ËÏ-003577
Âîðèêîç
Âîðèêîíàçîë
òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
Êàæäàÿ òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò:
àêòèâíîå âåùåñòâî: âîðèêîíàçîë (ìèêðîíèçèðîâàííûé) - 50 ìã èëè 200 ìã;
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: êóêóðóçíûé êðàõìàë ïðåæåëàòèíèçèðîâàííûé - 24,75 ìã/99,00 ìã, êðîñïîâèäîí - 3,75 ìã/15,00 ìã, ìàííèòîë - 62,50 ìã/250,00 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò - 1,50 ìã/6,00 ìã, êðîñêàðìåëëîçà íàòðèÿ - 7,50 ìã/30,00 ìã;
ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà (íà âîäíîé îñíîâå): Îïàäðàé áåëûé II (85F18422) (ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò - 1,20 ìã/4,8 ìã, òèòàíà äèîêñèä - 0,75 ìã/3,0 ìã, ìàêðîãîë 4000 - 0,606 ìã/2,424 ìã, òàëüê - 0,444 ìã/1,776 ìã) - 3 ìã/12 ìã.
Äëÿ äîçèðîâêè 50 ìã: êðóãëûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Äëÿ äîçèðîâêè 200 ìã: ïðîäîëãîâàòûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Ïðîòèâîãðèáêîâîå ñðåäñòâî
J02AC03
Ïîëîæèòåëüíîé ñâÿçè ìåæäó ñðåäíèìè, ìàêñèìàëüíûìè è ìèíèìàëüíûìè çíà÷åíèÿìè êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè è ýôôåêòèâíîñòüþ ïðåïàðàòà â òåðàïåâòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå âûÿâëåíî è ýòà âçàèìîñâÿçü â ïðîôèëàêòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå èçó÷àëàñü.
Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèé è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç äàííûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé âûÿâèë ïîëîæèòåëüíóþ ñâÿçü ìåæäó êîíöåíòðàöèåé âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè è îòêëîíåíèÿ îò íîðìû áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè, à òàêæå çðèòåëüíûìè íàðóøåíèÿìè.
In vitro âîðèêîíàçîë îáëàäàåò øèðîêèì ñïåêòðîì ïðîòèâîãðèáêîâîãî äåéñòâèÿ: àêòèâåí â îòíîøåíèè Candida spp. (âêëþ÷àÿ øòàììû Ñ. krusei, óñòîé÷èâûå ê ôëóêîíàçîëó, è ðåçèñòåíòíûå øòàììû Ñ. glabrata è Ñ. albicans) è îáëàäàåò ôóíãèöèäíûì ýôôåêòîì â îòíîøåíèè âñåõ èçó÷åííûõ øòàììîâ Aspergillus spp., à òàêæå ïàòîãåííûõ ãðèáîâ, ñòàâøèõ àêòóàëüíûìè â ïîñëåäíåå âðåìÿ, âêëþ÷àÿ Scedosporium spp. èëè Fusarium spp., êîòîðûå â îãðàíè÷åííîé ñòåïåíè ÷óâñòâèòåëüíû ê ñóùåñòâóþùèì ïðîòèâîãðèáêîâûì ñðåäñòâàì. Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü (ñ ÷àñòè÷íûì èëè ïîëíûì îòâåòîì) âîðèêîíàçîëà áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà ïðè èíôåêöèÿõ, âûçâàííûõ Aspergillus spp., âêëþ÷àÿ A. flavus, À. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., âêëþ÷àÿ øòàììû Ñ. albicans, Ñ. glabrata, Ñ. krusei, Ñ. parapsilosis, Ñ. tropicalis, à òàêæå â îòíîøåíèè îãðàíè÷åííîãî ÷èñëà øòàììîâ Ñ. dubliniensis, Ñ. inconspicua, Ñ. guilliermondii, Scedosporium spp. (âêëþ÷àÿ S. apiospermum, S. prolificans) è Fusarium spp.
Äðóãèå ãðèáêîâûå èíôåêöèè, ïðè êîòîðûõ ïðèìåíÿëñÿ âîðèêîíàçîë (ñ ÷àñòè÷íûì èëè ïîëíûì îòâåòîì), âêëþ÷àëè îòäåëüíûå ñëó÷àè èíôåêöèé, âûçâàííûõ Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., âêëþ÷àÿ P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis è Trichosporon spp., âêëþ÷àÿ T. beigelii.
In vitro ïðîäåìîíñòðèðîâàíà àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà â îòíîøåíèè êëèíè÷åñêèõ øòàììîâ Acremonium spp., Alternaria spp., Bipola is spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Ðîñò áîëüøèíñòâà øòàììîâ ïîäàâëÿëñÿ ïðè êîíöåíòðàöèÿõ âîðèêîíàçîëà îò 0,05 äî 2 ìêã/ìë.
In vitro âûÿâëåíà àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà â îòíîøåíèè Curvularia spp. è Sporothrix spp., îäíàêî êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå åå íåèçâåñòíî.
Îáùàÿ õàðàêòåðèñòèêà
Âîðèêîíàçîë â ìèêðîíèçèðîâàííîé ôîðìå áûñòðåå ðàñòâîðÿåòñÿ è âñàñûâàåòñÿ, ïîñòóïàÿ â òêàíè îðãàíèçìà, ÷òî ïðèâîäèò ê áîëåå âûðàæåííîìó ïðîòèâîãðèáêîâîìó ýôôåêòó. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû âîðèêîíàçîëà õàðàêòåðèçóþòñÿ çíà÷èòåëüíîé ìåæèíäèâèäóàëüíîé âàðèàáåëüíîñòüþ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà âîðèêîíàçîëà ÿâëÿåòñÿ íåëèíåéíîé çà ñ÷åò íàñûùåíèÿ åãî ìåòàáîëèçìà. Ïðè ïîâûøåíèè äîçû íàáëþäàåòñÿ íåïðîïîðöèîíàëüíîå (áîëåå âûðàæåííîå) óâåëè÷åíèå ïëîùàäè ïîä êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" (AUC). Óâåëè÷åíèå ïåðîðàëüíîé äîçû ñ 200 ìã 2 ðàçà/ñóò äî 300 ìã 2 ðàçà/ñóò ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ AUC â ñðåäíåì â 2.5 ðàçà. Âîçäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ïîääåðæèâàþùåé äîçû 200 ìã (èëè 100 ìã äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã) ñîîòâåòñòâóåò âîçäåéñòâèþ âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèìåíåíèè âíóòðèâåííî â äîçå 3 ìã/êã. Ïðè ïðèåìå âíóòðü ïîääåðæèâàþùåé äîçû 300 ìã (èëè 150 ìã äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã) âîçäåéñòâèå ñîîòâåòñòâóåò âîçäåéñòâèþ âîðèêîíàçîëà ïðè âíóòðèâåííîì ïðèìåíåíèè â äîçå 4 ìã/êã.
Ïðè ïðèåìå âíóòðü íàñûùàþùèõ äîç âîðèêîíàçîëà ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ 24 ÷. Åñëè ïðåïàðàò íàçíà÷àþò 2 ðàçà/ñóò â ñðåäíèõ (íî íå â íàñûùàþùèõ) äîçàõ, òî ïðîèñõîäèò êóìóëÿöèÿ âîðèêîíàçîëà, à ðàâíîâåñíûå êîíöåíòðàöèè äîñòèãàþòñÿ ê 6-ìó äíþ ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ.
Âñàñûâàíèå è ðàñïðåäåëåíèå
Âîðèêîíàçîë áûñòðî è ïðàêòè÷åñêè ïîëíîñòüþ âñàñûâàåòñÿ ïîñëå ïðèåìà âíóòðü; ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè (Ñmàõ) äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 1-2 ÷ ïîñëå ïðèåìà. Áèîäîñòóïíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ñîñòàâëÿåò 96%, ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå ñ ïèùåé ñ áîëüøèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ Ñmàõ è AUC ñíèæàþòñÿ íà 34% è 24% ñîîòâåòñòâåííî. Âñàñûâàíèå âîðèêîíàçîëà íå çàâèñèò îò pH æåëóäî÷íîãî ñîêà.
Ñðåäíèé îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ âîðèêîíàçîëà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ñîñòàâëÿåò 4,6 ë/êã, ÷òî óêàçûâàåò íà àêòèâíîå ðàñïðåäåëåíèå âîðèêîíàçîëà â òêàíè. Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ñîñòàâëÿåò 58%.
Âîðèêîíàçîë ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð (ÃÝÁ) è îïðåäåëÿåòñÿ â ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè.
Ìåòàáîëèçì
Ïî äàííûì èññëåäîâàíèé in vitro óñòàíîâëåíî, ÷òî âîðèêîíàçîë ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, ïðè ýòîì CYP2C19 èãðàåò âàæíóþ ðîëü â ìåòàáîëèçìå âîðèêîíàçîëà. Ýòîò ôåðìåíò ïðîÿâëÿåò âûðàæåííûé ãåíåòè÷åñêèé ïîëèìîðôèçì, â ñâÿçè ñ ÷åì ñíèæåííûé ìåòàáîëèçì âîðèêîíàçîëà âîçìîæåí ó 15-20% ïðåäñòàâèòåëåé àçèàòñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ è ó 3-5% ïðåäñòàâèòåëåé åâðîïåîèäíîé è íåãðîèäíîé ðàñ.
Îñíîâíûì ìåòàáîëèòîì âîðèêîíàçîëà ÿâëÿåòñÿ N-îêñèä (72% ñðåäè öèðêóëèðóþùèõ â ïëàçìå êðîâè ìåòàáîëèòîâ, ìå÷åííûõ ðàäèîàêòèâíîé ìåòêîé). Ýòîò ìåòàáîëèò îáëàäàåò ìèíèìàëüíîé ïðîòèâîãðèáêîâîé àêòèâíîñòüþ è íå âíîñèò âêëàä â êëèíè÷åñêèé ýôôåêò âîðèêîíàçîëà.
Âûâåäåíèå
Âîðèêîíàçîë âûâîäèòñÿ â âèäå ìåòàáîëèòîâ ïîñëå áèîòðàíñôîðìàöèè â ïå÷åíè; â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè âûâîäèòñÿ ìåíåå 2% îò ââåäåííîé äîçû ïðåïàðàòà.
Ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà âîðèêîíàçîëà âíóòðü â ìî÷å îáíàðóæèâàåòñÿ ïðèìåðíî 83% äîçû ïðåïàðàòà. Áîëüøàÿ ÷àñòü (> 94%) îáùåé äîçû âûâîäèòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ 96 ÷ ïîñëå ïðèåìà âíóòðü.
Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (Ò1/2) âîðèêîíàçîëà çàâèñèò îò äîçû è ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 6 ÷ ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà âíóòðü â äîçå 200 ìã.  ñâÿçè ñ íåëèíåéíîñòüþ ôàðìàêîêèíåòèêè âåëè÷èíà Ò1/2 íå ïîçâîëÿåò ïðåäñêàçàòü êóìóëÿöèþ èëè âûâåäåíèå âîðèêîíàçîëà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ ãðóïïàõ
Ïîë
Ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå âîðèêîíàçîëà âíóòðü Ñmàõ è AUC ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ æåíùèí áûëè íà 83% è 113% ñîîòâåòñòâåííî âûøå, ÷åì ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ ìóæ÷èí (18-45 ëåò). Çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé Ñmàõ è AUC ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ ìóæ÷èí è çäîðîâûõ ïîæèëûõ æåíùèí (≥ 65 ëåò) íåò. Ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ó æåíùèí áûëà íà 100% âûøå, ÷åì ó ìóæ÷èí. Íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè äîçû â çàâèñèìîñòè îò ïîëà íå îòìå÷àåòñÿ. Êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè ó ìóæ÷èí è æåíùèí ñõîäíû.
Âîçðàñò
Ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå âîðèêîíàçîëà âíóòðü Ñmàõ è AUC ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ ìóæ÷èí (≥ 65 ëåò) íà 61% è 86% ñîîòâåòñòâåííî âûøå, ÷åì ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ ìóæ÷èí (18-45 ëåò). Çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé Ñmàõ è AUC ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ æåíùèí (≥ 65 ëåò) è çäîðîâûõ ìîëîäûõ æåíùèí (18-45 ëåò) íåò.
Áåçîïàñíîñòü âîðèêîíàçîëà ó ìîëîäûõ è ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ îäèíàêîâà, â ñâÿçè ñ ÷åì êîððåêöèÿ äîçû âîðèêîíàçîëî â çàâèñèìîñòè îò âîçðàñòà íå òðåáóåòñÿ.
Äåòè
Ïðåäïîëàãàåìàÿ îáùàÿ êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà ó äåòåé ïðè ïðèåìå âíóòðü ïîääåðæèâàþùåé äîçû 9 ìã/êã (ìàêñèìàëüíî 350 ìã) äâà ðàçà â ñóòêè ñîïîñòàâèìà ñ òàêîâîé ó âçðîñëûõ ïðè ïðèåìå âîðèêîíàçîëà âíóòðü â äîçå 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè. Êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè â äîçå 8 ìã/êã â äâà ðàçà âûøå, ÷åì ïðè ïðèåìå âíóòðü â äîçå 9 ìã/êã. Áèîäîñòóïíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ó äåòåé ìîæåò îãðàíè÷èâàòüñÿ íàðóøåíèåì âñàñûâàíèÿ è äîñòàòî÷íî íèçêîé ìàññîé òåëà â ýòîì âîçðàñòå è â ýòîì ñëó÷àå ìîæåò áûòü ïîêàçàíî âíóòðèâåííîå ââåäåíèå.
Ó áîëüøèíñòâà ïîäðîñòêîâ êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ñîîòâåòñòâóåò ýòîìó ïîêàçàòåëþ ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ. Òåì íå ìåíåå, îòìå÷àëèñü ìåíüøèå çíà÷åíèÿ êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ó íåêîòîðûõ ïîäðîñòêîâ ñ íèçêîé ìàññîé òåëà ïî ñðàâíåíèþ ñ âçðîñëûìè è áûëè áëèæå ê çíà÷åíèÿì òîãî æå ïîêàçàòåëÿ ó äåòåé. Îñíîâûâàÿñü íà ïîïóëÿöèîííîì ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîì àíàëèçå, ïîäðîñòêè â âîçðàñòå îò 12 äî 14 ëåò ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 50 êã äîëæíû ïîëó÷àòü äîçó âîðèêîíàçîëà, ðåêîìåíäîâàííóþ äëÿ ïðèåìà ó äåòåé.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ïðè îäíîêðàòíîì ïðèåìå âîðèêîíàçîëà âíóòðü â äîçå 200 ìã ó ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê è ïàöèåíòîâ îò ëåãêîé (êëèðåíñ êðåàòèíèíà (ÊÊ) 41-60 ìë/ìèí) äî òÿæåëîé (ÊÊ ìåíåå 20 ìë/ìèí) ñòåïåíè ôàðìàêîêèíåòèêà âîðèêîíàçîëà ñóùåñòâåííî íå çàâèñèò îò ñòåïåíè íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Ñâÿçûâàíèå âîðèêîíàçîëà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ñõîäíî ó áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ñì. ðàçäåëû "Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû" è "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü ïðåïàðàòà â äîçå 200 ìã AUC âîðèêîíàçîëà ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíüþ òÿæåñòè öèððîçà ïå÷åíè (êëàññû À è  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) íà 233% âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïå÷åíè.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè íå âëèÿåò íà ñâÿçûâàíèå âîðèêîíàçîëà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè.
Ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå ïðåïàðàòà âíóòðü AUC âîðèêîíàçîëà ñîïîñòàâèìà ó áîëüíûõ ñ öèððîçîì ïå÷åíè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ), ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò â ïîääåðæèâàþùåé äîçå 100 ìã 2 ðàçà/ñóò, è ó ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïå÷åíè, ïîëó÷àþùèõ âîðèêîíàçîë â äîçå 200 ìã 2 ðàçà/ñóò. Ñâåäåíèé î ôàðìàêîêèíåòèêå âîðèêîíàçîëà ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì öèððîçîì ïå÷åíè (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) íåò. Ðåêîìåíäàöèè ïî äîçèðîâàíèþ ïðåïàðàòà (ñì. ðàçäåëû "Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû" è "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
- Èíâàçèâíûé àñïåðãèëëåç;
- êàíäèäåìèÿ ó ïàöèåíòîâ áåç íåéòðîïåíèè;
- òÿæåëûå èíâàçèâíûå ôîðìû êàíäèäîçíûõ èíôåêöèé (âêëþ÷àÿ Candida krusei);
- êàíäèäîç ïèùåâîäà;
- òÿæåëûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè, âûçâàííûå Scedosporium spp. è Fusarium spp.
- äðóãèå òÿæåëûå èíâàçèâíûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè ïðè íåïåðåíîñèìîñòè èëè ðåôðàêòåðíîñòè ê äðóãèì ëåêàðñòâåííûì ñðåäñòâàì;
- ïðîôèëàêòèêà "ïðîðûâíûõ" ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ ñî ñíèæåííîé ôóíêöèåé èììóííîé ñèñòåìû, ëèõîðàäêîé è íåéòðîïåíèåé, èç ãðóïï âûñîêîãî ðèñêà (ðåöèïèåíòû òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê, áîëüíûå ñ ðåöèäèâîì ëåéêîçà);
- ïðîôèëàêòèêà èíâàçèâíûõ ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ (âçðîñëûõ è äåòåé ñòàðøå 12 ëåò) ãðóïïû âûñîêîãî ðèñêà, òàêèõ êàê ðåöèïèåíòû òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê.
- Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê âîðèêîíàçîëó èëè äðóãèì êîìïîíåíòàì ïðåïàðàòà;
- ïðîòèâîïîêàçàí îäíîâðåìåííûé ïðèåì âîðèêîíàçîëà è ñëåäóþùèõ ïðåïàðàòîâ: ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4 - òåðôåíàäèí, àñòåìèçîë, öèçàïðèä, ïèìîçèä è õèíèäèí; ñèðîëèìóñ; ðèôàìïèöèí, êàðáàìàçåïèí è äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå áàðáèòóðàòû (ôåíîáàðáèòàë); ðèôàáóòèí; ðèòîíàâèð â âûñîêèõ äîçàõ (400 ìã è âûøå äâà ðàçà â ñóòêè); ýôàâèðåíç â äîçàõ 400 ìã è âûøå îäèí ðàç â ñóòêè (ñ âîðèêîíàçîëîì â ñòàíäàðòíûõ äîçàõ); àëêàëîèäû ñïîðûíüè (ýðãîòàìèí, äèãèäðîýðãîòàìèí); çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé (èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà) (ñì. "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè");
- Âîðèêîíàçîë ïðîòèâîïîêàçàí äåòÿì â âîçðàñòå ìëàäøå 3 ëåò (äëÿ äàííîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû).
Ïðè ïîâûøåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê äðóãèì ëåêàðñòâåííûì ñðåäñòâàì - ïðîèçâîäíûì àçîëîâ.
Ïðåïàðàò íàçíà÷àþò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïàöèåíòàì ñ òÿæåëîé ïå÷åíî÷íîé èëè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.
Âîðèêîíàçîë ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ ñ ïðîàðèòìè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè: âðîæäåííîå èëè ïðèîáðåòåííîå óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà QT, êàðäèîìèîïàòèÿ, â îñîáåííîñòè ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ñèíóñîâàÿ áðàäèêàðäèÿ, íàëè÷èå ñèìïòîìàòè÷åñêîé àðèòìèè, îäíîâðåìåííûé ïðèåì ïðåïàðàòîâ, âûçûâàþùèõ óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT.
Òàêæå ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà ó ïàöèåíòîâ ñ ýëåêòðîëèòíûìè íàðóøåíèÿìè, òàêèìè êàê: ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîìàãíèåìèÿ è ãèïîêàëüöèåìèÿ.
Äîñòàòî÷íîé èíôîðìàöèè î ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íåò.  ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ íà æèâîòíûõ óñòàíîâëåíî, ÷òî âîðèêîíàçîë â âûñîêèõ äîçàõ îêàçûâàåò òîêñè÷åñêîå äåéñòâèå íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ. Âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ÷åëîâåêà íåèçâåñòåí.
Âîðèêîíàçîë íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïðè áåðåìåííîñòè, çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà äëÿ ìàòåðè ïðåâîñõîäèò âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ïëîäà.
Âûâåäåíèå âîðèêîíàçîëà ñ ãðóäíûì ìîëîêîì íå èçó÷àëîñü. Íà âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.
Æåíùèíû ðåïðîäóêòèâíîãî âîçðàñòà äîëæíû ïîëüçîâàòüñÿ íàäåæíûìè ìåòîäàìè êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ âñåãî ïåðèîäà òåðàïèè Âîðèêîçîì.
Ïðåïàðàò ÂÎÐÈÊÎÇ (ìèêðîíèçèðîâàííûé) íàçíà÷àþò âíóòðü, çà 1 ÷ äî åäû èëè ÷åðåç 1 ÷ ïîñëå åäû. Òàáëåòêó ïðîãëàòûâàòü öåëèêîì, íå ðàçæåâûâàÿ, çàïèâàÿ äîñòàòî÷íûì êîëè÷åñòâîì âîäû.
Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè íåîáõîäèìî îòêîððåêòèðîâàòü òàêèå ýëåêòðîëèòíûå íàðóøåíèÿ, êàê ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîìàãíèåìèÿ è ãèïîêàëüöèåìèÿ.
Âçðîñëûì ïðåïàðàò íàçíà÷àþò â ïåðâûå ñóòêè â ðåêîìåíäóåìîé íàñûùàþùåé äîçå, ÷òîáû â ïåðâûé äåíü òåðàïèè äîáèòüñÿ êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè áëèçêîé ê ðàâíîâåñíîé.
Ïîêàçàíèÿ |
Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà ≥40 êã |
Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà <40 êã |
Íàñûùàþùàÿ äîçà âñå ïîêàçàíèÿ (ïåðâûå 24 ÷) 6 ìã/êã êàæäûå 12 ÷àñîâ âíóòðèâåííîå ââåäåíèå âîðèêîíàçîëà êàê ìèíèìóì 7 äíåé, ïîñëå ÷åãî âîçìîæåí ïåðåõîä íà ïåðîðàëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòà, ïðè óñëîâèè, ÷òî ïàöèåíò ñïîñîáåí ïðèíèìàòü ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà äëÿ ïðèåìà âíóòðü. |
||
Ïîääåðæèâàþùèå äîçû (ïîñëå ïåðâûõ 24 ÷) |
||
Ïðîôèëàêòèêà èíâàçèâíûõ ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ (âçðîñëûõ è äåòåé ñòàðøå 12 ëåò) ãðóïïû âûñîêîãî ðèñêà, òàêèõ êàê ðåöèïèåíòû òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê. Ïðîôèëàêòèêà “ïðîðûâíûõ” ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ëèõîðàäèùèõ áîëüíûõ |
200 ìã êàæäûå 12 ÷ |
100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Èíâàçèâíûé àñïåðãèëëåç, èíôåêöèè, âûçâàííûå Scedosporium spp. è Fusarium spp., äðóãèå òÿæåëûå èíâàçèâíûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè. |
200 ìã êàæäûå 12 ÷ |
100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Êàíäèäåìèÿ ó ïàöèåíòîâ áåç ïðîÿâëåíèé íåéòðîïåíèè |
200 ìã êàæäûå 12 ÷ |
100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Êàíäèäîç ïèùåâîäà |
200 ìã êàæäûå 12 ÷ |
100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Ïîäáîð äîçû
Ïðè íåäîñòàòî÷íîé ýôôåêòèâíîñòè ïðîâîäèìîé òåðàïèè ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà äëÿ ïðèåìà âíóòðü ìîæåò áûòü óâåëè÷åíà ñ 200 ìã äî 300 ìã êàæäûå 12 ÷, à ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã äîçó ìîæíî óâåëè÷èòü ñî 100 ìã äî 150 ìã êàæäûå 12 ÷.
Ïðè íåïåðåíîñèìîñòè ïðåïàðàòà â âûñîêîé äîçå (âíóòðü 300 ìã êàæäûå 12 ÷), òî ïîääåðæèâàþùóþ äîçó äëÿ ïðèåìà âíóòðü ïîñòåïåííî ñíèæàþò ïî 50 ìã äî äîñòèæåíèÿ äîçû 200 ìã êàæäûå 12 ÷ âíóòðü (äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã - äî 100 ìã êàæäûå 12 ÷).
Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ äîëæíà áûòü êàê ìîæíî êîðî÷å â çàâèñèìîñòè îò êëèíè÷åñêîãî ýôôåêòà è ðåçóëüòàòîâ ìèêîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ. Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 180 äíåé.
Ïðîôèëàêòèêà ó âçðîñëûõ è äåòåé
Ïðîôèëàêòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ñëåäóåò íà÷èíàòü â äåíü òðàíñïëàíòàöèè è ìîæíî ïðîäîëæàòü äî 100 äíåé. Ïðîäëèòü ïðîôèëàêòèêó äî 180 äíåé ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ìîæíî òîëüêî â ñëó÷àå ïðîäîëæåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè èëè ðàçâèòèÿ ðåàêöèè "òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà (ÒÏÕ).
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèìåíåíèè áîëåå 180 äíåé â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå èçó÷àëèñü.
Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè òàêîé æå, êàê è ñ öåëüþ ëå÷åíèÿ â ñîîòâåòñòâóþùèõ âîçðàñòíûõ ãðóïïàõ.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Êîððåêöèÿ äîçû âîðèêîíàçîëà äëÿ ïðèåìà âíóòðü ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé èëè òÿæåëîé ñòåïåíüþ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íå òðåáóåòñÿ.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïðè îñòðîì ïîâðåæäåíèè ïå÷åíè ñ ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè "ïå÷åíî÷íûõ" òðàíñàìèíàç (ÀËÒ, ACT) êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà íå òðåáóåòñÿ, íî ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü ñîñòîÿíèå ôóíêöèè ïå÷åíè ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ äàëüíåéøåãî ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç.
Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ À è  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñòàíäàðòíóþ íàñûùàþùóþ äîçó âîðèêîíàçîëà, à ïîääåðæèâàþùóþ äîçó óìåíüøàòü â 2 ðàçà.
Ïàöèåíòàì ñ òÿæåëîé ñòåïåíüþ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) âîðèêîíàçîë ñëåäóåò íàçíà÷àòü òîëüêî â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà ïðåäïîëàãàåìàÿ ïîëüçà ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûé ðèñê, â ýòîì ñëó÷àå íåîáõîäèìî ïîñòîÿííî êîíòðîëèðîâàòü ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû
Êîððåêöèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà íå òðåáóåòñÿ.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Ïðåïàðàò â âèäå òàáëåòîê íàçíà÷àþò äåòÿì â òîì ñëó÷àå, åñëè ðåáåíîê ìîæåò ãëîòàòü òàáëåòêè.
Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ âîðèêîíàçîëà ó äåòåé (â âîçðàñòå îò 3 äî 12 ëåò) è ïîäðîñòêîâ â âîçðàñòå îò 12 äî 14 ëåò è ìàññîé òåëà ìåíåå 50 êã)
Âíóòðèâåííî |
Ïðèåì âíóòðü |
Íàñûùàþùàÿ äîçà (ïåðâûå 24 ÷) 9 ìã/êã êàæäûå 12 ÷àñîâ |
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
Ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà (ïîñëå ïåðâûõ 24 ÷) 8 ìã/êã 2 ðàçà â ñóòêè |
9 ìã/êã êàæäûå 12 ÷ (ìàêñèìàëüíàÿ äîçà 350 ìã 2 ðàçà â ñóòêè) |
Òåðàïèþ ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü ñ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ âîðèêîíàçîëà, à âîçìîæíîñòü ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà Âîðèêîç ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü òîëüêî ïîñëå êëèíè÷åñêîãî óëó÷øåíèÿ è âîçìîæíîñòè ïàöèåíòà ïðèíèìàòü ïåðîðàëüíûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà. Ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå, ÷òî âîçäåéñòâèå ïðåïàðàòà ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè â äîçå 8 ìã/êã ïðèáëèçèòåëüíî â äâà ðàçà âûøå, ÷åì ïðè ïðèìåíåíèè âíóòðü â äîçå 9 ìã/êã.
Ôàðìàêîêèíåòèêà è ïåðåíîñèìîñòü áîëåå âûñîêèõ äîç âîðèêîíàçîëà äëÿ ïðèåìà âíóòðü ó äåòåé íå èçó÷àëèñü.
Ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà ó äåòåé â âîçðàñòå îò 2 äî 12 ëåò ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè èëè ïî÷åê íå èçó÷àëîñü.
Äëÿ ïîäðîñòêîâ (â âîçðàñòå îò 12 ëåò äî 14 ëåò ñ ìàññîé òåëà 50 êã èëè áîëåå; îò 15 äî 18 ëåò âíå çàâèñèìîñòè îò ìàññû òåëà) ðåæèì äîçèðîâàíèÿ âîðèêîíàçîëà òàêîé æå, êàê äëÿ âçðîñëûõ.
Êîððåêöèÿ äîçû
Ïðè íåàäåêâàòíîì êëèíè÷åñêîì îòâåòå ïàöèåíòà, äîçà ìîæåò áûòü óâåëè÷åíà ñ øàãîì 1 ìã/êã (èëè 50 ìã â ñëó÷àå, åñëè èçíà÷àëüíî ïðèìåíÿëè ìàêñèìàëüíóþ ïåðîðàëüíóþ äîçó 350 ìã).
Åñëè ðåáåíîê íå ïåðåíîñèò òåðàïèþ â íàçíà÷åííîé äîçå, åå ñëåäóåò ñíèçèòü ñ øàãîì 1 ìã/êã (èëè 50 ìã â ñëó÷àå, åñëè èçíà÷àëüíî ïðèìåíÿëè ìàêñèìàëüíóþ ïåðîðàëüíóþ äîçó 350 ìã).
Íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè ÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ, îòêëîíåíèÿ îò íîðìû ðåçóëüòàòîâ ôóíêöèîíàëüíûõ ïðîá ïå÷åíè, ëèõîðàäêà, ñûïü, ðâîòà, òîøíîòà, äèàðåÿ, ãîëîâíàÿ áîëü, ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, áîëü â æèâîòå, óãíåòåíèå äûõàíèÿ. Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè îáû÷íî áûëè ëåãêî èëè óìåðåííî âûðàæåíû. Êëèíè÷åñêè çíà÷èìîé çàâèñèìîñòè áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà îò âîçðàñòà, ðàñû èëè ïîëà íå âûÿâëåíî.
Êðèòåðèè îöåíêè ÷àñòîòû: î÷åíü ÷àñòî ≥ 10%; ÷àñòî ≥ 1% è <10%; íå÷àñòî ≥ 0,1% è < 1%; ðåäêî ≥0,01% è < 0,1%, î÷åíü ðåäêî <0,01%, ÷àñòîòà íåèçâåñòíà - íåâîçìîæíî îïðåäåëèòü ÷àñòîòó íà îñíîâàíèè èìåþùèõñÿ äàííûõ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäöà: ÷àñòî - íàäæåëóäî÷êîâàÿ àðèòìèÿ, òàõèêàðäèÿ, áðàäèêàðäèÿ; íå÷àñòî - ôèáðèëëÿöèÿ æåëóäî÷êîâ, æåëóäî÷êîâàÿ ýêñòðàñèñòîëèÿ, æåëóäî÷êîâàÿ òàõèêàðäèÿ, íàäæåëóäî÷êîâàÿ òàõèêàðäèÿ; ðåäêî - àðèòìèÿ ïî òèïó "ïèðóýò", ïîëíàÿ àòðèîâåíòðèêóëÿðíàÿ áëîêàäà, áëîêàäà íîæêè ïó÷êà Ãèñà, óçëîâûå àðèòìèè.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ: ÷àñòî - àðòåðèàëüíàÿ ãèïîòåíçèÿ, ôëåáèò; íå÷àñòî - òðîìáîôëåáèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñèñòåìû êðîâåòâîðåíèÿ è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû: ÷àñòî - àãðàíóëîöèòîç, ïàíöèòîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ, àíåìèÿ; íå÷àñòî - äåïðåññèÿ êîñòíîãî ìîçãà, ëåéêîïåíèÿ, ëèìôàäåíîïàòèÿ, ýîçèíîôèëèÿ, ñèíäðîì äèññåìèíèðîâàííîãî âíóòðèñîñóäèñòîãî ñâåðòûâàíèÿ.
Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: î÷åíü ÷àñòî - ãîëîâíàÿ áîëü; ÷àñòî - ñèíêîïà, òðåìîð, ãîëîâîêðóæåíèå, ñóäîðîãè, íèñòàãì, ïàðåñòåçèÿ, ñîíëèâîñòü, ãîëîâîêðóæåíèå; íå÷àñòî - îòåê ãîëîâíîãî ìîçãà, ýíöåôàëîïàòèÿ, ýêñòðàïèðàìèäíîå ðàññòðîéñòâî, ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ, àòàêñèÿ, ãèïåñòåçèÿ, äèñãåâçèÿ (íàðóøåíèå âêóñîâîãî âîñïðèÿòèÿ); ðåäêî - ïå÷åíî÷íàÿ ýíöåôàëîïàòèÿ, ñèíäðîì Ãèåííà-Áàððå.
Ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ: î÷åíü ÷àñòî - íàðóøåíèÿ çðåíèÿ (çàòóìàíåííîå çðåíèå, õðîìîòîïñèÿ, ñâåòîáîÿçíü); ÷àñòî - êðîâîèçëèÿíèå â ñåò÷àòóþ îáîëî÷êó ãëàçà; íå÷àñòî - íåâðèò çðèòåëüíîãî íåðâà, îòåê äèñêà çðèòåëüíîãî íåðâà, îêóëîãóðíûé êðèç, ñêëåðèò, äèïëîïèÿ, áëåôàðèò; ðåäêî - àòðîôèÿ çðèòåëüíîãî íåðâà, ïîìóòíåíèå ðîãîâèöû.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà ñëóõà è âåñòèáóëÿðíîãî àïïàðàòà: íå÷àñòî - âåðòèãî, ãèïîàêóçèÿ, øóì â óøàõ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ: ÷àñòî - îòåê ëåãêèõ, îñòðûé ðåñïèðàòîðíûé äèñòðåññ-ñèíäðîì; î÷åíü ÷àñòî - óãíåòåíèå äûõàíèÿ.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà:î÷åíü ÷àñòî - òîøíîòà, ðâîòà, äèàðåÿ, áîëü â æèâîòå; ÷àñòî - õåéëèò, äèñïåïñèÿ, çàïîð; íå÷àñòî - äóîäåíèò, ãëîññèò, ïàíêðåàòèò, îòåê ÿçûêà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé:÷àñòî - îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ãåìàòóðèÿ; íå÷àñòî - íåêðîç ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ, ïðîòåèíóðèÿ, íåôðèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé:î÷åíü ÷àñòî - ñûïü; ÷àñòî - ýêñôîëèàòèâíûé äåðìàòèò, àëîïåöèÿ, êîæíûé çóä, ìàêóëîïàïóëåçíàÿ ñûïü, ýðèòåìà; íå÷àñòî - òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç, àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, ìóëüòèôîðìíàÿ ýðèòåìà, ïñîðèàç, àëëåðãè÷åñêèé äåðìàòèò, ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà, ôîòîñåíñèáèëèçàöèÿ, êðàïèâíèöà, ïóðïóðà, ïàïóëåçíàÿ ñûïü, ìàêóëÿðíàÿ ñûïü, ýêçåìà; ðåäêî - ïñåâäîïîðôèðèÿ, ñòîéêàÿ ëåêàðñòâåííàÿ ýðèòåìà; ÷àñòîòà íåèçâåñòíà - êîæíàÿ ôîðìà ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêè.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îïîðíî-äâèãàòåëüíîãî àïïàðàòà è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: ÷àñòî - áîëü â ñïèíå; íå÷àñòî - àðòðèò; ÷àñòîòà íåèçâåñòíà - ïåðèîñòèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ýíäîêðèííîé ñèñòåìû: íå÷àñòî - íåäîñòàòî÷íîñòü êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ, ãèïîòèðåîç, ðåäêî - ãèïåðòèðåîç.
Íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà è ïèòàíèÿ: î÷åíü ÷àñòî - ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, ÷àñòî - ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîãëèêåìèÿ, ãèïîíàòðèåìèÿ (âûÿâëåíî â ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ èññëåäîâàíèÿõ).
Èíôåêöèè è èíâàçèè: ÷àñòî - ñèíóñèò, ãàñòðîýíòåðèò, ãèíãèâèò; íå÷àñòî - ïñåâäîìåìáðàíîçíûé êîëèò, ëèìôàíãèò, ïåðèòîíèò.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà: î÷åíü ÷àñòî - ïèðåêñèÿ; ÷àñòî - ãðèïïîïîäîáíîå çàáîëåâàíèå, îçíîá, àñòåíèÿ, áîëü â ãðóäè, îòåê ëèöà (ïåðèîðáèòàëüíûé îòåê, îòåê ãóá, îòåê ðòà).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû: íå÷àñòî - àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè; ðåäêî - àíàôèëàêòîèäíûå ðåàêöèè.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ãåïàòîáèëèàðíîé ñèñòåìû: î÷åíü ÷àñòî - îòêëîíåíèÿ îò íîðìû ðåçóëüòàòîâ ôóíêöèîíàëüíûé ïå÷åíî÷íûõ òåñòîâ, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû, àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû, ùåëî÷íîé ôîñôîòàçû, ãàììà-ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû, ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû, ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ; ÷àñòî - æåëòóõà, õîëåñòàòè÷åñêàÿ æåëòóõà, ãåïàòèò; íå÷àñòî - õîëåöèñòèò, õîëåëèòèàç, óâåëè÷åíèå ïå÷åíè, ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü.
Ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà: ÷àñòî - ãàëëþöèíàöèè, äåïðåññèÿ, òðåâîãà áåññîííèöà, àæèòàöèÿ, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ.
Íîâîîáðàçîâàíèÿ äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåóòî÷íåííûå (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû):÷àñòîòà íåèçâåñòíà - ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê êîæè.
Èññëåäîâàíèÿ: ÷àñòî - ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â êðîâè, íå÷àñòî - óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT íà ýëåêòðîêàðäèîãðàììå, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâèíû â êðîâè, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà â êðîâè.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ïðè ïðèìåíåíèè ó äåòåé
Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû ïðåïàðàòà ó äåòåé â âîçðàñòå îò 3 äî 12 ëåò àíàëîãè÷íû òàêîâûì ó âçðîñëûõ. Ó äåòåé íàáëþäàëàñü áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ.  õîäå ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ èññëåäîâàíèé âûÿâëåíî ðàçâèòèå ïàíêðåàòèòà ó äåòåé íà ôîíå òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì, à òàêæå áîëåå ÷àñòîå âîçíèêíîâåíèå êîæíûõ ðåàêöèé.
Ëå÷åíèå: àíòèäîò âîðèêîíàçîëà íå èçâåñòåí, ïðè íåîáõîäèìîñòè ïðîâîäÿò ñèìïòîìàòè÷åñêóþ òåðàïèþ, âîçìîæíî ïðîâåäåíèå ïðîìûâàíèÿ æåëóäêà. Âîðèêîíàçîë âûâîäèòñÿ ïðè ãåìîäèàëèçå ñ êëèðåíñîì 121 ìë/ìèí.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ïîêàçàíî ïðîâåäåíèå ãåìîäèàëèçà.
Èíãèáèòîðû èëè èíäóêòîðû èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà P450(CYP2C19, CYP2C9 è CYP3A4) ìîãóò âûçâàòü, ñîîòâåòñòâåííî, ïîâûøåíèå èëè ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè.
Âîðèêîíàçîë èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 - CYP2C19, CYP2C9 è CYP3A4, - è ìîæåò ïîâûøàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè âåùåñòâ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ñ ó÷àñòèåì èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450
Âçàèìîäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè è ðåêîìåíäàöèè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå íèæå:
Ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî (ìåõàíèçì âçàèìîäåéñòâèÿ) |
Âçàèìîäåéñòâèå: èçìåíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ(%)
|
Ðåêîìåíäàöèè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè
|
Àñòåìèçîë, öèçàïðèä, ïèìîçèä, õèíèäèí è òåðôåíàäèí [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî ñóùåñòâóåò âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü, ÷òî ïîâûøåííûå êîíöåíòðàöèè äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ìîãóò ïðèâåñòè ê óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QTC è â ðåäêèõ ñëó÷àÿõ âîçíèêíîâåíèþ æåëóäî÷êîâîé òàõèêàðäèè ïî òèïó "ïèðóýò" |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Êàðáàìàçåïèí è äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå áàðáèòóðàòû (íàïðèìåð, ôåíîáàðáèòàë, ìåôîáàðáèòàë) [ìîùíûå èíäóêòîðû öèòîõðîìà Ð450]
|
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî êàðáàìàçåïèí è äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå áàðáèòóðàòû, âåðîÿòíî, ìîãóò çíà÷èòåëüíî ñíèæàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà
|
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Ýôàâèðåíç (íåíóêëåîçèäíûé èíãèáèòîð îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû) [èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450; èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4J |
|
|
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà â äîçå 400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè è âîðèêîíàçîëà â äîçå 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè *
|
Ñmàõ ýôàâèðåíçà ↑ 38% AUCt ýôàâèðåíçà ↑ 44% Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓61% AUCÒ âîðèêîíàçîëà-↓77% |
Ïðèìåíåíèå ñòàíäàðòíûõ äîç âîðèêîíàçîëà è ýôàâèðåíçà â äîçå 400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ïðîòèâîïîêàçàíî. |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå 300 ìã ýôàâèðåíçà îäèí ðàç â ñóòêè è âîðèêîíàçîëà 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè |
 ñðàâíåíèè ñ ýôàâèðåíçîì 600 ìã îäèí ðàç â ñóòêè: Ñmàõ ýôàâèðåíçà ↔ AUCt ýôàâèðåíçà↑17% |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîçìîæíî, åñëè ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà âîðèêîíàçîëà áóäåò ïîâûøåíà äî 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, à äîçà ýôàâèðåíçà ñíèæåíà äî 300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè.
|
|
 ñðàâíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè: Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑23% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↓17 % |
Ïðè îòìåíå òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì, íà÷àëüíàÿ äîçà ýôàâèðåíçà äîëæíà áûòü âîññòàíîâëåíà. |
Àëêàëîèäû ñïîðûíüè (íàïðèìåð, ýðãîòàìèí è äèãèäðîýðãîòàìèí) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Âçàèìîäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ñ àëêàëîèäàìè ñïîðûíüè (ýðãîòàìèíîì è äèãèäðîýðãîòàìèíîì) íå èçó÷àëîñü, îäíàêî ñóùåñòâóåò âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü, ÷òî âîðèêîíàçîë ìîæåò âûçûâàòü ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèé äàííûõ ïðåïàðàòîâ â ïëàçìå êðîâè è ïðèâîäèòü ê ýðãîòèçìó. |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Ðèôàáóòèí [ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450] 300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè |
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓ 69% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↓78% Ñmàõ ðèôàáóòèíà ↑195% AUCÒ ðèôàáóòèíà ↑ 331%
|
|
300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè (ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè)* |
 ñðàâíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè: Ñmàõ âîðèêîíàçîëà↑104% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↑87% |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Ðèôàìïèöèí (600 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450] |
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓93% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↓96% |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Ðèòîíàâèð (èíãèáèòîð ïðîòåàç) [ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450; èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4/ Âûñîêèå äîçû (400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) |
Ñmàõ AUCÒ ðèòîíàâèðà ↔ Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓66% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↓82% |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è âûñîêèõ äîç ðèòîíàâèðà (400 ìã è âûøå äâà ðàçà â ñóòêè) ïðîòèâîïîêàçàíî. |
Íèçêèå äîçû (100 ìã äâà ðàçà â ñóòêè)* |
Ñmàõ ðèòîíàâèðà ↓25% AUCÒ ðèòîíàâèðà ↓13% Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓24% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↓39 % |
Ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî âîðèêîíàçîë è ðèòîíàâèð â íèçêèõ äîçàõ (100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè) ñëåäóåò ëèøü â òîì ñëó÷àå, åñëè îæèäàåìàÿ ïîëüçà îò ïðèåìà âîðèêîíàçîëà çíà÷èòåëüíî ïðåâûøàåò ðèñê îò èõ ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ |
Çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé [èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà] 300 ìã òðè ðàçà â ñóòêè (îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ îäíîêðàòíîé äîçîé âîðèêîíàçîëà 400 ìã) |
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: AUC0-∞ âîðèêîíàçîëà ↓59% |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Ýâåðîëèìóñ [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà] |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî âîðèêîíàçîë, âåðîÿòíî, ìîæåò çíà÷èòåëüíî ïîâûøàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà. |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå íå ðåêîìåíäóåòñÿ, òàê êàê îæèäàåòñÿ, ÷òî âîðèêîíàçîë çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ ýâåðîëèìóñà â ïëàçìå êðîâè. Íà äàííûé ìîìåíò íå èìååòñÿ äîñòàòî÷íîé èíôîðìàöèè äëÿ ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ. |
Ôëóêîíàçîë (200 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [èíãèáèòîð èçîôåðìåíòîâ CYP2C9, CYP2C19 è CYP3A4J |
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà↑57% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↑79% Èçìåíåíèÿ Ñmàõ è AUCt ôëóêîíàçîëà íå óñòàíîâëåíû |
Ïîäõîäÿùèé ðåæèì êîððåêöèè äîçû è/èëè ÷àñòîòû ïðèåìà âîðèêîíàçîëà è ôëóêîíàçîëà íå óñòàíîâëåí.  òîì ñëó÷àå, åñëè âîðèêîíàçîë ïðèìåíÿåòñÿ ïîñëå ôëóêîíàçîëà, ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé êîíòðîëü íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì âîðèêîíàçîëà. |
Ôåíèòîèí [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP2C9 è ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450] 300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè
|
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓49 % AUCÒ âîðèêîíàçîëà↓69% |
Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèåìà âîðèêîíàçîëà è ôåíèòîèíà, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà ïîëüçà äëÿ ïàöèåíòà ïðåâûøàåò ðèñê. Ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëèðîâàòü, ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ôåíèòîèíà. |
300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè (îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ âîðèêîíàçîëîì â äîçå 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè)* |
Ñmàõ ôåíèòîèíà ↑67% AUCÒ ôåíèòîèíà ↑81% Â ñðàâíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑34% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↑39% |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîçìîæíî òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà âîðèêîíàçîëà áóäåò óâåëè÷åíà äî 5 ìã/êã âíóòðèâåííî èëè ñ 200 ìã äî 400 ìã âíóòðü äâà ðàçà â ñóòêè (ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã ñî 100 ìã äî 200 ìã âíóòðü äâà ðàçà â ñóòêè). |
Àíòèêîàãóëÿíòû Âàðôàðèí (30 ìã îäíîêðàòíî îäíîâðåìåííî ñ âîðèêîíàçîëîì 300 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP2C9J |
Óâåëè÷åíèå ìàêñèìàëüíîãî ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè áûëî ïðèáëèçèòåëüíî â äâà ðàçà. |
Åñëè áîëüíûì, ïîëó÷àþùèì ïðåïàðàòû êóìàðèíà, íàçíà÷àþò âîðèêîíàçîë. íåîáõîäèìî ñ êîðîòêèìè èíòåðâàëàìè è êîíòðîëèðîâàòü ïðîòðîìáèíîâîå âðåìÿ è ñîîòâåòñòâóþùèì îáðàçîì ïîäáèðàòü äîçû àíòèêîàãóëÿíòîâ. |
Äðóãèå ïåðîðàëüíûå àíòèêîàãóëÿíòû, íàïðèìåð, ôåíïðîêóìîí, àöåíîêóìàðîë [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòîâ CYP2C9 è CYP3A4] |
Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî âîðèêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè êóìàðèíîâ, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê ïîâûøåíèþ ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè. |
|
Áåíçîäèàçåïèíû (íàïðèìåð, ìèäàçîëàì, òðèàçîëàì, àëïðàçîëàì) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
In vitro âîðèêîíàçîë ìîæåò âûçûâàòü ïîâûøåíèå ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé áåíçîäèàçåïèíîâ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà CYP3A4, è âûçûâàòü ðàçâèòèå ïðîëîíãèðîâàííîãî ñåäàòèâíîãî àôôåêòà. |
Ðåêîìåíäóåòñÿ îöåíèòü öåëåñîîáðàçíîñòü êîððåêöèè äîçû áåíçîäèàçåïèíîâ. |
Èììóíîñóïðåññàíòû [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] Ñèðîëèìóñ (2 ìã îäíîêðàòíî) |
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: Ñmàõ ñèðîëèìóñà ↑ â 6,6 ðàç AUC0-∞ ñèðîëèìóñà ↑ â 11 ðàç
|
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è ñèðîëèìóñà ïðîòèâîïîêàçàíî. |
Öèêëîñïîðèí (ó ïàöèåíòîâ, ïåðåíåñøèõ òðàíñïëàíòàöèþ ïî÷êè è íàõîäÿùèõñÿ â ñòàáèëüíîì ñîñòîÿíèè) |
Ñmàõ öèêëîñïîðèíà ↑13% AUCÒ öèêëîñïîðèíà ↑70% |
Ïðè íàçíà÷åíèè âîðèêîíàçîëà áîëüíûì, ïîëó÷àþùèì öèêëîñïîðèí, ðåêîìåíäóåòñÿ óìåíüøèòü äîçó öèêëîñïîðèíà âäâîå è êîíòðîëèðîâàòü åãî êîíöåíòðàöèþ â ïëàçìå êðîâè. Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè öèêëîñïîðèíà ñîïðîâîæäàåòñÿ íåôðîòîêñè÷íîñòüþ. Ïîñëå îòìåíû âîðèêîíàçîëà íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ öèêëîñïîðèíà è ïðè íåîáõîäèìîñòè óâåëè÷èòü åãî äîçó. |
Òàêðîëèìóñ (0,1 ìã/êã îäíîêðàòíî) |
Ñmàõ òàêðîëèìóñà ↑117% AUCt òàêðîëèìóñà ↑221% |
Ïðè íàçíà÷åíèè âîðèêîíàçîëà áîëüíûì, ïîëó÷àþùèì òàêðîëèìóñ, ðåêîìåíäóåòñÿ óìåíüøèòü äîçó ïîñëåäíåãî äî îäíîé òðåòè è êîíòðîëèðîâàòü åãî êîíöåíòðàöèþ â ïëàçìå êðîâè. Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà ñîïðîâîæäàåòñÿ íåôðîòîêñè÷íîñòüþ. Ïîñëå îòìåíû âîðèêîíàçîëà íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ òàêðîëèìóñà è ïðè íåîáõîäèìîñòè óâåëè÷èòü åãî äîçó. |
Äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå îïèàòû [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4J Îêñèêîäîí (10 ìã îäíîêðàòíî) |
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: Ñmàõ îêñèêîäîíà ↑ â 1,7 ðàç AUC0-∞ îêñèêîäîíà ↑ â 3,6 ðàç |
Ñëåäóåò îöåíèòü âîçìîæíîñòü ñíèæåíèÿ äîçû îêñèêîäîíà è äðóãèõ äëèòåëüíî äåéñòâóþùèõ îïèàòîâ, ìåòàáîëèçèðóåìûõ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 (íàïðèìåð, ãèäðîêîäîíà). Ìîæåò ïîíàäîáèòüñÿ êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà ñ êîðîòêèìè èíòåðâàëàìè íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñâÿçàííûõ ñ îïèàòàìè. |
Ìåòàäîí (32-100 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4 |
Ñmàõ R-ìåòàäîíà (àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà)↑31% AUCÒ R-ìåòàäîíà (àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà) ↑ 47% Ñmàõ S-ìåòàäîíà ↑65% AUCÒ S-ìåòàäîíà ↑103% |
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ìåòàäîíà â ïëàçìå êðîâè ïðèâîäèò ê ïðîÿâëåíèþ òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ, âêëþ÷àÿ óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT. Ðåêîìåíäóåòñÿ ÷àñòûé êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé è òîêñè÷íîñòè (â òîì ÷èñëå, óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT), ñâÿçàííûõ ñ ìåòàäîíîì. Âîçìîæíî, ïîíàäîáèòñÿ ñíèæåíèå äîçû ìåòàäîíà. |
Íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû (ÍÏÂÏ) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP2C9] Èáóïðîôåí (400 ìã îäíîêðàòíî) |
Ñmàõ S-èáóïðîôåíà↑20% AUC0-∞ S-èáóïðîôåíà ↑ 100% |
Áîëüíûõ ñëåäóåò íàáëþäàòü ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ âîçìîæíûõ òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ è ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó ÍÏÂÏ. |
Äèêëîôåíàê (50 ìã îäíîêðàòíî) |
Ñmàõ äèêëîôåíàêà ↑114% AUC0-∞ äèêëîôåíàêà ↑78% |
|
Îìåïðàçîë (40 ìã îäèí ðàç â ñóòêè)* [èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP2C19; ñóáñòðàò èçîôåðìåíòîâ CYP2C19 è CYP3A4] |
Ñmàõ îìåïðàçîëà↑116 % AUCÒ îìåïðàçîëà ↑280% Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑15% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↑41% Âîðèêîíàçîë òàêæå ìîæåò óãíåòàòü äåéñòâèå äðóãèõ èíãèáèòîðîâ ïðîòîííîé ïîìïû, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòà CYP2C19, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê ïîâûøåíèþ ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. |
Êîððåêöèÿ äîçû âîðèêîíàçîëà íå òðåáóåòñÿ. Ïðè íà÷àëå ïðèåìà âîðèêîíàçîëà ó ïàöèåíòîâ, óæå ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ îìåïðàçîëîì â äîçàõ 40 ìã èëè âûøå, ðåêîìåíäóåòñÿ ñíèæåíèå äîçû îìåïðàçîëà â äâà ðàçà. |
Ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû* [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4; èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP2C19] Íîðýòèñòåðîí/ýòèíèëýñòðàäèîë (1 ìã/0,35 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) |
Ñmàõ ýòèíèëýñòðàäèîëà↑36% AUCÒ ýòèíèëýñòðàäèîëà↑61% Ñmàõ íîðýòèñòåðîíà ↑15% AUCÒ íîðýòèñòåðîíà↑53% Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑14% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↑46% |
Ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ è âîðèêîíàçîëà. |
Íàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè êîðîòêîãî äåéñòâèÿ [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] Àëôåíòàíèë (îäíîêðàòíàÿ äîçà 20 ìêã/êã ñ îäíîâðåìåííûì ïðèìåíåíèåì íàëîêñîíà)
|
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: AUC0-∞ àëôåíòàíèëà ↑ â 6 ðàç
|
Ñëåäóåò îöåíèòü âîçìîæíîñòü ñíèæåíèÿ äîçû àëôåíòàíèëà, ôåíòàíèëà è äðóãèõ íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ êîðîòêîãî äåéñòâèÿ, èìåþùèõ ñõîæóþ ñ àëôåíòàíèëîì õèìè÷åñêóþ ñòðóêòóðó è ìåòàáîëèçèðóåìûõ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 (íàïðèìåð, ñóôåíòàíèëà). Ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä ïîñòîÿííûì íàáëþäåíèåì äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ óãíåòåíèÿ ôóíêöèè äûõàíèÿ èëè äðóãèõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ êîðîòêîãî äåéñòâèÿ, è ïðè íåîáõîäèìîñòè èõ äîçà äîëæíà áûòü ñíèæåíà. |
Ôåíòàíèë (îäíîêðàòíàÿ äîçà 5 ì êã/êã) |
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: AUC0-∞ ôåíòàíèëà ↑â 1,34 ðàçà |
|
Ñòàòèíû (íàïðèìåð, ëîâàñòàòèí) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî, âåðîÿòíî, âîðèêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ñòàòèíîâ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 è ìîæåò ïðèâîäèòü ê ðàáäîìèîëèçó. |
Ñëåäóåò îöåíèòü âîçìîæíîñòü ñíèæåíèÿ äîçû ñòàòèíîâ. |
Ïðîèçâîäíûå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû (íàïðèìåð, òîëáóòàìèä, ãëèïèçèä, ãëèáåíêëàìèä) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP2C9J |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî, âåðîÿòíî, âîðèêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ïðîèçâîäíûõ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû è ÿâëÿòüñÿ ïðè÷èíîé ãèïîãëèêåìèè. |
Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ ãëþêîçû â ïëàçìå êðîâè. |
Àëêàëîèäû áàðâèíêà (íàïðèìåð, âèíêðèñòèí è âèíáëàñòèí) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Âîðèêîíàçîë ìîæåò ïîâûøàòü ñîäåðæàíèå àëêàëîèäîâ áàðâèíêà (âèíêðèñòèíà è âèíáëàñòèíà) â ïëàçìå êðîâè è âûçûâàòü íåéðîòîêñè÷íîñòü. |
Ðåêîìåíäóåòñÿ îöåíèòü öåëåñîîáðàçíîñòü êîððåêöèè äîçû àëêàëîèäîâ áàðâèíêà. |
Äðóãèå èíãèáèòîðû ïðîòåàçû (ÈÈ) ÂÈ× (íàïðèìåð, ñàêâèíàâèð, àìïðåíàâèð è íåëôèíàâèð)* [èíãèáèòîðû è ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4J |
Èññëåäîâàíèÿ in vitro ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî âîðèêîíàçîë ìîæåò èíãèáèðîâàòü ìåòàáîëèçì èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû ÂÈ×: ñàêâèíàâèðà, àìïðåíàâèðà è íåëôèíàâèðà.  ñâîþ î÷åðåäü, èíãèáèòîðû ïðîòåàçû ÂÈ× ìîãóò ïîäàâëÿòü ìåòàáîëèçì âîðèêîíàçîëà. |
Ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ëþáûõ ïðîÿâëåíèé ëåêàðñòâåííîé òîêñè÷íîñòè è/èëè íåäîñòàòî÷íîñòè äåéñòâèÿ. Âîçìîæíî, ïîíàäîáèòñÿ êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòîâ. |
Äðóãèå íåíóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (ÍÍÈÎÒ) (íàïðèìåð, äåëàâèðäèí, íåâèðàïèí)* [èíãèáèòîðû èëè èíäóêòîðû öèòîõðîìà Ð450 è ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîêàçàëè, ÷òî ìåòàáîëèçì âîðèêîíàçîëà ìîæåò óãíåòàòüñÿ ïîä äåéñòâèåì ÍÍÈÎÒ, à âîðèêîíàçîë â ñâîþ î÷åðåäü ìîæåò óãíåòàòü ìåòàáîëèçì ÍÍÈÎÒ. Íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ èññëåäîâàíèÿ ýôôåêòà ýôàâèðåíçà íà âîðèêîíàçîë, ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ÍÍÈÎÒ ìîãóò óñèëèâàòü ìåòàáîëèçì âîðèêîíàçîëà. |
Ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ëåêàðñòâåííîé òîêñè÷íîñòè è/èëè íåäîñòàòî÷íîñòè äåéñòâèÿ. Âîçìîæíî, ïîòðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòîâ. |
Öèìåòèäèí (400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) [íåñïåöèôè÷åñêè èíãèáèðóåò öèòîõðîì Ð450 è ïîâûøàåò óðîâåíü pH æåëóäî÷íîãî ñîêà] |
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà↑18% AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↑23% |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ |
Äèãîêñèí (0,25 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [ ñóáñòðàò Ð-ãëèêîïðîòåèíà] |
Ñmàõ äèãîêñèíà ↔ AUCÒ äèãîêñèíà↔ |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ |
Èíäèíàâèð (800 ìã òðè ðàçà â ñóòêè) [èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Ñmàõ èíäèíàâèðà ↔ AUCt èíäèíàâèðà ↔ Ñmàõ âîðèêîíàçîëà↔ AUCÒ âîðèêîíàçîëà↔ |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ |
Àíòèáèîòèêè ãðóïïû ìàêðîëèäîâ Ýðèòðîìèöèí (1 ã äâà ðàçà â ñóòêè) [èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Ñmàõ è AUCÒ âîðèêîíàçîëà↔ |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ |
Àçèòðîìèöèí (500 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) |
Ñmàõ è AUCÒ âîðèêîíàçîëà↔ Âëèÿíèå âîðèêîíàçîëà íà ìåòàáîëèçì ýðèòðîìèöèíà èëè àçèòðîìèöèíà íåèçâåñòíî. |
|
Ìèêîôåíîëîâàÿ êèñëîòà (1 ã îäíîêðàòíî) [ñóáñòðàò óðèäèí-5 - äèôîñôàò-ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû] |
Ñmàõ ìèêîôåíîëîâîé êèñëîòû↔
AUCt ìèêîôåíîëîâîé êèñëîòû ↔ |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ |
Ïðåäíèçîëîí (60 ìã îäíîêðàòíî) [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Ñmàõ ïðåäíèçîëîíà↑11% AUC0-∞ ïðåäíèçîëîíà ↑34% |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ |
Ðàíèòèäèí (150 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) [ïîâûøàåò pH æåëóäî÷íîãî ñîêà] |
Ñmàõ è AUCÒ âîðèêîíàçîëà ↔ |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ |
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé ïàðàìåòð, îñíîâàííûé íà 90% äîâåðèòåëüíîì èíòåðâàëå ñðåäíåãî ãåîìåòðè÷åñêîãî çíà÷åíèÿ íàõîäèòñÿ âíóòðè (↔), âûøå (↑) èëè íèæå (↓) èíòåðâàëà 80-125%.
* Âçàèìíîå âîçäåéñòâèå.
AUCÒ, AUCt, AUC0-∞ - ïëîùàäü ïîä êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" â ïåðèîä äîçèðîâàíèÿ, îò ìîìåíòà ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà äî âèäèìîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè, îò ìîìåíòà ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà äî áåñêîíå÷íîñòè, ñîîòâåòñòâåííî.
Ê âèäàì, íàèáîëåå ÷àñòî âûçûâàþùèì èíôåêöèè ó ÷åëîâåêà, îòíîñÿòñÿ Ñ. albicans, Ñ. parapsilosis, Ñ. tropicalis, Ñ. glabrata è Ñ. êãusei, ïðè ýòîì äëÿ âñåõ íèõ ìèíèìàëüíàÿ ïîäàâëÿþùàÿ êîíöåíòðàöèÿ (ÌÏÊ) âîðèêîíàçîëà îáû÷íî ñîñòàâëÿåò ìåíåå 1 ìã/ìë. Îäíàêî in vitro àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðîòèâ ãðèáêîâ ðàçíûõ âèäîâ Candida íå îäèíàêîâà.  ÷àñòíîñòè, ÌÏÊ âîðèêîíàçîëà äëÿ óñòîé÷èâûõ ê ôëóêîíàçîëó èçîëÿòîâ Ñ. glabrata ïðîïîðöèîíàëüíî âûøå, ÷åì ÌÏÊ äëÿ èçîëÿòîâ, ÷óâñòâèòåëüíûõ ê ôëóêîíàçîëó.  ñâÿçè ñ ýòèì, ãðèáêè ðîäà Candida ñëåäóåò âî âñåõ âîçìîæíûõ ñëó÷àÿõ èäåíòèôèöèðîâàòü äî óðîâíÿ âèäà. Ïðè âîçìîæíîñòè îïðåäåëåíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ãðèáîâ ê ïðîòèâîãðèáêîâûì ïðåïàðàòàì ïîëó÷åííûå çíà÷åíèÿ ÌÏÊ ñëåäóåò èíòåðïðåòèðîâàòü ñ èñïîëüçîâàíèåì ïîðîãîâûõ êðèòåðèåâ.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû. Ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà ñâÿçàíî ñ óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QT íà ýëåêòðîêàðäèîãðàììå, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ ðåäêèìè ñëó÷àÿìè ìåðöàíèÿ/òðåïåòàíèÿ æåëóäî÷êîâ ó òÿæåëîáîëüíûõ ïàöèåíòîâ ñ ìíîæåñòâåííûìè ôàêòîðàìè ðèñêà, òàêèìè êàê êàðäèîòîêñè÷åñêàÿ õèìèîòåðàïèÿ, êàðäèîìèîïàòèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ è ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ, êîòîðûå ìîãëè ñïîñîáñòâîâàòü ðàçâèòèþ äàííîãî îñëîæíåíèÿ.
Âîðèêîíàçîë ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñî ñëåäóþùèìè ïîòåíöèàëüíî ïðîàðèòìè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè:
- âðîæäåííîå èëè ïðèîáðåòåííîå óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT;
- êàðäèîìèîïàòèÿ, îñîáåííî â ñî÷åòàíèè ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ;
- ñèíóñîâàÿ áðàäèêàðäèÿ;
- ñóùåñòâóþùèå àðèòìèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè;
- îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, óäëèíÿþùèõ èíòåðâàë QT (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ýëåêòðîëèòíûå íàðóøåíèÿ, íàïðèìåð, ãèïîêàëèåìèþ, ãèïîìàãíèåìèþ è ãèïîêàëüöèåìèþ, ïðè íåîáõîäèìîñòè, ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü è óñòðàíÿòü äî íà÷àëà è âî âðåìÿ òåðàïèè âîðèêîíàçîë îì.
Ïðè èññëåäîâàíèè íà çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ âëèÿíèÿ âîðèêîíàçîëà íà èíòåðâàë QT íà ÝÊà ïðè ïðèìåíåíèè îäíîêðàòíûõ äîç, ïðåâûøàþùèõ îáû÷íóþ äíåâíóþ äîçó íå áîëåå, ÷åì â 4 ðàçà, áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî íè ó îäíîãî èç èñïûòóåìûõ íå íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèÿ èíòåðâàëà QT íà 60 èëè áîëåå ìñåê îò íîðìû. Òàêæå íè ó îäíîãî èç èñïûòóåìûõ íå íàáëþäàëîñü ïðåâûøåíèÿ èíòåðâàëà âûøå êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ïîðîãà â 500 ìñåê.
Ãåïàòîòîêñè÷íîñòü. ×àñòîòà êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè "ïå÷åíî÷íûõ" òðàíñàìèíàç ó áîëüíûõ, ïîëó÷àþùèõ âîðèêîíàçîë, ñîñòàâëÿåò 13,4%.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïîêàçàòåëè ôóíêöèè ïå÷åíè íîðìàëèçóþòñÿ êàê ïðè ïðîäîëæåíèè ëå÷åíèÿ áåç èçìåíåíèÿ äîçû èëè ïîñëå åå êîððåêöèè, òàê è ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè. Ïðè ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà íå÷àñòî íàáëþäàëèñü ñëó÷àè òÿæåëîé ãåïàòîòîêñè÷íîñòè (æåëòóõà, ãåïàòèò è ïå÷åíî÷íîêëåòî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ïðèâîäÿùàÿ ê ñìåðòè) ó áîëüíûõ ñ ñåðüåçíûìè îñíîâíûìè çàáîëåâàíèÿìè.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè íàáëþäàþòñÿ, â îñíîâíîì, ó áîëüíûõ ñ ñåðüåçíûìè çàáîëåâàíèÿìè, ãëàâíûì îáðàçîì, çëîêà÷åñòâåííûìè îïóõîëÿìè êðîâè. Ó áîëüíûõ áåç êàêèõ-ëèáî ôàêòîðîâ ðèñêà íàáëþäàþòñÿ ïðåõîäÿùèå ðåàêöèè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè, âêëþ÷àÿ ãåïàòèò è æåëòóõó. Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè îáû÷íî îáðàòèìû è ïðîõîäÿò ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ.
Ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïå÷åíè. Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ âîðèêîíàçîëîì ðåêîìåíäóåòñÿ ïîñòîÿííî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïå÷åíè êàê ó äåòåé, òàê è ó âçðîñëûõ. Êëèíè÷åñêîå âåäåíèå òàêèõ ïàöèåíòîâ äîëæíî âêëþ÷àòü ëàáîðàòîðíóþ îöåíêó ôóíêöèè ïå÷åíè (â ÷àñòíîñòè, îïðåäåëåíèå àêòèâíîñòè ACT è ÀËÒ) â íà÷àëå ëå÷åíèÿ âîðèêîíàçîëîì è íå ðåæå îäíîãî ðàçà â íåäåëþ â òå÷åíèå ïåðâîãî ìåñÿöà òåðàïèè.  ñëó÷àå ïðîäîëæåíèÿ ëå÷åíèÿ ïðè îòñóòñòâèè èçìåíåíèé ñî ñòîðîíû áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè ÷àñòîòà ëàáîðàòîðíîãî îáñëåäîâàíèÿ ìîæåò áûòü óìåíüøåíà äî îäíîãî ðàçà â ìåñÿö. Ïðè âûðàæåííîì ïîâûøåíèè áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè âîðèêîíàçîë ñëåäóåò îòìåíèòü, åñëè òîëüêî ñîîòíîøåíèå ïîëüçû è ðèñêà òåðàïèè ñîãëàñíî ìåäèöèíñêîé îöåíêå íå îïðàâäûâàåò åå äàëüíåéøåå ïðèìåíåíèå (ñì. ðàçäåë "Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû").
Çðèòåëüíûå íàðóøåíèÿ. Ïðè ëå÷åíèè âîðèêîíàçîëîì ïðèìåðíî ó 21% áîëüíûõ íàáëþäàåòñÿ íàðóøåíèå çðèòåëüíîãî âîñïðèÿòèÿ: çàòóìàíèâàíèå çðåíèÿ, èçìåíåíèå öâåòîâîãî çðåíèÿ èëè ôîòîôîáèÿ. Íàðóøåíèÿ çðåíèÿ ÿâëÿþòñÿ ïðåõîäÿùèìè è ïîëíîñòüþ îáðàòèìûìè; â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îíè ñàìîïðîèçâîëüíî èñ÷åçàþò â òå÷åíèå 60 ìèí. Ïðè ïîâòîðíîì ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà îòìå÷àåòñÿ îñëàáëåíèå èõ âûðàæåííîñòè. Çðèòåëüíûå íàðóøåíèÿ îáû÷íî ëåãêî âûðàæåíû, ðåäêî òðåáóþò ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ è íå ïðèâîäÿò ê êàêèì-ëèáî îòäàëåííûì ïîñëåäñòâèÿì.
Ìåõàíèçì ðàçâèòèÿ çðèòåëüíûõ íàðóøåíèé íåèçâåñòåí. Óñòàíîâëåíî, ÷òî âîðèêîíàçîë ñíèæàåò àìïëèòóäó âîëí íà ýëåêòðîðåòèíîãðàììå (ÝÐÃ) ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Äàííûå èçìåíåíèÿ ÝÐà íå íàðàñòàëè ïðè ïðîäîëæåíèè ëå÷åíèÿ â òå÷åíèå 29 äíåé è ïîëíîñòüþ èñ÷åçàëè ïîñëå îòìåíû âîðèêîíàçîëà.
Äëèòåëüíàÿ òåðàïèÿ âîðèêîíàçîëîì (â ñðåäíåì â òå÷åíèå 169 äíåé) ó ïàöèåíòîâ ñ ïàðàêîêöèäèîèäîçîì íå îêàçûâàëà êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ýôôåêòà íà çðèòåëüíóþ ôóíêöèþ, ÷òî ïîäòâåðäèëè ðåçóëüòàòû òåñòîâ íà îñòðîòó çðåíèÿ, çðèòåëüíûõ ïîëåé, öâåòîâîñïðèÿòèÿ è êîíòðàñòíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè.
Ïî äàííûì ïîñòìàðêåòèíãîâûõ èññëåäîâàíèé ñîîáùàåòñÿ î ðàçâèòèè ñëó÷àåâ çðèòåëüíûõ íàðóøåíèé, ñîõðàíÿþùèõñÿ ïðîäîëæèòåëüíîå âðåìÿ, â ÷àñòíîñòè, âîçíèêíîâåíèå "ïåëåíû" ïåðåä ãëàçàìè, íåâðèò çðèòåëüíîãî íåðâà è îòåê äèñêà çðèòåëüíîãî íåðâà. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî äàííûå íàðóøåíèÿ ðàçâèâàþòñÿ ÷àùå âñåãî ó òÿæåëîáîëüíûõ ïàöèåíòîâ è/èëè ïîëó÷àþùèõ ñîïóòñòâóþùóþ òåðàïèþ, êîòîðàÿ ìîæåò âûçûâàòü ïîäîáíûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê.Ó òÿæåëîáîëüíûõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ âîðèêîíàçîë, îòìå÷àëèñü ñëó÷àè ðàçâèòèÿ îñòðîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ÷òî, âåðîÿòíî, áûëî ñâÿçàíî ñ òåðàïèåé îñíîâíîãî èëè ñîïóòñòâóþùèõ çàáîëåâàíèé íåôðîòîêñè÷íûìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè.
Ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïî÷åê. Áîëüíûõ ñëåäóåò íàáëþäàòü ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Äëÿ ýòîãî íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ëàáîðàòîðíûå èññëåäîâàíèÿ, â ÷àñòíîñòè, îïðåäåëÿòü êîíöåíòðàöèþ êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè (ñì. ðàçäåë "Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû").
Ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû. Âçðîñëûå è äåòè, èìåþùèå ôàêòîðû ðèñêà ðàçâèòèÿ îñòðîãî ïàíêðåàòèòà (íåäàâíÿÿ õèìèîòåðàïèÿ, òðàíñïëàíòàöèÿ ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê) äîëæíû ïðîéòè îáñëåäîâàíèå (îïðåäåëåíèå àêòèâíîñòè àìèëàçû è ëèïàçû â ñûâîðîòêå êðîâè) äëÿ ðåøåíèÿ âîïðîñà î òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè. Ïðè òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì ÷àñòî ðàçâèâàþòñÿ êîæíûå ðåàêöèè, â îñíîâíîì, ó ïàöèåíòîâ ñ ñåðüåçíûìè îñíîâíûìè çàáîëåâàíèÿìè, îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþùèõ äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îòìå÷àëàñü ëåãêî èëè óìåðåííî âûðàæåííàÿ êîæíàÿ ñûïü.
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ âîðèêîíàçîëîì ó ïàöèåíòîâ íàáëþäàëèñü ðåäêèå ñëó÷àè ýêñôîëèàòèâíûõ êîæíûõ ðåàêöèé, òàêèõ êàê ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà.
Åñëè ó ïàöèåíòà ðàçâèâàþòñÿ ýêñôîëèàòèâíûå êîæíûå ðåàêöèè, òî âîðèêîíàçîë ñëåäóåò îòìåíèòü. Òàê êàê âî âðåìÿ òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì âîçìîæíî ðàçâèòèå ôîòîñåíñèáèëèçàöèè, òî âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûì (â òîì ÷èñëå è äåòÿì) ðåêîìåíäóåòñÿ èçáåãàòü âîçäåéñòâèÿ ïðÿìûõ ñîëíå÷íûõ ëó÷åé è ïðèíèìàòü çàùèòíûå ìåðû, òàêèå êàê íîøåíèå îäåæäû è ïðèìåíåíèå ñîëíöåçàùèòíûõ ñðåäñòâ ñ âûñîêèì êîýôôèöèåíòîì çàùèòû îò óëüòðàôèîëåòîâîãî èçëó÷åíèÿ (SPF).
Äëèòåëüíîå ëå÷åíèå
Ó ïàöèåíòîâ ñ êîæíûìè ðåàêöèÿìè ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè è äîïîëíèòåëüíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà ñîîáùàåòñÿ î ðàçâèòèè ïëîñêîêëåòî÷íîãî ðàêà êîæè è ìåëàíîìû íà ôîíå ïðîäîëæèòåëüíîé òåðàïèè. Ïðè âîçíèêíîâåíèè ó ïàöèåíòà ôîòîòîêñè÷åñêèõ ðåàêöèé îí äîëæåí áûòü ïðîêîíñóëüòèðîâàí ñîîòâåòñòâóþùèìè ñïåöèàëèñòàìè è íàïðàâëåí ê äåðìàòîëîãó. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îòìåíû âîðèêîíàçîëà. Ïðè ïðîäîëæåíèè òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì, íåñìîòðÿ íà âîçíèêíîâåíèå ôîòîòîêñè÷åñêèõ ïîðàæåíèé êîæè, ïàöèåíò äîëæåí ðåãóëÿðíî ïðîõîäèòü äåðìàòîëîãè÷åñêîå îáñëåäîâàíèå ñ öåëüþ ðàííåãî âûÿâëåíèÿ è ëå÷åíèÿ ïðåäðàêîâûõ çàáîëåâàíèé êîæè. Åñëè ó ïàöèåíòà ðàçâèâàþòñÿ ïîðàæåíèÿ êîæè, ñâÿçàííûå ñ ïðåäðàêîâûìè çàáîëåâàíèÿìè êîæè, ïëîñêîêëåòî÷íûì ðàêîì êîæè èëè ìåëàíîìîé, òî ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ïðåêðàùåíèè òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì.
Íåèíôåêöèîííûé ïåðèîñòèò. Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ïåðèîñòèòà ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, ïîëó÷àþùèõ äëèòåëüíóþ òåðàïèþ âîðèêîíàçîëîì. Òåðàïèþ âîðèêîíàçîëîì ñëåäóåò îòìåíèòü â ñëó÷àå, åñëè ó ïàöèåíòà èìååòñÿ áîëü â êîñòÿõ è íà ðåíòãåíîãðàììå îòìå÷àþòñÿ èçìåíåíèÿ, õàðàêòåðíûå äëÿ ïåðèîñòèòà.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé. Âîðèêîíàçîë ïîêàçàí äëÿ ïðèìåíåíèÿ ó äåòåé â âîçðàñòå îò 3 ëåò (äëÿ äàííîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû) è ñòàðøå ïðè ïîñòîÿííîì êîíòðîëå ôóíêöèè ïå÷åíè. Áèîäîñòóïíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ó äåòåé â âîçðàñòå îò 3 (äëÿ äàííîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû) äî 12 ëåò ìîæåò áûòü ñíèæåíà çà ñ÷åò íàðóøåíèÿ âñàñûâàíèÿ èëè çà ñ÷åò ïîíèæåííîé ìàññû òåëà.  òàêèõ ñëó÷àÿõ ïîêàçàíî âíóòðèâåííîå ââåäåíèå âîðèêîíàçîëà.
×àñòîòà ôîòîòîêñè÷åñêèõ ðåàêöèé ó äåòåé âûøå.  ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ôîòîòîêñè÷åñêèå ïîðàæåíèÿ ìîãóò ïåðåðîæäàòüñÿ â ïëîñêîêëåòî÷íóþ êàðöèíîìó (ÏÊÊ), ó äåòåé íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ñòðîãèå ìåðû ïî çàùèòå êîæè îò óëüòðàôèîëåòîâîãî èçëó÷åíèÿ. Äåòÿì ñ ïðèçíàêàìè ôîòîñòàðåíèÿ êîæè, íàïðèìåð, ëåíòèãî èëè âåñíóøêè, ðåêîìåíäóåòñÿ èçáåãàòü ñîëíöà è îáñëåäîâàòüñÿ ó äåðìàòîëîãà äàæå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ.
Íàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè êîðîòêîãî äåéñòâèÿ (ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà ÑYÐ3À4)
Ïîñêîëüêó ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ àëôåíòàíèëà ïðè åãî îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì óâåëè÷èâàåòñÿ â 4 ðàçà, íåîáõîäèì òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ, âêëþ÷àÿ áîëåå ïðîäîëæèòåëüíûé ìîíèòîðèíã ôóíêöèè äûõàíèÿ.
Íàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè äëèòåëüíîãî äåéñòâèÿ (ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4)
Ñëåäóåò ïðåäóñìîòðåòü âîçìîæíîñòü ñíèæåíèÿ äîçû îêñèêîäîíà è äðóãèõ íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ ïðîäîëæèòåëüíîãî äåéñòâèÿ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 (ãèäðîêîäîí) ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì. Íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ôåíèòîèí (ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450 è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP2C9)
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ôåíèòîèíà è âîðèêîíàçîëà ðåêîìåíäóåòñÿ îñóùåñòâëÿòü ïîñòîÿííûé êîíòðîëü êîíöåíòðàöèè ôåíèòîèíà. Ïî âîçìîæíîñòè ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ âîðèêîíàçîëà è ôåíèòîèíà çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ýôàâèðåíç (íåíóêëåîçèäíûé èíãèáèòîð îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû, èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450 èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4)
 ñëó÷àå îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ âîðèêîíàçîëà è ýôàâèðåíçà äîçó âîðèêîíàçîëà ñëåäóåò óâåëè÷èòü äî 400 ìã 2 ðàçà â ñóòêè, à äîçà ýôàâèðåíçà äîëæíà áûòü ñíèæåíà äî 300 ìã êàæäûå 24 ÷ (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ðèôàáóòèí
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è ðèôàáóòèíà ïðîòèâîïîêàçàíî, òàê êàê ðèôàáóòèí çíà÷èòåëüíî ñíèæàåò êîíöåíòðàöèþ âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè.
Ðèòîíàâèð (ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450 èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4)
Ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî âîðèêîíàçîë è ðèòîíàâèð â íèçêèõ äîçàõ (100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè) ñëåäóåò ëèøü â òîì ñëó÷àå, åñëè îæèäàåìàÿ ïîëüçà îò ïðèåìà âîðèêîíàçîëà çíà÷èòåëüíî ïðåâûøàåò ðèñê îò èõ ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ (ñì. ðàçäåëû "Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ" è "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ýâåðîëèìóñ (ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà)
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è ýâåðîëèìóñà íå ðåêîìåíäóåòñÿ, òàê êàê îæèäàåòñÿ, ÷òî âîðèêîíàçîë çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ ýâåðîëèìóñà â ïëàçìå êðîâè. Íà äàííûé ìîìåíò íå èìååòñÿ äîñòàòî÷íîé èíôîðìàöèè äëÿ ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ.
Ìåòàäîí (ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4)
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ìåòàäîíà â ïëàçìå êðîâè ïðèâîäèò ê ïðîÿâëåíèþ òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ, âêëþ÷àÿ óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà è ìåòàäîíà íåîáõîäèìî âíèìàòåëüíî ñëåäèòü çà ïðîÿâëåíèåì íåæåëàòåëüíûõ è òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ. Ïðè íåîáõîäèìîñòè äîçà ìåòàäîíà ìîæåò áûòü ñíèæåíà (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ôëóêîíàçîë (èíãèáèòîð èçîôåðìåíòîâ CYP2C9, CYP2C19 è CYP3F4)
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è ôëóêîíàçîëà âíóòðü ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ïðèâîäèò ê çíà÷èòåëüíîìó ïîâûøåíèþ Cmax è AUCt âîðèêîíàçîëà. Ïîäõîäÿùèé ðåæèì êîððåêöèè äîçû è/èëè ÷àñòîòû ïðèåìà âîðèêîíàçîëà è ôëóêîíàçîëà íå óñòàíîâëåí.  òîì ñëó÷àå, åñëè âîðèêîíàçîë ïðèìåíÿåòñÿ ïîñëå ôëóêîíàçîëà, ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé êîíòðîëü íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì âîðèêîíàçîëà.
Âîðèêîíàçîë ìîæåò âûçâàòü ïðåõîäÿùèå è îáðàòèìûå íàðóøåíèÿ çðåíèÿ, âêëþ÷àÿ âîçíèêíîâåíèå "ïåëåíû" ïåðåä ãëàçàìè, íàðóøåíèå/óñèëåíèå çðèòåëüíîãî âîñïðèÿòèÿ è/èëè ôîòîôîáèþ. Ïðè íàëè÷èè òàêèõ ñèìïòîìîâ ïàöèåíòû äîëæíû èçáåãàòü âûïîëíåíèÿ ïîòåíöèàëüíî îïàñíûõ äåéñòâèé, â ÷àñòíîñòè, óïðàâëåíèÿ àâòîìîáèëåì èëè èñïîëüçîâàíèÿ ñëîæíîé òåõíèêè. Ïðè ïðèåìå âîðèêîíàçîëà ïàöèåíòû íå äîëæíû âîäèòü àâòîìîáèëü ïî íî÷àì.
Ïî 1, 2, 4, 5, 7 èëè 10 òàáëåòîê â áëèñòåð èç Àë/ÏÂÄÕ èëè áëèñòåð èç Àë/Àë. Ïî 1, 2, 5 èëè 10 áëèñòåðîâ [¹ 1 (1x1); ¹ 2 (1x2); ¹ 4 (1x4; 2x2); ¹ 5 (1x5); ¹ 7 (1x7); ¹ 10 (1x10; 2x5); ¹ 14 (2x7); ¹ 40 (10x4); ¹ 50 (5x10; 10x5); ¹ 70 (7x10; 10x7); ¹ 100 (10x10)] ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â ïà÷êó êàðòîííóþ.
Äëÿ ñòàöèîíàðîâ: Ïî 100, 500 èëè 1000 òàáëåòîê â ïàêåò èç ÏÂÕ, ïàêåò ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â áàíêó èç ïîëèýòèëåíà âûñîêîé ïëîòíîñòè.
Õðàíèòü â ñóõîì, çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå, ïðè òåìïåðàòóðå îò 8 °Ñ äî 25 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
3 ãîäà.
Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.
Ïî ðåöåïòó