðîòîíîâîãî íàñîñà ñ íàèìåíüøåé àêòèâíîñòüþ èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà
CYP2C19, òàêîé êàê ïàíòîïðàçîë.
Ñ èíãèáèòîðàìè ïðîòîíîâîãî íàñîñà
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî îäíîâðåìåííûé ïðèåì
êëîïèäîãðåëà â ñòàíäàðòíîì ðåæèìå (300 ìã íàãðóçî÷íàÿ äîçà/75 ìã
ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà) è îìåïðàçîëà 80 ìã ïðèâîäèë ê ñóùåñòâåííîìó
óìåíüøåíèþ îáðàçîâàíèÿ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà êëîïèäîãðåëà è åãî
àíòèàãðåãàíòíîãî äåéñòâèÿ, íåçàâèñèìî îò òîãî, ïðèíèìàëèñü ëè ýòè
ïðåïàðàòû îäíîâðåìåííî èëè ñ èíòåðâàëîì â 12 ÷àñîâ. Îäíàêî ïðè
èñïîëüçîâàíèè ðåæèìà âûñîêèõ äîç êëîïèäîãðåëà (600 ìã íàãðóçî÷íàÿ äîçà
/150 ìã ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà) îáðàçîâàíèå àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà è
àãðåãàöèÿ òðîìáîöèòîâ áûëè òàêèìè æå, êàê è ïðè ïðèåìå îäíîãî
êëîïèäîãðåëà ïðè ñòàíäàðòíîì ðåæèìå äîçèðîâàíèÿ.
Ïðè îäíîâðåìåííîì
ïðèìåíåíèè êëîïèäîãðåëà (300 ìã - íàãðóçî÷íàÿ äîçà, çàòåì 75 ìã/ñóòêè -
ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà) è ïàíòîïðàçîëà 80 ìã ýêñïîçèöèÿ àêòèâíîãî
ìåòàáîëèòà êëîïèäîãðåëà ñíèæàëàñü íà 20% (äåíü 1) è íà 14% (äåíü 5)
Ñðåäíåå çíà÷åíèå èíãèáèðîâàíèÿ àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ ñíèæàëîñü íà 15%
(÷åðåç 24 ÷àñà) è íà 11% (÷åðåç 5 äíåé). Ýòè íåçíà÷èòåëüíûå èçìåíåíèÿ
ñâèäåòåëüñòâóþò â ïîëüçó òîãî, ÷òî êëîïèäîãðåë ìîæíî ïðèíèìàòü â
ñî÷åòàíèè ñ ïàíòîïðàçîëîì.  ìññëåäîâàíèè CURRENT áûëî ïîêàçàíî
îòñóòñòâèå âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó êëîïèäîãðåëîì è èíãèáèòîðàìè ïðîòîíîâîãî
íàñîñà (â îñíîâíîì ïðèíèìàëèñü îìåïðàçîë è ïàíòîïðàçîë) ïî ãëàâíûì
ïîêàçàòåëÿì ýôôåêòèâíîñòè (ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòàÿ ñìåðòü, èíôàðêò ìèîêàðäà
èëè èíñóëüò) è íåêîòîðûì âòîðîñòåïåííûì ïîêàçàòåëÿì, âêëþ÷àÿ òðîìáîç
ñòåíòà.
Äðóãèå ïðåïàðàòû èç ãðóïïû
Ïðåïàðàòû, âëèÿþùèå íà ñâåðòûâàåìîñòü êðîâè è òðîìáîîáðàçîâàíèå, àíòèàãðåãàíòû, àíòèêîàãóëÿíòû, àíãèîïðîòåêòîðû