Àäæîâè
ôðåìàíåçóìàá
ðàñòâîð äëÿ ïîäêîæíîãî ââåäåíèÿ
1 ìë ñîäåðæèò: äåéñòâóþùåå âåùåñòâî ôðåìàíåçóìàá 150 ìã; âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: L-ãèñòèäèí 0,543 ìã, L-ãèñòèäèí ãèäðîõëîðèä ìîíîãèäðàò 2,620 ìã, ñàõàðîçà 66 ìã, äèíàòðèÿ ýäåòàò äèãèäðàò 0,136 ìã, ïîëèñîðáàò 80 0,02% ì/î, âîäà äëÿ èíúåêöèé äî 1 ìë.
Ïðîçðà÷íûé èëè ñëåãêà îïàëåñöèðóþùèé ðàñòâîð îò áåñöâåòíîãî äî ñâåòëî-æåëòîãî öâåòà.
ïðîòèâîìèãðåíîçíîå ñðåäñòâî
N02CD03
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ôðåìàíåçóìàá – ïîëíîñòüþ ãóìàíèçèðîâàííîå ìîíîêëîíàëüíîå àíòèòåëî êëàññà IgG2Δα/κ, êîòîðîå ñïåöèôè÷íî ñâÿçûâàåòñÿ ñ ëèãàíäîì êàëüöèòîíèí ãåí-ðîäñòâåííîãî ïåïòèäà (Calcitonin gene-related peptide, CGRP) è áëîêèðóåò ñâÿçûâàíèå α- è β-èçîôîðì CGRP ñ ðåöåïòîðîì CGRP.
Òî÷íûé ìåõàíèçì äåéñòâèÿ, ïîñðåäñòâîì êîòîðîãî ôðåìàíåçóìàá ïðåäóïðåæäàåò ïðèñòóïû ìèãðåíè, íåèçâåñòåí, îäíàêî ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî áëàãîïðèÿòíûé ýôôåêò äîñòèãàåòñÿ â ðåçóëüòàòå ìîäóëÿöèè ñèñòåìû òðîéíè÷íîãî íåðâà. Êîíöåíòðàöèÿ CGRP ñóùåñòâåííî óâåëè÷èâàåòñÿ âî âðåìÿ ïðèñòóïà ìèãðåíè è âîçâðàùàåòñÿ ê íîðìå ïîñëå êóïèðîâàíèÿ ãîëîâíîé áîëè.
Ôðåìàíåçóìàá âûñîêî ñïåöèôè÷åí ê CGRP è íå ñâÿçûâàåòñÿ ñ äðóãèìè áëèçêî ðîäñòâåííûìè ÷ëåíàìè ýòîãî ñåìåéñòâà ïåïòèäîâ (íàïðèìåð, àìèëèíîì, êàëüöèòîíèíîì, èíòåðìåäèíîì è àäðåíîìåäóëëèíîì).
Ýôôåêòèâíîñòü ïðåäóïðåæäåíèÿ ïðèñòóïîâ ýïèçîäè÷åñêîé èëè õðîíè÷åñêîé ìèãðåíè ôðåìàíåçóìàáà îöåíèâàëàñü â äâóõ ìíîãîöåíòðîâûõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ, äâîéíûõ-ñëåïûõ, ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 12 íåäåëü (èññëåäîâàíèå 1 è èññëåäîâàíèå 2, ñîîòâåòñòâåííî). Âñå ãðóïïû ó÷àñòíèêîâ èññëåäîâàíèé áûëè ñáàëàíñèðîâàíû è ñîïîñòàâèìû â îòíîøåíèè äåìîãðàôè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé è èñõîäíîé õàðàêòåðèñòèêè çàáîëåâàíèÿ.
Ïîæèëûå ëèöà (ñòàðøå 70 ëåò), ïàöèåíòû, åæåìåñÿ÷íî èñïîëüçóþùèå îïèîèäû èëè áàðáèòóðàòû íà ïðîòÿæåíèè áîëåå 4 äíåé, áîëüíûå ñ èíôàðêòîì ìèîêàðäà, ñîñóäèñòî-ìîçãîâûìè è òðîìáîýìáîëè÷åñêèìè ñîáûòèÿìè â àíàìíåçå èñêëþ÷àëèñü èç èññëåäîâàíèé.
Ýïèçîäè÷åñêàÿ ìèãðåíü
 èññëåäîâàíèå 1 âêëþ÷àëèñü âçðîñëûå ïàöèåíòû ñ ýïèçîäè÷åñêîé ìèãðåíüþ â àíàìíåçå (ïàöèåíòû ñ <15 äíÿìè ãîëîâíîé áîëè â ìåñÿö). Âñå ïàöèåíòû áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû â ãðóïïû äëÿ ïîëó÷åíèÿ ïîäêîæíûõ èíúåêöèé 675 ìã ôðåìàíåçóìàáà 1 ðàç â 3 ìåñÿöà (n=291), 225 ìã ôðåìàíåçóìàáà 1 ðàç â ìåñÿö (n=290) èëè ïëàöåáî ðàç â ìåñÿö (n=294) íà ïðîòÿæåíèè ïåðèîäà ëå÷åíèÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 12 íåäåëü.
 èññëåäîâàíèè 1 áûëî ðàíäîìèçèðîâàíî âñåãî 875 ïàöèåíòîâ (742 æåíùèíû è 133 ìóæ÷èíû) â âîçðàñòå îò 18 äî 70 ëåò. Ìåäèàíà âîçðàñòà ïàöèåíòîâ, 85% èç êîòîðûõ áûëè æåíñêîãî ïîëà è 80% – ïðåäñòàâèòåëÿìè áåëîé ðàñû, ñîñòàâèëà 42 ãîäà. Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî äíåé ñ ìèãðåíüþ íà èñõîäíîì óðîâíå ñîñòàâëÿëî îêîëî 9 äíåé â ìåñÿö è áûëî ñõîæå âî âñåõ ãðóïïàõ ëå÷åíèÿ. Âñåãî 791 ïàöèåíò çàâåðøèë äâîéíóþ-ñëåïóþ ôàçó ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 12 íåäåëü.
Ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êîé áûëî ñðåäíåå èçìåíåíèå îòíîñèòåëüíî èñõîäíîãî óðîâíÿ åæåìåñÿ÷íîãî ÷èñëà äíåé ñ ìèãðåíüþ â òå÷åíèå ïåðèîäà ëå÷åíèÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 12 íåäåëü. Âòîðè÷íûìè êîíå÷íûìè òî÷êàìè áûëè: äîëÿ ïàöèåíòîâ, äîñòèãøèõ íå ìåíåå 50% óìåíüøåíèÿ ñðåäíåãî ÷èñëà äíåé ñ ìèãðåíüþ â ìåñÿö (÷àñòîòà 50% ïîëîæèòåëüíîãî îòâåòà íà ëå÷åíèå); ñðåäíåå èçìåíåíèå, îòíîñèòåëüíî èñõîäíîãî óðîâíÿ ñóáúåêòèâíîé îöåíêè ïî øêàëå MIDAS, ÷èñëà äíåé ñ ìèãðåíüþ â òå÷åíèå ìåñÿöà; à òàêæå ñðåäíåå èçìåíåíèå, îòíîñèòåëüíî èñõîäíîãî óðîâíÿ, ñðåäíåãî ÷èñëà äíåé èñïîëüçîâàíèÿ ïðåïàðàòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ ïðèñòóïîâ ãîëîâíîé áîëè â ìåñÿö.
Ñõåìû ëå÷åíèÿ ñ ïðèìåíåíèåì ôðåìàíåçóìàáà åæåìåñÿ÷íî (1 ðàç â ìåñÿö) è åæåêâàðòàëüíî (1 ðàç â 3 ìåñÿöà) ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå óëó÷øåíèÿ ïî êîíå÷íûì òî÷êàì ýôôåêòèâíîñòè â ñðàâíåíèè ñ ïëàöåáî íà÷èíàÿ ñ ïåðâîãî ìåñÿöà è íà ïðîòÿæåíèè âñåãî ïåðèîäà èññëåäîâàíèÿ.
Õðîíè÷åñêàÿ ìèãðåíü
 èññëåäîâàíèå 2 âêëþ÷àëèñü âçðîñëûå ïàöèåíòû ñ õðîíè÷åñêîé ìèãðåíüþ â àíàìíåçå (ïàöèåíòû ñ >15 äíÿìè ãîëîâíîé áîëè â ìåñÿö). Èñõîäíûé óðîâåíü ÷àñòîòû ãîëîâíîé áîëè ó ïàöèåíòîâ â ñðåäíåì ñîñòàâëÿë 21 äåíü â ìåñÿö (ïðè ýòîì, íà ïðîòÿæåíèè 13 äíåé íå ìåíåå ÷åì ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè). Âñå ïàöèåíòû áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû â ãðóïïû äëÿ ïîëó÷åíèÿ ïîäêîæíûõ èíúåêöèé íà÷àëüíîé äîçû 675 ìã ôðåìàíåçóìàáà ñ ïîñëåäóþùèì ââåäåíèåì 225 ìã ôðåìàíåçóìàáà 1 ðàç â ìåñÿö (n=379), 675 ìã ôðåìàíåçóìàáà 1 ðàç â 3 ìåñÿöà (n=376) èëè ïëàöåáî ðàç â ìåñÿö (n=375) íà ïðîòÿæåíèè ïåðèîäà ëå÷åíèÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 12 íåäåëü.
 èññëåäîâàíèè 2 áûëî ðàíäîìèçèðîâàíî âñåãî 1130 ïàöèåíòîâ (991 æåíùèíà è 139 ìóæ÷èí) â âîçðàñòå îò 18 äî 70 ëåò. Ìåäèàíà âîçðàñòà ïàöèåíòîâ, 88% èç êîòîðûõ áûëè æåíñêîãî ïîëà è 79% – ïðåäñòàâèòåëÿìè áåëîé ðàñû, ñîñòàâèëà 41 ãîä. Âñåãî 1034 ïàöèåíòà çàâåðøèëè äâîéíóþ-ñëåïóþ ôàçó ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 12 íåäåëü.
Ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êîé áûëî ñðåäíåå èçìåíåíèå îòíîñèòåëüíî èñõîäíîãî óðîâíÿ åæåìåñÿ÷íîãî ÷èñëà äíåé ãîëîâíîé áîëè íå ìåíåå óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè â òå÷åíèå ïåðèîäà ëå÷åíèÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 12 íåäåëü. Âòîðè÷íûìè êîíå÷íûìè òî÷êàìè áûëè: äîñòèæåíèå íå ìåíåå 50% óìåíüøåíèÿ ñðåäíåãî ÷èñëà äíåé ñ ãîëîâíîé áîëüþ, ïî êðàéíåé ìåðå ñðåäíåé òÿæåñòè, â ìåñÿö (÷àñòîòà 50% ïîëîæèòåëüíîãî îòâåòà íà ëå÷åíèå); ñðåäíåå èçìåíåíèå, îòíîñèòåëüíî èñõîäíîãî óðîâíÿ ñóáúåêòèâíîé îöåíêè ïî øêàëå HIT-6, ÷èñëà äíåé ñ ìèãðåíüþ â òå÷åíèå ìåñÿöà; à òàêæå ñðåäíåå èçìåíåíèå îòíîñèòåëüíî èñõîäíîãî óðîâíÿ ñðåäíåãî ÷èñëà äíåé èñïîëüçîâàíèÿ ïðåïàðàòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ ïðèñòóïîâ ãîëîâíîé áîëè.
Îáå ñõåìû ëå÷åíèÿ ñ ïðèìåíåíèåì ôðåìàíåçóìàáà åæåìåñÿ÷íî è åæåêâàðòàëüíî ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå óëó÷øåíèÿ êëþ÷åâûõ ïàðàìåòðîâ ýôôåêòèâíîñòè â ñðàâíåíèè ñ ïëàöåáî íà÷èíàÿ ñ ïåðâîãî ìåñÿöà è íà ïðîòÿæåíèè âñåãî ïåðèîäà èññëåäîâàíèÿ.
Äîëãîñðî÷íîå èññëåäîâàíèå
 äîëãîñðî÷íîì èññëåäîâàíèè (èññëåäîâàíèå 3) ó ïàöèåíòîâ ñ ýïèçîäè÷åñêîé è õðîíè÷åñêîé ìèãðåíüþ, ïîëó÷àâøèõ ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò â äîçå 225 ìã 1 ðàç â ìåñÿö èëè 675 ìã 1 ðàç â 3 ìåñÿöà, ýôôåêòèâíîñòü ôðåìàíåçóìàáà ñîõðàíÿëàñü íà ïðîòÿæåíèè äî 12 ìåñÿöåâ. Âñåãî 79% ïàöèåíòîâ çàâåðøèëè èññëåäîâàíèå 3.
Ñïóñòÿ 15 ìåñÿöåâ åæåìåñÿ÷íàÿ ÷àñòîòà ïðèñòóïîâ ìèãðåíè ïðè îáîèõ ðåæèìàõ äîçèðîâàíèÿ ïðåïàðàòà ñîâîêóïíî ñíèçèëàñü îòíîñèòåëüíî èñõîäíîãî óðîâíÿ â èññëåäîâàíèÿõ 1 è 2 íà 6.6 äíåé.  ïîñëåäíèé ìåñÿö èñïûòàíèÿ 50% îòâåòà óäàëîñü äîñòè÷ü ó 61% ïàöèåíòîâ, çàâåðøèâøèõ èññëåäîâàíèå 3.
Âî âðåìÿ 15-ìåñÿ÷íîãî ïåðèîäà êîìáèíèðîâàííîãî ëå÷åíèÿ êàêèõ-ëèáî ñèãíàëîâ ñî ñòîðîíû áåçîïàñíîñòè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà âûÿâëåíî íå áûëî.
Âíóòðåííèå è âíåøíèå ôàêòîðû
Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ôðåìàíåçóìàáà íå çàâèñåëà îò âîçðàñòà, ïîëà, ðàñû, íàëè÷èÿ ñîïóòñòâóþùåé ïðîôèëàêòè÷åñêîé ìåäèêàìåíòîçíîé òåðàïèè β-àäðåíîáëîêàòîðàìè, áëîêàòîðàìè êàëüöèåâûõ êàíàëîâ/ïðîèçâîäíûìè áåíçîöèêëîïåíòåíà, àíòèäåïðåññàíòàìè, ïðîòèâîñóäîðîæíûìè ïðåïàðàòàìè), ëå÷åíèÿ ìèãðåíè òîïèðàìàòîì èëè îíàáîòóëîòîêñèíîì À â àíàìíåçå è çëîóïîòðåáëåíèÿ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè äëÿ êóïèðîâàíèÿ îñòðîé ãîëîâíîé áîëè. Äàííûå îá èñïîëüçîâàíèè ôðåìàíåçóìàáà ó ëèö â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå îãðàíè÷åíû (2% áîëüíûõ).
Äîêëèíè÷åñêèå äàííûå ïî áåçîïàñíîñòè
 õîäå äîêëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé íå áûëî âûÿâëåíî êàêîé-ëèáî îïàñíîñòè äëÿ ëþäåé, èñõîäÿ èç äàííûõ îáùåïðèíÿòûõ èññëåäîâàíèé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé áåçîïàñíîñòè, òîêñè÷íîñòè ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèìåíåíèè è ðåïðîäóêòèâíîé òîêñè÷íîñòè.
Ïîñêîëüêó ôðåìàíåçóìàá îòíîñèòñÿ ê ìîíîêëîíàëüíûì àíòèòåëàì, èññëåäîâàíèé ãåíîòîêñè÷íîñòè èëè êàíöåðîãåííîñòè íå ïðîâîäèëè.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Âñàñûâàíèå. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïîäêîæíîãî ââåäåíèÿ â äîçå 225 ìã è 675 ìã ìåäèàíà âðåìåíè äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Òmax) ôðåìàíåçóìàáà ñîñòàâëÿåò îò 5 äî 7 äíåé, à ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû íîñÿò ïðîïîðöèîíàëüíûé õàðàêòåð. Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü â äèàïàçîíå äîçèðîâîê îò 225 ìã äî 900 ìã ñîñòàâëÿåò îò 55% äî 66%. Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â äîçå 225 ìã ïîäêîæíî 1 ðàç â ìåñÿö è 675 ìã ïîäêîæíî 1 ðàç â 3 ìåñÿöà ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ îòìå÷àëàñü ñïóñòÿ ïðèáëèçèòåëüíî 168 äíåé (îêîëî 6 ìåñÿöåâ) ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ. Ìåäèàíà êîýôôèöèåíòà íàêîïëåíèÿ ïðè íàçíà÷åíèè ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà 1 ðàç â ìåñÿö è 1 ðàç â 3 ìåñÿöà ñîñòàâëÿåò îêîëî 2,4 è 1,2 ñîîòâåòñòâåííî.
Ðàñïðåäåëåíèå. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ïîñëå ïîäêîæíîãî ââåäåíèÿ â äîçàõ 225 ìã, 675 ìã è 900 ìã – 3,6 ë.
Ìåòàáîëèçì. Àíàëîãè÷íî äðóãèì ìîíîêëîíàëüíûì àíòèòåëàì, ôðåìàíåçóìàá ðàñïàäàåòñÿ ïîä äåéñòâèåì ïðîòåîëèòè÷åñêèõ ôåðìåíòîâ äî íèçêîìîëåêóëÿðíûõ ïåïòèäîâ è àìèíîêèñëîò.
Âûâåäåíèå. Îáùèé êëèðåíñ ôðåìàíåçóìàáà ñîñòàâëÿåò îêîëî 0,09 ë/ñóò, ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (Ò1/2) – 30 äíåé. Îáðàçóþùèåñÿ â õîäå ìåòàáîëèçìà íèçêîìîëåêóëÿðíûå ïåïòèäû è àìèíîêèñëîòû ó÷àñòâóþò â de novo ñèíòåçå áåëêîâ ëèáî âûâîäÿòñÿ ÷åðåç ïî÷êè.
Îñîáûå ïîïóëÿöèè
 ðàìêàõ ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà, ïðîâåäåííîãî íà îñíîâàíèè äàííûõ, ïîëó÷åííûõ ó 2546 ïàöèåíòîâ, îïðåäåëÿëîñü âëèÿíèå âîçðàñòà, ðàñû, ïîëà è ìàññû òåëà íà ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà. Ñîãëàñíî ïîëó÷åííûì ðåçóëüòàòàì êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà ïðè ìàññå òåëà îò 43,5 êã äî 131.8 êã íå òðåáóåòñÿ.
Äàííûå î ñîîòíîøåíèè ýêñïîçèöèè è ýôôåêòèâíîñòè ôðåìàíåçóìàáà ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà áîëåå 132 êã îòñóòñòâóþò.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè èëè ïî÷åê
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè èëè ïî÷åê, êàê îæèäàåòñÿ, íå îòðàçèòñÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêå ôðåìàíåçóìàáà. Ïîïóëÿöèîííûé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç ñâîäíûõ äàííûõ èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïðåïàðàòà íå âûÿâèë ðàçëè÷èé â ôàðìàêîêèíåòèêå ôðåìàíåçóìàáà ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé èëè óìåðåííîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ îòíîñèòåëüíî ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïå÷åíè (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Ïàöèåíòû ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå ó÷àñòâîâàëè â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ôðåìàíåçóìàáà.
Ïðîôèëàêòè÷åñêîå ëå÷åíèå ìèãðåíè ó âçðîñëûõ, èìåþùèõ 4 è áîëåå äíåé ñ ìèãðåíüþ â ìåñÿö.
Ñ îñòîðîæíîñòüþ:
Ïàöèåíòû ñ ñåðüåçíûìè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûìè çàáîëåâàíèÿìè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Áåðåìåííîñòü
Ðåêîìåíäóåòñÿ èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà â ïåðèîä áåðåìåííîñòè.
Äàííûå î ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Àäæîâè ó áåðåìåííûõ æåíùèí îãðàíè÷åíû.
Ðåçóëüòàòû äîêëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé áåçîïàñíîñòè, òîêñè÷íîñòè ïðè ìíîãîêðàòíîì íàçíà÷åíèè, à òàêæå òîêñè÷íîñòè â îòíîøåíèè ðåïðîäóêòèâíîé ôóíêöèè è ïîòîìñòâà ñâèäåòåëüñòâóþò îá îòñóòñòâèè ïðÿìîãî èëè îïîñðåäîâàííîãî íåáëàãîïðèÿòíîãî âëèÿíèÿ ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ ÷åëîâåêà.
Ïîñêîëüêó ôðåìàíåçóìàá îòíîñèòñÿ ê ìîíîêëîíàëüíûì àíòèòåëàì, èññëåäîâàíèé ãåíîòîêñè÷íîñòè èëè êàíöåðîãåííîñòè íå ïðîâîäèëîñü.
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Ñâåäåíèÿ î ïðîíèêíîâåíèè ôðåìàíåçóìàáà â ãðóäíîå ìîëîêî, âëèÿíèè íà âñêàðìëèâàåìîãî ãðóäüþ ðåáåíêà èëè âûðàáîòêó ìîëîêà îòñóòñòâóþò.  ïåðâûå äíè ïîñëå ðîäîâ ÷åëîâå÷åñêèå àíòèòåëà êëàññà IgG âûäåëÿþòñÿ ñ ãðóäíûì ìîëîêîì, îäíàêî âñêîðå êîíöåíòðàöèÿ ïîñëåäíèõ â íåì ñíèæàåòñÿ.  ýòîò êîðîòêèé ïåðèîä âðåìåíè íåëüçÿ èñêëþ÷èòü ðèñê äëÿ ðåáåíêà. Âïîñëåäñòâèè âîïðîñ î ïðèìåíåíèè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà Àäæîâè âî âðåìÿ ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ ìîæíî ðàññìàòðèâàòü òîëüêî ïðè êëèíè÷åñêîé íåîáõîäèìîñòè.
Ôåðòèëüíîñòü
Äàííûå î âëèÿíèè ôðåìàíåçóìàáà íà ôåðòèëüíîñòü ó ÷åëîâåêà îòñóòñòâóþò. Íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì Àäæîâè íå ïðåäïîëàãàåò îòðèöàòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ íà ôåðòèëüíîñòü.
Òåðàïèþ ñëåäóåò íà÷èíàòü ïîä ðóêîâîäñòâîì âðà÷à, èìåþùåãî îïûò â äèàãíîñòèêå è ëå÷åíèè ìèãðåíè.
Ïðåïàðàò íàçíà÷àåòñÿ ïàöèåíòàì, èìåþùèì 4 è áîëåå äíåé ñ ìèãðåíüþ â ìåñÿö.
Äîñòóïíû äâà ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ:
Ðåøåíèå î äëèòåëüíîñòè êóðñà ëå÷åíèÿ ïðèíèìàåò ëå÷àùèé âðà÷.
Ïðè ïåðåõîäå ñ îäíîãî ðåæèìà íà äðóãîé, íîâóþ äîçó ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà íàçíà÷àþò â ñëåäóþùèé çàïëàíèðîâàííûé äåíü, ñîãëàñíî ïðåäûäóùåìó ðåæèìó òåðàïèè. Ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè ôðåìàíåçóìàáîì ñîïóòñòâóþùåå ïðîôèëàêòè÷åñêîå ëå÷åíèå ìèãðåíè ìîæåò áûòü ïðîäîëæåíî, åñëè âðà÷ ñ÷èòàåò, ÷òî â ýòîì åñòü íåîáõîäèìîñòü.
Ýôôåêòèâíîñòü òåðàïèè ñëåäóåò îöåíèâàòü ÷åðåç 3 ìåñÿöà ïîñëå åå íà÷àëà. Ëþáîå äàëüíåéøåå ðåøåíèå î ïðîäîëæåíèè ëå÷åíèÿ äîëæíî ïðèíèìàòüñÿ â èíäèâèäóàëüíîì ïîðÿäêå. Âïîñëåäñòâèè îöåíêó íåîáõîäèìîñòè ïðîäîëæåíèÿ òåðàïèè ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü ðåãóëÿðíî.
Ïðîïóùåííàÿ äîçà
Åñëè äîçà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà Àäæîâè, ñîãëàñíî ãðàôèêó ïðèåìà, áûëà ïðîïóùåíà, íåîáõîäèìî ââåñòè åå êàê ìîæíî ñêîðåå. Âîçìåùåíèå ïðîïóùåííîé äîçû ïóòåì åå óäâîåíèÿ íå òðåáóåòñÿ.
Îñîáûå ãðóïïû ïàòåíòîâ
Ïîæèëûå ïàöèåíòû (ñòàðøå 65 ëåò)
Äàííûå î ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Àäæîâè ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå îò 65 ëåò è ñòàðøå îãðàíè÷åíû. Èñõîäÿ èç ðåçóëüòàòîâ ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ.
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê è/èëè ïå÷åíè
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé èëè óìåðåííîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ.
Äåòè
Ïðåïàðàò íå ðåêîìåíäîâàí ê ïðèìåíåíèþ ó ïàöèåíòîâ äî 18 ëåò, ïîñêîëüêó áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà Àäæîâè ó äàííîé ãðóïïû ïàöèåíòîâ íå óñòàíîâëåíû.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ
Ïðåïàðàò ââîäèòñÿ ïîäêîæíî.
Âíóòðèâåííàÿ èëè âíóòðèìûøå÷íàÿ èíúåêöèè íåäîïóñòèìû.
Ïðåïàðàò Àäæîâè ïðèìåíÿþò ïîäêîæíî â îáëàñòè æèâîòà, áåäðà èëè ïëå÷à. Ñëåäóåò ìåíÿòü ìåñòà èíúåêöèé ïðè ìíîãîêðàòíîì íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòà.
Èíúåêöèÿ ïðåïàðàòà Àäæîâè ìîæåò áûòü ïðîâåäåíà ìåäèöèíñêèì ïåðñîíàëîì, ïàöèåíòàìè è/èëè óõàæèâàþùèìè çà íèìè ëèöàìè. Ïåðåä èñïîëüçîâàíèåì ïàöèåíòû è/èëè óõàæèâàþùèå çà íèìè ëèöà äîëæíû ïðîéòè ñîîòâåòñòâóþùåå îáó÷åíèå ïîðÿäêó ïîäãîòîâêè ê ïðèìåíåíèþ è ââåäåíèþ ðàñòâîðà ïðåïàðàòà Àäæîâè â øïðèöå äëÿ ïîäêîæíûõ èíúåêöèé. Íåîáõîäèìî ñîîáùèòü ïàöèåíòàì è/èëè óõàæèâàþùèì çà íèìè ëèöàì î òîì, ÷òî èì òðåáóåòñÿ îçíàêîìèòüñÿ ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ è ñëåäîâàòü åé ïðè êàæäîì èñïîëüçîâàíèè ïðåïàðàòà Àäæîâè.
Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ ïðåäâàðèòåëüíî çàïîëíåííûõ øïðèöåâ ïðåïàðàòîì Àäæîâè, ðàñòâîð äëÿ ïîäêîæíîãî ââåäåíèÿ, 150 ìã/ìë
Âíèìàòåëüíî ïðî÷èòàéòå ýòó èíñòðóêöèþ ïåðåä ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Àäæîâè
Âàæíàÿ èíôîðìàöèÿ:
Øàã 1 Ïîäãîòîâêà ê ïðîâåäåíèþ ïîäêîæíîé èíúåêöèè
à) Óáåäèòåñü â òîì, ÷òî âñå íåîáõîäèìîå äëÿ èíúåêöèè â íàëè÷èè:
á) Ïîìåñòèòå ðàñõîäíûå ìàòåðèàëû íà ÷èñòóþ ðîâíóþ ïîâåðõíîñòü.
â) Äëÿ óìåíüøåíèÿ äèñêîìôîðòà âî âðåìÿ èíúåêöèè äàéòå ïðåïàðàòó Àäæîâè íàãðåòüñÿ äî êîìíàòíîé òåìïåðàòóðû â òå÷åíèå 30 ìèí:
ã) Âûìîéòå ðóêè ñ ìûëîì è íàñóõî âûòðèòå èõ ïîëîòåíöåì.
ä) Îñìîòðèòå øïðèö ñ ïðåïàðàòîì Àäæîâè, óáåäèòåñü, ÷òî:
ÍÅ ÈÑÏÎËÜÇÓÉÒÅ øïðèö, åñëè:
å) Âûáåðèòå ìåñòî äëÿ èíúåêöèè:
Âîçìîæíûå çîíû äëÿ ñàìîñòîÿòåëüíûõ èíúåêöèé: çîíà æèâîòà (ïðèìåðíî 5 ñì âîêðóã ïóïêà), ïåðåäíÿÿ ÷àñòü áåäåð (îáëàñòü, êîòîðàÿ íàõîäèòñÿ, ïî êðàéíåé ìåðå, íà 5 ñì âûøå êîëåíà è íà 5 ñì íèæå ïàõà), çàäíÿÿ ÷àñòü ïëå÷à. Äëÿ èíúåêöèé â òðóäíîäîñòóïíûå çîíû (íàïðèìåð, çàäíÿÿ ÷àñòü ïëå÷à) ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ïîìîùü äðóãîãî ÷åëîâåêà.
ÍÅ ÑËÅÄÓÅÒ:
æ) Ïîäãîòîâüòå ìåñòî äëÿ èíúåêöèè: îáðàáîòàéòå çîíó èíúåêöèè ñàëôåòêîé, ñìî÷åííîé ñïèðòîâûì ðàñòâîðîì. Äàéòå âûñîõíóòü çîíå èíúåêöèè â òå÷åíèå 10 ñåêóíä.
Øàã 2 Òåõíèêà âûïîëíåíèÿ ïîäêîæíîé èíúåêöèè
à) Ñíèìèòå (ïîòÿíèòå â ïðÿìîì íàïðàâëåíèè) çàùèòíûé êîëïà÷îê ñ èãëû:
Íå ïðîêðó÷èâàéòå çàùèòíûé êîëïà÷îê.
Ïîñëå ñíÿòèÿ êîëïà÷êà ñ
èãëû îäíîðàçîâîãî øïðèöà íå ïðèêàñàéòåñü ê èãëå è íå íàäåâàéòå ïîâòîðíî
çàùèòíûé êîëïà÷îê íà èãëó âî èçáåæàíèå òðàâìû èëè èíôåêöèè.
á) Ââåäèòå ïðåïàðàò, âûïîëíèâ ñëåäóþùèå 4 äåéñòâèÿ:
â) Óäàëèòå èãëó äâèæåíèåì øïðèöà ïåðïåíäèêóëÿðíî ìåñòó èíúåêöèè.
ã) Îñòîðîæíî ïðèæìèòå ÷èñòûé âàòíûé òàìïîí ê ìåñòó èíúåêöèé íà íåñêîëüêî ñåêóíä. Íå òðèòå ìåñòî èíúåêöèè.
Øàã 3 Óòèëèçàöèÿ: ïîìåñòèòå øïðèö è ñîïóòñòâóþùèå ìàòåðèàëû â êîíòåéíåð äëÿ èñïîëüçîâàííûõ øïðèöåâ èëè îñòðûõ îòõîäîâ. Íå âûáðàñûâàéòå ñíÿòûå èãëû, øïðèö èëè ïðåäâàðèòåëüíî çàïîëíåííûé øïðèö âìåñòå ñ áûòîâûì ìóñîðîì. Ñïðîñèòå ó âðà÷à èëè ïðîâèçîðà, êàê óòèëèçèðîâàòü ïðåïàðàò, åñëè îí áîëüøå íå òðåáóåòñÿ. Ýòè ìåðû ïîìîãóò çàùèòèòü îêðóæàþùóþ ñðåäó. Õðàíèòå øïðèöû è ñîïóòñòâóþùèå ìàòåðèàëû â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Åñëè Âàì íàçíà÷åíà äîçà 675 ìã (3 øïðèöà) äëÿ òîãî, ÷òîáû ïîëíîñòüþ åå âåñòè ïîâòîðèòå ýòàïû ñ Øàã 1 ä) ïî Øàã 3 ñî 2-ì è 3-ì ïðåäâàðèòåëüíî çàïîëíåííûì øïðèöåì.
Áåçîïàñíîñòü ïðåïàðàòà Àäæîâè îöåíèâàëè ó áîëåå, ÷åì 2500 ïàöèåíòîâ ñ ìèãðåíüþ, ïîëó÷èâøèõ íå ìåíåå îäíîé äîçû ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Òàêèì îáðàçîì, ýêñïîçèöèÿ ñîñòàâèëà áîëåå 1900 ïàöèåíòî-ëåò. Áîëåå, ÷åì ó 1400 ïàöèåíòîâ äëèòåëüíîñòü òåðàïèè ñîñòàâèëà íå ìåíåå 12 ìåñÿöåâ.
Ê ÷àñòî ðàçâèâàâøèìñÿ íåæåëàòåëüíûì ðåàêöèÿì (HP) îòíîñèëèñü ìåñòíûå ðåàêöèè â ìåñòå èíúåêöèè [áîëü (24%), óïëîòíåíèå (17%), ýðèòåìà (16%) è çóä (2%)].
Îïèñàííûå â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ HP ïåðå÷èñëåíû â ñîîòâåòñòâèè ñ ñèñòåìíî-îðãàííûì êëàññîì Ìåäèöèíñêîãî ñëîâàðÿ íîðìàòèâíî-ïðàâîâîé äåÿòåëüíîñòè (MedDRA). HP ñèñòåìàòèçèðîâàíû â ñîîòâåòñòâèè ñ Êëàññèôèêàöèåé Âñåìèðíîé îðãàíèçàöèè çäðàâîîõðàíåíèÿ (ÂÎÇ): î÷åíü ÷àñòî (≥1/10); ÷àñòî (≥1/100, <1/10); íå÷àñòî (≥1/1000, <1/100); ðåäêî (≥1/10000, <1/1000); î÷åíü ðåäêî (<1/10000); ÷àñòîòà íåèçâåñòíà (íåâîçìîæíî îïðåäåëèòü èñõîäÿ èç äîñòóïíûõ äàííûõ).
Ñèñòåìíî-îðãàííûé êëàññ MedDRA | ×àñòîòà | Íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ |
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ |
î÷åíü ÷àñòî | áîëü, óïëîòíåíèå, ýðèòåìà |
÷àñòî | çóä | |
íå÷àñòî | ñûïü |
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Ðåàêöèè â ìåñòå èíúåêöèè
Ê íàèáîëåå ÷àñòî íàáëþäàåìûì ìåñòíûì ðåàêöèÿì â ìåñòå èíúåêöèè îòíîñèëèñü áîëü, óïëîòíåíèå è ýðèòåìà. Âñå ìåñòíûå ðåàêöèè â ìåñòå èíúåêöèè áûëè ïðåõîäÿùèìè è â îñíîâíîì ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè. Áîëü, óïëîòíåíèå è ýðèòåìà, êàê ïðàâèëî, âîçíèêàëè ñðàçó æå ïîñëå èíúåêöèè, òîãäà êàê çóä è ñûïü ïðîÿâëÿëèñü â ñðåäíåì ÷åðåç 24 è 48 ÷, ñîîòâåòñòâåííî. Âñå ðåàêöèè â ìåñòå èíúåêöèè îáû÷íî ðàçðåøàëèñü â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ÷àñîâ èëè äíåé.  öåëîì, äàííûå íåáëàãîïðèÿòíûå ðåàêöèè íå òðåáîâàëè îòìåíû ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà.
Èììóíîãåííîñòü
 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ àíòèòåëà ê ïðåïàðàòó (â íèçêîì òèòðå) íàáëþäàëèñü ó 0,4% (6 èç 1701) ïàöèåíòîâ ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ ôðåìàíåçóìàáîì. Ó 1 èç ýòèõ 6 ïàöèåíòîâ áûëè îáíàðóæåíû íåéòðàëèçóþùèå àíòèòåëà. ×åðåç 12 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ àíòèòåëà ê ïðåïàðàòó áûëè îáíàðóæåíû ó 2,3% (43 èç 1888) ïàöèåíòîâ, ó 0,95% ïàöèåíòîâ áûëè âûÿâëåíû íåéòðàëèçóþùèå àíòèòåëà. Íàëè÷èå ïîäîáíûõ àíòèòåë íå âëèÿëî íà áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà.
Ìàêñèìàëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñîñòàâèëà 2000 ìã ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè. Ðàçâèòèå íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé è äîçîëèìèòèðóþùåé òîêñè÷íîñòè íå íàáëþäàëîñü.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ïàöèåíòó ðåêîìåíäóåòñÿ íàõîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à ñ öåëüþ îáíàðóæåíèÿ âîçìîæíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ïðîâîäèòü ñèìïòîìàòè÷åñêîå ëå÷åíèå.
Ôîðìàëüíûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ôðåìàíåçóìàáîì íå ïðîâîäèëîñü. Èñõîäÿ èç ñâîéñòâ ôðåìàíåçóìàáà ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ëåêàðñòâåííûå âçàèìîäåéñòâèÿ ìàëîâåðîÿòíû. Êðîìå òîãî, îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, ïðèíèìàåìûõ äëÿ ëå÷åíèÿ ïðèñòóïà ìèãðåíè (îñîáåííî àíàëüãåòèêîâ, àëêàëîèäîâ ñïîðûíüè è òðèïòàíîâ) è ïðåïàðàòîâ äëÿ ïðîôèëàêòè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ ìèãðåíè íå ïîâëèÿëî íà ôàðìàêîêèíåòèêó ôðåìàíåçóìàáà.
Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ê ôðåìàíåçóìàáó îòìå÷àëèñü ó ìåíåå, ÷åì 1% ïàöèåíòîâ.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîïðîñ îá îòìåíå ïðåïàðàòà Àäæîâè è íàçíà÷èòü ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå.
Ïàöèåíòû ñ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûìè (ÑÑ) çàáîëåâàíèÿìè
Èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé èñêëþ÷àëèñü ïàöèåíòû ñî çíà÷èìûìè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûìè çàáîëåâàíèÿìè, ñîñóäèñòîé èøåìèåé èëè òðîìáîòè÷åñêèìè ñîáûòèÿìè, òàêèìè êàê îñòðîå íàðóøåíèå ìîçãîâîãî êðîâîîáðàùåíèÿ, ìèêðîèíñóëüòû, òðîìáîç ãëóáîêèõ âåí èëè ëåãî÷íàÿ ýìáîëèÿ. Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà Àäæîâè ó òàêèõ ïàöèåíòîâ íå óñòàíîâëåíû.
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà
 îäíîé äîçå (1,5 ìë) ïðåïàðàòà Àäæîâè ñîäåðæèòñÿ ìåíåå 1 ììîëü íàòðèÿ (23 ìã), òî åñòü ïðåïàðàò ïðàêòè÷åñêè ñâîáîäåí îò íàòðèÿ.
Õðàíåíèå
Ïðåïàðàò Àäæîâè ñëåäóåò õðàíèòü â õîëîäèëüíèêå ïðè òåìïåðàòóðå îò 2 °Ñ äî 8 °Ñ â îðèãèíàëüíîé óïàêîâêå äëÿ çàùèòû îò âîçäåéñòâèÿ ñâåòà. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ïðåïàðàò Àäæîâè äîïóñêàåòñÿ õðàíèòü ïðè êîìíàòíîé òåìïåðàòóðå îò 20 °Ñ äî 25 °Ñ â îðèãèíàëüíîé óïàêîâêå íå áîëåå 24 ÷àñîâ. Ïîñëå èçâëå÷åíèÿ èç õîëîäèëüíèêà ïðåïàðàò Àäæîâè äîëæåí áûòü èñïîëüçîâàí â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ èëè óòèëèçèðîâàí.
ÇÀÏÐÅÙÀÅÒÑß çàìîðàæèâàòü è âñòðÿõèâàòü ïðåïàðàò. Êðîìå òîãî, ÇÀÏÐÅÙÀÅÒÑß èñïîëüçîâàòü ïðåïàðàò, ïîäâåðãíóòûé âîçäåéñòâèþ âûñîêèõ òåìïåðàòóð èëè ïðÿìîãî ñîëíå÷íîãî ñâåòà.
Ïðåïàðàò Àäæîâè íå âëèÿåò íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ðàáîòó ñ ìåõàíèçìàìè.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ïîáî÷íîãî äåéñòâèÿ ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü.
Ðàñòâîð äëÿ ïîäêîæíîãî ââåäåíèÿ, 150 ìã/ìë.
Ïî 1,5 ìë ïðåïàðàòà â îäíîðàçîâîì øïðèöå èç áåñöâåòíîãî ñòåêëà òèïà I ñ ôèêñèðîâàííîé èãëîé èç íåðæàâåþùåé ñòàëè, çàùèùåííîé äâîéíûì êîëïà÷êîì, ñîñòîÿùèì èç âíóòðåííåé ðåçèíîâîé ÷àñòè è âíåøíåé òâåðäîé ÷àñòè èç ïîëèïðîïèëåíà, ñ ïîðøíåì èç ïîëèïðîïèëåíà è óïëîòíèòåëåì ïîðøíÿ èç áðîìáóòèëîâîãî êàó÷óêà. 1 èëè 3 øïðèöà â ÿ÷åéêîâûé êîíòåéíåð. 1 ÿ÷åéêîâûé êîíòåéíåð âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ.
Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå îò 2 äî 8 °Ñ â îðèãèíàëüíîé óïàêîâêå.
Íå çàìîðàæèâàòü.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå!
2 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.
Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.
Òåâà Ôàðìàöåâòè÷åñêèå Ïðåäïðèÿòèÿ Ëòä., Èçðàèëü