Ћј–»јћ 0,25 N8 “јЅЋ



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер
ѕ N016036/01

“орговое название препарата
ЋариамЃ

ћеждународное непатентованное название
ћефлохин

’имическое название
(RS)-[2,8-бис(трифторметил)хинолин-4-ил][(2SR)-пиперидин-2-ил]метанола гидрохлорид

Ћекарственна€ форма
“аблетки

—остав
ќдна таблетка содержит:
активное вещество: мефлохин 250 мг
(в виде мефлохина гидрохлорида 274.09 мг);
вспомогательные вещества: полоксамер 3800, целлюлоза микрокристаллическа€, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кросповидон, кальци€ аммони€ алгинат, тальк, магни€ стеарат.

ќписание
“аблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрические, со скошенным краем. Ќа таблетке с обеих сторон нанесены две взаимно перпендикул€рные риски, дел€щие таблетку на четыре части. — одной стороны таблетки в трех част€х гравировка RO-C-HE, в четвертой части Ц шестиугольник (гексагон).
ƒиаметр таблетки: 11.5 Ц 12.7 мм; толщина таблетки: 3.3 Ц 4.1 мм.

‘армакотерапевтическа€ группа
ѕротивомал€рийное средство
 од ј“’ [P01BC02]

‘армакологическое действие

ЋариамЃ действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей мал€рии человека Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Ќе активен в отношении печеночных стадий паразитов. Ёффективен в отношении возбудителей мал€рии, устойчивых к другим противомал€рийным препаратам, например, хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.
ƒл€ P. falciparum возможно развитие резистентности к мефлохину, в основном, в ёго-¬осточной јзии. ¬ некоторых регионах отмечена перекрестна€ резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином.
ѕрепарат не вызывает гемолиза, св€занного с недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы.

‘армакокинетика

¬сасывание
јбсолютна€ биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась (отсутствует внутривенна€ форма выпуска). Ѕиодоступность таблетированной формы составл€ет свыше 85% от таковой при приеме раствора внутрь. ѕрием пищи существенно ускор€ет скорость и увеличивает степень всасывани€ на 40%. —реднее врем€ достижени€ максимальной концентрации мефлохина после разового приема - 17 часов (6-24 часа). ћаксимальные концентрации в плазме в мкг/л примерно равны прин€той дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает максимальную концентрацию около 1000 мкг/л). ѕосле приема 250 мг один раз в неделю равновесна€ максимальна€ плазменна€ концентраци€, равна€ 1000-2000 мкг/л, достигаетс€ через 7-10 недель. ƒл€ достижени€ 95% эффективности профилактики необходима концентраци€ мефлохина в крови, равна€ 620 нг/мл.
–аспределение
ќбъем распределени€ мефлохина 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Ќакапливаетс€ в эритроцитах, внутри которых наход€тс€ мал€рийные паразиты, в концентраци€х примерно вдвое превышающих плазменные. ѕроникает через плаценту и в грудное молоко. ¬ыведение с грудным молоком, по-видимому, минимальное (см. раздел ЂЅеременность и период кормлени€ грудьюї). —в€зь препарата с белками плазмы 98%.
ћетаболизм
ћетаболизм мефлохина большей частью осуществл€етс€ в печени при участии цитохрома –450. ¬ исследовани€х in vitro и in vivo было показано, что мефлохин метаболизируетс€ в основном изоферментом CYP3A4 с образованием 2 метаболитов: основного метаболита - 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты и спирта. ќсновной метаболит неактивен в отношении P. falciparum, по€вл€етс€ в плазме через 2-4 часа после разового перорального приема препарата, его максимальные концентрации в плазме на 50% превышают таковые мефлохина и достигаютс€ через 2 недели. ѕосле этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. ѕлощадь под кривой Ђконцентраци€-врем€ї основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель дл€ исходного препарата. ƒругой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.
¬ыведение
—редний период полувыведени€ мефлохина - 3 недели (от 2 до 4 недель), не мен€етс€ при проведении длительной противомал€рийной профилактики. ¬ыводитс€ в виде продуктов метаболизма преимущественно с желчью и калом. ќбщий клиренс, большую часть которого составл€ет печеночный, равен 30 мл/мин. ¬ыведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита с мочой составл€ет около 9% и 4%, соответственно. ƒругие метаболиты в моче не обнаруживаютс€.

‘армакокинетика в особых случа€х
ƒети и больные старческого возраста
¬озраст не вли€ет на фармакокинетику мефлохина.
ѕочечна€ недостаточность
‘армакокинетические исследовани€ у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку с почками выводитс€ очень малое количество препарата. ¬ сколько-нибудь значимых количествах мефлохин и его основной метаболит с помощью гемодиализа не вывод€тс€.  оррекции дозы дл€ больных на гемодиализе не требуетс€.
ѕеченочна€ недостаточность ” больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедл€тьс€, вследствие чего концентрации препарата в плазме повышаютс€.
Ѕеременность не оказывает клинически значимого вли€ни€ на фармакокинетику мефлохина.
–аса
‘армакокинетические различи€ имеют очень небольшое клиническое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудител€.

ѕоказани€

Ћечение легких и среднет€желых форм мал€рии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомал€рийным препаратам, P. vivax и мал€рии смешанной этиологии.
ѕрофилактика мал€рии у лиц, отъезжающих в опасные по мал€рии регионы, особенно, в регионы с высоким риском инфицировани€ штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомал€рийным препаратам.
Ќеотложна€ терапи€ (самопомощь): самосто€тельный прием в качестве неотложной терапии при подозрении на мал€рию, если получить срочную медицинскую помощь не представл€етс€ возможным.

ѕротивопоказани€

ѕовышенна€ чувствительность к мефлохину, любым компонентам препарата или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину).
—овместное назначение с галофантрином, прием галофантрина после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего.
—овместное назначение с кетоконазолом, прием кетоконазола после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего.
ƒепресси€, психозы, шизофрени€, тревожные состо€ни€, судороги (в т.ч. в анамнезе).

— осторожностью
ѕеченочна€ недостаточность, период кормлени€ грудью, эпилепси€, психические заболевани€, возраст до 6 мес€цев, масса тела до 5 кг, заболевани€ сердца, возраст старше 65 лет. ¬ комбинации с хинином и хинидином.

Ѕеременность и период кормлени€ грудью
ѕрепарат категории — (по классификации FDA Ц U.S. Food and Drug Administration).
ѕри назначении мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические дл€ человека, он оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. ќднако, опыт клинического применени€ препарата ЋариамЃ не вы€вил у него никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов. “ем не менее, ЋариамЃ следует назначать в первом триместре беременности только в том случае, если ожидаема€ польза дл€ матери превышает потенциальный риск дл€ плода. ∆енщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применени€ надежной контрацепции в течении всего времени приема мефлохина и 3 мес€цев после его последней дозы. Ќо при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики мал€рии препаратом ЋариамЃ показаний к ее прерыванию нет.
јктивность небольших количеств мефлохина, попадающих в грудное молоко, неизвестна. ѕри лактации препарат назначают только в том случае, если ожидаема€ польза дл€ матери не превышает потенциальный риск дл€ ребенка. ” детей на грудном вскармливании, матери которых принимали ЋариамЃ, побочные реакции не отмечены.

—пособ применени€ и дозы

¬нутрь, после приема пищи, запива€ большим количеством жидкости (не менее 200 мл), в 2-3 приема.
ћефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. “аблетки следует глотать целиком. ѕри назначении дет€м или лицам, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка.
¬плоть до приема таблетки не следует вынимать из блистера, поскольку они чувствительны к влаге.

ѕрофилактика
¬зрослым и дет€м с массой тела более 45 кг - 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка) 1 раз в неделю. ¬зрослым и дет€м с массой тела 30-45 кг - 3/4 таблетки; 20-30 кг - 1/2 таблетки; 10-20 кг - 1/4 таблетки и при массе тела 5-10 кг Ц 1/8 таблетки (приблизительна€ часть таблетки из расчета 5 мг/кг массы тела. “очные дозы препарата дл€ детей с массой тела менее 10 кг по возможности должны готовитьс€ и выдаватьс€ фармацевтами).
≈женедельные дозы препарата ЋариамЃ следует принимать всегда в один и тот же день недели. ѕервый раз препарат следует прин€ть не менее чем за неделю до прибыти€ в эндемичный по мал€рии регион. ≈сли это невозможно, необходимо назначить ударную дозу препарата, состо€щую из недельной дозы препарата ЋариамЃ, в течение 3 дней подр€д, а затем перейти на стандартный режим дозировани€. „тобы уменьшить риск заболевани€ мал€рией после выезда из эндемичного региона, профилактику продолжают еще в течение 4 недель. ≈сли пациент принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 2-3 недели до отъезда, чтобы убедитьс€ в хорошей переносимости одновременно принимаемых препаратов.

Ћечение
–екомендованна€ суммарна€ терапевтическа€ доза мефлохина составл€ет 20-25 мг/кг.

ћасса тела (кг)

—уммарна€ доза

–аспределение дозы на приемы*

5-10

½ - 1 таблетка


10-20

1-2 таблетки


20-30

2-3 таблетки

2 + 1 таблетки

30-45

3-4 таблетки

2 + 2 таблетки

45-60

5 таблеток

3 + 2 таблетки

>60

6 таблеток

3 + 2 + 1 таблетки

* –аспределение суммарной терапевтической дозы на 2-3 приема с интервалом 6-8 часов может уменьшить частоту и степень т€жести побочных действий.

ќпыта применени€ суммарных доз, превышающих 6 таблеток, у лиц с избыточной массой тела, нет.

ƒозирование в особых случа€х
ƒл€ лиц со сниженным иммунитетом, жителей эндемичных по мал€рии регионов может оказатьс€ достаточной меньша€ суммарна€ доза.
≈сли в пределах 30 минут после приема препарата у больного возникла рвота, следует повторно прин€ть полную дозу препарата ЋариамЃ. ≈сли рвота возникает через 30-60 минут после приема, дополнительно назначают половину дозы.
ѕосле лечени€ мал€рии, вызванной P. vivax, дл€ устранени€ печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью препаратов, €вл€ющихс€ производными 8-аминохинолина (например, примахина).
≈сли полный курс лечени€ препаратом ЋариамЃ через 48-72 часа не приводит к улучшению состо€ни€ больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства. ≈сли в ходе профилактики, проводимой с помощью препарата ЋариамЃ, развиваетс€ мал€ри€, врач должен тщательно продумать какой препарат выбрать дл€ терапии. ќ назначении галофантрина см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї.
ѕри т€желой острой мал€рии ЋариамЃ можно назначать после начального внутривенного курса терапии хинином длительностью не менее 2-3 дней. Ѕольшинство лекарственных взаимодействий, привод€щих к развитию побочных реакций, можно предотвратить, если принимать ЋариамЃ не менее чем через 12 часов после введени€ последней дозы хинина.
¬ регионах с полирезистентными возбудител€ми мал€рии может быть целесообразным начальное лечение артемиcинином или его производными, за которым следует, по возможности, терапи€ препаратом ЋариамЃ.

—амосто€тельна€ неотложна€ терапи€
Ќачальна€ доза препарата ЋариамЃ 15 мг/кг. “аким образом, дл€ больных с массой тела 45 кг и более - 3 таблетки (750 мг). ≈сли медицинска€ помощь продолжает оставатьс€ недоступной в течение 24 часов и отсутствуют т€желые побочные реакции, то через 6-8 часов можно прин€ть вторую часть суммарной терапевтической дозы (дл€ больных с массой тела 45 кг и более - 2 таблетки, 500 мг). Ѕольные с массой тела более 60 кг через 6-8 часов после повторного приема должны прин€ть еще одну таблетку.
ƒл€ подтверждени€ или исключени€ предположительного диагноза больным следует рекомендовать обращатьс€ к врачу даже в том случае, если после самосто€тельного лечени€ они чувствуют себ€ полностью выздоровевшими.

ѕобочное действие

¬ дозах, назначаемых дл€ лечени€ острой мал€рии, ЋариамЃ может давать побочные реакции, сходные с симптомами основного заболевани€.
„астота нежелательных €влений во врем€ профилактики мефлохином сопоставима с таковой при применении других схем химиопрофилактики. ѕрофиль побочных действий мефлохина характеризуетс€ преобладанием реакций со стороны нервно-психической сферы.
—амые частые побочные действи€ во врем€ профилактики препаратом ЋариамЃ обычно слабо выражены и могут уменьшатьс€ при продолжении применени€ препарата вне зависимости от увеличивающейс€ концентрации препарата в плазме: тошнота, рвота, головокружение.
—о стороны психической сферы: наиболее часто - нарушени€ сна (инсомни€, кошмарные сновидени€); реже Ц возбуждение, беспокойство, тревога, депресси€, эмоциональна€ лабильность, панические атаки, спутанность сознани€, галлюцинации, агрессивность, психотические или параноидальные реакции. ќписаны редкие случаи суицидальных мыслей, однако, их св€зь с приемом препарата не была установлена.
—о стороны нервной системы: наиболее часто Ц головокружение, потер€ равновеси€, головна€ боль, сонливость; реже Ц обмороки, судороги, нарушение пам€ти, сенсорные и моторные невропатии (включа€ парестезии, тремор и атаксию), анорекси€. ќписаны отдельные случаи энцефалопатии.
—о стороны органа зрени€: нечасто Ц нарушени€ зрени€.
—о стороны органа слуха и вестибул€рного аппарата: наиболее часто Ц системное головокружение (истинное); реже Ц вестибул€рные нарушени€, шум или звон в ушах или голове, нарушение слуха.
—о стороны сердца: нечасто - тахикарди€, учащенное сердцебиение, брадикарди€, нерегул€рна€ частота сердечных сокращений, экстрасистолы, другие транзиторные нарушени€ сердечной проводимости. ќписаны отдельные случаи AV-блокады.
—осудистые нарушени€: нечасто Ц расстройства кровообращени€ (снижение или повышение јƒ, гипереми€).
—о стороны органов дыхани€: нечасто Ц одышка. Ќаблюдались очень редкие случаи пневмонита, возможно аллергической этиологии.
—о стороны органов желудочно-кишечного тракта: наиболее часто Ц тошнота, рвота, диаре€, боль в животе; реже Ц диспепси€.
—о стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто Ц сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, алопеци€, гипергидроз. ќписаны отдельные случаи многоформной экссудативной эритемы и синдрома —тивенса-ƒжонсона.
—о стороны скелетно-мышечной системы: нечасто Ц мышечна€ слабость, судороги в мышцах, миалги€, артралги€.
—о стороны организма в целом: нечасто Ц отек, боль в груди, астени€, недомогание, утомл€емость, озноб, лихорадка.
—о стороны лабораторных показателей: транзиторное повышение активности трансаминаз, лейкопени€ или лейкоцитоз, тромбоцитопени€.
 ак и при применении большинства лекарственных препаратов, при назначении препарата ЋариамЃ существует веро€тность развити€ реакций гиперчувствительности, варьирующих от незначительных кожных реакций до анафилаксии.
—татистический анализ частоты нежелательных €влений не проводилс€.
»з-за большого периода полувыведени€ мефлохина побочные реакции могут развиватьс€ или сохран€тьс€ вплоть до нескольких недель после последнего приема препарата.
” небольшого числа пациентов были описаны случаи системного и несистемного головокружени€, а также потери равновеси€, продолжавшиес€ в течение нескольких мес€цев после прекращени€ приема препарата.
¬ исследовани€х in vitro и in vivo было показано, что препарат не вызывает гемолиза, св€занного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

ѕередозировка

—имптомы: см. раздел Ђѕобочное действиеї, однако, более выраженные.
Ћечение: в случае передозировки рекомендуетс€ симптоматическа€ и поддерживающа€ терапи€. —пецифического антидота не существует.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

ќдновременный прием препарата ЋариамЃ и хинина, хинидина и хлорохина может вызвать изменени€ на Ё √ и увеличить риск развити€ судорог.
ѕрименение галофантрина одновременно с препаратом ЋариамЃ, а также в течение 15 недель после последней прин€той дозы препарата ЋариамЃ приводит к существенному удлинению интервала QTc (интервал QT, корригированный по частоте сердечных сокращений, вычисл€етс€ по формуле: QTc=QT/RR1/2, где RR Ц промежуток времени между соседними зубцами R на Ё √, равный продолжительности сердечного цикла). ќдновременный прием препарата ЋариамЃ и кетоконазола увеличивает концентрации мефлохина в плазме и период его полувыведени€. Ќазначение кетоконазола одновременно с препаратом ЋариамЃ, а также в течении 15 недель после последней прин€той дозы препарата ЋариамЃ, может привести к удлинению интервала QTc. ѕри терапии только мефлохином клинически значимого удлинени€ Q“c не бывает. ќдновременный прием других препаратов, вли€ющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, бета-адреноблокаторов, блокаторов Ђмедленныхї кальциевых каналов, антигистаминных средств, в частности блокаторов Ќ1-гистаминовых, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов) также теоретически может играть роль в удлинении интервала Q“c. ¬ли€ние одновременного применени€ мефлохина и вышеперечисленных препаратов на сердечную функцию окончательно не установлено.
—нижает эффективность противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), уменьша€ их концентрации в плазме. Ќеобходимо контролировать концентрацию препаратов в плазме. ¬ некоторых случа€х может потребоватьс€ коррекци€ дозы противосудорожных препаратов.
ЋариамЃ может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершать не менее чем за 3 дн€ до первого приема препарата ЋариамЃ.
ƒругие лекарственные взаимодействи€ препарата ЋариамЃ неизвестны. Ќо лица, получающие другие препараты, в частности, антикоагул€нты или гипогликемические средства, перед отъездом в эндемичный регион должны пройти медицинский контроль.

ƒругие возможные взаимодействи€
ћефлохин не €вл€етс€ ингибитором или индуктором цитохрома –450. —ледовательно, можно ожидать, что метаболизм препаратов, назначаемых одновременно с мефлохином, останетс€ неизменным. ќднако, ингибиторы или индукторы изофермента CYP3ј4 могут измен€ть фармакокинетику и метаболизм мефлохина, что может привести к увеличению или уменьшению концентраций мефлохина в плазме, соответственно.
»нгибиторы изофермента CYP3ј4
ѕроведенное исследование с участием здоровых добровольцев показало, что одновременный прием кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3ј4, и мефлохина приводил к увеличению концентраций последнего в плазме и периода его полувыведени€.
»ндукторы изофермента CYP3ј4
ƒлительное применение рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3ј4, приводило к уменьшению концентрации мефлохина в плазме и периода его полувыведени€.
—убстраты и ингибиторы –-гликопротеина
¬ исследовани€х in vitro было показано, что мефлохин €вл€етс€ субстратом и ингибитором –-гликопротеина. ѕоэтому нельз€ исключить возможность лекарственного взаимодействи€ мефлохина с препаратами, €вл€ющимис€ субстратами –-гликопротеина или имеющими способность измен€ть экспрессию этого транспортера.  линическа€ значимость этого взаимодействи€ на насто€щий момент неизвестна.

ќсобые указани€

ЋариамЃ может увеличить риск судорог у больных эпилепсией. —ледовательно, таким пациентам препарат можно назначать только с целью лечени€ и при наличии абсолютных показаний к его применению (см. также раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї).
ѕосле приема хинина или хинидина принимать мефлохин можно не раньше чем через 12 часов.
ѕри профилактическом назначении в течении длительного времени (прием препарата более 1 года нежелателен) необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование.
ѕри развитии тревоги, депрессии, беспокойства или нарушени€ сознани€ при профилактическом применении препарат следует отменить.
ќпыт применени€ препарата ЋариамЃ у детей в возрасте до 3 мес€цев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

¬ли€ние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами
¬о врем€ лечени€ необходимо воздерживатьс€ от вождени€ автотранспорта и зан€тий потенциально опасными видами де€тельности, требующими повышенной концентрации внимани€ и быстроты психомоторных реакций.

‘орма выпуска и упаковка
“аблетки 250 мг
ѕо 4 таблетки в блистер из пленки трехслойной (OPA/Al/PVC) и фольги алюминиевой.
2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

”слови€ хранени€
—писок Ѕ.
’ранить при температуре не выше 30∞— в сухом месте.
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности
3 года.
Ќе использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ отпуска из аптек
ѕо рецепту.

¬ладелец –егистрационного удостоверени€ и производитель
‘. ’оффманн-Ћ€ –ош Ћтд., √рензахерштрассе 124, 4070 Ѕазель, Ўвейцари€
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland




ƒругие препараты из группы ѕротивопаразитарные и противопротозойные средства