Ï N013546/02
Äèôëþêàí®
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå:
ôëóêîíàçîë
êàïñóëû
Êàïñóëû 50 ìã:
Êàæäàÿ êàïñóëà ñîäåðæèò:
àêòèâíîå âåùåñòâî: ôëóêîíàçîë 50 ìã;
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçà 49,708 ìã, êóêóðóçíûé êðàõìàë 16,5 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé 0,117 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 1,058 ìã, íàòðèÿ ëàóðèëñóëüôàò 0,117 ìã; êàïñóëüíàÿ îáîëî÷êà: òèòàíà äèîêñèä (Å171) 4,47 %, êðàñèòåëü ñèíèé ïàòåíòîâàííûé
(Å 131) 0,03 %, æåëàòèí äî 100 %.
Êàïñóëû 100 ìã:
Êàæäàÿ êàïñóëà ñîäåðæèò:
àêòèâíîå âåùåñòâî: ôëóêîíàçîë 100 ìã;
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçà 99,415 ìã, êóêóðóçíûé êðàõìàë 33,0 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé 0,235 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 2,115 ìã, íàòðèÿ ëàóðèëñóëüôàò 0,235 ìã; êàïñóëüíàÿ îáîëî÷êà: òèòàíà äèîêñèä (Å171) 3 %, æåëàòèí äî 100 %.
Êàïñóëû 150 ìã:
Êàæäàÿ êàïñóëà ñîäåðæèò:
àêòèâíîå âåùåñòâî: ôëóêîíàçîë 150 ìã;
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçà 149,123 ìã, êóêóðóçíûé êðàõìàë 49,5 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé 0,352 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 3,173 ìã, íàòðèÿ ëàóðèëñóëüôàò 0,352 ìã; êàïñóëüíàÿ îáîëî÷êà: òèòàíà äèîêñèä (Å171) 1,47 %, êðàñèòåëü ñèíèé ïàòåíòîâàííûé
(Å 131) 0,03 %, æåëàòèí äî 100 %.
×åðíèëà äëÿ íàíåñåíèÿ ìàðêèðîâêè íà êàïñóëû 50 ìã, 100 ìã è 150 ìã: øåëëàêîâàÿ ãëàçóðü 63 %, îêñèä æåëåçà ÷åðíûé (Å172) 25 %, N-áóòèëîâûé ñïèðò 8,995 %, ïðîìûøëåííûé ìåòèëèðîâàííûé ñïèðò 74 ÎÐ 2 %, ñîåâûé ëåöèòèí 1 %, ïðîòèâîïåííûé êîìïîíåíò DC 1510 0,005 %.
Êàïñóëû 50 ìã: òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ¹ 4 ñ áèðþçîâîé êðûøêîé è áåëûì êîðïóñîì, ñ ìàðêèðîâêîé â âèäå ëîãîòèïà «Pfizer» è «FLU-50» ÷åðíîãî öâåòà.
Êàïñóëû 100 ìã: òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ¹ 2 ñ áåëûìè êðûøêîé è êîðïóñîì, ñ ìàðêèðîâêîé â âèäå ëîãîòèïà «Pfizer» è «FLU-100» ÷åðíîãî öâåòà.
Êàïñóëû 150 ìã: òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ¹ 1 ñ áèðþçîâûìè êðûøêîé è êîðïóñîì, ñ ìàðêèðîâêîé â âèäå ëîãîòèïà «Pfizer» è «FLU-150» ÷åðíîãî öâåòà.
Ñîäåðæèìîå êàïñóë: ïîðîøîê îò áåëîãî äî áëåäíî-æåëòîãî öâåòà.
ïðîòèâîãðèáêîâîå ñðåäñòâî.
Êîä ÀÒÕ: J02AC01
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ôëóêîíàçîë, òðèàçîëüíîå ïðîòèâîãðèáêîâîå ñðåäñòâî, ÿâëÿåòñÿ ìîùíûì ñåëåêòèâíûì èíãèáèòîðîì ñèíòåçà ñòåðîëîâ â êëåòêå ãðèáîâ.
Ôëóêîíàçîë ïðîäåìîíñòðèðîâàë àêòèâíîñòü in vitro è â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ â îòíîøåíèè áîëüøèíñòâà ñëåäóþùèõ ìèêðîîðãàíèçìîâ: Candida albicans, Candida glabrata (ìíîãèå øòàììû óìåðåííî ÷óâñòâèòåëüíû), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Áûëà ïîêàçàíà àêòèâíîñòü ôëóêîíàçîëà in vitro â îòíîøåíèè ñëåäóþùèõ ìèêðîîðãàíèçìîâ, îäíàêî êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòîãî íåèçâåñòíî: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
Ïðè ïðèåìå âíóòðü ôëóêîíàçîë ïðîÿâëÿåò àêòèâíîñòü íà ðàçëè÷íûõ ìîäåëÿõ ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó æèâîòíûõ. Ïðîäåìîíñòðèðîâàíà àêòèâíîñòü ïðåïàðàòà ïðè îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ ìèêîçàõ, â òîì ÷èñëå âûçâàííûõ Candida spp. (âêëþ÷àÿ ãåíåðàëèçîâàííûé êàíäèäîç ó æèâîòíûõ ñ ïîäàâëåííûì èììóíèòåòîì), Cryptococcus neoformans (âêëþ÷àÿ âíóòðè÷åðåïíûå èíôåêöèè), Microsporum spp. è Trychophyton spp. Óñòàíîâëåíà òàêæå àêòèâíîñòü ôëóêîíàçîëà íà ìîäåëÿõ ýíäåìè÷åñêèõ ìèêîçîâ ó æèâîòíûõ, âêëþ÷àÿ èíôåêöèè, âûçâàííûå Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (âêëþ÷àÿ âíóòðè÷åðåïíûå èíôåêöèè) è Histoplasma capsulatum ó æèâîòíûõ ñ íîðìàëüíûì è ïîäàâëåííûì èììóíèòåòîì.
Ôëóêîíàçîë îáëàäàåò âûñîêîé ñïåöèôè÷íîñòüþ â îòíîøåíèè ãðèáêîâûõ ôåðìåíòîâ, çàâèñèìûõ îò öèòîõðîìà Ð450. Òåðàïèÿ ôëóêîíàçîëîì â äîçå 50 ìã/ñóò â òå÷åíèå äî 28 äíåé íå âëèÿåò íà êîíöåíòðàöèþ òåñòîñòåðîíà â ïëàçìå êðîâè ó ìóæ÷èí èëè êîíöåíòðàöèþ ñòåðîèäîâ ó æåíùèí äåòîðîäíîãî âîçðàñòà. Ôëóêîíàçîë â äîçå 200-400 ìã/ñóò íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà óðîâíè ýíäîãåííûõ ñòåðîèäîâ è èõ ðåàêöèþ íà ñòèìóëÿöèþ àäðåíîêîðòèêîòðîïíîãî ãîðìîíà (ÀÊÒÃ) ó çäîðîâûõ ìóæ÷èí-äîáðîâîëüöåâ.
Ìåõàíèçìû ðàçâèòèÿ ðåçèñòåíòíîñòè ê ôëóêîíàçîëó
Ðåçèñòåíòíîñòü ê ôëóêîíàçîëó ìîæåò ðàçâèòüñÿ â ñëåäóþùèõ ñëó÷àÿõ: êà÷åñòâåííîå èëè êîëè÷åñòâåííîå èçìåíåíèå ôåðìåíòà, ÿâëÿþùåãîñÿ ìèøåíüþ äëÿ ôëóêîíàçîëà (ëàíîñòåðèë 14-α-äåìåòèëàçû), óìåíüøåíèå äîñòóïà ê ìèøåíè ôëóêîíàçîëà èëè êîìáèíàöèÿ ýòèõ ìåõàíèçìîâ.
Òî÷å÷íûå ìóòàöèè â ãåíå ERG11, êîäèðóþùåì ôåðìåíò-ìèøåíü, ïðèâîäÿò ê âèäîèçìåíåíèþ ìèøåíè è ñíèæåíèþ àôôèííîñòè ê àçîëàì. Óâåëè÷åíèå ýêñïðåññèè ãåíà ERG11 ïðèâîäèò ê ïðîäóêöèè âûñîêèõ êîíöåíòðàöèé ôåðìåíòà-ìèøåíè, ÷òî ñîçäàåò ïîòðåáíîñòü â óâåëè÷åíèè êîíöåíòðàöèè ôëóêîíàçîëà âî âíóòðèêëåòî÷íîé æèäêîñòè äëÿ ïîäàâëåíèÿ âñåõ ìîëåêóë ôåðìåíòà â êëåòêå.
Âòîðîé çíà÷èòåëüíûé ìåõàíèçì ðåçèñòåíòíîñòè çàêëþ÷àåòñÿ â àêòèâíîì âûâåäåíèè ôëóêîíàçîëà èç âíóòðèêëåòî÷íîãî ïðîñòðàíñòâà ïîñðåäñòâîì àêòèâàöèè äâóõ òèïîâ òðàíñïîðòåðîâ, ó÷àñòâóþùèõ â àêòèâíîì âûâåäåíèè (ýôôëþêñå) ïðåïàðàòîâ èç ãðèáêîâîé êëåòêè. Ê òàêèì òðàíñïîðòåðàì îòíîñèòñÿ ãëàâíûé ïîñðåäíèê, êîäèðóåìûé ãåíàìè MDR (ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè), è ñóïåðñåìåéñòâî ÀÒÔ-ñâÿçûâàþùåé êàññåòû òðàíñïîðòåðîâ, êîäèðóåìîå ãåíàìè CDR (ãåíàìè ðåçèñòåíòíîñòè ãðèáîâ Candida ê àçîëîâûì àíòèìèêîòèêàì).
Ãèïåðýêñïðåññèÿ ãåíà MDR ïðèâîäèò ê ðåçèñòåíòíîñòè ê ôëóêîíàçîëó, â òî æå âðåìÿ ãèïåðýêñïðåññèÿ ãåíîâ CDR ìîæåò ïðèâîäèòü ê ðåçèñòåíòíîñòè ê ðàçëè÷íûì àçîëàì.
Ðåçèñòåíòíîñòü ê Candida glabrata îáû÷íî îïîñðåäîâàíà ãèïåðýêñïðåññèåé ãåíà CDR, ÷òî ïðèâîäèò ê ðåçèñòåíòíîñòè êî ìíîãèì àçîëàì. Äëÿ òåõ øòàììîâ, ó êîòîðûõ ìèíèìàëüíàÿ èíãèáèðóþùàÿ êîíöåíòðàöèÿ (ÌÈÊ) îïðåäåëÿåòñÿ êàê ïðîìåæóòî÷íàÿ (16-32 ìêã/ìë) ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíÿòü ìàêñèìàëüíûå äîçû ôëóêîíàçîëà.
Candida krusei ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü êàê ðåçèñòåíòíóþ ê ôëóêîíàçîëó. Ìåõàíèçì ðåçèñòåíòíîñòè ñâÿçàí ñî ñíèæåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ôåðìåíòà-ìèøåíè ê èíãèáèðóþùåìó âîçäåéñòâèþ ôëóêîíàçîëà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ôàðìàêîêèíåòèêà ôëóêîíàçîëà ñõîäíà ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè è ïðèåìå âíóòðü. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ôëóêîíàçîë õîðîøî âñàñûâàåòñÿ, åãî êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè (è îáùàÿ áèîäîñòóïíîñòü) ïðåâûøàþò 90 % îò òàêîâûõ ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè. Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ïèùè íå âëèÿåò íà âñàñûâàíèå ôëóêîíàçîëà. Êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè ïðîïîðöèîíàëüíà äîçå è äîñòèãàåò ìàêñèìóìà (Ñmax) ÷åðåç 0,5-1,5 ÷ ïîñëå ïðèåìà ôëóêîíàçîëà íàòîùàê, à ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿåò îêîëî 30 ÷. 90 % ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè äîñòèãàþòñÿ ê 4-5-ìó äíþ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè (ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå ïðåïàðàòà îäèí ðàç â ñóòêè). Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ ôëóêîíàçîëà â ñëþíå ïðè ïðèåìå êàïñóëû äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 4 ÷àñà.
Ââåäåíèå óäàðíîé äîçû (â 1-é äåíü), â äâà ðàçà ïðåâûøàþùåé îáû÷íóþ ñóòî÷íóþ äîçó, äåëàåò âîçìîæíûì äîñòèæåíèå 90 % ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè êî 2-ìó äíþ. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ïðèáëèæàåòñÿ ê îáùåìó ñîäåðæàíèþ âîäû â îðãàíèçìå. Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè – íèçêîå (11-12 %).
Ôëóêîíàçîë õîðîøî ïðîíèêàåò âî âñå æèäêîñòè îðãàíèçìà. Êîíöåíòðàöèè ôëóêîíàçîëà â ñëþíå è ìîêðîòå ñõîäíû ñ åãî êîíöåíòðàöèÿìè â ïëàçìå êðîâè. Ó áîëüíûõ ãðèáêîâûì ìåíèíãèòîì êîíöåíòðàöèè ôëóêîíàçîëà â ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè ñîñòàâëÿþò îêîëî 80 % îò åãî êîíöåíòðàöèé â ïëàçìå êðîâè.
 ðîãîâîì ñëîå, ýïèäåðìèñå, äåðìå è ïîòîâîé æèäêîñòè äîñòèãàþòñÿ âûñîêèå êîíöåíòðàöèè, êîòîðûå ïðåâûøàþò ñûâîðîòî÷íûå. Ôëóêîíàçîë íàêàïëèâàåòñÿ â ðîãîâîì ñëîå. Ïðè ïðèåìå â äîçå 50 ìã îäèí ðàç â ñóòêè êîíöåíòðàöèÿ ôëóêîíàçîëà ÷åðåç 12 äíåé ñîñòàâëÿåò 73 ìêã/ã, à ÷åðåç 7 äíåé ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ – òîëüêî 5,8 ìêã/ã. Ïðè ïðèìåíåíèè â äîçå 150 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ êîíöåíòðàöèÿ ôëóêîíàçîëà â ðîãîâîì ñëîå íà 7-é äåíü ñîñòàâëÿåò 23,4 ìêã/ã, à ÷åðåç 7 äíåé ïîñëå ïðèåìà âòîðîé äîçû - 7,1 ìêã/ã.
Êîíöåíòðàöèÿ ôëóêîíàçîëà â íîãòÿõ ïîñëå 4-ìåñÿ÷íîãî ïðèìåíåíèÿ â äîçå 150 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ ñîñòàâëÿåò 4,05 ìêã/ã â çäîðîâûõ è 1,8 ìêã/ã â ïîðàæåííûõ íîãòÿõ; ÷åðåç 6 ìåñÿöåâ ïîñëå çàâåðøåíèÿ òåðàïèè ôëóêîíàçîë ïî-ïðåæíåìó îïðåäåëÿåòñÿ â íîãòÿõ.
Ïðåïàðàò âûâîäèòñÿ, â îñíîâíîì, ïî÷êàìè; ïðèìåðíî 80 % ââåäåííîé äîçû îáíàðóæèâàåòñÿ â ìî÷å â íåèçìåíåííîì âèäå. Êëèðåíñ ôëóêîíàçîëà ïðîïîðöèîíàëåí êëèðåíñó êðåàòèíèíà. Öèðêóëèðóþùèå ìåòàáîëèòû íå îáíàðóæåíû.
Äëèòåëüíûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ èç ïëàçìû êðîâè ïîçâîëÿåò ïðèíèìàòü ôëóêîíàçîë îäíîêðàòíî ïðè âàãèíàëüíîì êàíäèäîçå è îäèí ðàç â ñóòêè èëè îäèí ðàç â íåäåëþ - ïðè äðóãèõ ïîêàçàíèÿõ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó äåòåé
Ó äåòåé áûëè ïîëó÷åíû ñëåäóþùèå çíà÷åíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ:
Âîçðàñò |
Äîçà |
Ïåðèîä ïîëóâûâå-äåíèÿ (÷àñ) |
Ïëîùàäü ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC) (ìêã·÷/ìë) |
9 ìåñ – 13 ëåò |
Îäíîêðàòíî – âíóòðü 2 ìã/êã |
25,0 |
94,7 |
9 ìåñ – 13 ëåò |
Îäíîêðàòíî – âíóòðü 8 ìã/êã |
19,5 |
362,5 |
Ñðåäíèé âîçðàñò 7 ëåò |
Ìíîãîêðàòíî – âíóòðü 3 ìã/êã |
15,5 |
41,6 |
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ
Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðè îäíîêðàòíîì ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà â äîçå 50 ìã âíóòðü ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå, íåêîòîðûå èç êîòîðûõ îäíîâðåìåííî ïðèíèìàëè äèóðåòèêè, Ñmax äîñòèãàëàñü ÷åðåç 1,3 ÷ ïîñëå ïðèåìà è ñîñòàâëÿëà 1,54 ìêã/ìë, ñðåäíèå çíà÷åíèÿ AUC - 76,4 ± 20,3 ìêã·÷/ìë, à ñðåäíèé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ – 46,2 ÷. Çíà÷åíèÿ ýòèõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ âûøå, ÷åì ó ìîëîäûõ ïàöèåíòîâ, ÷òî, âåðîÿòíî, ñâÿçàíî ñ ïîíèæåííîé ïî÷å÷íîé ôóíêöèåé, õàðàêòåðíîé äëÿ ïîæèëîãî âîçðàñòà. Îäíîâðåìåííûé ïðèåì äèóðåòèêîâ íå âûçûâàë âûðàæåííîãî èçìåíåíèÿ AUC è Ñmax.
Êëèðåíñ êðåàòèíèíà (74 ìë/ìèí), ïðîöåíò ôëóêîíàçîëà, âûâîäèìîãî ïî÷êàìè â íåèçìåííîì âèäå (0 – 24 ÷, 22%) è ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ôëóêîíàçîëà (0,124 ìë/ìèí/êã) ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ íèæå ïî ñðàâíåíèþ ñ ìîëîäûìè.
Ôëóêîíàçîë ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ ñëåäóþùèõ çàáîëåâàíèé ó âçðîñëûõ:
- êðèïòîêîêêîâûé ìåíèíãèò;
- êîêöèäèîèäîìèêîç;
- èíâàçèâíûé êàíäèäîç;
-
ñëèçèñòûé êàíäèäîç, â òîì ÷èñëå îðîôàðèíãèàëüíûé êàíäèäîç, êàíäèäîç
ïèùåâîäà, êàíäèäóðèÿ è õðîíè÷åñêèé êîæíî-ñëèçèñòûé êàíäèäîç;
-
õðîíè÷åñêèé àòðîôè÷åñêèé êàíäèäîç ðîòîâîé ïîëîñòè (ñâÿçàííûé ñ íîøåíèåì
çóáíûõ ïðîòåçîâ), êîãäà ñîáëþäåíèÿ ãèãèåíû ïîëîñòè ðòà èëè ìåñòíîãî
ëå÷åíèÿ íåäîñòàòî÷íî;
- âàãèíàëüíûé êàíäèäîç, îñòðûé èëè ðåöèäèâèðóþùèé, êîãäà ìåñòíàÿ òåðàïèÿ íå ïðèìåíèìà;
- êàíäèäîçíûé áàëàíèò, êîãäà ìåñòíàÿ òåðàïèÿ íå ïðèìåíèìà;
-
äåðìàòîìèêîçû, â òîì ÷èñëå äåðìàòîôèòèÿ ñòîï, äåðìàòîôèòèÿ òóëîâèùà,
ïàõîâàÿ äåðìàòîôèòèÿ, ðàçíîöâåòíûé ëèøàé è êîæíûé êàíäèäîç, êîãäà
ïîêàçàíî ñèñòåìíîå ëå÷åíèå;
- äåðìàòîôèòèÿ íîãòåé (îíèõîìèêîç), êîãäà ëå÷åíèå äðóãèìè ïðåïàðàòàìè íå ïðèåìëåìî.
Ôëóêîíàçîë ïîêàçàí äëÿ ïðîôèëàêòèêè ñëåäóþùèõ çàáîëåâàíèé ó âçðîñëûõ:
- ðåöèäèâû êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà ó ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ðèñêîì ðåöèäèâà;
- ðåöèäèâû îðîôàðèíãåàëüíîãî êàíäèäîçà è êàíäèäîçà ïèùåâîäà ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ðèñêîì ðåöèäèâà;
- äëÿ ñíèæåíèÿ ÷àñòîòû ðåöèäèâîâ âàãèíàëüíîãî êàíäèäîçà (4 èëè áîëåå ýïèçîäîâ â ãîä);
-
äëÿ ïðîôèëàêòèêè êàíäèäîçíûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ ñ ïðîäîëæèòåëüíîé
íåéòðîïåíèåé (òàêèõ êàê ïàöèåíòû ñ ãåìîáëàñòîçàìè, ïðîõîäÿùèìè
õèìèîòåðàïèþ, èëè ïàöèåíòû, ïðîõîäÿùèå òðàíñïëàíòàöèþ ãåìîïîýòè÷åñêèõ
ñòâîëîâûõ êëåòîê).
Ôëóêîíàçîë ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ äåòåé.
Ôëóêîíàçîë ïðèìåíÿþò äëÿ ëå÷åíèÿ ñëèçèñòîãî êàíäèäîçà (îðîôàðèíãåàëüíîãî êàíäèäîçà è êàíäèäîçà ïèùåâîäà), èíâàçèâíîãî êàíäèäîçà, êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà è ïðîôèëàêòèêè êàíäèäîçíûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ ñ îñëàáëåííîé èììóííîé ñèñòåìîé. Ôëóêîíàçîë ìîæíî ïðèìåíÿòü â êà÷åñòâå ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ ðåöèäèâà êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà ó äåòåé ñ âûñîêèì ðèñêîì ðåöèäèâà.
- ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ôëóêîíàçîëó, äðóãèì êîìïîíåíòàì
ïðåïàðàòà èëè àçîëüíûì âåùåñòâàì ñî ñõîäíîé ôëóêîíàçîëó ñòðóêòóðîé;
-
îäíîâðåìåííûé ïðèåì òåðôåíàäèíà âî âðåìÿ ìíîãîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ
ôëóêîíàçîëà â äîçå 400 ìã/ñóò è áîëåå (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ
äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»);
- îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ
ïðåïàðàòàìè, óâåëè÷èâàþùèìè èíòåðâàë QT è ìåòàáîëèçèðóþùèìèñÿ ñ ïîìîùüþ
èçîôåðìåíòà CYP3A4, òàêèìè êàê öèçàïðèä, àñòåìèçîë, ýðèòðîìèöèí,
ïèìîçèä, õèíèäèí è àìèîäàðîí (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè
ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»);
- íåïåðåíîñèìîñòü ãàëàêòîçû, ëàêòàçíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü è íàðóøåíèå âñàñûâàíèÿ ãëþêîçû/ãàëàêòîçû;
- äåòñêèé âîçðàñò äî 3 ëåò (äëÿ äàííîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû).
- ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü;
- ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü;
-
ïîÿâëåíèå ñûïè íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ôëóêîíàçîëà ó áîëüíûõ ñ ïîâåðõíîñòíîé
ãðèáêîâîé èíôåêöèåé è èíâàçèâíûìè/ñèñòåìíûìè ãðèáêîâûìè èíôåêöèÿìè;
- îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåðôåíàäèíà è ôëóêîíàçîëà â äîçå ìåíåå 400 ìã/ñóò;
-
ïîòåíöèàëüíî ïðîàðèòìè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ ó áîëüíûõ ñ ìíîæåñòâåííûìè
ôàêòîðàìè ðèñêà (îðãàíè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ ñåðäöà, íàðóøåíèÿ
ýëåêòðîëèòíîãî áàëàíñà è ñïîñîáñòâóþùàÿ ðàçâèòèþ ïîäîáíûõ íàðóøåíèé
ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ).
Àäåêâàòíûõ è êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ïðèìåíåíèÿ ôëóêîíàçîëà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëîñü.
Âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè ïðèìåíåíèÿ ôëóêîíàçîëà ñëåäóåò èçáåãàòü, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ òÿæåëûõ è ïîòåíöèàëüíî óãðîæàþùèõ æèçíè ãðèáêîâûõ èíôåêöèé, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà ëå÷åíèÿ äëÿ ìàòåðè ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ïëîäà.
Íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü ýôôåêòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè ó æåíùèí äåòîðîäíîãî âîçðàñòà â òå÷åíèå âñåãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ è ïðèáëèçèòåëüíî â òå÷åíèå íåäåëè (5-6 ïåðèîäîâ ïîëóâûâåäåíèÿ) ïîñëå ïðèíÿòèÿ ïîñëåäíåé äîçû ïðåïàðàòà (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»).
Ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ñàìîïðîèçâîëüíîãî àáîðòà è ðàçâèòèÿ âðîæäåííûõ àíîìàëèé ó ìëàäåíöåâ, ÷üè ìàòåðè ïîëó÷àëè ôëóêîíàçîë â äîçå 150 ìã îäíîêðàòíî èëè ïîâòîðíî â ïåðâîì òðèìåñòðå áåðåìåííîñòè. Îïèñàíû ñëó÷àè ìíîæåñòâåííûõ âðîæäåííûõ ïîðîêîâ ó íîâîðîæäåííûõ, ìàòåðè êîòîðûõ íà ïðîòÿæåíèè áîëüøåé ÷àñòè èëè âñåãî ïåðâîãî òðèìåñòðà ïîëó÷àëè òåðàïèþ ôëóêîíàçîëîì â âûñîêîé äîçå (400-800 ìã/ñóò). Áûëè îòìå÷åíû ñëåäóþùèå íàðóøåíèÿ ðàçâèòèÿ: áðàõèöåôàëèÿ, íàðóøåíèå ðàçâèòèÿ ëèöåâîé ÷àñòè ÷åðåïà, íàðóøåíèå ôîðìèðîâàíèÿ ñâîäà ÷åðåïà, âîë÷üÿ ïàñòü, èñêðèâëåíèå áåäðåííûõ êîñòåé, èñòîí÷åíèå è óäëèíåíèå ðåáåð, àðòðîãðèïîç è âðîæäåííûå ïîðîêè ñåðäöà.
Âíóòðü. Êàïñóëû ïðîãëàòûâàþò öåëèêîì.
Òåðàïèþ ìîæíî íà÷èíàòü äî ïîëó÷åíèÿ ðåçóëüòàòîâ ïîñåâà è äðóãèõ ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèé. Îäíàêî ïðîòèâîãðèáêîâóþ òåðàïèþ íåîáõîäèìî èçìåíèòü ñîîòâåòñòâóþùèì îáðàçîì, êîãäà ðåçóëüòàòû ýòèõ èññëåäîâàíèé ñòàíóò èçâåñòíûìè.
Ïðè ïåðåâîäå ïàöèåíòà ñ âíóòðèâåííîãî íà ïåðîðàëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòà èëè íàîáîðîò, èçìåíåíèÿ ñóòî÷íîé äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Ñóòî÷íàÿ äîçà ïðåïàðàòà Äèôëþêàí®çàâèñèò îò õàðàêòåðà è òÿæåñòè ãðèáêîâîé èíôåêöèè. Ïðè èíôåêöèÿõ, òðåáóþùèõ ïîâòîðíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà, ëå÷åíèå ñëåäóåò ïðîäîëæàòü äî èñ÷åçíîâåíèÿ êëèíè÷åñêèõ èëè ëàáîðàòîðíûõ ïðèçíàêîâ àêòèâíîé ãðèáêîâîé èíôåêöèè. Áîëüíûì ÑÏÈÄîì è êðèïòîêîêêîâûì ìåíèíãèòîì èëè ðåöèäèâèðóþùèì îðîôàðèíãåàëüíûì êàíäèäîçîì îáû÷íî íåîáõîäèìà ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ äëÿ ïðîôèëàêòèêè ðåöèäèâîâ èíôåêöèè.
Ïðèìåíåíèå ó âçðîñëûõ
1. Ïðè êðèïòîêîêêîâîì ìåíèíãèòå è êðèïòîêîêêîâûõ èíôåêöèÿõ äðóãîé ëîêàëèçàöèè â ïåðâûé äåíü îáû÷íî ïðèìåíÿþò 400 ìã, à çàòåì ïðîäîëæàþò ëå÷åíèå â äîçå 200-400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè. Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ êðèïòîêîêêîâûõ èíôåêöèé çàâèñèò îò íàëè÷èÿ êëèíè÷åñêîãî è ìèêîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà; ïðè êðèïòîêîêêîâîì ìåíèíãèòå ëå÷åíèå îáû÷íî ïðîäîëæàþò ïî êðàéíåé ìåðå 6-8 íåäåëü.  ñëó÷àÿõ ëå÷åíèÿ óãðîæàþùèõ æèçíè èíôåêöèé ñóòî÷íóþ äîçó ìîæíî óâåëè÷èòü äî 800 ìã.
Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ðåöèäèâà êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíèãèòà ó áîëüíûõ ñ âûñîêèì ðèñêîì ðåöèäèâà, ïîñëå çàâåðøåíèÿ ïîëíîãî êóðñà ïåðâè÷íîãî ëå÷åíèÿ, òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Äèôëþêàí® â äîçå 200 ìã/ñóò ìîæíî ïðîäîëæàòü â òå÷åíèå íåîïðåäåëåííîãî ïåðèîäà âðåìåíè.
2. Ïðè êîêöèäèîèäîìèêîçå ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà â äîçå 200-400 ìã/ñóò. Äëÿ íåêîòîðûõ èíôåêöèé, â îñîáåííîñòè ñ ïîðàæåíèåì ìîçãîâûõ îáîëî÷åê, ìîæåò ðàññìàòðèâàòüñÿ äîçà 800 ìã â ñóòêè. Äëèòåëüíîñòü òåðàïèè îïðåäåëÿþò èíäèâèäóàëüíî, ìîæåò äëèòüñÿ äî 2 ëåò; îíà ñîñòàâëÿåò 11-24 ìåñ ïðè êîêöèäèîèäîìèêîçå, 2-17 ìåñ – ïðè ïàðàêîêöèäèîèäîìèêîçå, 1-16 ìåñ – ïðè ñïîðîòðèõîçå è 3-17 ìåñ – ïðè ãèñòîïëàçìîçå.
3. Ïðè êàíäèäåìèè, äèññåìèíèðîâàííîì êàíäèäîçå è äðóãèõ èíâàçèâíûõ êàíäèäîçíûõ èíôåêöèÿõ íàñûùàþùàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 800 ìã â ïåðâûé äåíü, ïîñëåäóþùàÿ äîçà 400 ìã/ñóò. Äëèòåëüíîñòü òåðàïèè çàâèñèò îò êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè. Îáùàÿ ðåêîìåíäàöèÿ ïî äëèòåëüíîñòè ëå÷åíèÿ êàíäèäåìèè – 2 íåäåëè ïîñëå ïåðâîãî îòðèöàòåëüíîãî ðåçóëüòàòà ïîñåâà êðîâè è èñ÷åçíîâåíèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ êàíäèäåìèè.
Ëå÷åíèå ñëèçèñòîãî êàíäèäîçà
· Ïðè îðîôàðèíãåàëüíîì êàíäèäîçå íàñûùàþùàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 200-400 ìã â ïåðâûé äåíü, ïîñëåäóþùàÿ äîçà: 100-200 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â òå÷åíèå 7-21äíÿ. Ïðè íåîáõîäèìîñòè, áîëüíûì ñ âûðàæåííûì ïîäàâëåíèåì èììóííîé ôóíêöèè ëå÷åíèå ìîæíî ïðîäîëæàòü â òå÷åíèå áîëåå äëèòåëüíîãî âðåìåíè. Ïðè àòðîôè÷åñêîì êàíäèäîçå ïîëîñòè ðòà, ñâÿçàííîì ñ íîøåíèåì çóáíûõ ïðîòåçîâ, ïðåïàðàò îáû÷íî ïðèìåíÿþò â äîçå 50 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â òå÷åíèå 14 äíåé â ñî÷åòàíèè ñ ìåñòíûìè àíòèñåïòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè äëÿ îáðàáîòêè ïðîòåçà.
· Ïðè êàíäèäóðèè ýôôåêòèâíàÿ äîçà îáû÷íî ñîñòàâëÿåò 200-400 ìã/ñóò ïðè äëèòåëüíîñòè ëå÷åíèÿ 7-21 äíåé. Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè èììóííîé ñèñòåìû ìîæíî èñïîëüçîâàòü áîëåå äëèòåëüíûå ïåðèîäû òåðàïèè.
· Ïðè õðîíè÷åñêîì êîæíî-ñëèçèñòîì êàíäèäîçå ïðèìåíÿþò 50-100 ìã â ñóòêè äî 28 äíåé ëå÷åíèÿ.  çàâèñèìîñòè îò òÿæåñòè ëå÷åíèÿ èíôåêöèè èëè ñîïóòñòâóþùåãî íàðóøåíèÿ èììóííîé ñèñòåìû è èíôåêöèè ìîæíî èñïîëüçîâàòü áîëåå äëèòåëüíûå ïåðèîäû òåðàïèè.
· Ïðè êàíäèäîçå ïèùåâîäà íàñûùàþùàÿ äîçà 200-400 ìã â ïåðâûé äåíü, ïîñëåäóþùàÿ äîçà: 100-200 ìã â ñóòêè. Êóðñ ëå÷åíèÿ ñîñòàâëÿåò 14-30 äíåé (äî äîñòèæåíèÿ ðåìèññèè êàíäèäîçà ïèùåâîäà). Ïðè íåîáõîäèìîñòè, áîëüíûì ñ âûðàæåííûì ïîäàâëåíèåì èììóííîé ôóíêöèè ëå÷åíèå ìîæíî ïðîäîëæàòü â òå÷åíèå áîëåå äëèòåëüíîãî âðåìåíè.
· Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ðåöèäèâîâ îðîôàðèíãåàëüíîãî êàíäèäîçà ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ðèñêîì ðåöèäèâîâ ïðåïàðàò ïðèìåíÿþò ïî 100-200 ìã â ñóòêè èëè 200 ìã 3 ðàçà â íåäåëþ â òå÷åíèå íåîïðåäåëåííîãî ïåðèîäà âðåìåíè ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêè ïîíèæåííûì èììóíèòåòîì.
· Äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ ðåöèäèâîâ êàíäèäîçà ïèùåâîäà ó ÂÈ×-èíôîöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ðèñêîì ðåöèäèâîâ ïðåïàðàò ïðèìåíÿþò ïî 100-200 ìã â ñóòêè èëè 200 ìã 3 ðàçà â íåäåëþ â òå÷åíèå íåîïðåäåëåííîãî ïåðèîäà âðåìåíè ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêè ïîíèæåííûì èììóíèòåòîì.
· Ïðè õðîíè÷åñêîì àòðîôè÷åñêîì êàíäèäîçå ïîëîñòè ðòà, ñâÿçàííîì ñíîøåíèåì çóáíûõ ïðîòåçîâ, ïðåïàðàò îáû÷íî ïðèìåíÿþò â äîçå 50 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â òå÷åíèå 14 äíåé â ñî÷åòàíèè ñ ìåñòíûìè àíòèñåïòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè äëÿ îáðàáîòêè ïðîòåçà.
· Ïðè îñòðîì âàãèíàëüíîì êàíäèäîçå, êàíäèäîçíîì áàëàíèòå ïðåïàðàò ïðèìåíÿþò îäíîêðàòíî âíóòðü â äîçå 150 ìã. Äëÿ ñíèæåíèÿ ÷àñòîòû ðåöèäèâîâ âàãèíàëüíîãî êàíäèäîçà ïðåïàðàò ìîæíî ïðèìåíÿòü â äîçå 150 ìã ÷åðåç êàæäûå òðè äíÿ – âñåãî 3 äîçû (â 1-é, 4-é è 7-é äåíü), çàòåì ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà 150 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ. Ïîääåðæèâàþùóþ äîçó ìîæíî ïðèìåíÿòü âïëîòü äî 6 ìåñÿöåâ.
Ëå÷åíèå äåðìàòîìèêîçîâ
· Ïðè èíôåêöèÿ êîæè, âêëþ÷àÿ äåðìàòîôèòèþ ñòîï, äåðìàòîôèòèþ òóëîâèùà, ïàõîâóþ äåðìàòîôèòèþ è ïðè êàíäèäîçíûõ èíôåêöèÿõ, ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 150 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ èëè 50 ìã îäèí ðàç â äåíü. Äëèòåëüíîñòü òåðàïèè îáû÷íî ñîñòàâëÿåò 2-4 íåäåëè, ïðè ìèêîçàõ ñòîï ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ áîëåå äëèòåëüíàÿ òåðàïèÿ äî 6 íåäåëü.
· Ïðè ðàçíîöâåòíîì ëèøàå ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 300-400 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ â òå÷åíèå 1-3 íåäåëü. Àëüòåðíàòèâíîé ñõåìîé ëå÷åíèÿ ÿâëÿåòñÿ ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ïî 50 ìã îäèí ðàç â äåíü â òå÷åíèå 2-4 íåäåëü.
4. Ïðè îíèõîìèêîçå ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 150 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ. Ëå÷åíèå ñëåäóåò ïðîäîëæàòü äî çàìåùåíèÿ èíôèöèðîâàííîãî íîãòÿ (âûðàñòàíèÿ íåèíôèöèðîâàííîãî íîãòÿ). Äëÿ ïîâòîðíîãî ðîñòà íîãòåé íà ïàëüöàõ ðóê è ñòîï îáû÷íî òðåáóåòñÿ 3-6 ìåñ è 6-12 ìåñ ñîîòâåòñòâåííî. Îäíàêî ñêîðîñòü ðîñòà ìîæåò âàðüèðîâàòü â øèðîêèõ ïðåäåëàõ ó ðàçíûõ ëþäåé, à òàêæå â çàâèñèìîñòè îò âîçðàñòà. Ïîñëå óñïåøíîãî ëå÷åíèÿ äëèòåëüíî ñîõðàíÿâøèõñÿ õðîíè÷åñêèõ èíôåêöèé èíîãäà íàáëþäàåòñÿ èçìåíåíèå ôîðìû íîãòåé.
5. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè êàíäèäîçà ó áîëüíûõ ñî çëîêà÷åñòâåííûìè îïóõîëÿìè ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Äèôëþêàí® ñîñòàâëÿåò 200-400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â çàâèñèìîñòè îò ñòåïåíè ðèñêà ðàçâèòèÿ ãðèáêîâîé èíôåêöèè. Äëÿ áîëüíûõ ñ âûñîêèì ðèñêîì ãåíåðàëèçîâàííîé èíôåêöèè, íàïðèìåð, ñ âûðàæåííîé èëè äëèòåëüíî ñîõðàíÿþùåéñÿ íåéòðîïåíèåé, ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè. Äèôëþêàí® ïðèìåíÿþò çà íåñêîëüêî äíåé äî îæèäàåìîãî ðàçâèòèÿ íåéòðîïåíèè è, ïîñëå óâåëè÷åíèÿ ÷èñëà íåéòðîôèëîâ áîëåå 1000 â ìì3, ëå÷åíèå ïðîäîëæàþò åùå 7 äíåé.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Êàê è ïðè ñõîäíûõ èíôåêöèÿõ ó âçðîñëûõ, äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ çàâèñèò îò êëèíè÷åñêîãî è ìèêîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà. Äëÿ äåòåé ñóòî÷íàÿ äîçà ïðåïàðàòà íå äîëæíà ïðåâûøàòü òàêîâóþ äëÿ âçðîñëûõ. Äèôëþêàí® ïðèìåíÿþò åæåäíåâíî îäèí ðàç â ñóòêè.
Ïðè êàíäèäîçå ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Äèôëþêàí®ñîñòàâëÿåò 3 ìã/êã/ñóò.  ïåðâûé äåíü ñ öåëüþ áîëåå áûñòðîãî äîñòèæåíèÿ ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè ìîæíî ïðèìåíÿòü óäàðíóþ äîçó 6 ìã/êã.
Äëÿ ëå÷åíèÿ èíâàçèâíîãî êàíäèäîçà è êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 6-12 ìã/êã/ñóò â çàâèñèìîñòè îò òÿæåñòè çàáîëåâàíèÿ.
Äëÿ ïîäàâëåíèÿ ðåöèäèâà êðèïòîêîêêîâîãî ìåíèíãèòà ó äåòåé áîëüíûõ ÑÏÈÄîì ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà Äèôëþêàí® ñîñòàâëÿåò 6 ìã/êã/ñóò.
Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó äåòåé ñ ïîäàâëåííûì èììóíèòåòîì, ó êîòîðûõ ðèñê ðàçâèòèÿ èíôåêöèè ñâÿçàí ñ íåéòðîïåíèåé, ðàçâèâàþùåéñÿ â ðåçóëüòàòå öèòîòîêñè÷åñêîé õèìèîòåðàïèè èëè ëó÷åâîé òåðàïèè, ïðåïàðàò ïðèìåíÿþò ïî 3-12 ìã/êã/ñóò â çàâèñèìîñòè îò âûðàæåííîñòè è äëèòåëüíîñòè ñîõðàíåíèÿ èíäóöèðîâàííîé íåéòðîïåíèè (ñì. äîçó äëÿ âçðîñëûõ; äëÿ äåòåé ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ - ñì. äîçó äëÿ áîëüíûõ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ).
Ïðè íåâîçìîæíîñòè ïðàâèëüíîãî èñïîëüçîâàíèÿ ó äåòåé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû ïðåïàðàòà Äèôëþêàí® â âèäå êàïñóë ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü çàìåíû íà äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû ïðåïàðàòà (ïîðîøîê äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ñóñïåíçèè äëÿ ïðèåìà âíóòðü èëè ðàñòâîð äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ) â ýêâèâàëåíòíûõ äîçàõ.
Ïðèìåíåíèå ó ïîæèëûõ ëþäåé
Ïðè îòñóòñòâèè ïðèçíàêîâ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè Äèôëþêàí® ïðèìåíÿþò â îáû÷íîé äîçå. Áîëüíûì ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (êëèðåíñ êðåàòèíèíà <50 ìë/ìèí) äîçó ïðåïàðàòà êîððåêòèðóþò, êàê îïèñàíî íèæå.
Ïðèìåíåíèå ó áîëüíûõ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ïðè îäíîêðàòíîì ïðèåìå èçìåíåíèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. Ó áîëüíûõ (âêëþ÷àÿ äåòåé) ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ñëåäóåò ïåðâîíà÷àëüíî ââåñòè óäàðíóþ äîçó îò 50 ìã äî 400 ìã, ïîñëå ÷åãî ñóòî÷íóþ äîçó (â çàâèñèìîñòè îò ïîêàçàíèÿ) óñòàíàâëèâàþò ñîãëàñíî ñëåäóþùåé òàáëèöå:
Êëèðåíñ êðåàòèíèíà (ìë/ìèí) |
Ïðîöåíò ðåêîìåíäóåìîé äîçû |
> 50 Ðåãóëÿðíûé äèàëèç |
100 % 100 % ïîñëå êàæäîãî äèàëèçà |
Ïàöèåíòû, íàõîäÿùèåñÿ íà ðåãóëÿðíîì äèàëèçå äîëæíû ïîëó÷àòü 100 % ðåêîìåíäóåìîé äîçû ïîñëå êàæäîãî ñåàíñà äèàëèçà.  äåíü, êîãäà äèàëèç íå ïðîâîäèòñÿ, ïàöèåíòû äîëæíû ïîëó÷àòü óìåíüøåííóþ (â çàâèñèìîñòè îò êëèðåíñà êðåàòèíèíà) äîçó ïðåïàðàòà.
Ó äåòåé ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñóòî÷íóþ äîçó ïðåïàðàòà ñëåäóåò óìåíüøèòü â òîé æå ïðîïîðöèîíàëüíîé çàâèñèìîñòè, ÷òî è ó âçðîñëûõ), â ñîîòâåòñòâèè ñî ñòåïåíüþ âûðàæåííîñòè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè.
Êðèòåðèè îöåíêè ÷àñòîòû: î÷åíü ÷àñòûå ³ 10 %; ÷àñòûå ³ 1 % è < 10 %; íå÷àñòûå ³ 0,1 % è < 1 %; ðåäêèå > 0,01 % è < 0,1 %; î÷åíü ðåäêèå < 0,01 %, ÷àñòîòà íåèçâåñòíà – íåâîçìîæíî îïðåäåëèòü íà îñíîâå èìåþùèõñÿ äàííûõ.
Ïåðåíîñèìîñòü ïðåïàðàòà îáû÷íî î÷åíü õîðîøàÿ.
 êëèíè÷åñêèõ è ïîñòìàðêåòèíãîâûõ (*) èññëåäîâàíèÿõ ïðåïàðàòà Äèôëþêàí® îòìå÷àëè ñëåäóþùèå ïîáî÷íûå ðåàêöèè:
Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå - ãîëîâíàÿ áîëü; íå÷àñòûå - ãîëîâîêðóæåíèå*, ñóäîðîãè*, èçìåíåíèå âêóñà*, ïàðåñòåçèÿ, áåññîííèöà, ñîíëèâîñòü; ðåäêèå - òðåìîð.
Ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå - áîëü â æèâîòå, äèàðåÿ, òîøíîòà, ðâîòà*; íå÷àñòûå - ìåòåîðèçì, äèñïåïñèÿ*, ñóõîñòü ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ïîëîñòè ðòà, çàïîð.
Ñî ñòîðîíû ãåïàòîáèëèàðíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå - ïîâûøåíèå ñûâîðîòî÷íîé àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç (àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) è àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀÑÒ)), ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû; íå÷àñòûå - õîëåñòàç, æåëòóõà*, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà; ðåäêèå - ãåïàòîòîêñè÷íîñòü, â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì, íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè*, ãåïàòèò*, ãåïàòîöåëëþëÿðíûé íåêðîç*, ãåïàòîöåëëþëÿðíîå ïîâðåæäåíèå.
Ñî ñòîðîíû êîæíûõ ïîêðîâîâ: ÷àñòûå - ñûïü; íå÷àñòûå - êîæíûé çóä, êðàïèâíèöà, ïîâûøåííîå ïîòîîòäåëåíèå, ëåêàðñòâåííàÿ ñûïü; ðåäêèå - ýêñôîëèàòèâíûå ïîðàæåíèÿ êîæè*, âêëþ÷àÿ ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà è òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç, îñòðûé ãåíåðàëèçîâàííûé ýêçàíòåìàòîçíûé ïóñòóëåç, îòåê ëèöà, àëîïåöèÿ*.
Ñî ñòîðîíû îðãàíîâ êðîâåòâîðåíèÿ è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû*: ðåäêèå - ëåéêîïåíèÿ, âêëþ÷àÿ íåéòðîïåíèþ è àãðàíóëîöèòîç, òðîìáîöèòîïåíèÿ, àíåìèÿ.
Ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû*: àíàôèëàêñèÿ (âêëþ÷àÿ àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê).
Ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû*: ðåäêèå - óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà QT íà ÝÊÃ, àðèòìèÿ æåëóäî÷êîâàÿ òàõèñèñòîëè÷åñêàÿ òèïà «ïèðóýò» (torsade de pointes) (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ*: ðåäêèå - ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà è òðèãëèöåðèäîâ â ïëàçìå êðîâè, ãèïîêàëèåìèÿ.
Ñî ñòîðîíû îïîðíî-äâèãàòåëüíîãî àïïàðàòà: íå÷àñòûå - ìèàëãèÿ.
Ïðî÷èå: íå÷àñòûå - ñëàáîñòü, àñòåíèÿ, ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü, ëèõîðàäêà, âåðòèãî.
Ó íåêîòîðûõ áîëüíûõ, îñîáåííî ñòðàäàþùèõ ñåðüåçíûìè çàáîëåâàíèÿìè, òàêèìè êàê ÑÏÈÄ èëè ðàê, ïðè ëå÷åíèè ïðåïàðàòîì Äèôëþêàí®è ñõîäíûìè ïðåïàðàòàìè íàáëþäàëèñü èçìåíåíèÿ ïîêàçàòåëåé êðîâè, ôóíêöèè ïî÷åê è ïå÷åíè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»), îäíàêî êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòèõ èçìåíåíèé è èõ ñâÿçü ñ ëå÷åíèåì íå óñòàíîâëåíû.
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ïåðåäîçèðîâêå ôëóêîíàçîëà, è â îäíîì ñëó÷àå ó 42-ëåòíåãî áîëüíîãî, èíôèöèðîâàííîãî âèðóñîì èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà, ïîñëå ïðèåìà 8200 ìã ïðåïàðàòàïîÿâèëèñü ãàëëþöèíàöèè è ïàðàíîèäàëüíîå ïîâåäåíèå. Áîëüíîé áûë ãîñïèòàëèçèðîâàí; åãî ñîñòîÿíèå íîðìàëèçîâàëîñü â òå÷åíèå 48 ÷àñîâ.
 ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè àäåêâàòíûé ýôôåêò ìîæåò äàòü ñèìïòîìàòè÷åñêîå ëå÷åíèå (â òîì ÷èñëå ïîääåðæèâàþùèå ìåðû è ïðîìûâàíèå æåëóäêà).
Ôëóêîíàçîë âûâîäèòñÿ â îñíîâíîì ÷åðåç ïî÷êè, ïîýòîìó ôîðñèðîâàííûé äèóðåç, âåðîÿòíî, ìîæåò óñêîðèòü âûâåäåíèå ïðåïàðàòà. Ñåàíñ ãåìîäèàëèçà äëèòåëüíîñòüþ 3 ÷ ñíèæàåò óðîâåíü ôëóêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ïðèìåðíî íà 50 %.
Îäíîêðàòíûé èëè ìíîãîêðàòíûé ïðèåì ôëóêîíàçîëà â äîçå 50 ìã íå âëèÿåò íà ìåòàáîëèçì ôåíàçîíà (Àíòèïèðèíà) ïðè èõ îäíîâðåìåííîì ïðèåìå.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà ñî ñëåäóþùèìè ïðåïàðàòàìè ïðîòèâîïîêàçàíî:
Öèçàïðèä: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà è öèçàïðèäà âîçìîæíû íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñî ñòîðîíû ñåðäöà, â ò.÷. àðèòìèÿ æåëóäî÷êîâàÿ òàõèñèñòîëè÷åñêàÿ òèïà «ïèðóýò» (torsade de pointås). Ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà â äîçå 200 ìã 1 ðàç â ñóòêè è öèçàïðèäà â äîçå 20 ìã 4 ðàçà â ñóòêè ïðèâîäèò ê âûðàæåííîìó óâåëè÷åíèþ ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé öèçàïðèäà è óâåëè÷åíèþ èíòåðâàëà QT íà ÝÊÃ. Îäíîâðåìåííûé ïðèåì öèçàïðèäà è ôëóêîíàçîëà ïðîòèâîïîêàçàí.
Òåðôåíàäèí: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè àçîëüíûõ ïðîòèâîãðèáêîâûõ ñðåäñòâ è òåðôåíàäèíà âîçìîæíî âîçíèêíîâåíèå ñåðüåçíûõ àðèòìèé â ðåçóëüòàòå óâåëè÷åíèÿ èíòåðâàëà QT. Ïðè ïðèåìå ôëóêîíàçîëà â äîçå 200 ìã/ñóò óâåëè÷åíèÿ èíòåðâàëà QT íå óñòàíîâëåíî, îäíàêî, ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà â äîçàõ 400 ìã/ñóò è âûøå âûçûâàåò çíà÷èòåëüíîå óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè òåðôåíàäèíà â ïëàçìå êðîâè. Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ôëóêîíàçîëà â äîçàõ 400 ìã/ñóò è áîëåå ñ òåðôåíàäèíîì ïðîòèâîïîêàçàí (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). Ëå÷åíèå ôëóêîíàçîëîì â äîçàõ ìåíåå 400 ìã/ñóò â ñî÷åòàíèè ñ òåðôåíàäèíîì ñëåäóåò ïðîâîäèòü ïîä òùàòåëüíûì êîíòðîëåì.
Àñòåìèçîë: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà ñ àñòåìèçîëîì èëè äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, ìåòàáîëèçì êîòîðûõ îñóùåñòâëÿåòñÿ ñèñòåìîé öèòîõðîìà Ð450, ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ ïîâûøåíèåì ñûâîðîòî÷íûõ êîíöåíòðàöèé ýòèõ ñðåäñòâ. Ïîâûøåííûå êîíöåíòðàöèè àñòåìèçîëà â ïëàçìå êðîâè ìîãóò ïðèâîäèòü ê óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QT è â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ê ðàçâèòèþ àðèòìèè æåëóäî÷êîâîé òàõèñèñòîëè÷åñêîé òèïà «ïèðóýò» (torsade de pointås). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå àñòåìèçîëà è ôëóêîíàçîëà ïðîòèâîïîêàçàíî.
Ïèìîçèä: íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî íå ïðîâîäèëîñü ñîîòâåòñòâóþùèõ èññëåäîâàíèé in vitro èëè in vivo, îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è ïèìîçèäà ìîæåò ïðèâîäèòü ê óãíåòåíèþ ìåòàáîëèçìà ïèìîçèäà.  ñâîþ î÷åðåäü ïîâûøåíèå ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé ïèìîçèäà ìîæåò ïðèâîäèòü ê óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QT è â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ðàçâèòèþ àðèòìèè æåëóäî÷êîâîé òàõèñèñòîëè÷åñêîé òèïà «ïèðóýò» (torsade de pointås). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïèìîçèäà è ôëóêîíàçîëà ïðîòèâîïîêàçàíî.
Õèíèäèí: íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî íå ïðîâîäèëîñü ñîîòâåòñòâóþùèõ èññëåäîâàíèé in vitro èëè in vivo, îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è õèíèäèíà ìîæåò òàêæå ïðèâîäèòü ê óãíåòåíèþ ìåòàáîëèçìà õèíèäèíà. Ïðèìåíåíèå õèíèäèíà ñâÿçàíî ñ óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QT è â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ñ ðàçâèòèåì àðèòìèè æåëóäî÷êîâîé òàõèñèñòîëè÷åñêîé òèïà «ïèðóýò» (torsade de pointås). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå õèíèäèíà è ôëóêîíàçîëà ïðîòèâîïîêàçàíî.
Ýðèòðîìèöèí: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è ýðèòðîìèöèíà ïîòåíöèàëüíî ïðèâîäèò ê ïîâûøåííîìó ðèñêó ðàçâèòèÿ êàðäèîòîêñè÷íîñòè (óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT, torsade de pointås) è, âñëåäñòâèå ýòîãî, âíåçàïíîé ñåðäå÷íîé ñìåðòè. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è ýðèòðîìèöèíà ïðîòèâîïîêàçàíî.
Àìèîäàðîí: ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è àìèîäàðîíà ìîæåò ïðèâåñòè ê èíãèáèðîâàíèþ ìåòàáîëèçìà àìèîäàðîíà. Ïðèìåíåíèå àìèîäàðîíà àññîöèèðîâàëîñü ñ óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QT. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è àìèîäàðîíà ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü è, âîçìîæíî, êîððåêòèðîâàòü äîçû ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñëåäóþùèõ ïðåïàðàòîâ è ôëóêîíàçîëà:
Ïðåïàðàòû, âëèÿþùèå íà ôëóêîíàçîë:
Ãèäðîõëîðîòèàçèä: ìíîãîêðàòíîå ïðèìåíåíèå ãèäðîõëîðîòèàçèäà îäíîâðåìåííî ñ ôëóêîíàçîëîì ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ êîíöåíòðàöèè ôëóêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè íà 40 %. Ýôôåêò òàêîé ñòåïåíè âûðàæåííîñòè íå òðåáóåò èçìåíåíèÿ ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ ôëóêîíàçîëà ó áîëüíûõ, ïîëó÷àþùèõ îäíîâðåìåííî äèóðåòèêè, îäíàêî âðà÷ó ñëåäóåò ýòî ó÷èòûâàòü.
Ðèôàìïèöèí: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è ðèôàìïèöèíà ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ AUC íà 25 % è äëèòåëüíîñòè ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ôëóêîíàçîëà íà 20 %. Ó áîëüíûõ, îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþùèõ ðèôàìïèöèí, íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü öåëåñîîáðàçíîñòü óâåëè÷åíèÿ äîçû ôëóêîíàçîëà.
Ïðåïàðàòû, íà êîòîðûå âëèÿåò ôëóêîíàçîë:
Ôëóêîíàçîë ÿâëÿåòñÿ ìîùíûì èíãèáèòîðîì èçîôåðìåíòà CYP2C9 è CYP2C19 öèòîõðîìà P450 è óìåðåííûì èíãèáèòîðîì èçîôåðìåíòà CYP3A4. Êðîìå òîãî, ïîìèìî ïåðå÷èñëåííûõ äàëåå ýôôåêòîâ, ñóùåñòâóåò ðèñê ïîâûøåíèÿ â ïëàçìå êðîâè êîíöåíòðàöèè è äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ìåòàáîëèçèðóåìûõ èçîôåðìåíòàìè CYP2C9, CYP2C19 è CYP3A4 ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèåìå ñ ôëóêîíàçîëîì.  ñâÿçè ñ ýòèì, ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïåðå÷èñëåííûõ ïðåïàðàòîâ, à ïðè íåîáõîäèìîñòè ïîäîáíûõ êîìáèíàöèé ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä òùàòåëüíûì ìåäèöèíñêèì íàáëþäåíèåì. Ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî èíãèáèðóþùèé ýôôåêò ôëóêîíàçîëà ñîõðàíÿåòñÿ â òå÷åíèå 4-5 äíåé ïîñëå îòìåíû ïðåïàðàòà â ñâÿçè ñ äëèòåëüíûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ.
Àëôåíòàíèë: îòìå÷àåòñÿ óìåíüøåíèå êëèðåíñà è îáúåìà ðàñïðåäåëåíèÿ, óâåëè÷åíèå ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ àëôåíòàíèëà. Âîçìîæíî, ýòî ñâÿçàíî ñ èíãèáèðîâàíèåì èçîôåðìåíòà CYP3A4 ôëóêîíàçîëîì. Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû àëôåíòàíèëà.
Àìèòðèïòèëèí, íîðòðèïòèëèí: óâåëè÷åíèå ýôôåêòà. Êîíöåíòðàöèþ 5-íîðòðèïòèëèíà è/èëè S-àìèòðèïòèëèíà ìîæíî èçìåðèòü â íà÷àëå êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ ôëóêîíàçîëîì è ÷åðåç íåäåëþ ïîñëå íà÷àëà. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ñëåäóåò êîððåêòèðîâàòü äîçó àìèòðèïòèëèíà/íîðòðèïòèëèíà.
Àìôîòåðèöèí B: â èññëåäîâàíèÿõ íà ìûøàõ (â òîì ÷èñëå, ñ èììóíîñóïðåññèåé) áûëè îòìå÷åíû ñëåäóþùèå ðåçóëüòàòû: íåáîëüøîé àääèòèâíûé ïðîòèâîãðèáêîâûé ýôôåêò ïðè ñèñòåìíîé èíôåêöèè, âûçâàííîé C. albicans, îòñóòñòâèå âçàèìîäåéñòâèÿ ïðè âíóòðè÷åðåïíîé èíôåêöèè, âûçâàííîé Cryptococcus neoformans è àíòàãîíèçì ïðè ñèñòåìíîé èíôåêöèè, âûçâàííîé A. fumigatus. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå äàííûõ ðåçóëüòàòîâ íå ÿñíî.
Àíòèêîàãóëÿíòû: êàê è äðóãèå ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà (ïðîèçâîäíûå àçîëà), ôëóêîíàçîë, ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ âàðôàðèíîì, ïîâûøàåò ïðîòðîìáèíîâîå âðåìÿ (íà 12 %), â ñâÿçè ñ ÷åì, âîçìîæíî ðàçâèòèå êðîâîòå÷åíèé (ãåìàòîìû, êðîâîòå÷åíèÿ èç íîñà è æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, ãåìàòóðèÿ, ìåëåíà). Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ êóìàðèíîâûå àíòèêîàãóëÿíòû è ôëóêîíàçîë, íåîáõîäèìî ïîñòîÿííî êîíòðîëèðîâàòü ïðîòðîìáèíîâîå âðåìÿ â ïåðèîä òåðàïèè è â òå÷åíèå 8 äíåé ïîñëå îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ. Òàêæå ñëåäóåò îöåíèòü öåëåñîîáðàçíîñòü êîððåêöèè äîçû âàðôàðèíà.
Àçèòðîìèöèí: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè âíóòðü ôëóêîíàçîëà â îäíîêðàòíîé äîçå 800 ìã ñ àçèòðîìèöèíîì â îäíîêðàòíîé äîçå 1200 ìã âûðàæåííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó îáîèìè ïðåïàðàòàìè íå óñòàíîâëåíî.
Áåíçîäèàçåïèíû (êîðîòêîãî äåéñòâèÿ): ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ìèäàçîëàìà, ôëóêîíàçîë ñóùåñòâåííî óâåëè÷èâàåò êîíöåíòðàöèþ ìèäàçîëàìà è ïñèõîìîòîðíûå ýôôåêòû, ïðè÷åì ýòî âëèÿíèå áîëåå âûðàæåíî ïîñëå ïðèåìà ôëóêîíàçîëà âíóòðü, ÷åì ïðè åãî ïðèìåíåíèè âíóòðèâåííî. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ñîïóòñòâóþùåé òåðàïèè áåíçîäèàçåïèíàìè ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ôëóêîíàçîë, ñëåäóåò íàáëþäàòü ñ öåëüþ îöåíêè öåëåñîîáðàçíîñòè ñîîòâåòñòâóþùåãî ñíèæåíèÿ äîçû áåíçîäèàçåïèíà.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèåìå îäíîêðàòíîé äîçû òðèàçîëàìà, ôëóêîíàçîë óâåëè÷èâàåò AUC òðèàçîëàìà ïðèáëèçèòåëüíî íà 50 %, Cmax – íà 25-50 % è ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ íà 25-50 % áëàãîäàðÿ óãíåòåíèþ ìåòàáîëèçìà òðèàçîëàìà. Ìîæåò ïîíàäîáèòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû òðèàçîëàìà.
Êàðáàìàçåïèí: ôëóêîíàçîë óãíåòàåò ìåòàáîëèçì êàðáàìàçåïèíà è ïîâûøàåò ñûâîðîòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ êàðáàìàçåïèíà íà 30 %. Íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü ðèñê ðàçâèòèÿ òîêñè÷íîñòè êàðáàìàçåïèíà. Ñëåäóåò îöåíèòü íåîáõîäèìîñòü êîððåêöèè äîçû êàðáàìàçåïèíà â çàâèñèìîñòè îò êîíöåíòðàöèè/ýôôåêòà.
Áëîêàòîðû êàëüöèåâûõ êàíàëîâ: íåêîòîðûå àíòàãîíèñòû êàëüöèåâûõ êàíàëîâ (íèôåäèïèí, èñðàäèïèí, àìëîäèïèí, âåðàïàìèë è ôåëîäèïèí) ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP3A4. Ôëóêîíàçîë óâåëè÷èâàåò ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ àíòàãîíèñòîâ êàëüöèåâûõ êàíàëîâ. Ðåêîìåíäîâàí êîíòðîëü ðàçâèòèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ.
Íåâèðàïèí: ñîâìåñòíûé ïðèåì ôëóêîíàçîëà è íåâèðàïèíà óâåëè÷èâàåò ïðèáëèçèòåëüíî íà 100% ýêñïîçèöèþ íåâèðàïèíà ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíûìè äàííûìè ïî îòäåëüíîìó ïðèìåíåíèþ íåâèðàïèíà. Èç-çà ðèñêà ïîâûøåííîãî âûäåëåíèÿ íåâèðàïèíà ïðè ñîïóòñòâóþùåì ïðèìåíåíèè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ íåîáõîäèìû íåêîòîðûå ïðåäîñòîðîæíîñòè è òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòàìè.
Öèêëîñïîðèí: ó ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòèðîâàííîé ïî÷êîé, ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà â äîçå 200 ìã/ñóò ïðèâîäèò ê ìåäëåííîìó ïîâûøåíèþ êîíöåíòðàöèè öèêëîñïîðèíà. Îäíàêî ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå ôëóêîíàçîëà â äîçå 100 ìã/ñóò èçìåíåíèÿ êîíöåíòðàöèè öèêëîñïîðèíà ó ðåöèïèåíòîâ êîñòíîãî ìîçãà íå íàáëþäàëîñü. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà è öèêëîñïîðèíà ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ öèêëîñïîðèíà â êðîâè.
Öèêëîôîñôàìèä: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè öèêëîôîñôàìèäà è ôëóêîíàçîëà îòìå÷àåòñÿ óâåëè÷åíèå ñûâîðîòî÷íûõ êîíöåíòðàöèé áèëèðóáèíà è êðåàòèíèíà. Äàííàÿ êîìáèíàöèÿ äîïóñòèìà ñ ó÷åòîì ðèñêà óâåëè÷åíèÿ êîíöåíòðàöèé áèëèðóáèíà è êðåàòèíèíà.
Ôåíòàíèë: èìååòñÿ ñîîáùåíèå îá îäíîì ëåòàëüíîì èñõîäå, âîçìîæíî ñâÿçàííîì ñ îäíîâðåìåííûì ïðèåìîì ôåíòàíèëà è ôëóêîíàçîëà. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî íàðóøåíèÿ ñâÿçàíû ñ èíòîêñèêàöèåé ôåíòàíèëîì. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ôëóêîíàçîë çíà÷èòåëüíî óäëèíÿåò âðåìÿ âûâåäåíèÿ ôåíòàíèëà. Ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ôåíòàíèëà ìîæåò ïðèâåñòè ê óãíåòåíèþ äûõàòåëüíîé ôóíêöèè.
Ãàëîôàíòðèí: ôëóêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü êîíöåíòðàöèþ ãàëîôàíòðèíà â ïëàçìå êðîâè â ñâÿçè ñ èíãèáèðîâàíèåì èçîôåðìåíòà CYP3A4. Âîçìîæíî ðàçâèòèå àðèòìèè æåëóäî÷êîâîé òàõèñèñòîëè÷åñêîé òèïà «ïèðóýò» (torsade de pointås) ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ôëóêîíàçîëîì, êàê è ñ äðóãèìè ïðîòèâîãðèáêîâûìè ïðåïàðàòàìè àçîëîâîãî ðÿäà, ïîýòîìó ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå èõ íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Èíãèáèòîðû ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà ñ èíãèáèòîðàìè ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû, ìåòàáîëèçèðóåìûìè èçîôåðìåíòîì CYP3A4 (òàêèìè êàê, àòîðâàñòàòèí è ñèìâàñòàòèí) èëè èçîôåðìåíòîì CYP2D6 (òàêèìè êàê, ôëóâàñòàòèí), ðèñê ðàçâèòèÿ ìèîïàòèè è ðàáäîìèîëèçà óâåëè÷èâàåòñÿ.  ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè îäíîâðåìåííîé òåðàïèè óêàçàííûìè ïðåïàðàòàìè, ñëåäóåò íàáëþäàòü ïàöèåíòîâ ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ñèìïòîìîâ ìèîïàòèè è ðàáäîìèîëèçà. Íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ êðåàòèíèí êèíàçû.  ñëó÷àå çíà÷èòåëüíîãî óâåëè÷åíèÿ êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèí êèíàçû èëè åñëè äèàãíîñòèðóåòñÿ èëè èìååòñÿ ïîäîçðåíèå íà ðàçâèòèå ìèîïàòèè èëè ðàáäîìèîëèçà, òåðàïèþ èíãèáèòîðàìè ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.
Ëîçàðòàí: ôëóêîíàçîë óãíåòàåò ìåòàáîëèçì ëîçàðòàíà äî åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà (Å-31 74), êîòîðûé îòâå÷àåò çà áîëüøóþ ÷àñòü ýôôåêòîâ, ñâÿçàííûõ ñ àíòàãîíèçìîì àíãèîòåíçèí-II ðåöåïòîðîâ. Íåîáõîäèì ðåãóëÿðíûé êîíòðîëü àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.
Ìåòàäîí: ôëóêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü ïëàçìåííóþ êîíöåíòðàöèþ ìåòàäîíà. Ìîæåò ïîíàäîáèòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû ìåòàäîíà.
Íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû (ÍÏÂÏ): Cmax è AUC ôëóðáèïðîôåíà óâåëè÷èâàþòñÿ íà 23 % è 81 %, ñîîòâåòñòâåííî. Àíàëîãè÷íî Cmax è AUC ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíîãî èçîìåðà [S-(+)-èáóïðîôåí] ïîâûøàëèñü íà 15 % è 82 %, ñîîòâåòñòâåííî ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà ñ ðàöåìè÷åñêèì èáóïðîôåíîì (400 ìã).
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà â äîçå 200 ìã/ñóò è öåëåêîêñèáà â äîçå 200 ìã Cmax è AUC öåëåêîêñèáà óâåëè÷èâàþòñÿ íà 68 % è 134 % ñîîòâåòñòâåííî.  äàííîé êîìáèíàöèè âîçìîæíî ñíèæåíèå äîçû öåëåêîêñèáà âäâîå.
Íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå öåëåíàïðàâëåííûõ èññëåäîâàíèé ôëóêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ äðóãèõ ÍÏÂÏ, ìåòàáîëèçèðóåìûõ èçîôåðìåíòîì CYP2C9 (íàïðèìåð, íàïðîêñåí, ëîðíîêñèêàì, ìåëîêñèêàì, äèêëîôåíàê). Ìîæåò ïîíàäîáèòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû ÍÏÂÏ.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ÍÏÂÏ è ôëóêîíàçîëà ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä òùàòåëüíûì ìåäèöèíñêèì íàáëþäåíèåì ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ è êîíòðîëÿ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé è ïðîÿâëåíèÿ òîêñè÷íîñòè, ñâÿçàííûõ ñ ÍÏÂÏ.
Ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè êîìáèíèðîâàííîãî ïåðîðàëüíîãî êîíòðàöåïòèâà ñ ôëóêîíàçîëîì â äîçå 50 ìã ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà óðîâåíü ãîðìîíîâ íå óñòàíîâëåíî, òîãäà êàê ïðè åæåäíåâíîì ïðèåìå 200 ìã ôëóêîíàçîëà AUC ýòèíèëýñòðàäèîëà è ëåâîíîðãåñòðåëà óâåëè÷èâàþòñÿ íà 40 % è 24 % ñîîòâåòñòâåííî, à ïðè ïðèåìå 300 ìã ôëóêîíàçîëà îäèí ðàç â íåäåëþ AUC ýòèíèëýñòðàäèîëà è íîðýòèíäðîíà âîçðàñòàþò íà 24 % è 13 % ñîîòâåòñòâåííî. Òàêèì îáðàçîì, ìíîãîêðàòíîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà â óêàçàííûõ äîçàõ âðÿä ëè ìîæåò îêàçàòü âëèÿíèå íà ýôôåêòèâíîñòü êîìáèíèðîâàííîãî ïåðîðàëüíîãî ïðîòèâîçà÷àòî÷íîãî ñðåäñòâà.
Ôåíèòîèí: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è ôåíèòîèíà ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè ôåíèòîèíà.  ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ îáîèõ ïðåïàðàòîâ ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ ôåíèòîèíà è ñîîòâåòñòâóþùèì îáðàçîì ñêîððåêòèðîâàòü åãî äîçó ñ öåëüþ îáåñïå÷åíèÿ òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè â ñûâîðîòêå êðîâè.
Èâàêàôòîð: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ èâàêàôòîðîì, ñòèìóëÿòîðîì ìóêîâèñöèäîçíîãî ðåãóëÿòîðà òðàíñìåìáðàííîé ïðîâîäèìîñòè (CFTR), íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ýêñïîçèöèè èâàêàôòîðà â 3 ðàçà è ýêñïîçèöèè ãèäðîêñèìåòèë-èâàêàôòîðà (Ì1) â 1,9 ðàçà. Ïàöèåíòàì, îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþùèì óìåðåííûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A, òàêèå êàê ôëóêîíàçîë è ýðèòðîìèöèí, ðåêîìåíäóåòñÿ ñíèæåíèå äîçû èâàêàôòîðà äî 150 ìã îäèí ðàç â ñóòêè.
Ïðåäíèçîí: èìååòñÿ ñîîáùåíèå î ðàçâèòèè îñòðîé íåäîñòàòî÷íîñòè êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ ó ïàöèåíòà ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïå÷åíè íà ôîíå îòìåíû ôëóêîíàçîëà ïîñëå òðåõìåñÿ÷íîãî êóðñà òåðàïèè. Ïðåäïîëîæèòåëüíî, ïðåêðàùåíèå òåðàïèè ôëóêîíàçîëîì âûçâàëî ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè èçîôåðìåíòà CYP3A4, ÷òî ïðèâåëî ê óâåëè÷åííîìó ìåòàáîëèçìó ïðåäíèçîíà.
Ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå êîìáèíèðîâàííóþ òåðàïèþ ïðåäíèçîíîì è ôëóêîíàçîëîì äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä òùàòåëüíûì ìåäèöèíñêèì íàáëþäåíèåì ïðè îòìåíå ïðèåìà ôëóêîíàçîëà ñ öåëüþ îöåíêè ñîñòîÿíèÿ êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ.
Ðèôàáóòèí: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è ðèôàáóòèíà ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîâûøåíèþ ñûâîðîòî÷íûõ êîíöåíòðàöèé ïîñëåäíåãî äî 80 %. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà è ðèôàáóòèíà îïèñàíû ñëó÷àè óâåèòà. Áîëüíûõ, îäíîâðåìåííî ïîëó÷àþùèõ ðèôàáóòèí è ôëóêîíàçîë, íåîáõîäèìî òùàòåëüíî íàáëþäàòü.
Ñàêâèíàâèð: AUC ïîâûøàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî íà 50 %, Cmax – íà 55 %, êëèðåíñ ñàêâèíàâèðà óìåíüøàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî íà 50 % â ñâÿçè ñ èíãèáèðîâàíèåì ïå÷åíî÷íîãî ìåòàáîëèçìà èçîôåðìåíòà CYP3A4 è èíãèáèðîâàíèåì P-ãëèêîïðîòåèíà. Ìîæåò ïîíàäîáèòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû ñàêâèíàâèðà.
Ñèðîëèìóñ: ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â ïëàçìå êðîâè, ïðåäïîëîæèòåëüíî â ñâÿçè ñ èíãèáèðîâàíèåì ìåòàáîëèçìà ñèðîëèìóñà ÷åðåç óãíåòåíèå èçîôåðìåíòà CYP3A4 è P-ãëèêîïðîòåèíà. Äàííàÿ êîìáèíàöèÿ ìîæåò ïðèìåíÿòüñÿ ñ ñîîòâåòñòâóþùåé êîððåêöèåé äîçû ñèðîëèìóñà â çàâèñèìîñòè îò ýôôåêòà/êîíöåíòðàöèè.
Ïðåïàðàòû ñóëüôîíèëìî÷åâèíû: ôëóêîíàçîë, ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèåìå, ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ ïåðîðàëüíûõ ïðåïàðàòîâ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû (õëîðïðîïàìèäà, ãëèáåíêëàìèäà, ãëèïèçèäà è òîëáóòàìèäà). Áîëüíûì ñàõàðíûì äèàáåòîì ìîæíî íàçíà÷àòü ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è ïåðîðàëüíûõ ïðåïàðàòîâ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû, íî ïðè ýòîì ñëåäóåò ó÷èòûâàòü âîçìîæíîñòü ðàçâèòèÿ ãèïîãëèêåìèè, êðîìå òîãî, íåîáõîäèì ðåãóëÿðíûé êîíòðîëü ãëþêîçû êðîâè è, ïðè íåîáõîäèìîñòè, êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòîâ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû.
Òàêðîëèìóñ: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà è òàêðîëèìóñà (âíóòðü) ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ ñûâîðîòî÷íûõ êîíöåíòðàöèé ïîñëåäíåãî â 5 ðàç çà ñ÷åò èíãèáèðîâàíèÿ ìåòàáîëèçìà òàêðîëèìóñà, ïðîèñõîäÿùåãî â êèøå÷íèêå ïîñðåäñòâîì èçîôåðìåíòà CYP3A4. Çíà÷èòåëüíûõ èçìåíåíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ïðåïàðàòîâ íå îòìå÷åíî ïðè ïðèìåíåíèè òàêðîëèìóñà âíóòðèâåííî. Îïèñàíû ñëó÷àè íåôðîòîêñè÷íîñòè. Áîëüíûõ, îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþùèõ òàêðîëèìóñ âíóòðü è ôëóêîíàçîë, ñëåäóåò òùàòåëüíî íàáëþäàòü. Äîçó òàêðîëèìóñà ñëåäóåò êîððåêòèðîâàòü â çàâèñèìîñòè îò ñòåïåíè ïîâûøåíèÿ åãî êîíöåíòðàöèè â êðîâè.
Òåîôèëëèí: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ôëóêîíàçîëîì â äîçå 200 ìã â òå÷åíèå 14 äíåé ñðåäíÿÿ ñêîðîñòü ïëàçìåííîãî êëèðåíñà òåîôèëëèíà ñíèæàåòñÿ íà 18 %. Ïðè íàçíà÷åíèè ôëóêîíàçîëà áîëüíûì, ïðèíèìàþùèì òåîôèëëèí â âûñîêèõ äîçàõ, èëè áîëüíûì ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ òåîôèëëèíà, ñëåäóåò íàáëþäàòü çà ïîÿâëåíèåì ñèìïòîìîâ ïåðåäîçèðîâêè òåîôèëëèíà è, ïðè íåîáõîäèìîñòè, ñêîððåêòèðîâàòü òåðàïèþ ñîîòâåòñòâóþùèì îáðàçîì.
Òîôàöèòèíèá: ýêñïîçèöèÿ òîôàöèòèíèáà óâåëè÷èâàåòñÿ ïðè åãî ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ îäíîâðåìåííî óìåðåííûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 è ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîë). Âîçìîæíî, ìîæåò ïîíàäîáèòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû òîôàöèòèíèáà.
Àëêàëîèä áàðâèíêà: íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå öåëåíàïðàâëåííûõ èññëåäîâàíèé, ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ôëóêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü êîíöåíòðàöèþ àëêàëîèäîâ áàðâèíêà (íàïðèìåð, âèíêðèñòèíà è âèíáëàñòèíà) â ïëàçìå êðîâè è, òàêèì îáðàçîì, ïðèâîäèòü ê íåéðîòîêñè÷íîñòè, ÷òî, âîçìîæíî, ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñ óãíåòåíèåì èçîôåðìåíòà CYP3A4.
Âèòàìèí À: èìååòñÿ ñîîáùåíèå îá îäíîì ñëó÷àå ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñî ñòîðîíû öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû (ÖÍÑ) â âèäå ïñåâäîîïóõîëè ìîçãà ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïîëíîñòüþ òðàíñðåòèíîåâîé êèñëîòû è ôëóêîíàçîëà, êîòîðûå èñ÷åçëè ïîñëå îòìåíû ôëóêîíàçîëà. Ïðèìåíåíèå äàííîé êîìáèíàöèè âîçìîæíî, íî ñëåäóåò ïîìíèòü î âîçìîæíîñòè âîçíèêíîâåíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñî ñòîðîíû ÖÍÑ.
Çèäîâóäèí: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ôëóêîíàçîëîì îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåíèå Cmax è AUC çèäîâóäèíà íà 84 % è 74 %, ñîîòâåòñòâåííî. Äàííûé ýôôåêò, âåðîÿòíî, îáóñëîâëåí ñíèæåíèåì ìåòàáîëèçìà ïîñëåäíåãî äî åãî ãëàâíîãî ìåòàáîëèòà. Äî è ïîñëå òåðàïèè ñ ïðèìåíåíèåì ôëóêîíàçîëà â äîçå 200 ìã/ñóò â òå÷åíèå 15 äíåé áîëüíûì ÑÏÈÄîì è ARC (êîìïëåêñ, ñâÿçàííûé ñî ÑÏÈÄîì) óñòàíîâëåíî çíà÷èòåëüíîå óâåëè÷åíèå AUC çèäîâóäèíà (20 %).
Áîëüíûõ, ïîëó÷àþùèõ òàêóþ êîìáèíàöèþ, ñëåäóåò íàáëþäàòü ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ çèäîâóäèíà.
Âîðèêîíàçîë (èíãèáèòîð èçîôåðìåíòîâ CYP2C9, CYP2C19 è CYP3A4): îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà (ïî 400 ìã 2 ðàçà â ñóòêè â ïåðâûé äåíü, çàòåì ïî 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè â òå÷åíèå 2,5 äíåé) è ôëóêîíàçîëà (400 ìã â ïåðâûé äåíü, çàòåì ïî 200 ìã â ñóòêè â òå÷åíèå 4 äíåé) ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ êîíöåíòðàöèè è AUC âîðèêîíàçîëà íà 57 % è 79 %, ñîîòâåòñòâåííî. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî äàííûé ýôôåêò ñîõðàíÿåòñÿ ïðè óìåíüøåíèè äîçû è/èëè óìåíüøåíèè êðàòíîñòè ïðèåìà ëþáîãî èç ïðåïàðàòîâ. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è ôëóêîíàçîëà íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ ïåðîðàëüíûõ ôîðì ôëóêîíàçîëà ïðè åãî îäíîâðåìåííîì ïðèåìå ñ ïèùåé, öèìåòèäèíîì, àíòàöèäàìè, à òàêæå ïîñëå òîòàëüíîãî îáëó÷åíèÿ òåëà äëÿ ïîäãîòîâêè ê ïåðåñàäêå êîñòíîãî ìîçãà ïîêàçàëè, ÷òî ýòè ôàêòîðû íå îêàçûâàþò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà âñàñûâàíèå ôëóêîíàçîëà.
Ïåðå÷èñëåííûå âçàèìîäåéñòâèÿ óñòàíîâëåíû ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà; âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè â ðåçóëüòàòå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà ôëóêîíàçîëà íå èçâåñòíû.
Âðà÷àì ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè ñïåöèàëüíî íå èçó÷àëîñü, íî îíî âîçìîæíî.
Ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ñóïåðèíôåêöèè, âûçâàííîé îòëè÷íûìè îò Candida albicans øòàììàìè Candida, êîòîðûå ÷àñòî îáëàäàþò ïðèðîäíîé ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ôëóêîíàçîëó (íàïðèìåð, Candida krusei).  ïîäîáíûõ ñëó÷àÿõ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ àëüòåðíàòèâíàÿ ïðîòèâîãðèáêîâàÿ òåðàïèÿ.
Âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè ïðèìåíåíèÿ ôëóêîíàçîëà ñëåäóåò èçáåãàòü, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ òÿæåëûõ è ïîòåíöèàëüíî óãðîæàþùèõ æèçíè ãðèáêîâûõ èíôåêöèé, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà ëå÷åíèÿ äëÿ ìàòåðè ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ïëîäà.
Íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü ýôôåêòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè ó æåíùèí äåòîðîäíîãî âîçðàñòà â òå÷åíèå âñåãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ è ïðèáëèçèòåëüíî â òå÷åíèå íåäåëè (5-6 ïåðèîäîâ ïîëóâûâåäåíèÿ) ïîñëå ïðèíÿòèÿ ïîñëåäíåé äîçû ïðåïàðàòà (ñì. ðàçäåë «Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ»). ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà ñîïðîâîæäàëîñü òîêñè÷åñêèìè èçìåíåíèÿìè ïå÷åíè, â òîì ÷èñëå ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì, ãëàâíûì îáðàçîì, ó áîëüíûõ ñ ñåðüåçíûìè ñîïóòñòâóþùèìè çàáîëåâàíèÿìè.  ñëó÷àå ãåïàòîòîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì ôëóêîíàçîëà, íå îòìå÷åíî èõ ÿâíîé çàâèñèìîñòè îò îáùåé ñóòî÷íîé äîçû ïðåïàðàòà, äëèòåëüíîñòè òåðàïèè, ïîëà è âîçðàñòà áîëüíîãî. Ãåïàòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå ïðåïàðàòà îáû÷íî áûëî îáðàòèìûì; ïðèçíàêè åãî èñ÷åçàëè ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè. Áîëüíûõ, ó êîòîðûõ âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì íàðóøàþòñÿ ïîêàçàòåëè ôóíêöèè ïå÷åíè, íåîáõîäèìî íàáëþäàòü ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ áîëåå ñåðüåçíîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè. Ïðè ïîÿâëåíèè êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ èëè ñèìïòîìîâ ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, êîòîðûå ìîãóò áûòü ñâÿçàíû ñ ïðèìåíåíèåì ôëóêîíàçîëà, ïðåïàðàò ñëåäóåò îòìåíèòü.
Êàê è ïðè ïðèìåíåíèè äðóãèõ àçîëîâ, ôëóêîíàçîë â ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ìîæåò âûçûâàòü àíàôèëàêòè÷åñêèå ðåàêöèè.
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ôëóêîíàçîëîì ó áîëüíûõ â ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ðàçâèâàëèñü ýêñôîëèàòèâíûå ïîðàæåíèÿ êîæè, òàêèå êàê ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà è òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç. Áîëüíûå ÑÏÈÄîì áîëåå ñêëîííû ê ðàçâèòèþ òÿæåëûõ êîæíûõ ðåàêöèé ïðè ïðèìåíåíèè ìíîãèõ ïðåïàðàòîâ. Ïðè ïîÿâëåíèè ó áîëüíîãî âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïîâåðõíîñòíîé ãðèáêîâîé èíôåêöèè ñûïè, êîòîðóþ ìîæíî ñâÿçàòü ñ ïðèìåíåíèåì ôëóêîíàçîëà, ïðåïàðàò ñëåäóåò îòìåíèòü. Ïðè ïîÿâëåíèè ñûïè ó áîëüíûõ ñ èíâàçèâíûìè èëè ñèñòåìíûìè ãðèáêîâûìè èíôåêöèÿìè èõ ñëåäóåò òùàòåëüíî íàáëþäàòü è îòìåíèòü ïðåïàðàò ïðè ïîÿâëåíèè áóëëåçíûõ ïîðàæåíèé èëè ìíîãîôîðìíîé ýêññóäàòèâíîé ýðèòåìû.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà â äîçàõ ìåíåå 400 ìã/ñóò è òåðôåíàäèíà ñëåäóåò ïðîâîäèòü ïîä òùàòåëüíûì êîíòðîëåì (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»).
Êàê è äðóãèå àçîëû, ôëóêîíàçîë ìîæåò âûçûâàòü óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà QT íà ÝÊÃ. Ïðè ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà QT è ìåðöàíèå èëè òðåïåòàíèå æåëóäî÷êîâ îòìå÷àëè î÷åíü ðåäêî ó áîëüíûõ ñ òÿæåëûìè çàáîëåâàíèÿìè ñ ìíîæåñòâåííûìè ôàêòîðàìè ðèñêà, òàêèìè êàê îðãàíè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ ñåðäöà, íàðóøåíèÿ ýëåêòðîëèòíîãî áàëàíñà è ñïîñîáñòâóþùàÿ ðàçâèòèþ ïîäîáíûõ íàðóøåíèé ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ. Ïîýòîìó ó òàêèõ ïàöèåíòîâ ñ ïîòåíöèàëüíî ïðîàðèòìè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè ïðèìåíÿòü ôëóêîíàçîë ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ.
Ïàöèåíòàì ñ çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè, ñåðäöà è ïî÷åê ïåðåä ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîêîíñóëüòèðîâàòüñÿ ñ âðà÷îì. Ïðè ïðèìåíåíèè ôëóêîíàçîëà 150 ìã ïî ïîâîäó âàãèíàëüíîãî êàíäèäîçà ïàöèåíòû äîëæíû áûòü ïðåäóïðåæäåíû, ÷òî óëó÷øåíèå ñèìïòîìîâ îáû÷íî íàáëþäàåòñÿ ÷åðåç 24 ÷, íî äëÿ èõ ïîëíîãî èñ÷åçíîâåíèÿ èíîãäà òðåáóåòñÿ íåñêîëüêî äíåé. Ïðè ñîõðàíåíèè ñèìïòîìîâ â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ äíåé, ñëåäóåò îáðàòèòüñÿ ê âðà÷ó.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü àâòîìîáèëåì è ïîëüçîâàòüñÿ òåõíèêîé
Êàïñóëû 50 ìã è 100 ìã: ïî 7 êàïñóë â áëèñòåðå èç ÏÂÕ/àëþìèíèåâîé ôîëüãè; ïî 1 èëè 4 áëèñòåðà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
Êàïñóëû 150 ìã: ïî 1 èëè 4 êàïñóëû â áëèñòåðå èç ÏÂÕ/àëþìèíèåâîé ôîëüãè; 1 áëèñòåð ïî 1 èëè 4 êàïñóëû; 2 áëèñòåðà ïî 1 êàïñóëå; 3 áëèñòåðà ïî 4 êàïñóëû âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
5 ëåò.
Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30°Ñ â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.
Êàïñóëû 150 ìã – áåç ðåöåïòà (äëÿ òåðàïèè âàãèíàëüíîãî êàíäèäîçà).
«Ïôàéçåð Èíê.», ÑØÀ