ËÏ-004946
Âîðèêîíàçîë
Âîðèêîíàçîë
ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé
Íà îäèí ôëàêîí:
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: âîðèêîíàçîë 200 ìã (÷òî ýêâèâàëåíòíî êîíöåíòðàöèè ðàñòâîðà ïîñëå ðàçâåäåíèÿ 10 ìã/ìë).
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: íàòðèåâàÿ ñîëü ñóëüôîáóòèëîâîãî ýôèðà β-öèêëîäåêñòðèíà.Ïðîòèâîãðèáêîâîå ñðåäñòâî
J02AC03
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Âîðèêîíàçîë - ïðîòèâîãðèáêîâûé ïðåïàðàò øèðîêîãî ñïåêòðà äåéñòâèÿ èç ãðóïïû òðèàçîëîâ. Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ âîðèêîíàçîëà ñâÿçàí ñ èíãèáèðîâàíèåì ãðèáêîâîãî öèòîõðîìà Ð450, ÷òî ÿâëÿåòñÿ êëþ÷åâûì ýòàïîì áèîñèíòåçà ýðãîñòåðîëà. Íàêîïëåíèå 14α - ìåòèëñòåðîëà êîððåëèðóåò ñ ïîñëåäóþùåé ïîòåðåé ýðãîñòåðîëà â ãðèáêîâûõ êëåòî÷íûõ ìåìáðàíàõ, ÷òî îáóñëàâëèâàåò ïðîòèâîãðèáêîâóþ àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà. Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî âîðèêîíàçîë áîëåå ñåëåêòèâåí â îòíîøåíèè èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 ãðèáêîâ, ÷åì â îòíîøåíèè ðàçëè÷íûõ ôåðìåíòíûõ ñèñòåì öèòîõðîìà Ð450 ìëåêîïèòàþùèõ.
Ïîëîæèòåëüíîé ñâÿçè ìåæäó ñðåäíèìè, ìàêñèìàëüíûìè è ìèíèìàëüíûìè çíà÷åíèÿìè êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè è ýôôåêòèâíîñòüþ ïðåïàðàòà â òåðàïåâòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå âûÿâëåíî è ýòà âçàèìîñâÿçü â ïðîôèëàêòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå èçó÷àëàñü.
Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèé è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç äàííûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé âûÿâèë ïîëîæèòåëüíóþ ñâÿçü ìåæäó êîíöåíòðàöèåé âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè è îòêëîíåíèåì îò íîðìû áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè, à òàêæå çðèòåëüíûìè íàðóøåíèÿìè.
In vitro âîðèêîíàçîë îáëàäàåò øèðîêèì ñïåêòðîì ïðîòèâîãðèáêîâîãî äåéñòâèÿ: àêòèâåí â îòíîøåíèè Candida spp. (âêëþ÷àÿ øòàììû Ñ. krusei, óñòîé÷èâûå ê ôëóêîíàçîëó, è ðåçèñòåíòíûå øòàììû Ñ. glabrata è Ñ. albicans), à òàêæå ïðîÿâëÿåò ôóíãèöèäíûé ýôôåêò â îòíîøåíèè âñåõ èçó÷åííûõ øòàììîâ Aspergillus spp. è ïàòîãåííûõ ãðèáîâ, ñòàâøèõ àêòóàëüíûìè â ïîñëåäíåå âðåìÿ, âêëþ÷àÿ Scedosporium spp. èëè Fusarium spp., êîòîðûå îãðàíè÷åííî ÷óâñòâèòåëüíû ê ñóùåñòâóþùèì ïðîòèâîãðèáêîâûì ñðåäñòâàì.
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü (ñ ÷àñòè÷íûì èëè ïîëíûì îòâåòîì) âîðèêîíàçîëà áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà ïðè èíôåêöèÿõ, âûçâàííûõ Aspergillus spp., âêëþ÷àÿ A. flavus, À. fumigatus, A. terreus. A. niger, A. nidulans, Candida spp., âêëþ÷àÿ Ñ. albicans, Ñ. glabrata, Ñ. krusei, Ñ. parapsilosis è Ñ. tropicalis, à òàêæå â îòíîøåíèè îãðàíè÷åííîãî ÷èñëà øòàììîâ Ñ. dubliniensis, Ñ. inconspicua è Ñ. guildermondii, Scedosporium spp., âêëþ÷àÿ S. apiospermum, S. prolificans è Fusarium spp.
Äðóãèå ãðèáêîâûå èíôåêöèè, ïðè êîòîðûõ ïðèìåíÿëñÿ âîðèêîíàçîë (èíîãäà ñ ÷àñòè÷íûì èëè ïîëíûì îòâåòîì), âêëþ÷àëè â ñåáÿ îòäåëüíûå ñëó÷àè èíôåêöèé, âûçâàííûõ Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., âêëþ÷àÿP. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis è Trichosporon spp., âêëþ÷àÿ T. beigelii.
Ïðîäåìîíñòðèðîâàíà àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà in vitro â îòíîøåíèè êëèíè÷åñêèõ øòàììîâ Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Ðîñò áîëüøèíñòâà øòàììîâ ïîäàâëÿëñÿ ïðè êîíöåíòðàöèÿõ âîðèêîíàçîëà îò 0,05 ìêã/ìë äî 2 ìêã/ìë.
Âûÿâëåíà òàêæå àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà in vitro â îòíîøåíèè Ñurvularia spp. è Sporothrix spp., îäíàêî êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå äàííîãî ýôôåêòà íåèçâåñòíà
Îáùàÿ õàðàêòåðèñòèêà
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû âîðèêîíàçîëà õàðàêòåðèçóþòñÿ çíà÷èòåëüíîé ìåæèíäèâèäóàëüíîé âàðèàáåëüíîñòüþ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà âîðèêîíàçîëà ÿâëÿåòñÿ íåëèíåéíîé çà ñ÷åò íàñûùåíèÿ åãî ìåòàáîëèçìà. Ïðè ïîâûøåíèè äîçû íàáëþäàåòñÿ íåïðîïîðöèîíàëüíîå (áîëåå âûðàæåííîå) óâåëè÷åíèå ïëîùàäè ïîä êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" (AUCτ). Óâåëè÷åíèå ïåðîðàëüíîé äîçû ñ 200 ìã 2 ðàçà â ñóòêè äî 300 ìã 2 ðàçà â ñóòêè ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ AUCτ â ñðåäíåì â 2,5 ðàçà.
Âîçäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ïîääåðæèâàþùåé äîçû 200 ìã (èëè 100 ìã äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã) ñîîòâåòñòâóåò âîçäåéñòâèþ âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèìåíåíèè âíóòðèâåííî â äîçå 3 ìã/êã.
Ïðè ïðèåìå âíóòðü ïîääåðæèâàþùåé äîçû 300 ìã (èëè 150 ìã äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã) âîçäåéñòâèå ñîîòâåòñòâóåò âîçäåéñòâèþ âîðèêîíàçîëà ïðè âíóòðèâåííîì ïðèìåíåíèè â äîçå 4 ìã/êã.
Ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè èëè ïðèåìå âíóòðü íàñûùàþùèõ äîç âîðèêîíàçîëà ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ 24 ÷. Åñëè ïðåïàðàò íàçíà÷àþò 2 ðàçà â ñóòêè â ñðåäíèõ (íî íå â íàñûùàþùèõ) äîçàõ, òî ïðîèñõîäèò êóìóëÿöèÿ âîðèêîíàçîëà, à ðàâíîâåñíûå êîíöåíòðàöèè äîñòèãàþòñÿ ê 6-ìó äíþ ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ.
Âñàñûâàíèå è ðàñïðåäåëåíèå
Âîðèêîíàçîë áûñòðî è ïðàêòè÷åñêè ïîëíîñòüþ âñàñûâàåòñÿ ïîñëå ïðèåìà âíóòðü: ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè (Ñmàõ) äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 1-2 ÷ ïîñëå ïðèåìà. Áèîäîñòóïíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ñîñòàâëÿåò 96%. Ïðè ïîâòîðíîì ïðèåìå ñ ïèùåé ñ áîëüøèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ Ñmàõ è AUCτ ñíèæàþòñÿ íà 34% è 24%, ñîîòâåòñòâåííî. Âñàñûâàíèå âîðèêîíàçîëà íå çàâèñèò îò pH æåëóäî÷íîãî ñîêà.
Ñðåäíèé îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ âîðèêîíàçîëà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ñîñòàâëÿåò îêîëî 4,6 ë/êã, ÷òî óêàçûâàåò íà àêòèâíîå ðàñïðåäåëåíèå âîðèêîíàçîëà â òêàíè. Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ñîñòàâëÿåò 58%.
Âîðèêîíàçîë ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð (ÃÝÁ) è îïðåäåëÿåòñÿ â ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè.
Ìåòàáîëèçì
Ñîãëàñíî äàííûì èññëåäîâàíèé in vitro âîðèêîíàçîë ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòîâ CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Âàæíóþ ðîëü â ìåòàáîëèçìå âîðèêîíàçîëà èãðàåò èçîôåðìåíò CYP2C19, ïðîÿâëÿþùèé âûðàæåííûé ãåíåòè÷åñêèé ïîëèìîðôèçì, â ñâÿçè ñ ÷åì ïîíèæåííûé ìåòàáîëèçì âîðèêîíàçîëà âîçìîæåí ó 15-20% ïðåäñòàâèòåëåé àçèàòñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ è ó 3-5% ïðåäñòàâèòåëåé åâðîïåîèäíîé è íåãðîèäíîé ðàñ.
Óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ïîíèæåííûì ìåòàáîëèçìîì AUCτ âîðèêîíàçîëà â ñðåäíåì â 4 ðàçà âûøå, ÷åì ó ãîìîçèãîòíûõ ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ìåòàáîëèçìîì.
Ó ãåòåðîçèãîòíûõ ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ìåòàáîëèçìîì AUCτ âîðèêîíàçîëà â ñðåäíåì â 2 ðàçà âûøå, ÷åì ó ãîìîçèãîòíûõ.
Îñíîâíûì ìåòàáîëèòîì âîðèêîíàçîëà ÿâëÿåòñÿ N-îêñèä, äîëÿ êîòîðîãî ñîñòàâëÿåò îêîëî 72% îò îáùåãî êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ â ïëàçìå êðîâè ìåòàáîëèòîâ ñ ðàäèîàêòèâíîé ìåòêîé. Ýòîò ìåòàáîëèò îáëàäàåò ìèíèìàëüíîé ïðîòèâîãðèáêîâîé àêòèâíîñòüþ è íå âíîñèò âêëàä â êëèíè÷åñêèé ýôôåêò âîðèêîíàçîëà.
Âûâåäåíèå
Âîðèêîíàçîë âûâîäèòñÿ â âèäå ìåòàáîëèòîâ ïîñëå áèîòðàíñôîðìàöèè â ïå÷åíè; â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè âûâîäèòñÿ ìåíåå 2% îò ââåäåííîé äîçû ïðåïàðàòà.
Ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà âîðèêîíàçîëà âíóòðü èëè âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ â ìî÷å îáíàðóæèâàåòñÿ îêîëî 83% è 80% äîçû ïðåïàðàòà, ñîîòâåòñòâåííî. Áîëüøàÿ ÷àñòü (> 94%) îáùåé äîçû âûâîäèòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ 96 ÷ ïîñëå ïðèåìà âíóòðü è âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ.
Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (Ò1/2) âîðèêîíàçîëà çàâèñèò îò äîçû è ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 6 ÷ ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà âíóòðü â äîçå 200 ìã.  ñâÿçè ñ íåëèíåéíîñòüþ ôàðìàêîêèíåòèêè âåëè÷èíà Ò1/2 íå ïîçâîëÿåò ïðåäñêàçàòü êóìóëÿöèþ èëè âûâåäåíèå âîðèêîíàçîëà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ ãðóïïàõ
Ïîë
Ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå âîðèêîíàçîëà âíóòðü Ñmàõ è AUCτ ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ æåíùèí áûëè íà 83% è 113% ñîîòâåòñòâåííî âûøå, ÷åì ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ ìóæ÷èí (18-45 ëåò).
Çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé Ñmàõ è AUCτ ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ ìóæ÷èí è çäîðîâûõ ïîæèëûõ æåíùèí (> 65 ëåò) íåò. Ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ó æåíùèí áûëà íà 100% è 91% âûøå, ÷åì ó ìóæ÷èí ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà â âèäå òàáëåòîê èëè ñóñïåíçèè, ñîîòâåòñòâåííî.
Íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè äîçû âîðèêîíàçîëà â çàâèñèìîñòè îò ïîëà íåò. Êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè ó ìóæ÷èí è æåíùèí ñõîäíû.
Âîçðàñò
Ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå âîðèêîíàçîëà â âèäå òàáëåòîê âíóòðü Ñmàõ è AUCτ ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ ìóæ÷èí (≥ 65 ëåò) íà 61% è 86% ñîîòâåòñòâåííî âûøå, ÷åì ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ ìóæ÷èí (18-45 ëåò). Çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé Ñmàõ è AUCτ ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ æåíùèí (≥ 65 ëåò) è çäîðîâûõ ìîëîäûõ æåíùèí (18-45 ëåò) íåò.
Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè âîðèêîíàçîëà ó ìîëîäûõ è ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ íå îòëè÷àåòñÿ. Íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè äîçû âîðèêîíàçîëà â çàâèñèìîñòè îò âîçðàñòà íåò.
Äåòè
Ó äåòåé îòìå÷àåòñÿ áîëüøàÿ âíóòðèèíäèâèäóàëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü, ÷åì ó âçðîñëûõ.
Ñðàâíåíèå äåòñêîé è âçðîñëîé ïîïóëÿöèé ïîêàçàëî, ÷òî ïðåäëàãàåìàÿ AUCτ ó äåòåé ïîñëå ââåäåíèÿ íàñûùàþùåé äîçû 9 ìã/êã áûëà ñðàâíèìà ñ òàêîâîé ó âçðîñëûõ ïîñëå ââåäåíèÿ íàñûùàþùåé äîçû 6 ìã/êã. Ïðåäïîëàãàåìàÿ îáùàÿ êîíöåíòðàöèÿ ó äåòåé ïîñëå ââåäåíèÿ ïîääåðæèâàþùåé äîçû 4 ìã/êã è 8 ìã/êã äâà ðàçà â ñóòêè áûëà òàêæå ñðàâíèìà ñ òàêîâîé ó âçðîñëûõ ïîñëå ââåäåíèÿ ïîääåðæèâàþùåé äîçû 3 ìã/êã è 4 ìã/êã äâà ðàçà â ñóòêè. Êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè â äîçå 8 ìã/êã â äâà ðàçà âûøå, ÷åì ïðè ïðèåìå âíóòðü â äîçå 9 ìã/êã. Áèîäîñòóïíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ó äåòåé ìîæåò îãðàíè÷èâàòüñÿ íàðóøåíèåì âñàñûâàíèÿ è äîñòàòî÷íî íèçêîé ìàññîé òåëà â ýòîì âîçðàñòå è â ýòîì ñëó÷àå ìîæåò áûòü ïîêàçàíî âíóòðèâåííîå ââåäåíèå. Ïîëó÷åííûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î áîëåå âûñîêîé ýëèìèíàöèè âîðèêîíàçîëà ó äåòåé ïî ñðàâíåíèþ ñî âçðîñëûìè â ñâÿçè ñ áîëüøèì ñîîòíîøåíèåì ìàññû ïå÷åíè è ìàññû òåëà.
Ó áîëüøèíñòâà ïîäðîñòêîâ êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ñîîòâåòñòâóåò ýòîìó ïîêàçàòåëþ ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ. Òåì íå ìåíåå, îòìå÷àëèñü ìåíüøèå çíà÷åíèÿ êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ó íåêîòîðûõ ïîäðîñòêîâ ñ íèçêîé ìàññîé òåëà ïî ñðàâíåíèþ ñî âçðîñëûìè è áûëè áëèæå ê çíà÷åíèÿì òîãî æå ïîêàçàòåëÿ ó äåòåé.
Îñíîâûâàÿñü íà ïîïóëÿöèîííîì ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîì àíàëèçå, ïîäðîñòêè â âîçðàñòå îò 12 äî 14 ëåò ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 50 êã äîëæíû ïîëó÷àòü äîçó âîðèêîíàçîëà, ðåêîìåíäîâàííóþ äëÿ ïðèåìà ó äåòåé.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû ñõîäíî ó áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè.
Ó ïàöèåíòîâ ñî ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíüþ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê (êîíöåíòðàöèÿ êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå ≥ 220 ìêìîëü/ë èëè 2,5 ìã/äë) íàáëþäàåòñÿ êóìóëÿöèÿ âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà - íàòðèåâîé ñîëè ñóëüôîáóòèëîâîãî ýôèðà β-öèêëîäåêñòðèíà, âõîäÿùåãî â ñîñòàâ ëèîôèëèçàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè íå âëèÿåò íà ñâÿçûâàíèå âîðèêîíàçîëà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè. Ñâåäåíèé î ôàðìàêîêèíåòèêå âîðèêîíàçîëà ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì öèððîçîì ïå÷åíè (êëàññ Ñ ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ) íåò.
Èíâàçèâíûé àñïåðãèëëåç.
Êàíäèäåìèÿ ó ïàöèåíòîâ áåç íåéòðîïåíèè.
Òÿæåëûå èíâàçèâíûå êàíäèäîçíûå èíôåêöèè (âêëþ÷àÿ Ñ. krusei).
Êàíäèäîç ïèùåâîäà.
Òÿæåëûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè, âûçâàííûå Scedosporium spp. è Fusarium spp.
Äðóãèå òÿæåëûå èíâàçèâíûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè ïðè íåïåðåíîñèìîñòè èëè ðåôðàêòåðíîñòè ê äðóãèì ëåêàðñòâåííûì ñðåäñòâàì.
Ïðîôèëàêòèêà "ïðîðûâíûõ" ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ ñî ñíèæåííîé ôóíêöèåé èììóííîé ñèñòåìû, ëèõîðàäêîé è íåéòðîïåíèåé, èç ãðóïï âûñîêîãî ðèñêà (ðåöèïèåíòû òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê, áîëüíûå ñ ðåöèäèâîì ëåéêîçà).
Ïðîôèëàêòèêà èíâàçèâíûõ ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ (âçðîñëûõ è äåòåé ñòàðøå 12 ëåò) ãðóïïû âûñîêîãî ðèñêà, òàêèõ êàê ðåöèïèåíòû òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê.
Ïðåïàðàò Âîðèêîíàçîë ïðîòèâîïîêàçàí áîëüíûì ñ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê âîðèêîíàçîëó èëè ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà.
Ïðîòèâîïîêàçàíî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå Âîðèêîíàçîëà è ñëåäóþùèõ ïðåïàðàòîâ (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè"): ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4 - òåðôåíàäèí, àñòåìèçîë, öèçàïðèä, ïèìîçèä èëè õèíèäèí; ñèðîëèìóñ; ðèôàìïèöèí, êàðáàìàçåïèí è äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå áàðáèòóðàòû (ôåíîáàðáèòàë); ðèôàáóòèí; ýôàâèðåíç â äîçàõ 400 ìã è âûøå îäèí ðàç â ñóòêè (ñ âîðèêîíàçîëîì â ñòàíäàðòíûõ äîçàõ); ðèòîíàâèð â âûñîêèõ äîçàõ (400 ìã è âûøå äâà ðàçà â ñóòêè); àëêàëîèäû ñïîðûíüè (ýðãîòàìèí, äèãèäðîýðãîòàìèí), ÿâëÿþùèåñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4: çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé (èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà)
Ïðåïàðàò Âîðèêîíàçîë ïðîòèâîïîêàçàí äåòÿì â âîçðàñòå ìëàäøå 2 ëåò.
Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äðóãèì ïðåïàðàòàì - ïðîèçâîäíûì àçîëîâ.
Òÿæåëàÿ ñòåïåíü íåäîñòàòî÷íîñòè ôóíêöèè ïå÷åíè, òÿæåëàÿ ñòåïåíü íåäîñòàòî÷íîñòè ôóíêöèè ïî÷åê.
Âîðèêîíàçîë ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ ñ ïðîàðèòìè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè: âðîæäåííîå èëè ïðèîáðåòåííîå óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà QT, êàðäèîìèîïàòèÿ, â îñîáåííîñòè ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ñèíóñîâàÿ áðàäèêàðäèÿ, íàëè÷èå ñèìïòîìàòè÷åñêîé àðèòìèè, îäíîâðåìåííûé ïðèåì ïðåïàðàòîâ, âûçûâàþùèõ óäëèíåíèå èíòåðâàëà QÒ (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Òàêæå ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Âîðèêîíàçîë ó ïàöèåíòîâ ñ ýëåêòðîëèòíûìè íàðóøåíèÿìè, òàêèìè êàê: ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîìàãíèåìèÿ è ãèïîêàëüöèåìèÿ.
Äîñòàòî÷íîé èíôîðìàöèè î ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íåò.
 èññëåäîâàíèÿõ íà æèâîòíûõ óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðåïàðàò îêàçûâàåò òîêñè÷åñêîå äåéñòâèå íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ. Âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ÷åëîâåêà íåèçâåñòåí. Âîðèêîíàçîë íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ó áåðåìåííûõ æåíùèí çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà äëÿ ìàòåðè ÿâíî ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ïëîäà.
Âûâåäåíèå âîðèêîíàçîëà ñ ãðóäíûì ìîëîêîì íå èçó÷àëîñü. Íà âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.
Æåíùèíû ðåïðîäóêòèâíîãî âîçðàñòà ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Âîðèêîíàçîë äîëæíû èñïîëüçîâàòü íàäåæíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè.
Ïðåïàðàò Âîðèêîíàçîë íå ðåêîìåíäóåòñÿ ââîäèòü â âèäå áîëþñíûõ èíúåêöèé (ñòðóéíî). Ñêîðîñòü èíôóçèè íå äîëæíà ïðåâûøàòü 3 ìã/êã/÷ â òå÷åíèå 1-3 ÷.
Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè íåîáõîäèìî îòêîððåêòèðîâàòü òàêèå ýëåêòðîëèòíûå íàðóøåíèÿ, êàê ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîìàãíèåìèÿ è ãèïîêàëüöèåìèÿ (ñì. ðàçäåë "Ïîáî÷íîå äåéñòâèå").
Âçðîñëûå ïàöèåíòû
Íàçíà÷åíèå ïðåïàðàòà Âîðèêîíàçîë ñëåäóåò íà÷èíàòü ñ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ â ðåêîìåíäóåìîé íàñûùàþùåé äîçå, ÷òîáû óæå â ïåðâûé äåíü äîáèòüñÿ àäåêâàòíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè.
Âíóòðèâåííîå ââåäåíèå ñëåäóåò ïðîäîëæàòü êàê ìèíèìóì 7 äíåé, ïîñëå ÷åãî âîçìîæåí ïåðåõîä íà ïåðîðàëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòà, ïðè óñëîâèè, ÷òî ïàöèåíò ñïîñîáåí ïðèíèìàòü ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà äëÿ ïðèåìà âíóòðü.
Ó÷èòûâàÿ âûñîêóþ áèîäîñòóïíîñòü ïðåïàðàòà ïðè ïðèåìå âíóòðü, äîñòèãàþùóþ 96% (ñì. ðàçäåë "Ôàðìàêîêèíåòèêà"), ïðè íàëè÷èè êëèíè÷åñêèõ ïîêàçàíèé ìîæíî ïåðåõîäèòü ñ âíóòðèâåííîãî íà ïåðîðàëüíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà áåç êîððåêöèè äîçû.
 òàáëèöå ïðèâåäåíà ïîäðîáíàÿ èíôîðìàöèÿ ïî äîçèðîâàíèþ ïðåïàðàòà Âîðèêîíàçîë:
|
Âíóòðèâåííî |
Âíóòðü |
|
Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà 40 êã è áîëåå |
Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã |
||
Íàñûùàþùàÿ äîçà - âñå ïîêàçàíèÿ (ïåðâûå 24 ÷) |
6 ìã/êã êàæäûå 12÷ |
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
Ïîääåðæèâàþùàÿ äîça (ïîñëå ïåðâûõ 24 ÷) |
|||
Ïðîôèëàêòèêà èíâàçèâíûõ ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ (âçðîñëûõ è äåòåé ñòàðøå 12 ëåò) ãðóïïû âûñîêîãî ðèñêà, òàêèõ êàê ðåöèïèåíòû òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê/ ïðîôèëàêòèêà "ïðîðûâíûõ" ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ëèõîðàäÿùèõ áîëüíûõ |
3-4 ìã/êã êàæäûå 12 ÷ |
200 ìã êàæäûå 12 ÷ |
100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Èíâàçèâíûé àñïåðãèëëåç/ èíôåêöèè, âûçâàííûå Scedosporium spp. è Fusarium spp./äðóãèå òÿæåëûå èíâàçèâíûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè |
4 ìã/êã êàæäûå 12 ÷ ä |
200 ìã êàæäûå 12 ÷ |
100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Êàíäèäåìèÿ ó ïàöèåíòîâ áåç ïðîÿâëåíèé íåéòðîïåíèè |
3-4 ìã/êã êàæäûå 12 ÷ |
200 ìã êàæäûå 12 ÷ |
100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Êàíäèäîç ïèùåâîäà |
Íå óñòàíîâëåíî |
200 ìã êàæäûå 12 ÷ |
100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Ïîäáîð äîçû äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ
Ïðè íåäîñòàòî÷íîé ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà ïðåïàðàòà Âîðèêîíàçîë äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ìîæåò áûòü óâåëè÷åíà äî 4 ìã/êã êàæäûå 12 ÷.
Åñëè ïàöèåíò íå ïåðåíîñèò ïðåïàðàò â âûñîêîé äîçå, åå ñíèæàþò äî 3 ìã/êã êàæäûå 12 ÷.
Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ äîëæíà áûòü êàê ìîæíî êîðî÷å â çàâèñèìîñòè îò êëèíè÷åñêîãî ýôôåêòà è ðåçóëüòàòîâ ìèêîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ. Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 180 äíåé.
Ïðîôèëàêòèêà ó âçðîñëûõ è äåòåé
Ïðîôèëàêòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ñëåäóåò íà÷èíàòü â äåíü òðàíñïëàíòàöèè è ìîæíî ïðîäîëæàòü äî 100 äíåé.
Ïðîäëèòü ïðîôèëàêòèêó äî 180 äíåé ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ìîæíî òîëüêî â ñëó÷àå ïðîäîëæåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè èëè ðàçâèòèÿ ðåàêöèè "òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà" (ÒÏÕ).
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèìåíåíèè áîëåå 180 äíåé â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íàäëåæàùèì îáðàçîì íå èçó÷àëèñü.
Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè òàêîé æå, êàê è ñ öåëüþ ëå÷åíèÿ â ñîîòâåòñòâóþùèõ âîçðàñòíûõ ãðóïïàõ.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ó áîëüíûõ ñî ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (êëèðåíñ êðåàòèíèíà <50 ìë/ìèí) íàáëþäàåòñÿ êóìóëÿöèÿ âñïîìîãàòåëüíîãî êîìïîíåíòà ïðåïàðàòà íàòðèåâîé ñîëè ñóëüôîáóòèëîâîãî ýôèðà β-öèêëîäåêñòðèíà. Òàêèì áîëüíûì ïðåïàðàò Âîðèêîíàçîë ñëåäóåò íàçíà÷àòü âíóòðü çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà ïðåäïîëàãàåìàÿ ïîëüçà âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûé ðèñê.
 ïîäîáíûõ ñèòóàöèÿõ íåîáõîäèìî ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ êðåàòèíèíà è â ñëó÷àå åãî ïîâûøåíèÿ ñëåäóåò îáñóäèòü âîçìîæíîñòü ïåðåõîäà íà ïðèåì âîðèêîíàçîëà âíóòðü.
Âîðèêîíàçîë âûâîäèòñÿ â õîäå ãåìîäèàëèçà ñ êëèðåíñîì 121 ìë/ìèí 4-÷àñîâîé ñåàíñ ãåìîäèàëèçà íå ïðèâîäèò ê óäàëåíèþ çíà÷èòåëüíîé ÷àñòè äîçû âîðèêîíàçîëà è íå òðåáóåò åå êîððåêöèè. Íàòðèåâàÿ ñîëü ñóëüôîáóòèëîâîãî ýôèðà β-öèêëîäåêñòðèíà âûâîäèòñÿ â õîäå ãåìîäèàëèçà ñ êëèðåíñîì 55 ìë/ìèí.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïðè îñòðîì ïîâðåæäåíèè ïå÷åíè, ïðîÿâëÿþùåìñÿ ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè "ïå÷åíî÷íûõ" òðàíñàìèíàç: àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) è àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT), êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ, íî ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîäîëæàòü êîíòðîëü ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè.
Áîëüíûì ñ ëåãêèìè èëè ñðåäíåòÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññû À è  ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ) ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñòàíäàðòíóþ íàñûùàþùóþ äîçó ïðåïàðàòà Âîðèêîíàçîë, à ïîääåðæèâàþùóþ äîçó ñíèæàòü â 2 ðàçà.
Áîëüíûì ñ òÿæåëîé ñòåïåíüþ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ Ñ ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ) ïðåïàðàò Âîðèêîíàçîë ñëåäóåò íàçíà÷àòü òîëüêî â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê, è ïîä ïîñòîÿííûì êîíòðîëåì ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû
Êîððåêöèè äîçû ó ïîæèëûõ ëþäåé íå òðåáóåòñÿ.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà ó äåòåé ìëàäøå 2 ëåò íå óñòàíîâëåíû.
Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ âîðèêîíàçîëà ó äåòåé (â âîçðàñòå îò 2 äî 12 ëåò) è ïîäðîñòêîâ â âîçðàñòå îò 12 äî 14 ëåò è ìàññîé òåëà ìåíåå 50 êã:
|
Âíóòðèâåííî |
Âíóòðü |
Íàñûùàþùàÿ äîçà (ïåðâûå 24 ÷) |
9 ìã/êã êàæäûå 12 ÷ |
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
Ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà (ïîñëå ïåðâûõ 24 ÷) |
8 ìã/êã 2 ðàçà â ñóòêè |
9 ìã/êã äâà ðàçà â ñóòêè (ìàêñèìàëüíàÿ äîçà 350 ìã äâà ðàçà â ñóòêè).
|
Òåðàïèþ ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü ñ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà, à âîçìîæíîñòü ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà Âîðèêîíàçîë ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü òîëüêî ïîñëå êëèíè÷åñêîãî óëó÷øåíèÿ è âîçìîæíîñòè ïàöèåíòà ïðèíèìàòü ïåðîðàëüíûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà.
Ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå, ÷òî âîçäåéñòâèå ïðåïàðàòà ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè â äîçå 8 ìã/êã ïðèáëèçèòåëüíî â äâà ðàçà âûøå, ÷åì ïðè ïðèìåíåíèè âíóòðü â äîçå 9 ìã/êã.
Ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà ó äåòåé â âîçðàñòå îò 2 äî 12 ëåò ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè èëè ïî÷åê íå èçó÷àëîñü.
Ó ïîäðîñòêîâ (â âîçðàñòå îò 12 äî 14 ëåò ñ ìàññîé òåëà 50 êã èëè áîëåå; îò 15 äî 18 ëåò âíå çàâèñèìîñòè îò ìàññû òåëà) âîðèêîíàçîë äîçèðóåòñÿ òàê æå, êàê äëÿ âçðîñëûõ.
Êîððåêöèÿ äîçû
Ïðè íåàäåêâàòíîì êëèíè÷åñêîì îòâåòå ïàöèåíòà, äîçà ìîæåò áûòü óâåëè÷åíà ñ øàãîì 1 ìã/êã (èëè 50 ìã â ñëó÷àå, åñëè èçíà÷àëüíî ïðèìåíÿëè ìàêñèìàëüíóþ ïåðîðàëüíóþ äîçó 350 ìã).
 ñëó÷àå, åñëè ðåáåíîê íå ïåðåíîñèò ëå÷åíèå, ìîæíî ñíèçèòü äîçó âîðèêîíàçîëà ñ øàãîì 1 ìã/ìë (èëè 50 ìã â ñëó÷àå, åñëè èçíà÷àëüíî ïðèìåíÿëè ìàêñèìàëüíóþ ïåðîðàëüíóþ äîçó 350 ìã).
Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèãîòîâëåíèþ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé
Ïðåïàðàò Âîðèêîíàçîë âûïóñêàåòñÿ âî ôëàêîíàõ äëÿ îäíîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ. Ñîäåðæèìîå ôëàêîíà âîññòàíàâëèâàþò, ðàñòâîðÿÿ â 19 ìë âîäû äëÿ èíúåêöèè èëè 19 ìë 0,9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà, è ïîëó÷àþò 20 ìë ïðîçðà÷íîãî êîíöåíòðàòà, ñîäåðæàùåãî âîðèêîíàçîë â êîíöåíòðàöèè 10 ìã/ìë.
Åñëè ðàñòâîðèòåëü íå ïîñòóïàåò âî ôëàêîí ïîä äåéñòâèåì âàêóóìà, òî ôëàêîí èñïîëüçîâàòü íåëüçÿ. Ïåðåä ïðèìåíåíèåì íåîáõîäèìûé îáúåì êîíöåíòðàòà (ñì. òàáëèöó) ïðèáàâëÿþò ê ðåêîìåíäóåìîìó ñîâìåñòèìîìó ðàñòâîðó äëÿ èíôóçèè (ñì. íèæå) è ïîëó÷àþò ðàñòâîð, ñîäåðæàùèé âîðèêîíàçîë â êîíöåíòðàöèÿõ îò 0,5 ìã/ìë äî 5 ìã/ìë.
Íåîáõîäèìûå îáúåìû ðàñòâîðà ïðåïàðàòà âîðèêîíàçîëà, ñîäåðæàùåãî 10 ìã/ìë:
Ìàññà òåëà (êã) |
Îáúåì êîíöåíòðàòà âîðèêîíàçîëà (10 ìã/ìë), òðåáóåìûé äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ: |
||||
Äîçà 3 ìã/êã (÷èñëî ôëàêîíîâ) |
Äîçà 4 ìã/êã (÷èñëî ôëàêîíîâ) |
Äîçà 6 ìã/êã (÷èñëî ôëàêîíîâ) |
Äîçà 8 ìã/êã (÷èñëî ôëàêîíîâ) |
Äîçà 9 ìã/êã (÷èñëî ôëàêîíîâ) |
|
10 |
- |
4,0 ìë (1) |
- |
8,0 ìë (1) |
9,0 ìë (1) |
15 |
- |
6,0 ìë (1) |
- |
12,0 ìë (1) |
13,5 ìë (Ï |
20 |
- |
8,0 ìë (1) |
- |
16,0 ìë (1) |
18,0 ìë (Ï |
25 |
- |
10,0 ìë (1) |
-_ |
20,0 ìë (1) |
22,5 ìë (2) |
30 |
9,0 ìë m |
12,0 ìë (1) |
18,0 ìë (1) |
24,0 ìë (2) |
27,0 ìë (2) |
35 |
10,5 ìë (1) |
14,0 ìë (1) |
21.0 ìë (2) |
28,0 ìë (2) |
31,5 ìë (2) |
40 |
12,0 ìë (1) |
16,0 ìë (1) |
24,0 ìë (2) |
32,0 ìë (2) |
36,0 ìë (2) |
45 |
13,5 ìë (1) |
18,0 ìë (1) |
27,0 ìë (2) |
36,0 ìë (2) |
40,5 ìë (3) |
50 |
15,0 ìë (1) |
20,0 ìë (1) |
30.0 ìë (2) |
40,0 ìë (3) |
45,0 ìë(3) |
55 |
16,5 ìë (1) |
22,0 ìë (2) |
33,0 ìë (2) |
44,0 ìë (3) |
49,5 ìë (3) |
60 |
18,0 ìë (1) |
24,0 ìë (2) |
36,0 ìë (2) |
48,0 ìë (3) |
54,0 ìë (3) |
65 |
19,5 ìë (1) |
26,0 ìë (2) |
39,0 ìë (2) |
52,0 ìë (3) |
58,5 ìë (3) |
70 |
21,0 ìë (2) |
28,0 ìë (2) |
42,0 ìë (3) |
- |
- |
75 |
22,5 ìë (2) |
30,0 ìë (2) |
45,0 ìë (3) |
- |
- |
80 |
24,0 ìë (2) |
32,0 ìë (2) |
48,0 ìë (3) |
- |
- |
85 |
25,5 ìë (2) |
34,0 ìë (2) |
51,0 ìë (3) |
- |
- |
90 |
27,0 ìë (2) |
36,0 ìë (2) |
54,0 ìë (3) |
- |
- |
95 |
28,5 ìë (2) |
38,0 ìë (2) |
57,0 ìë (3) |
- |
- |
100 |
30,0 ìë (2) |
40,0 ìë (2) |
60,0 ìë (3) |
- |
- |
ïðåïàðàò âîðèêîíàçîë, ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñòåðèëüíûé ëèîôèëèçàò áåç êîíñåðâàíòà, ïðåäíàçíà÷åííûé äëÿ îäíîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ. ñ ìèêðîáèîëîãè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ ïðåïàðàò ñëåäóåò ââîäèòü íåìåäëåííî. âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð (êîíöåíòðàò) ìîæíî õðàíèòü íå áîëåå 24 ÷ ïðè òåìïåðàòóðå îò 2 äî 8 °ñ â òîì ñëó÷àå, åñëè îí áûë ïðèãîòîâëåí â êîíòðîëèðóåìûõ àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ.
êîíöåíòðàò ìîæíî äàëåå ðàçâîäèòü ñëåäóþùèìè ðàñòâîðàìè
- 0,9% ðàñòâîð íàòðèÿ õëîðèäà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ;
- ðàñòâîð ðèíãåðà ëàêòàòà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ;
- 5% ðàñòâîð äåêñòðîçû è ðàñòâîð ðèíãåðà ëàêòàòà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ;
- 5%ðàñòâîð äåêñòðîçû è 0,45% ðàñòâîð íàòðèÿ õëîðèäà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ;
- 5% ðàñòâîð äåêñòðîçû äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ;
- 5% ðàñòâîð äåêñòðîçû è 0,15% ðàñòâîð êàëèÿ õëîðèäà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ;
- 0,45% ðàñòâîð íàòðèÿ õëîðèäà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ;
- 5% ðàñòâîð äåêñòðîçû è 0,9% ðàñòâîð íàòðèÿ õëîðèäà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ.
ñîâìåñòèìîñòü âîðèêîíàçîëà ñ äðóãèìè ðàñòâîðàìè, ïîìèìî óêàçàííûõ âûøå, íåèçâåñòíà.
Äàííûå î áåçîïàñíîñòè âîðèêîíàçîëà îñíîâàíû íà ðåçóëüòàòàõ èññëåäîâàíèÿ áîëåå ÷åì 2000 ÷åëîâåê (1655 ïàöèåíòîâ, ïðèìåíÿþùèõ âîðèêîíàçîë â ëå÷åáíûõ öåëÿõ è 279 ñ ïðîôèëàêòè÷åñêîé öåëüþ), ïðåäñòàâëåííûõ ãåòåðîãåííîé ïîïóëÿöèåé (ïàöèåíòû ñî çëîêà÷åñòâåííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè êðîâè, ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûå áîëüíûå ñ êàíäèäîçîì ïèùåâîäà è ðåôðàêòåðíûìè ãðèáêîâûìè èíôåêöèÿìè, ïàöèåíòû áåç íåéòðîïåíèè ñ êàíäèäåìèåé èëè àñïåðãèëëåçîì, à òàêæå çäîðîâûå äîáðîâîëüöû).
Íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè ÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ, îòêëîíåíèå îò íîðìû ðåçóëüòàòîâ ôóíêöèîíàëüíûõ ïðîá ïå÷åíè, ëèõîðàäêà, ñûïü, ðâîòà, òîøíîòà, äèàðåÿ, ãîëîâíàÿ áîëü, ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, áîëü â æèâîòå è óãíåòåíèå äûõàíèÿ.
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè îáû÷íî áûëè ëåãêî èëè óìåðåííî âûðàæåíû. Êëèíè÷åñêè çíà÷èìîé çàâèñèìîñòè áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà îò âîçðàñòà, ðàñû èëè ïîëà íå âûÿâëåíî.
Êðèòåðèè îöåíêè ÷àñòîòû: î÷åíü ÷àñòî > 10%; ÷àñòî > 1% è < 10%; íå÷àñòî ≥0,1% è <1%; ðåäêî > 0,01% è < 0,1%; î÷åíü ðåäêî < 0,01%; ÷àñòîòà íåèçâåñòíà - íåâîçìîæíî îïðåäåëèòü ÷àñòîòó íà îñíîâàíèè èìåþùèõñÿ äàííûõ.
Ñî ñòîðîíû ñåðäöà: ÷àñòî - íàäæåëóäî÷êîâàÿ àðèòìèÿ, òàõèêàðäèÿ, áðàäèêàðäèÿ; íå÷àñòî - ôèáðèëëÿöèÿ æåëóäî÷êîâ, æåëóäî÷êîâàÿ ýêñòðàñèñòîëèÿ, íàäæåëóäî÷êîâàÿ òàõèêàðäèÿ, æåëóäî÷êîâàÿ òàõèêàðäèÿ; ðåäêî - àðèòìèÿ ïî òèïó "ïèðóýò", ïîëíàÿ àòðèîâåíòðèêóëÿðíàÿ áëîêàäà, áëîêàäà íîæêè ïó÷êà Ãèñà, óçëîâûå àðèòìèè.
Ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ: ÷àñòî - àðòåðèàëüíàÿ ãèïîòåíçèÿ, ôëåáèò; íå÷àñòî - òðîìáîôëåáèò.
Ñî ñòîðîíû ñèñòåìíû êðîâåòâîðåíèÿ è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû: ÷àñòî - àãðàíóëîöèòîç (âêëþ÷àÿ ôåáðèëüíóþ íåéòðîïåíèþ è íåéòðîïåíèþ), ïàíöèòîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ (âêëþ÷àÿ èììóííóþ òðîìáîöèòîïåíè÷åñêóþ ïóðïóðó), àíåìèÿ; íå÷àñòî - äåïðåññèÿ êîñòíîãî ìîçãà, ëåéêîïåíèÿ, ëèìôàäåíîïàòèÿ, ýîçèíîôèëèÿ, ñèíäðîì äèññåìèíèðîâàííîãî âíóòðèñîñóäèñòîãî ñâåðòûâàíèÿ.
Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: î÷åíü ÷àñòî - ãîëîâíàÿ áîëü; ÷àñòî - ñèíêîïà, òðåìîð, ïàðåñòåçèÿ, ñîíëèâîñòü, ãîëîâîêðóæåíèå, ñóäîðîãè, íèñòàãì; íå÷àñòî - îòåê ãîëîâíîãî ìîçãà, ýíöåôàëîïàòèÿ, ýêñòðàïèðàìèäíîå ðàññòðîéñòâî, ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ, àòàêñèÿ, ãèïåñòåçèÿ, äèñãåâçèÿ (íàðóøåíèå âêóñîâîãî âîñïðèÿòèÿ); ðåäêî - ïå÷åíî÷íàÿ ýíöåôàëîïàòèÿ, ñèíäðîì Ãèéåíà-Áàððå.
Ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ: î÷åíü ÷àñòî - íàðóøåíèå ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ (â òîì ÷èñëå íå÷åòêîñòü çðåíèÿ, çàòóìàíåííîå çðåíèå, ôîòîôîáèÿ, õëîðîïñèÿ, õðîìàòîïñèÿ, ñâåòîáîÿçíü, öâåòîâàÿ ñëåïîòà, öèàíîïñèÿ, íàëè÷èå â ïîëå çðåíèÿ ðàäóæíûõ êðóãîâ âîêðóã èñòî÷íèêîâ ñâåòà, íî÷íàÿ ñëåïîòà, îñöèëëîïñèÿ, ôîòîïñèÿ, ìåðöàòåëüíàÿ ñêîòîìà, ñíèæåíèå îñòðîòû çðåíèÿ, çðèòåëüíàÿ ÿðêîñòü, äåôåêò ïîëåé çðåíèÿ, ïëàâàþùèå ïîìóòíåíèÿ ñòåêëîâèäíîãî òåëà è êñàíòîïñèÿ); ÷àñòî - êðîâîèçëèÿíèå â ñåò÷àòóþ îáîëî÷êó ãëàçà; íå÷àñòî - íåâðèò çðèòåëüíîãî íåðâà, îòåê ñîñêà çðèòåëüíîãî íåðâà, îêóëîãèðíûé êðèç, äèïëîïèÿ, ñêëåðèò, áëåôàðèò; ðåäêî - àòðîôèÿ çðèòåëüíîãî íåðâà, ïîìóòíåíèå ðîãîâèöû.
Ñî ñòîðîíû îðãàíà ñëóõà è âåñòèáóëÿðíîãî àïïàðàòà: íå÷àñòî - âåðòèãî, ãèïîàêóçèÿ, øóì â óøàõ.
Ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ: î÷åíü ÷àñòî - óãíåòåíèå äûõàíèÿ; ÷àñòî - îòåê ëåãêèõ, îñòðûé ðåñïèðàòîðíûé äèñòðåññ-ñèíäðîì.
Ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà: î÷åíü ÷àñòî - òîøíîòà, ðâîòà, äèàðåÿ, áîëü â æèâîòå; ÷àñòî - õåéëèò, äèñïåïñèÿ, çàïîð; íå÷àñòî - äóîäåíèò, ãëîññèò, ïàíêðåàòèò, îòåê ÿçûêà.
Ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûäåëèòåëüíîé ñèñòåìû: ÷àñòî - îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ãåìàòóðèÿ; íå÷àñòî - íåêðîç ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ, ïðîòåèíóðèÿ, íåôðèò.
Ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé: î÷åíü ÷àñòî - ñûïü; ÷àñòî - ýêñôîëèàòèâíûé äåðìàòèò, àëîïåöèÿ, êîæíûé çóä, ìàêóëîïàïóëåçíàÿ ñûïü, ýðèòåìà; íå÷àñòî - ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà, ôîòîñåíñèáèëèçàöèÿ, êðàïèâíèöà, ýêçåìà, òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç, àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, ìóëüòèôîðìíàÿ ýðèòåìà, ïñîðèàç, àëëåðãè÷åñêèé äåðìàòèò, ïóðïóðà, ïàïóëåçíàÿ ñûïü, ìàêóëÿðíàÿ ñûïü; ðåäêî - ïñåâäîïîðôèðèÿ, ñòîéêàÿ ëåêàðñòâåííàÿ ýðèòåìà; ÷àñòîòà íåèçâåñòíà - êîæíàÿ ôîðìà ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêè.
Ñî ñòîðîíû îïîðíî-äâèãàòåëüíîãî àïïàðàòà è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: ÷àñòî - áîëü â ñïèíå; íå÷àñòî - àðòðèò; ÷àñòîòà íåèçâåñòíà - ïåðèîñòèò.
Ñî ñòîðîíû ýíäîêðèííîé ñèñòåìû: íå÷àñòî - íåäîñòàòî÷íîñòü êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ, ãèïîòèðåîç; ðåäêî - ãèïåðòèðåîç.
Íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà è ïèòàíèÿ: î÷åíü ÷àñòî - ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè; ÷àñòî - ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîãëèêåìèÿ, ãèïîíàòðèåìèÿ (âûÿâëåíî â ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ èññëåäîâàíèÿõ).
Èíôåêöèè è èíâàçèè: ÷àñòî - ñèíóñèò, ãàñòðîýíòåðèò, ãèíãèâèò; íå÷àñòî - ïñåâäîìåìáðàíîçíûé êîëèò, ëèìôàíãèò, ïåðèòîíèò.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ: î÷åíü ÷àñòî - ëèõîðàäêà; ÷àñòî - îçíîá, àñòåíèÿ, áîëü â ãðóäíîé êëåòêå, ãðèïïîïîäîáíîå çàáîëåâàíèå, îòåê ëèöà (âêëþ÷àÿ ïåðèîðáèòàëüíûé îòåê, îòåê ãóá è îòåê ðòà); íå÷àñòî - ðåàêöèÿ/âîñïàëåíèå íà ìåñòå èíúåêöèè.
Ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû: íå÷àñòî - àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè; ðåäêî - àíàôèëàêòîèäíûå ðåàêöèè.
Ñî ñòîðîíû ãåïàòîáèëèàðíîé ñèñòåìû: î÷åíü ÷àñòî - îòêëîíåíèÿ îò íîðìû ðåçóëüòàòîâ ôóíêöèîíàëüíûõ ïå÷åíî÷íûõ òåñòîâ (ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû, àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû, ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû, ãàììà- ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû, ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû, ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ); ÷àñòî - æåëòóõà, õîëåñòàòè÷åñêàÿ æåëòóõà, ãåïàòèò; íå÷àñòî - ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, õîëåöèñòèò, õîëåëèòèàç, óâåëè÷åíèå ïå÷åíè.
Ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà: ÷àñòî - ãàëëþöèíàöèè, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ, äåïðåññèÿ, òðåâîãà, áåññîííèöà, àæèòàöèÿ.
Íîâîîáðàçîâàíèÿ äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåóòî÷íåííûå (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû): ÷àñòîòà íåèçâåñòíà - ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê êîæè.
Èññëåäîâàíèÿ: ÷àñòî - ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â êðîâè; íå÷àñòî - óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT íà ýëåêòðîêàðäèîãðàììå, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâèíû â êðîâè, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà â êðîâè.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ïðè ïðèìåíåíèè ó äåòåé: áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû ïðåïàðàòà ó äåòåé â âîçðàñòå îò 2 äî 12 ëåò àíàëîãè÷íû òàêîâûì ó âçðîñëûõ. Ó äåòåé íàáëþäàëàñü áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ.  õîäå ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ èññëåäîâàíèé âûÿâëåíî ðàçâèòèå ïàíêðåàòèòà ó äåòåé íà ôîíå òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì, à òàêæå áîëåå ÷àñòîå âîçíèêíîâåíèå êîæíûõ ðåàêöèé.
Èçâåñòíî î òðåõ ñëó÷àÿõ ñëó÷àéíîé ïåðåäîçèðîâêè. Âñå óïîìÿíóòûå ñëó÷àè ïðîèçîøëè ó äåòåé, êîòîðûì âíóòðèâåííî áûëà ââåäåíà äîçà âîðèêîíàçîëà, â ïÿòü ðàç ïðåâûøàþùàÿ ðåêîìåíäîâàííóþ.
Èìååòñÿ ñîîáùåíèå î åäèíè÷íîì ñëó÷àå ôîòîôîáèè, ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 10 ìèíóò. Àíòèäîò âîðèêîíàçîëà íåèçâåñòåí.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ïîêàçàíà ñèìïòîìàòè÷åñêàÿ è ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ.
Âîðèêîíàçîë âûâîäèòñÿ â õîäå ãåìîäèàëèçà ñ êëèðåíñîì 121 ìë/ìèí, íàòðèåâàÿ ñîëü ñóëüôîáóòèëîâîãî ýôèðà (β-öèêëîäåêñòðèíà - ñ êëèðåíñîì 55 ìë/ìèí.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ãåìîäèàëèç ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü âûâåäåíèþ âîðèêîíàçîëà è íàòðèåâîé ñîëè ñóëüôîáóòèëîâîãî ýôèðà β-öèêëîäåêñòðèíà èç îðãàíèçìà.
Èíãèáèòîðû èëè èíäóêòîðû èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 (CYP2C19, CYP2C9 è CYP3A4) ìîãóò âûçâàòü, ñîîòâåòñòâåííî, ïîâûøåíèå èëè ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè.
Âîðèêîíàçîë èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 - CYP2C19, CYP2C9 è CYP3A4, - è ìîæåò ïîâûøàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè âåùåñòâ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ñ ó÷àñòèåì èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450.
Âçàèìîäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè è ðåêîìåíäàöèè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå íèæå:
Ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî (Ìåõàíèçì âçàèìîäåéñòâèÿ) |
Âçàèìîäåéñòâèå: èçìåíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ (%) |
Ðåêîìåíäàöèè â îòíîøåíèè ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ |
Àñòåìèçîë, öèçàïðèä, ïèìîçèä, õèíèäèí è òåðôåíàäèí [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî ñóùåñòâóåò âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü, ÷òî ïîâûøåííûå êîíöåíòðàöèè äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ìîãóò ïðèâåñòè ê óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QTc è â ðåäêèõ ñëó÷àÿõ âîçíèêíîâåíèþ æåëóäî÷êîâîé òàõèêàðäèè ïî òèïó "ïèðóýò" |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Êàðáàìàçåïèí è äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå áàðáèòóðàòû (íàïðèìåð, ôåíîáàðáèòàë, ìåôîáàðáèòàë) [ìîùíûå èíäóêòîðû öèòîõðîìà Ð450] |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî êàðáàìàçåïèí è äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå áàðáèòóðàòû, âåðîÿòíî, ìîãóò çíà÷èòåëüíî ñíèæàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Ýôàâèðåíç (íåíóêëåîçèäíûé èíãèáèòîð îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû) [èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450; èíãèáèòîð è ñóáñòðàò ÑÓÐ ÇÀ 4] Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà â äîçå 400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè è âîðèêîíàçîëà â äîçå 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè * |
Ñ màõ ýôàâèðåíçà ↑38% AUCτ ýôàâèðåíçà ↑44% Ñ màõ âîðèêîíàçîëà ↓61% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓77% |
Ïðèìåíåíèå ñòàíäàðòíûõ äîç âîðèêîíàçîëà è ýôàâèðåíçà â äîçå 400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ïðîòèâîïîêàçàíî |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå 300 ìã ýôàâèðåíçà îäèí ðàç â ñóòêè è âîðèêîíàçîëà 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) * |
 ñðàâíåíåíèè ñ ýôàâèðåíçåì 600 ìã îäèí ðàç â ñóòêè: Ñmàõ ýôàâèðåíçà ↔ AUCτ ýôàâèðåíçà ↑ 17%  ñðàâíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì â äîçå 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè: Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑23% AUCτ âîðèêîíàçîë ↓7% |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîçìîæíî, åñëè ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà âîðèêîíàçîëà áóäåò ïîâûøåíà äî 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, à äîçà ýôàâèðåíçà ñíèæåíà äî 300 ìã îäíè ðàç â ñóòêè. Ïðè îòìåíå òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì, íà÷àëüíàÿ äîçà ýôàâèðåíçà äîëæíà áûòü âîññòàíîâëåíà. |
Àëêàëîèäû ñïîðûíüè (íàïðèìåð, ýðãîòàìèí è äèãèäðîýðãîòàìèí) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà ÑÓÐÇÀ4] |
Âçàèìîäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ñ àëêàëîèäàìè ñïîðûíüè (ýðãîòàìèíîì è äèãèäðîýðãîòàìèíîì) íå èçó÷àëîñü, îäíàêî ñóùåñòâóåò âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü, ÷òî âîðèêîíàçîë ìîæåò âûçûâàòü ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèé äàííûõ ïðåïàðàòîâ â ïëàçìå êðîâè è ïðèâîäèò ê ýðãîòèçìó. |
Ïðîòèâîïîêàçàíî
|
Ðèôàáóòèí [ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450] |
|
|
300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè |
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓69% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 78% Ñmàõ ðèôàáóòèíà ↑195% AUCτ ðèôàáóòèíà ↑ 331% |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè (ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì â äîçå 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè)* |
Ïî ñðàâíåíèþ ñ âîðèêîíàçîëîì â äîçå 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè: Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑104% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↑87% |
|
Ðèôàìïèöèí (600 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450] |
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓93% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓96% |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Ðèòîíàâèð (èíãèáèòîð ïðîòåàç) [ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450; èíãèáèòîð è ñóáñòðàò CYP3A4] |
|
|
Âûñîêèå äîçû (400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) |
Ñmàõ è AUCτ ðèòîíàâèðà ↔ Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓66% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓82% |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è âûñîêèõ äîç ðèòîíàâèðà (400 ìã è âûøå äâà ðàçà â ñóòêè) ïðîòèâîïîêàçàíî. |
Íèçêèå äîçû (100 ìã äâà ðàçà â ñóòêè)* |
Ñmàõ ðèòîíàâèðà ↓ 25% AUCτ ðèòîíàâèðà ↓ 13% Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓ 24% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 39% |
Ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî âîðèêîíàçîë è ðèòîíàâèð â íèçêèõ äîçàõ (100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè) ñëåäóåò ëèøü â òîì ñëó÷àå, åñëè îæèäàåìàÿ ïîëüçà îò ïðèåìà âîðèêîíàçîëà çíà÷èòåëüíî ïðåâûøàåò ðèñê îò èõ ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ. |
Çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé [èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà] 300 ìã òðè ðàçà â ñóòêè (îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ îäíîêðàòíîé äîçîé âîðèêîíàçîëà â äîçå 400 ìã) |
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: AUC0-∞ âîðèêîíàçîëà ↓ 59% |
Ïðîòèâîïîêàçàíî |
Ýâåðîëèìóñ [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà] |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî âîðèêîíàçîë, âåðîÿòíî, ìîæåò çíà÷èòåëüíî ïîâûøàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ýâåðîëèìóñà. |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå íå ðåêîìåíäóåòñÿ, òàê êàê îæèäàåòñÿ ÷òî âîðèêîíàçîë çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ ýâåðîëèìóñà â ïëàçìå êðîâè. Íà äàííûé ìîìåíò íå èìååòñÿ äîñòàòî÷íîé èíôîðìàöèè äëÿ ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ. |
Ôëóêîíàçîë (200 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [èíãèáèòîð èçîôåðìåíòîâ CYP2C9, CYP2C19 è CYP3A4] |
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑57% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↑79% Èçìåíåíèÿ Ñmàõ è AUCt ôëóêîíàçîëà íå óñòàíîâëåíû |
Ïîäõîäÿùèé ðåæèì êîððåêöèè äîçû è/èëè ÷àñòîòû ïðèåìà âîðèêîíàçîëà è ôëóêîíàçîëà íå óñòàíîâëåí.  òîì ñëó÷àå, åñëè âîðèêîíàçîë ïðèìåíÿåòñÿ ïîñëå ôëóêîíàçîëà, ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé êîíòðîëü íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì âîðèêîíàçîëà. |
Ôåíèòîèí [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP2C9 è ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450] 300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè |
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↓49% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 69% |
Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèåìà âîðèêîíàçîëà è ôåíèòîèíà, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà ïîëüçà äëÿ ïàöèåíòà ïðåâûøàåò ðèñê. Ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëèðîâàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ôåíèòîèíà. |
300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè (îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ âîðèêîíàçîëîì â äîçå 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè)* |
Ñmàõ ôåíèòîèíà ↑67% AUCτ ôåíèòîèíà ↑81% Â ñðàâíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì â äîçå 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑34% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↑39% |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîçìîæíî òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà âîðèêîíàçîëà áóäåò óâåëè÷åíà äî 5 ìã/êã âíóòðèâåííî èëè ñ 200 ìã äî 400 ìã âíóòðü äâà ðàçà â ñóòêè (ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã ñî 100 ìã äî 200 ìã âíóòðü äâà ðàçà â ñóòêè). |
Àíòèêîàãóëÿíòû Âàðôàðèí (30 ìã îäíîêðàòíî, îäíîâðåìåííî ñ âîðèêîíàçîëîì â äîçå 300 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP2C9] |
Óâåëè÷åíèå ìàêñèìàëüíîãî ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè áûëî ïðèáëèçèòåëüíî â äâà ðàçà. |
Åñëè áîëüíûì, ïîëó÷àþùèì ïðåïàðàòû êóìàðèíà, íàçíà÷àþò âîðèêîíàçîë, íåîáõîäèìî ñ êîðîòêèìè èíòåðâàëàìè êîíòðîëèðîâàòü ïðîòðîìáèíîâîå âðåìÿ è ñîîòâåòñòâóþùèì îáðàçîì ïîäáèðàòü äîçû àíòèêîàãóëÿíòîâ. |
Äðóãèå ïåðîðàëüíûå àíòèêîàãóëÿíòû íàïðèìåð, ôåíïðîêóìîí, àöåíîêóìàðîë [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòîâ CYP2C9 è CYP3A4] |
Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî âîðèêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè êóìàðèíîâ, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê ïîâûøåíèþ ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè. |
|
Áåíçîäèàçåïèíû (íàïðèìåð, ìèäàçîëàì, òðèàçîëàì, àëïðàçîëàì) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4J |
In vitro âîðèêîíàçîë ìîæåò âûçûâàòü ïîâûøåíèå ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé áåíçîäèàçåïèíîâ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà CYP3A4, è âûçûâàòü ðàçâèòèå ïðîëîíãèðîâàííîãî ñåäàòèâíîãî ýôôåêòà. |
Ðåêîìåíäóåòñÿ îöåíèòü öåëåñîîáðàçíîñòü êîððåêöèè äîçû áåíçîäèàçåïèíîâ. |
Èììóíîäåïðåññàíòû [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
|
|
Ñèðîëèìóñ (2 ìã îäíîêðàòíî) |
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: Ñmàõ ñèðîëèìóñà ↑ â 6,6 ðàç AUC0-∞ ñèðîëèìóñà ↑ â 11 ðàç |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è ñèðîëèìóñà ïðîòèâîïîêàçàíî. |
Öèêëîñïîðèí (ó ïàöèåíòîâ, ïåðåíåñøèõ òðàíñïëàíòàöèþ ïî÷êè è íàõîäÿùèõñÿ â ñòàáèëüíîì ñîñòîÿíèè) |
Ñmàõ öèêëîñïîðèíà ↑ 13% AUCτ öèêëîñïîðèíà ↑ 70% |
Ïðè íàçíà÷åíèè âîðèêîíàçîëà áîëüíûì, ïîëó÷àþùèì öèêëîñïîðèí, ðåêîìåíäóåòñÿ óìåíüøèòü äîçó öèêëîñïîðèíà âäâîå è êîíòðîëèðîâàòü åãî êîíöåíòðàöèþ â ïëàçìå êðîâè. Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè öèêëîñïîðèíà ñîïðîâîæäàåòñÿ íåôðîòîêñè÷íîñòüþ. Ïîñëå îòìåíû âîðèêîíàçîëà íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ öèêëîñïîðèíà è ïðè íåîáõîäèìîñòè óâåëè÷èòü äîçó. |
Òàêðîëèìóñ (0,1 ìã/êã îäíîêðàòíî) |
Ñmàõ òàêðîëèìóñà ↑ 117% AUCt òàêðîëèìóñà ↑ 221%
|
Ïðè íàçíà÷åíèè âîðèêîíàçîëà áîëüíûì, ïîëó÷àþùèì òàêðîëèìóñ, ðåêîìåíäóåòñÿ óìåíüøèòü äîçó ïîñëåäíåãî äî îäíîé òðåòè è êîíòðîëèðîâàòü åãî êîíöåíòðàöèþ â ïëàçìå êðîâè. Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà ñîïðîâîæäàåòñÿ íåôðîòîêñè÷íîñòüþ. Ïîñëå îòìåíû âîðèêîíàçîëà íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ òàêðîëèìóñà è ïðè íåîáõîäèìîñòè óâåëè÷èòü åãî äîçó. |
Äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå îïèàòû [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
|
|
Îêñèêîäîí (10 ìã îäíîêðàòíî) |
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: Ñmàõ îêñèêîäîíà ↑ â 1,7 ðàç AUC0-∞ îêñèêîäîíà ↑ â 3,6 ðàç |
Ñëåäóåò îöåíèòü âîçìîæíîñòü ñíèæåíèÿ äîçû îêñèêîäîíà è äðóãèõ äëèòåëüíî äåéñòâóþùèõ îïèàòîâ, ìåòàáîëèçèðóåìûõ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 (íàïðèìåð, ãèäðîêîäîíà). Ìîæåò ïîíàäîáèòüñÿ êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà ñ êîðîòêèìè èíòåðâàëàìè íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ îïèàòàìè. |
Ìåòàäîí (32-100 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4J |
Ñmàõ R-ìåòàäîíà (àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà) ↑ 31% AUCτ R-ìåòàäîíà (àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà) ↑ 47% Ñmàõ S-ìåòàäîíà ↑ 65% AUCτ S-ìåòàäîíà ↑ 103% |
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ìåòàäîíà â ïëàçìå êðîâè ïðèâîäèò ê ïîÿâëåíèþ òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ, âêëþ÷àÿ óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT. Ðåêîìåíäóåòñÿ ÷àñòûé êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé è òîêñè÷íîñòè (â òîì ÷èñëå, óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT), ñâÿçàííûõ ñ ìåòàäîíîì. Âîçìîæíî, ïîíàäîáèòñÿ ñíèæåíèå äîçû ìåòàäîíà. |
Íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû (ÍÏÂÏ) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP2C9] |
|
Áîëüíûõ ñëåäóåò íàáëþäàòü ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ âîçìîæíûõ òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ è ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó ÍÏÂÏ. |
Èáóïðîôåí (400 ìã îäíîêðàòíî) |
Ñmàõ S-èáóïðîôåíà ↑ 20% AUC0-∞ S-èáóïðîôåíà ↑ 100% |
|
Äèêëîôåíàê (50 ìã îäíîêðàòíî) |
Ñmàõ äèêëîôåíàêà ↑ 114% AUC0-∞ äèêëîôåíàêà ↑78% |
|
Îìåïðàçîë (40 ìã îäèí ðàç â ñóòêè)* [èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP2C19; ñóáñòðàò èçîôåðìåíòîâ CYP2C19 è CYP3A4] |
Ñmàõ îìåïðàçîëà ↑ 116% AUCτ îìåïðàçîëà ↑ 280% Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑ 15% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↑ 41% Âîðèêîíàçîë òàêæå ìîæåò óãíåòàòü äåéñòâèå äðóãèõ èíãèáèòîðîâ ïðîòîííîé ïîìïû, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè èçîôåðìåíòà CYP2C19, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê ïîâûøåíèþ ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. |
Êîððåêöèÿ äîçû âîðèêîíàçîëà íå òðåáóåòñÿ. Ïðè íà÷àëå ïðèåìà âîðèêîíàçîëà ó ïàöèåíòîâ, óæå ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ îìåïðàçîëîì â äîçàõ 40 ìã èëè âûøå, ðåêîìåíäóåòñÿ ñíèæåíèå äîçû îìåïðàçîëà â äâà ðàçà. |
Ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû* [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4; èíãèáèòîðû CYP2C19] Íîðýòèñòåðîí/ýòèíèëýñòðàäèîë (1 ìã/0,035 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) |
Ñmàõ ýòèíèëýñòðàäèîëà ↑36% AUCτ ýòèíèëýñòðàäèîëà ↑ 61% Ñmàõ íîðýòèñòåðîíà ↑ 15% AUCτ íîðýòèñòåðîíà ↑53% Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑ 14% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↑ 46% |
Ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ è âîðèêîíàçîëà. |
Íàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè êîðîòêîãî äåéñòâèÿ [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
|
Ñëåäóåò îöåíèòü âîçìîæíîñòü ñíèæåíèÿ äîçû àëôåíòàíèëà, ôåíòàíèëà è äðóãèõ íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ êîðîòêîãî äåéñòâèÿ, èìåþùèõ ñõîæóþ ñ àëôåíòàíèëîì õèìè÷åñêóþ ñòðóêòóðó è ìåòàáîëèçèðóåìûõ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 (íàïðèìåð, ñóôåíòàíèëà). Ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä ïîñòîÿííûì íàáëþäåíèåì äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ óãíåòåíèÿ ôóíêöèè äûõàíèÿ èëè äðóãèõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ êîðîòêîãî äåéñòâèÿ, è ïðè íåîáõîäèìîñòè èõ äîçà äîëæíà áûòü ñíèæåíà. |
Àëôåíòàíèë (îäíîêðàòíàÿ äîçà 20 ìêã/êã, ñ îäíîâðåìåííûì ïðèìåíåíèåì íàëîêñîíà) |
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: AUC0-∞ àëôåíòàíèëà ↑ â 6 ðàç |
|
Ôåíòàíèë (îäíîêðàòíàÿ äîçà 5 ìêã/êã) |
Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ: AUC0-∞ ôåíòàíèëà ↑ â 1,34 ðàçà
|
|
Ñòàòèíû (íàïðèìåð, ëîâàñòàòèí) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4J |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî, âåðîÿòíî, âîðèêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ñòàòèíîâ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 è ìîæåò ïðèâîäèòü ê ðàáäîìèîëèçó. |
Ñëåäóåò îöåíèòü âîçìîæíîñòü ñíèæåíèÿ äîçû ñòàòèíîâ. |
Ïðîèçâîäíûå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû (íàïðèìåð, òîëáóòàìèä, ãëèïèçèä, ãëèáåíêëàìèä) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP2C9] |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî, âåðîÿòíî, âîðèêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ïðîèçâîäíûõ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû è ÿâëÿòüñÿ ïðè÷èíîé ãèïîãëèêåìèè. |
Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ ãëþêîçû â ïëàçìå êðîâè. |
Àëêàëîèäû áàðâèíêà (íàïðèìåð, âèíêðèñòèí è âèíáëàñòèí) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Âîðèêîíàçîë ìîæåò ïîâûøàòü ñîäåðæàíèå àëêàëîèäîâ áàðâèíêà (âèíêðèñòèí è âèíáëàñòèí) â ïëàçìå êðîâè è âûçûâàòü íåéðîòîêñè÷íîñòü. |
Ðåêîìåíäóåòñÿ îöåíèòü öåëåñîîáðàçíîñòü êîððåêöèè äîçû àëêàëîèäîâ áàðâèíêà. |
Äðóãèå èíãèáèòîðû ïðîòåàçû (ÈÏ) ÂÈ× (íàïðèìåð, ñàêâèíàâèð, àìïðåíàâèð è íåëôèíàâèð)* [ñóáñòðàòû è èíãèáèòîðû èçîôåðìàíòà CYP3A4] |
Èññëåäîâàíèÿ in vitro ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî âîðèêîíàçîë ìîæåò èíãèáèðîâàòü ìåòàáîëèçì èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû ÂÈ×: ñàêâèíàâèðà, àìïðåíàâèðà è íåëôèíàâèðà.  ñâîþ î÷åðåäü, èíãèáèòîðû ïðîòåàçû ÂÈ× ìîãóò ïîäàâëÿòü ìåòàáîëèçì âîðèêîíàçîëà. |
Ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ëþáûõ ïðîÿâëåíèé ëåêàðñòâåííîé òîêñè÷íîñòè è/èëè íåäîñòàòî÷íîñòè äåéñòâèÿ. Âîçìîæíî, ïîíàäîáèòñÿ êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòîâ. |
Äðóãèå íåíóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (ÍÍÈÎÒ) (íàïðèìåð, äåëàâèðäèí, íåâèðàïèí)* [èíãèáèòîðû èëè èíäóêòîðû öèòîõðîìà Ð450 è ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîêàçàëè, ÷òî ìåòàáîëèçì âîðèêîíàçîëà ìîæåò óãíåòàòüñÿ ïîä äåéñòâèåì ÍÍÈÎÒ, à âîðèêîíàçîë â ñâîþ î÷åðåäü ìîæåò óãíåòàòü ìåòàáîëèçì ÍÍÈÎÒ. Íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ èññëåäîâàíèÿ ýôôåêòà ýôàâèðåíçà íà âîðèêîíàçîë, ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ÍÍÈÎÒ ìîãóò óñèëèâàòü ìåòàáîëèçì âîðèêîíàçîëà. |
Ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ëåêàðñòâåííîé òîêñè÷íîñòè è/èëè íåäîñòàòî÷íîñòè äåéñòâèÿ. Âîçìîæíî, ïîòðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòîâ.
|
Öèìåòèäèí (400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) [íåñïåöèôè÷åñêè èíãèáèðóåò öèòîõðîì Ð450 è ïîâûøàåò óðîâåíü pH æåëóäî÷íîãî ñîêà] |
Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↑ 18% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↑ 23%. |
Êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. |
Äèãîêñèí (0,25 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [ñóáñòðàò Ð- ãëèêîïðîòåèíà] |
Ñmàõ äèãîêñèí ↔ AUCτ äèãîêñèí ↔ |
Êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ |
Èíäèíàâèð (800 ìã òðè ðàçà â ñóòêè) [èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Ñmàõ èíäèíàâèðà ↔ AUCτ èíäèíàâèðà ↔ Ñmàõ âîðèêîíàçîëà ↔ AUCτ âîðèêîíàçîëà ↔ |
Êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. |
Àíòèáèîòèêè ãðóïïû ìàêðîëèäîâ |
|
Êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. |
Ýðèòðîìèöèí (1 ã äâà ðàçà â ñóòêè) [èíãèáèòîð èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Ñmàõ è AUCτ âîðèêîíàçîëà↔ |
|
Àçèòðîìèöèí (500 ìã QD) |
Ñmàõ è AUCt âîðèêîíàçîëà↔ Âëèÿíèå âîðèêîíàçîëà íà ìåòîáîëèçì ýðèòðîìèöèíà èëè àçèòðîìèöèíà íåèçâåñòíî. |
|
Ìèêîôåíîëîâàÿ êèñëîòà (1 ã îäíîêðàòíî) [ñóáñòðàò óðèäèí-5'- äèôîñôàò-ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû ] |
Ñmàõ ìèêîôåíîëîâîé êèñëîòû ↔ AUCt ìèêîôåíîëîâîé êèñëîòû ↔ |
Êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. |
Ïðåäíèçîëîí (60 ìã îäíîêðàòíî) [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4] |
Ñmàõ ïðåäíèçîëîíà ↑ 11% AUC0-∞ ïðåäíèçîëîíà ↑ 34% |
Êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. |
Ðàíèòèäèí (150 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) [ïîâûøàåò pH æåëóäî÷íîãî ñîêà] |
Ñmàõ è AUCτ âîðèêîíàçîëà↔ |
Êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. |
* Âçàèìíîå âîçäåéñòâèå.
AUCτ, AUCt, AUC0-∞- ïëîùàäü ïîä êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" â ïåðèîä äîçèðîâàíèÿ, îò ìîìåíòà ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà äî âèäèìîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè, îò ìîìåíòà ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà äî áåñêîíå÷íîñòè, ñîîòâåòñòâåííî.
Ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ íåñîâìåñòèìîñòü
Âîðèêîíàçîë íåñîâìåñòèì ñ 4,2% ðàñòâîðîì íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàòà, ïîýòîìó åãî íå ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü â êà÷åñòâå ðàñòâîðèòåëÿ. Ñîâìåñòèìîñòü ñ äðóãèìè êîíöåíòðàöèÿìè íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàòà íåèçâåñòíà.
Ïðåïàðàò Âîðèêîíàçîë íåëüçÿ ââîäèòü îäíîâðåìåííî ñ ïðåïàðàòàìè êðîâè èëè ðàñòâîðàìè ýëåêòðîëèòîâ âûñîêîé êîíöåíòðàöèè, äàæå åñëè äëÿ èíôóçèé èñïîëüçóþòñÿ îòäåëüíûå êàòåòåðû.
Èíôóçèþ ïðåïàðàòà Âîðèêîíàçîë íå ñëåäóåò ïðîâîäèòü ÷åðåç îäèí êàòåòåð èëè êàíþëþ ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, âêëþ÷àÿ ïðåïàðàòû äëÿ ïàðåíòåðàëüíîãî ïèòàíèÿ (Àìèíîôóçèí 10% Ïëþñ). Îäíàêî ïðåïàðàò ìîæåò ââîäèòüñÿ îäíîâðåìåííî ñ ïîëíûì ïàðåíòåðàëüíûì ïèòàíèåì è ñ ðàñòâîðàìè ýëåêòðîëèòîâ íåâûñîêîé êîíöåíòðàöèè ÷åðåç îòäåëüíûå êàòåòåðû èëè îòäåëüíûé âõîä ìíîãîêàíàëüíîãî êàòåòåðà.
Ïðåïàðàò Âîðèêîíàçîë íå ñëåäóåò ñìåøèâàòü ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, çà èñêëþ÷åíèåì ïåðå÷èñëåííûõ â ðàçäåëå "Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèãîòîâëåíèþ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé".
Âçÿòèå ìàòåðèàëà äëÿ ïîñåâà è äðóãèõ ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèé (ñåðîëîãèÿ, ãèñòîïàòîëîãèÿ) ñ öåëüþ âûäåëåíèÿ è èäåíòèôèêàöèè âîçáóäèòåëåé ñëåäóåò ïðîèçâîäèòü äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ. Ëå÷åíèå ìîæíî íà÷àòü äî ïîëó÷åíèÿ ðåçóëüòàòîâ ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèé. Îäíàêî ïîñëå ïîëó÷åíèÿ ýòèõ ðåçóëüòàòîâ íåîáõîäèìî ñêîððåêòèðîâàòü ïðîòèâîãðèáêîâóþ òåðàïèþ.
Ê âèäàì, íàèáîëåå ÷àñòî âûçûâàþùèì èíôåêöèè ó ÷åëîâåêà, îòíîñÿòñÿ Ñ. albicans, Ñ. parapsilosis, Ñ. tropicalis, Ñ. glabrata è Ñ. krusei, ïðè ýòîì äëÿ âñåõ íèõ ìèíèìàëüíàÿ ïîäàâëÿþùàÿ êîíöåíòðàöèÿ (ÌÏÊ) âîðèêîíàçîëà îáû÷íî ñîñòàâëÿåò ìåíåå 1 ìã/ìë. Îäíàêî in vitro àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðîòèâ ãðèáîâ ðàçíûõ âèäîâ Candida íå îäèíàêîâà.  ÷àñòíîñòè, ÌÏÊ âîðèêîíàçîëà äëÿ óñòîé÷èâûõ r ôëóêîíàçîëó èçîëÿòîâ Ñ. glabrata ïðîïîðöèîíàëüíî âûøå, ÷åì ÌÏÊ äëÿ èçîëÿòîâ, ÷óâñòâèòåëüíûõ ê ôëóêîíàçîëó.
 ñâÿçè ñ ýòèì ãðèáêè ðîäà Candida ñëåäóåò âî âñåõ âîçìîæíûõ ñëó÷àÿõ èäåíòèôèöèðîâàòü äî óðîâíÿ âèäà. Ïðè âîçìîæíîñòè îïðåäåëåíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ãðèáîâ ê ïðîòèâîãðèáêîâûì ïðåïàðàòàì ïîëó÷åííûå çíà÷åíèÿ ÌÏÊ ñëåäóåò èíòåðïðåòèðîâàòü ñ èñïîëüçîâàíèåì ïîðîãîâûõ êðèòåðèåâ.
Âûäåëåíû êëèíè÷åñêèå øòàììû ìèêðîîðãàíèçìîâ, îáëàäàþùèå ïîíèæåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê âîðèêîíàçîëó. Îäíàêî ïîâûøåííûå ìèíèìàëüíûå ïîäàâëÿþùèå êîíöåíòðàöèè (ÌÏÊ) íå âñåãäà ïîçâîëÿþò ïðåäñêàçàòü êëèíè÷åñêóþ íåýôôåêòèâíîñòü: èçâåñòíû ñëó÷àè, êîãäà âîðèêîíàçîë áûë ýôôåêòèâåí ó áîëüíûõ, èíôèöèðîâàííûõ ìèêðîîðãàíèçìàìè, óñòîé÷èâûìè ê äðóãèì àçîëàì.
Îöåíèòü êîððåëÿöèþ ìåæäó àêòèâíîñòüþ âîðèêîíàçîëà â óñëîâèÿõ in vitro è êëèíè÷åñêèìè ðåçóëüòàòàìè ëå÷åíèÿ òðóäíî, ó÷èòûâàÿ ñëîæíîñòü áîëüíûõ, êîòîðûõ âêëþ÷àëè â êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ. Ïîãðàíè÷íûå êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà, ïîçâîëÿþùèå îöåíèâàòü ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ýòîìó ïðåïàðàòó, íå óñòàíîâëåíû.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû
Ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà ñâÿçàíî ñ óäëèíåíèåì èíòåðâàëà QT íà ýëåêòðîêàðäèîãðàììå, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ ðåäêèìè ñëó÷àÿìè ìåðöàíèÿ/òðåïåòàíèÿ æåëóäî÷êîâ ó òÿæåëîáîëüíûõ ïàöèåíòîâ ñ ìíîæåñòâåííûìè ôàêòîðàìè ðèñêà, òàêèìè êàê êàðäèîòîêñè÷åñêàÿ õèìèîòåðàïèÿ, êàðäèîìèîïàòèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ è ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ, êîòîðûå ìîãëè ñïîñîáñòâîâàòü ðàçâèòèþ äàííîãî îñëîæíåíèÿ.
Âîðèêîíàçîë ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñî ñëåäóþùèìè ïîòåíöèàëüíî ïðîàðèòìè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè:
- âðîæäåííîå èëè ïðèîáðåòåííîå óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT;
- êàðäèîìèîïàòèÿ, îñîáåííî â ñî÷åòàíèè ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ;
- ñèíóñîâàÿ áðàäèêàðäèÿ;
- ñóùåñòâóþùèå àðèòìèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè;
- îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, óäëèíÿþùèõ èíòåðâàë QT (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ýëåêòðîëèòíûå íàðóøåíèÿ, íàïðèìåð, ãèïîêàëèåìèþ, ãèïîìàãíèåìèþ è ãèïîêàëüöèåìèþ, ïðè íåîáõîäèìîñòè, ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü è óñòðàíÿòü äî íà÷àëà è âî âðåìÿ òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì. Ïðè èññëåäîâàíèè íà çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ âëèÿíèÿ âîðèêîíàçîëà íà èíòåðâàë QT íà ÝÊà ïðè ïðèìåíåíèè îäíîêðàòíûõ äîç, ïðåâûøàþùèõ îáû÷íóþ äíåâíóþ äîçó íå áîëåå, ÷åì â 4 ðàçà, áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî íè ó îäíîãî èç èñïûòóåìûõ íå íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèÿ èíòåðâàëà QT íà 60 èëè áîëåå ìñåê îò íîðìû. Òàêæå íè ó îäíîãî èç èñïûòóåìûõ íå íàáëþäàëîñü ïðåâûøåíèÿ èíòåðâàëà âûøå êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ïîðîãà â 500 ìñåê.
Ãåïàòîòîêñè÷íîñòú
×àñòîòà êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè "ïå÷åíî÷íûõ" òðàíñàìèíàç ó áîëüíûõ, ïîëó÷àþùèõ âîðèêîíàçîë, ñîñòàâëÿåò 13,4%.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïîêàçàòåëè ôóíêöèè ïå÷åíè íîðìàëèçóþòñÿ êàê ïðè ïðîäîëæåíèè ëå÷åíèÿ áåç èçìåíåíèÿ äîçû èëè ïîñëå åå êîððåêöèè, òàê è ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè.
Ïðè ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà íå÷àñòî íàáëþäàëèñü ñëó÷àè òÿæåëîé ãåïàòîòîêñè÷íîñòè (æåëòóõà, ãåïàòèò è ïå÷åíî÷íîêëåòî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ïðèâîäÿùàÿ ê ñìåðòè) ó áîëüíûõ ñ ñåðüåçíûìè îñíîâíûìè çàáîëåâàíèÿìè.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè íàáëþäàþòñÿ, â îñíîâíîì, ó áîëüíûõ ñ ñåðüåçíûìè çàáîëåâàíèÿìè ãëàâíûì îáðàçîì, çëîêà÷åñòâåííûìè îïóõîëÿìè êðîâè. Ó áîëüíûõ áåç êàêèõ-ëèáî ôàêòîðîâ ðèñêà íàáëþäàþòñÿ ïðåõîäÿùèå ðåàêöèè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè, âêëþ÷àÿ ãåïàòèò è æåëòóõó. Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè îáû÷íî îáðàòèìû è ïðîõîäÿò ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ.
Ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïå÷åíè
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ âîðèêîíàçîëîì ðåêîìåíäóåòñÿ ïîñòîÿííî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïå÷åíè ó äåòåé è âçðîñëûõ. Êëèíè÷åñêîå âåäåíèå òàêèõ ïàöèåíòîâ äîëæíî âêëþ÷àòü ëàáîðàòîðíóþ îöåíêó ôóíêöèè ïå÷åíè (â ÷àñòíîñòè, îïðåäåëåíèå àêòèâíîñòè ACT è ÀËÒ) â íà÷àëå ëå÷åíèÿ âîðèêîíàçîëîì è íå ðåæå îäíîãî ðàçà â íåäåëþ â òå÷åíèå ïåðâîãî ìåñÿöà òåðàïèè.  ñëó÷àå ïðîäîëæåíèÿ ëå÷åíèÿ ïðè îòñóòñòâèè èçìåíåíèé ñî ñòîðîíû áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè ÷àñòîòà ëàáîðàòîðíîãî îáñëåäîâàíèÿ ìîæåò áûòü óìåíüøåíà äî îäíîãî ðàçà â ìåñÿö. Ïðè âûðàæåííîì ïîâûøåíèè áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè âîðèêîíàçîë ñëåäóåò îòìåíèòü, åñëè òîëüêî ñîîòíîøåíèå ïîëüçû è ðèñêà òåðàïèè ñîãëàñíî ìåäèöèíñêîé îöåíêå íå îïðàâäûâàåò åå äàëüíåéøåå ïðèìåíåíèå.
Çðèòåëüíûå íàðóøåíèÿ
Ïðè ëå÷åíèè âîðèêîíàçîëîì ïðèìåðíî ó 21% áîëüíûõ íàáëþäàåòñÿ íàðóøåíèå çðèòåëüíîãî âîñïðèÿòèÿ: çàòóìàíèâàíèå çðåíèÿ, èçìåíåíèå öâåòîâîãî çðåíèÿ èëè ôîòîôîáèÿ. Íàðóøåíèÿ çðåíèÿ ÿâëÿþòñÿ ïðåõîäÿùèìè è ïîëíîñòüþ îáðàòèìûìè; â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îíè ñàìîïðîèçâîëüíî èñ÷åçàþò â òå÷åíèå 60 ìèí. Ïðè ïîâòîðíîì ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà îòìå÷àåòñÿ îñëàáëåíèå èõ âûðàæåííîñòè. Çðèòåëüíûå íàðóøåíèÿ îáû÷íî ëåãêî âûðàæåíû, ðåäêî òðåáóþò ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ è íå ïðèâîäÿò ê êàêèì-ëèáî îòäàëåííûì ïîñëåäñòâèÿì.
Ìåõàíèçì ðàçâèòèÿ çðèòåëüíûõ íàðóøåíèé íåèçâåñòåí. Óñòàíîâëåíî, ÷òî âîðèêîíàçîë ñíèæàåò àìïëèòóäó âîëí íà ýëåêòðîðåòèíîãðàììå (ÝÐÃ) ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Äàííûå èçìåíåíèÿ ÝÐà íå íàðàñòàëè ïðè ïðîäîëæåíèè ëå÷åíèÿ â òå÷åíèå 29 äíåé è ïîëíîñòüþ èñ÷åçàëè ïîñëå îòìåíû âîðèêîíàçîëà.
Äëèòåëüíàÿ òåðàïèÿ âîðèêîíàçîëîì (â ñðåäíåì â òå÷åíèå 169 äíåé) ó ïàöèåíòîâ ñ ïàðàêîêöèäèîèäîçîì íå îêàçûâàëà êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ýôôåêòà íà çðèòåëüíóþ ôóíêöèþ, ÷òî ïîäòâåðäèëè ðåçóëüòàòû òåñòîâ íà îñòðîòó çðåíèÿ, çðèòåëüíûõ ïîëåé, öâåòîâîñïðèÿòèÿ è êîíòðàñòíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè.
Ïî äàííûì ïîñòìàðêåòèíãîâûõ èññëåäîâàíèé ñîîáùàåòñÿ î ðàçâèòèè ñëó÷àåâ çðèòåëüíûõ íàðóøåíèé, ñîõðàíÿþùèõñÿ ïðîäîëæèòåëüíîå âðåìÿ, â ÷àñòíîñòè, âîçíèêíîâåíèå "ïåëåíû" ïåðåä ãëàçàìè, íåâðèò çðèòåëüíîãî íåðâà è îòåê äèñêà çðèòåëüíîãî íåðâà.
Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî äàííûå íàðóøåíèÿ ðàçâèâàþòñÿ ÷àùå âñåãî ó òÿæåëîáîëüíûõ ïàöèåíòîâ è/èëè ïîëó÷àþùèõ ñîïóòñòâóþùóþ òåðàïèþ, êîòîðàÿ ìîæåò âûçûâàòü ïîäîáíûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê
Ó òÿæåëîáîëüíûõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ âîðèêîíàçîë, îòìå÷àëèñü ñëó÷àè ðàçâèòèÿ îñòðîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ÷òî, âåðîÿòíî, áûëî ñâÿçàíî ñ òåðàïèåé îñíîâíîãî èëè ñîïóòñòâóþùèõ çàáîëåâàíèé íåôðîòîêñè÷íûìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè.
Ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïî÷åê
Áîëüíûõ ñëåäóåò íàáëþäàòü ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Äëÿ ýòîãî íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ëàáîðàòîðíûå èññëåäîâàíèÿ, â ÷àñòíîñòè, îïðåäåëÿòü êîíöåíòðàöèþ êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè (ñì. ðàçäåë "Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû").
Ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû
Âçðîñëûå è äåòè, èìåþùèå ôàêòîðû ðèñêà ðàçâèòèÿ îñòðîãî ïàíêðåàòèòà (íåäàâíÿÿ õèìèîòåðàïèÿ, òðàíñïëàíòàöèÿ ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê) äîëæíû ïðîéòè îáñëåäîâàíèå (îïðåäåëåíèå àêòèâíîñòè àìèëàçû è ëèïàçû â ñûâîðîòêå êðîâè) äëÿ ðåøåíèÿ âîïðîñà î òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè
Ïðè òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì ÷àñòî ðàçâèâàþòñÿ êîæíûå ðåàêöèè, â îñíîâíîì, ó ïàöèåíòîâ ñ ñåðüåçíûìè îñíîâíûìè çàáîëåâàíèÿìè, îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþùèõ äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îòìå÷àëàñü ëåãêî èëè óìåðåííî âûðàæåííàÿ êîæíàÿ ñûïü.
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ âîðèêîíàçîëîì ó ïàöèåíòîâ íàáëþäàëèñü ñëó÷àè ýêñôîëèàòèâíûõ êîæíûõ ðåàêöèé, òàêèõ êàê ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà.
Åñëè ó ïàöèåíòà ðàçâèâàþòñÿ ýêñôîëèàòèâíûå êîæíûå ðåàêöèè, òî âîðèêîíàçîë ñëåäóåò îòìåíèòü.
Òàê êàê âî âðåìÿ òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì âîçìîæíî ðàçâèòèå ôîòîñåíñèáèëèçàöèè, òî âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûì (â òîì ÷èñëå è äåòÿì) ðåêîìåíäóåòñÿ èçáåãàòü âîçäåéñòâèÿ ïðÿìûõ ñîëíå÷íûõ ëó÷åé è ïðèíèìàòü çàùèòíûå ìåðû, òàêèå êàê íîøåíèå îäåæäû è ïðèìåíåíèå ñîëíöåçàùèòíûõ ñðåäñòâ ñ âûñîêèì êîýôôèöèåíòîì çàùèòû îò óëüòðàôèîëåòîâîãî èçëó÷åíèÿ (SPF).
Äëèòåëüíîå ëå÷åíèå
Ó ïàöèåíòîâ ñ êîæíûìè ðåàêöèÿìè ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòè è äîïîëíèòåëüíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà ñîîáùàåòñÿ î ðàçâèòèè ïëîñêîêëåòî÷íîãî ðàêà êîæè è ìåëàíîìû íà ôîíå ïðîäîëæèòåëüíîé òåðàïèè. Ïðè âîçíèêíîâåíèè ó ïàöèåíòà ôîòîòîêñè÷åñêèõ ðåàêöèé îí äîëæåí áûòü ïðîêîíñóëüòèðîâàí ñîîòâåòñòâóþùèìè ñïåöèàëèñòàìè è íàïðàâëåí ê äåðìàòîëîãó. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü îòìåíû âîðèêîíàçîëà.
Ïðè ïðîäîëæåíèè òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì, íåñìîòðÿ íà âîçíèêíîâåíèå ôîòîòîêñè÷åñêèõ ïîðàæåíèé êîæè, ïàöèåíò äîëæåí ðåãóëÿðíî ïðîõîäèòü äåðìàòîëîãè÷åñêîå îáñëåäîâàíèå ñ öåëüþ ðàííåãî âûÿâëåíèÿ è ëå÷åíèÿ ïðåäðàêîâûõ çàáîëåâàíèé êîæè.
Åñëè ó ïàöèåíòà ðàçâèâàþòñÿ ïîðàæåíèÿ êîæè, ñâÿçàííûå ñ ïðåäðàêîâûìè çàáîëåâàíèÿìè êîæè, ïëîñêîêëåòî÷íûì ðàêîì êîæè èëè ìåëàíîìîé, òî ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ïðåêðàùåíèè òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì.
Íåèíôåêöèîííûé ïåðèîñòèò
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ïåðèîñòèòà ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, ïîëó÷àþùèõ äëèòåëüíóþ òåðàïèþ âîðèêîíàçîëîì. Òåðàïèþ âîðèêîíàçîëîì ñëåäóåò îòìåíèòü â ñëó÷àå, åñëè ó ïàöèåíòà èìååòñÿ áîëü â êîñòÿõ è íà ðåíòãåíîãðàììå îòìå÷àþòñÿ èçìåíåíèÿ, õàðàêòåðíûå äëÿ ïåðèîñòèòà.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ âîðèêîíàçîëà ó äåòåé â âîçðàñòå äî 2 ëåò íå èçó÷àëèñü.
Âîðèêîíàçîë ïîêàçàí äëÿ ïðèìåíåíèÿ ó äåòåé â âîçðàñòå îò 2 ëåò è ñòàðøå ïðè ïîñòîÿííîì êîíòðîëå ôóíêöèè ïå÷åíè.
Ó äåòåé íàáëþäàëàñü áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ ïî ñðàâíåíèþ ñî âçðîñëûìè. Áèîäîñòóïíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ó äåòåé â âîçðàñòå îò 2 äî 12 ëåò ìîæåò áûòü ñíèæåíà çà ñ÷åò íàðóøåíèÿ âñàñûâàíèÿ èëè çà ñ÷åò ïîíèæåííîé ìàññû òåëà.  òàêèõ ñëó÷àÿõ ïîêàçàíî âíóòðèâåííîå ââåäåíèå âîðèêîíàçîëà.
×àñòîòà ôîòîòîêñè÷åñêèõ ðåàêöèé ó äåòåé âûøå.  ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ôîòîòîêñè÷åñêèå ïîðàæåíèÿ ìîãóò ïåðåðîæäàòüñÿ â ïëîñêîêëåòî÷íóþ êàðöèíîìó (ÏÊÊ), ó äåòåé íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ñòðîãèå ìåðû ïî çàùèòå êîæè îò óëüòðàôèîëåòîâîãî èçëó÷åíèÿ. Äåòÿì ñ ïðèçíàêàìè ôîòîñòàðåíèÿ êîæè, íàïðèìåð, ëåíòèãî èëè âåñíóøêè, ðåêîìåíäóåòñÿ èçáåãàòü ñîëíöà è îáñëåäîâàòüñÿ ó äåðìàòîëîãà äàæå ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ.
Íàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè êîðîòêîãî äåéñòâèÿ (ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà ÑYÐ3À4)
Ïîñêîëüêó ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ àëôåíòàíèëà ïðè åãî îäíîâðåìåííîì ââåäåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì óâåëè÷èâàåòñÿ â 4 ðàçà, íåîáõîäèì òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ âêëþ÷àÿ áîëåå ïðîäîëæèòåëüíûé ìîíèòîðèíã ôóíêöèè äûõàíèÿ.
Íàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè äëèòåëüíîãî äåéñòâèÿ (ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà ÑYÐ3À4)
Ñëåäóåò ïðåäóñìîòðåòü âîçìîæíîñòü ñíèæåíèÿ äîçû îêñèêîäîíà è äðóãèõ íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ ïðîäîëæèòåëüíîãî äåéñòâèÿ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 (ãèäðîêîäîí) ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì.
Íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ôåíèòîèí (ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450 è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP2C9)
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ôåíèòîèíà è âîðèêîíàçîëà ðåêîìåíäóåòñÿ îñóùåñòâëÿòü ïîñòîÿííûé êîíòðîëü êîíöåíòðàöèè ôåíèòîèíà. Ïî âîçìîæíîñòè ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ âîðèêîíàçîëà è ôåíèòîèíà çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ýôàâèðåíç (íåíóêëåîçèäíûé èíãèáèòîð îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû, èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450, èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4)
 ñëó÷àå îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ âîðèêîíàçîëà è ýôàâèðåíçà äîçó âîðèêîíàçîëà ñëåäóåò óâåëè÷èòü äî 400 ìã 2 ðàçà â ñóòêè, à äîçà ýôàâèðåíçà äîëæíà áûòü ñíèæåíà äî 300 ìã êàæäûå 24 ÷ (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ðèôàáóòèí
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è ðèôàáóòèíà ïðîòèâîïîêàçàíî, òàê êàê ðèôàáóòèí çíà÷èòåëüíî ñíèæàåò êîíöåíòðàöèþ âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè.
Ðèòîíàâèð (ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450, èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4)
Ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî âîðèêîíàçîë è ðèòîíàâèð â íèçêèõ äîçàõ (100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè) ñëåäóåò ëèøü â òîì ñëó÷àå, åñëè îæèäàåìàÿ ïîëüçà îò ïðèåìà âîðèêîíàçîëà çíà÷èòåëüíî ïðåâûøàåò ðèñê îò èõ ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ (ñì. ðàçäåëû "Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ" è "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ýâåðîëèìóñ (ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà)
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è ýâåðîëèìóñà íå ðåêîìåíäóåòñÿ, òàê êàê îæèäàåòñÿ, ÷òî âîðèêîíàçîë çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ ýâåðîëèìóñà â ïëàçìå êðîâè. Íà äàííûé ìîìåíò íå èìååòñÿ äîñòàòî÷íîé èíôîðìàöèè äëÿ ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ.
Ìåòàäîí (ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4)
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ìåòàäîíà â ïëàçìå êðîâè ïðèâîäèò ê ïðîÿâëåíèþ òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ, âêëþ÷àÿ óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà è ìåòàäîíà íåîáõîäèìî âíèìàòåëüíî ñëåäèòü çà ïðîÿâëåíèåì íåæåëàòåëüíûõ è òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ. Ïðè íåîáõîäèìîñòè äîçà ìåòàäîíà ìîæåò áûòü ñíèæåíà (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè").
Ôëóêîíàçîë (èíãèáèòîð èçîôåðìåíòîâ CYP2C9, CYP2C19 è CYP3A4)
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è ôëóêîíàçîëà âíóòðü ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ïðèâîäèò ê çíà÷èòåëüíîìó ïîâûøåíèþ Ñmàõ è AUCτ âîðèêîíàçîëà. Ïîäõîäÿùèé ðåæèì êîððåêöèè äîçû è/èëè ÷àñòîòû ïðèåìà âîðèêîíàçîëà è ôëóêîíàçîëà íå óñòàíîâëåí.  òîì ñëó÷àå, åñëè âîðèêîíàçîë ïðèìåíÿåòñÿ ïîñëå ôëóêîíàçîëà, ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé êîíòðîëü íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì âîðèêîíàçîëà.
Ñîäåðæàíèå íàòðèÿ
Êàæäûé ôëàêîí ïðåïàðàòà ñîäåðæèò 217,6 ìã íàòðèÿ, ýòî íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïðèäåðæèâàþòñÿ äèåòû ñ ïîíèæåííûì ñîäåðæàíèåì íàòðèÿ.
Ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ ââåäåíèåì
Ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè âîðèêîíàçîëà íàáëþäàþòñÿ ñâÿçàííûå ñ èíôóçèåé ðåàêöèè, â ÷àñòíîñòè, "ïðèëèâû" êðîâè ê êîæå ëèöà è òîøíîòà. Åñëè ýòè ñèìïòîìû âûðàæåíû, òî ñëåäóåò îáñóäèòü öåëåñîîáðàçíîñòü ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ (ñì. ðàçäåë "Ïîáî÷íîå äåéñòâèå").
Âîðèêîíàçîë ìîæåò âûçâàòü ïðåõîäÿùèå è îáðàòèìûå íàðóøåíèÿ çðåíèÿ, âêëþ÷àÿ âîçíèêíîâåíèå "ïåëåíû" ïåðåä ãëàçàìè, íàðóøåíèå/óñèëåíèå çðèòåëüíîãî âîñïðèÿòèÿ è/èëè ôîòîôîáèþ. Ïðè íàëè÷èè òàêèõ ñèìïòîìîâ ïàöèåíòû äîëæíû èçáåãàòü âûïîëíåíèÿ ïîòåíöèàëüíî îïàñíûõ äåéñòâèé, â ÷àñòíîñòè, óïðàâëåíèÿ àâòîìîáèëåì èëè èñïîëüçîâàíèÿ ñëîæíîé òåõíèêè. Ïðè ïðèåìå âîðèêîíàçîëà ïàöèåíòû íå äîëæíû âîäèòü àâòîìîáèëü ïî íî÷àì.
Ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé, 200 ìã.
Ïî 200 ìã âîðèêîíàçîëà âî ôëàêîíû ñòåêëÿííûå 1 èëè 2 ãèäðîëèòè÷åñêîãî êëàññà âìåñòèìîñòüþ 50 ìë.
Ôëàêîíû óêóïîðèâàþò ïðîáêàìè ðåçèíîâûìè è îáêàòûâàþò êîëïà÷êàìè àëþìèíèåâûìè, èëè êîìáèíèðîâàííûìè, èëè àëþìîïëàñòèêîâûìè, èëè àëþìèíèåâûìè ñ ïëàñòèêîâîé íàêëàäêîé.
Ôëàêîí âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó èç êàðòîíà.
Óïàêîâêà äëÿ ñòàöèîíàðîâ: ïî 15 èëè 20 ôëàêîíîâ ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ãðóïïîâóþ òàðó.
Ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé:
 çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå, ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ.
Âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð:
 òå÷åíèå íå áîëåå 24 ÷àñîâ ïðè òåìïåðàòóðå îò 2 °Ñ äî 8 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé: 2 ãîäà.
Âîññòàíîâëåííûé ðàñòâîð: 24 ÷àñà.
Ïî ðåöåïòó