ËÏ-008416
ÂÎÐÈËÈÎÔ
âîðèêîíàçîë
ëèîôèëèçàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé
1 ôëàêîí ñ ëèîôèëèçàòîì ñîäåðæèò:
äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: âîðèêîíàçîë – 200,0 ìã;
âñïîìîãàòåëüíîå âåùåñòâî: áåòàäåêñà ñóëüôîáóòèëàò íàòðèÿ ñóëüôîáóòèëîâûé ýôèð áåòà-öèêëîäåêñòðèíà íàòðèÿ – 3200,0 ìã.
áåëàÿ èëè ïî÷òè áåëàÿ ïîðèñòàÿ ìàññà èëè ëèîôèëèçèðîâàííûé ïîðîøîê.
ïðîòèâîãðèáêîâîå ñðåäñòâî.
J02AC03
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ:
Âîðèêîíàçîë – ïðîòèâîãðèáêîâûé ïðåïàðàò øèðîêîãî ñïåêòðà äåéñòâèÿ èç ãðóïïû òðèàçîëîâ. Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ âîðèêîíàçîëà ñâÿçàí ñ èíãèáèðîâàíèåì ãðèáêîâîãî öèòîõðîìà Ð450, ÷òî ÿâëÿåòñÿ êëþ÷åâûì ýòàïîì áèîñèíòåçà ýðãîñòåðîëà. Íàêîïëåíèå 14α-ìåòèëñòåðîëà êîððåëèðóåò ñ ïîñëåäóþùåé ïîòåðåé ýðãîñòåðîëà â êëåòî÷íîé ìåìáðàíå ãðèáêîâ, ÷òî îáóñëàâëèâàåò ïðîòèâîãðèáêîâóþ àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà. Áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî, ÷òî âîðèêîíàçîë áîëåå ñåëåêòèâåí â îòíîøåíèè öèòîõðîìà Ð450 ãðèáêîâ, ÷åì â îòíîøåíèè ðàçëè÷íûõ ôåðìåíòíûõ ñèñòåì öèòîõðîìà Ð450 ìëåêîïèòàþùèõ.
Ïîëîæèòåëüíîé ñâÿçè ìåæäó ñðåäíèìè, ìàêñèìàëüíûìè è ìèíèìàëüíûìè çíà÷åíèÿìè êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè è ýôôåêòèâíîñòüþ ïðåïàðàòà â òåðàïåâòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå âûÿâëåíî, è ýòà âçàèìîñâÿçü â ïðîôèëàêòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå èçó÷àëàñü.
Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèé è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç äàííûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé âûÿâèë ïîëîæèòåëüíóþ ñâÿçü ìåæäó êîíöåíòðàöèåé âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè è îòêëîíåíèåì îò íîðìû áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè, à òàêæå çðèòåëüíûìè íàðóøåíèÿìè.
In vitro âîðèêîíàçîë îáëàäàåò øèðîêèì ñïåêòðîì ïðîòèâîãðèáêîâîãî äåéñòâèÿ: àêòèâåí â îòíîøåíèè Candida spp. (âêëþ÷àÿ øòàììû Ñ. krusei, óñòîé÷èâûå ê ôëóêîíàçîëó è ðåçèñòåíòíûå øòàììû Ñ. glabrata è Ñ. albicans), à òàêæå îáëàäàåò ôóíãèöèäíîé àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè âñåõ èçó÷åííûõ øòàììîâ Aspergillus spp. è ïàòîãåííûõ ãðèáêîâ, ñòàâøèõ àêòóàëüíûìè â ïîñëåäíåå âðåìÿ, âêëþ÷àÿ Scedosporium spp. èëè Fusarium spp., êîòîðûå îãðàíè÷åííî ÷óâñòâèòåëüíû ê ñóùåñòâóþùèì ïðîòèâîãðèáêîâûì ñðåäñòâàì.
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü (ñ ÷àñòè÷íûì èëè ïîëíûì îòâåòîì) âîðèêîíàçîëà áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà ïðè èíôåêöèÿõ, âûçâàííûõ Aspergillus spp., âêëþ÷àÿ A. flavus, A. fumigarus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., âêëþ÷àÿ C. albicans, Ñ. glabrata, Ñ. krusei, Ñ. parapsilosis è Ñ. tropicalis, à òàêæå â îòíîøåíèè îãðàíè÷åííîãî ÷èñëà øòàììîâ Ñ. dubliniensis, Ñ. Inconspicua è Ñ. guilliermondii, Scedosporium spp., âêëþ÷àÿ S. apiospermum, S. Prolificans è Fusarium spp.
Äðóãèå ãðèáêîâûå èíôåêöèè, ïðè êîòîðûõ ïðèìåíÿëñÿ âîðèêîíàçîë (èíîãäà ñ ÷àñòè÷íûì èëè ïîëíûì îòâåòîì) âêëþ÷àëè â ñåáÿ îòäåëüíûå ñëó÷àè èíôåêöèé, âûçâàííûõ Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., âêëþ÷àÿ P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis è Trichosporon spp., âêëþ÷àÿ T. beigelii.
Ïðîäåìîíñòðèðîâàíà àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà in vitro â îòíîøåíèè êëèíè÷åñêèõ øòàììîâ Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Ðîñò áîëüøèíñòâà øòàììîâ ïîäàâëÿëñÿ ïðè êîíöåíòðàöèÿõ âîðèêîíàçîëà îò 0,05 ìêã/ìë äî 2 ìêã/ìë.
Âûÿâëåíà òàêæå àêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà in vitro â îòíîøåíèè Curvularia spp. è Sporothrix spp., îäíàêî êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå äàííîãî ýôôåêòà íåèçâåñòíî.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Îáùàÿ õàðàêòåðèñòèêà
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû âîðèêîíàçîëà õàðàêòåðèçóþòñÿ çíà÷èòåëüíîé ìåæèíäèâèäóàëüíîé âàðèàáåëüíîñòüþ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà âîðèêîíàçîëà ÿâëÿåòñÿ íåëèíåéíîé çà ñ÷åò íàñûùåíèÿ åãî ìåòàáîëèçìà. Ïðè ïîâûøåíèè äîçû íàáëþäàåòñÿ íåïðîïîðöèîíàëüíîå (áîëåå âûðàæåííîå) óâåëè÷åíèå ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUCτ). Óâåëè÷åíèå ïåðîðàëüíîé äîçû ñ 200 ìã 2 ðàçà â ñóòêè äî 300 ìã 2 ðàçà â ñóòêè ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ AUCτ â ñðåäíåì â 2,5 ðàçà. Âîçäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ïðè ïðè¸ìå âíóòðü ïîääåðæèâàþùåé äîçû 200 ìã (èëè 100 ìã äëÿ ïàöèåíòîâ ìàññîé ìåíåå 40 êã) ñîîòâåòñòâóåò âîçäåéñòâèþ âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèìåíåíèè âíóòðèâåííî â äîçå 3 ìã/êã. Ïðè ïðè¸ìå âíóòðü ïîääåðæèâàþùåé äîçû 300 ìã (èëè 150 ìã äëÿ ïàöèåíòîâ ìàññîé ìåíåå 40 êã) âîçäåéñòâèå ñîîòâåòñòâóåò âîçäåéñòâèþ âîðèêîíàçîëà ïðè âíóòðèâåííîì ïðèìåíåíèè â äîçå 4 ìã/êã.
Ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè èëè ïðè ïðè¸ìå âíóòðü íàñûùàþùèõ äîç âîðèêîíàçîëà ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ 24 ÷àñîâ. Åñëè ïðåïàðàò íàçíà÷àþò 2 ðàçà â ñóòêè â ñðåäíèõ (íî íå íàñûùàþùèõ) äîçàõ, òî ïðîèñõîäèò êóìóëÿöèÿ âîðèêîíàçîëà, à ðàâíîâåñíûå êîíöåíòðàöèè äîñòèãàþòñÿ ê 6-ìó äíþ ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ.
Âñàñûâàíèå è ðàñïðåäåëåíèå
Âîðèêîíàçîë áûñòðî è ïðàêòè÷åñêè ïîëíîñòüþ âñàñûâàåòñÿ ïîñëå ïðèåìà âíóòðü: ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè (Ñmax) äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 1-2 ÷ ïîñëå ïðèåìà. Áèîäîñòóïíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ñîñòàâëÿåò 96%. Ïðè ïîâòîðíîì ïðèåìå ñ ïèùåé ñ áîëüøèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ Ñmax è AUCτ ñíèæàþòñÿ íà 34% è 24%, ñîîòâåòñòâåííî. Âñàñûâàíèå âîðèêîíàçîëà íå çàâèñèò îò pH æåëóäî÷íîãî ñîêà.
Ñðåäíèé îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ âîðèêîíàçîëà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ñîñòàâëÿåò îêîëî 4,6 ë/êã, ÷òî óêàçûâàåò íà àêòèâíîå ðàñïðåäåëåíèå âîðèêîíàçîëà â òêàíè. Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ñîñòàâëÿåò 58%.
Âîðèêîíàçîë ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð (ÃÝÁ) è îïðåäåëÿåòñÿ â ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè.
Ìåòàáîëèçì
Ñîãëàñíî äàííûì èññëåäîâàíèé in vitro âîðèêîíàçîë ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 – CYP2C19, CYP2C9 è CYP3A4.
Âàæíóþ ðîëü â ìåòàáîëèçìå âîðèêîíàçîëà èãðàåò èçîôåðìåíò ÑÓÐ2Ñ19, ïðîÿâëÿþùèé âûðàæåííûé ãåíåòè÷åñêèé ïîëèìîðôèçì, â ñâÿçè ñ ÷åì ïîíèæåííûé ìåòàáîëèçì âîðèêîíàçîëà âîçìîæåí ó 15-20% ïðåäñòàâèòåëåé àçèàòñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ è ó 3-5% ïðåäñòàâèòåëåé åâðîïåîèäíîé è íåãðîèäíîé ðàñ. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ïîíèæåííûì ìåòàáîëèçìîì AUCτ âîðèêîíàçîëà â ñðåäíåì â 4 ðàçà âûøå, ÷åì ó ãîìîçèãîòíûõ ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ìåòàáîëèçìîì. Ó ãåòåðîçèãîòíûõ ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ìåòàáîëèçìîì AUCτ âîðèêîíàçîëà â ñðåäíåì â 2 ðàçà âûøå, ÷åì ó ãîìîçèãîòíûõ.
Îñíîâíûì ìåòàáîëèòîì âîðèêîíàçîëà ÿâëÿåòñÿ N-îêñèä, äîëÿ êîòîðîãî ñîñòàâëÿåò îêîëî 72% îò îáùåãî êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ â ïëàçìå êðîâè ìåòàáîëèòîâ ñ ðàäèîàêòèâíîé ìåòêîé.
Ýòîò ìåòàáîëèò îáëàäàåò ìèíèìàëüíîé ïðîòèâîãðèáêîâîé àêòèâíîñòüþ è íå âíîñèò âêëàä â êëèíè÷åñêèé ýôôåêò âîðèêîíàçîëà.
Âûâåäåíèå
Âîðèêîíàçîë âûâîäèòñÿ â âèäå ìåòàáîëèòîâ ïîñëå áèîòðàíñôîðìàöèè â ïå÷åíè, â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè âûâîäèòñÿ ìåíåå 2% ââåä¸ííîé äîçû ïðåïàðàòà.
Ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðè¸ìà âîðèêîíàçîëà âíóòðü èëè âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ â ìî÷å îáíàðóæèâàåòñÿ îêîëî 83% è 80% äîçû ñîîòâåòñòâåííî. Áîëüøàÿ ÷àñòü (>94%) îáùåé äîçû âûâîäèòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ 96 ÷àñîâ ïîñëå ïðè¸ìà âíóòðü èëè âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ.
Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (Ò1/2) âîðèêîíàçîëà çàâèñèò îò äîçû è ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 6 ÷ ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà âíóòðü â äîçå 200 ìã.  ñâÿçè ñ íåëèíåéíîñòüþ ôàðìàêîêèíåòèêè âåëè÷èíà Ò1/2 íå ïîçâîëÿåò ïðåäñêàçàòü êóìóëÿöèþ èëè âûâåäåíèå âîðèêîíàçîëà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ïîë
Ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå âîðèêîíàçîëà âíóòðü Ñmax è AUCτ ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ æåíùèí áûëè íà 83% è 113% ñîîòâåòñòâåííî âûøå, ÷åì ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ ìóæ÷èí (18-45 ëåò). Çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé Ñmax è AUCτ ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ ìóæ÷èí è çäîðîâûõ ïîæèëûõ æåíùèí (≥65 ëåò) íåò.
Ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ó æåíùèí áûëà íà 100% è 91% âûøå, ÷åì ó ìóæ÷èí ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà â âèäå òàáëåòîê èëè ñóñïåíçèè, ñîîòâåòñòâåííî.
Íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè äîçû âîðèêîíàçîëà â çàâèñèìîñòè îò ïîëà íåò. Êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè ó ìóæ÷èí è æåíùèí ñõîäíû.
Âîçðàñò
Ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðè¸ìå âîðèêîíàçîëà â âèäå òàáëåòîê çíà÷åíèÿ Ñmax è AUCτ ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ ìóæ÷èí (≥65 ëåò) áûëè âûøå íà 61% è 86% ñîîòâåòñòâåííî, ÷åì ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ ìóæ÷èí (18-45 ëåò). Çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé Ñmax è AUCτ ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ æåíùèí (≥65 ëåò) è çäîðîâûõ ìîëîäûõ æåíùèí (18-45 ëåò) âûÿâëåíî íå áûëî.
Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè âîðèêîíàçîëà ó ìîëîäûõ è ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ íå îòëè÷àåòñÿ.
Íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè äîçû âîðèêîíàçîëà â çàâèñèìîñòè îò âîçðàñòà íåò.
Äåòè
Ó äåòåé îòìå÷àåòñÿ áîëüøàÿ âíóòðèèíäèâèäóàëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü, ÷åì ó âçðîñëûõ. Ñðàâíåíèå äåòñêîé è âçðîñëîé ïîïóëÿöèé ïîêàçàëî, ÷òî ïðåäïîëàãàåìàÿ AUCτ ó äåòåé ïîñëå ââåäåíèÿ íàñûùàþùåé äîçû 9 ìã/êã áûëà ñðàâíèìà ñ òàêîâîé ó âçðîñëûõ ïîñëå ââåäåíèÿ íàñûùàþùåé äîçû 6 ìã/êã. Ïðåäïîëàãàåìàÿ îáùàÿ êîíöåíòðàöèÿ ó äåòåé ïîñëå ââåäåíèÿ ïîääåðæèâàþùåé äîçû 4 ìã/êã è 8 ìã/êã äâà ðàçà â ñóòêè áûëà òàêæå ñðàâíèìà ñ òàêîâîé ó âçðîñëûõ ïîñëå ââåäåíèÿ ïîääåðæèâàþùåé äîçû 3 ìã/êã è 4 ìã/êã äâà ðàçà â ñóòêè. Êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè â äîçå 8 ìã/êã â äâà ðàçà âûøå, ÷åì ïðè ïðèåìå âíóòðü â äîçå 9 ìã/êã.
Áèîäîñòóïíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèåìå âíóòðü ó äåòåé ìîæåò îãðàíè÷èâàòüñÿ íàðóøåíèåì âñàñûâàíèÿ è äîñòàòî÷íî íèçêîé ìàññîé òåëà â ýòîì âîçðàñòå è â ýòîì ñëó÷àå ìîæåò áûòü ïîêàçàíî âíóòðèâåííîå ââåäåíèå.
Ïîëó÷åííûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î áîëåå âûñîêîé ýëèìèíàöèè âîðèêîíàçîëà ó äåòåé ïî ñðàâíåíèþ ñî âçðîñëûìè â ñâÿçè ñ áîëüøèì ñîîòíîøåíèåì ìàññû ïå÷åíè è ìàññû òåëà.
Ó áîëüøèíñòâà ïîäðîñòêîâ êîíöåíòðàöèÿ âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ñîîòâåòñòâóåò ýòîìó ïîêàçàòåëþ ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ. Òåì íå ìåíåå, îòìå÷àëèñü ìåíüøèå çíà÷åíèÿ êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè ó íåêîòîðûõ ïîäðîñòêîâ ñ íèçêîé ìàññîé òåëà ïî ñðàâíåíèþ ñî âçðîñëûìè è áûëè áëèæå ê çíà÷åíèÿì òîãî æå ïîêàçàòåëÿ ó äåòåé. Îñíîâûâàÿñü íà ïîïóëÿöèîííîì ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîì àíàëèçå, ïîäðîñòêè â âîçðàñòå îò 12 äî 14 ëåò ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 50 êã äîëæíû ïîëó÷àòü äîçó âîðèêîíàçîëà, ðåêîìåíäîâàííóþ äëÿ ïðèåìà ó äåòåé.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû ñõîäíî ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçëè÷íîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ó ïàöèåíòîâ ñî ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíüþ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê (êîíöåíòðàöèÿ êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå ≥220 ìêìîëü/ë èëè 2,5 ìã/äë) íàáëþäàåòñÿ êóìóëÿöèÿ âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà, âõîäÿùåãî â ñîñòàâ ëèîôèëèçàòà äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè íå âëèÿåò íà ñâÿçûâàíèå âîðèêîíàçîëà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè. Ñâåäåíèé î ôàðìàêîêèíåòèêå âîðèêîíàçîëà ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì öèððîçîì ïå÷åíè (êëàññ Ñ ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ) íåò.
Èíâàçèâíûé àñïåðãèëëåç.
Êàíäèäåìèÿ ó ïàöèåíòîâ áåç íåéòðîïåíèè.
Òÿæåëûå èíâàçèâíûå êàíäèäîçíûå èíôåêöèè (âêëþ÷àÿ Ñ. krusei).
Êàíäèäîç ïèùåâîäà.
Òÿæåëûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè, âûçâàííûå Scedosporium spp. è Fusarium spp.
Äðóãèå òÿæåëûå èíâàçèâíûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè ïðè íåïåðåíîñèìîñòè èëè ðåôðàêòåðíîñòè ê äðóãèì ëåêàðñòâåííûì ñðåäñòâàì.
Ïðîôèëàêòèêà «ïðîðûâíûõ» ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ ñî ñíèæåííîé ôóíêöèåé èììóííîé ñèñòåìû, ëèõîðàäêîé è íåéòðîïåíèåé, èç ãðóïï âûñîêîãî ðèñêà (ðåöèïèåíòû òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê, ïàöèåíòû ñ ðåöèäèâîì ëåéêîçà).
Ïðîôèëàêòèêà èíâàçèâíûõ ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ (âçðîñëûõ è äåòåé ñòàðøå 12 ëåò) ãðóïïû âûñîêîãî ðèñêà, òàêèõ êàê ðåöèïèåíòû òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê.
Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äðóãèì ïðåïàðàòàì – ïðîèçâîäíûì àçîëîâ.
Òÿæåëàÿ ñòåïåíü íåäîñòàòî÷íîñòè ôóíêöèè ïå÷åíè, òÿæåëàÿ ñòåïåíü íåäîñòàòî÷íîñòè ôóíêöèè ïî÷åê.
Âîðèêîíàçîë ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ ñ ïðîàðèòìè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè: âðîæäåííîå èëè ïðèîáðåòåííîå óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà QT, êàðäèîìèîïàòèÿ, â îñîáåííîñòè ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ñèíóñîâàÿ áðàäèêàðäèÿ, íàëè÷èå ñèìïòîìàòè÷åñêîé àðèòìèè, îäíîâðåìåííûé ïðèåì ïðåïàðàòîâ, âûçûâàþùèõ óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Òàêæå ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà ó ïàöèåíòîâ ñ ýëåêòðîëèòíûìè íàðóøåíèÿìè, òàêèìè êàê: ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîìàãíèåìèÿ è ãèïîêàëüöèåìèÿ.
Áåðåìåííîñòü
Äîñòàòî÷íîé èíôîðìàöèè î ïðèìåíåíèè âîðèêîíàçîëà ó áåðåìåííûõ æåíùèí íåò. Âîðèêîíàçîë íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ó áåðåìåííûõ æåíùèí çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà äëÿ ìàòåðè ÿâíî ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ïëîäà.
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Âûâåäåíèå âîðèêîíàçîëà ñ ãðóäíûì ìîëîêîì íå èçó÷àëîñü. Íà âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.
Ôåðòèëüíîñòü
 èññëåäîâàíèÿõ íà æèâîòíûõ óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðåïàðàò îêàçûâàåò òîêñè÷åñêîå äåéñòâèå íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ. Âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ÷åëîâåêà íåèçâåñòåí.
Âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì æåíùèíû ðåïðîäóêòèâíîãî âîçðàñòà äîëæíû èñïîëüçîâàòü ýôôåêòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè.
Ïðåïàðàò Âîðèëèîô íå ðåêîìåíäóåòñÿ ââîäèòü â âèäå áîëþñíûõ èíúåêöèé (ñòðóéíî).
Ñêîðîñòü èíôóçèè Âîðèëèîôà íå äîëæíà ïðåâûøàòü 3 ìã/êã/÷ â òå÷åíèå 1-3 ÷àñîâ.
Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè íåîáõîäèìî îòêîððåêòèðîâàòü òàêèå ýëåêòðîëèòíûå íàðóøåíèÿ, êàê ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîìàãíèåìèÿ è ãèïîêàëüöèåìèÿ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Âçðîñëûå ïàöèåíòû
Íàçíà÷åíèå ïðåïàðàòà Âîðèëèîô ñëåäóåò íà÷èíàòü ñ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ â ðåêîìåíäóåìîé íàñûùàþùåé äîçå, ÷òîáû óæå â ïåðâûé äåíü äîáèòüñÿ àäåêâàòíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè.
Âíóòðèâåííîå ââåäåíèå ñëåäóåò ïðîäîëæàòü êàê ìèíèìóì 7 äíåé, ïîñëå ÷åãî âîçìîæåí ïåðåõîä íà ïåðîðàëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòà, ïðè óñëîâèè, ÷òî ïàöèåíò ñïîñîáåí ïðèíèìàòü ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà äëÿ ïðèåìà âíóòðü. Ó÷èòûâàÿ âûñîêóþ áèîäîñòóïíîñòü ïðåïàðàòà ïðè ïðèåìå âíóòðü, äîñòèãàþùóþ 96% (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»), ïðè íàëè÷èè êëèíè÷åñêèõ ïîêàçàíèé ìîæíî ïåðåõîäèòü ñ âíóòðèâåííîãî íà ïåðîðàëüíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà áåç êîððåêöèè äîçû.
Ïîäðîáíàÿ èíôîðìàöèÿ î ðåêîìåíäàöèÿõ ïî äîçèðîâêå ïðåäñòàâëåíà â ñëåäóþùåé òàáëèöå:
Âíóòðèâåííî | Âíóòðü | ||
Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà 40 êã è áîëåå | Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã | ||
Íàñûùàþùàÿ äîçà – âñå ïîêàçàíèÿ (ïåðâûå 24 ÷àñà) | 6 ìã/êã êàæäûå 12 ÷ | Íå ðåêîìåíäóåòñÿ | Íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
Ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà (ïîñëå ïåðâûõ 24 ÷àñîâ) | |||
Ïðîôèëàêòèêà èíâàçèâíûõ ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ïàöèåíòîâ (âçðîñëûõ è äåòåé ñòàðøå 12 ëåò) ãðóïïû âûñîêîãî ðèñêà, òàêèõ êàê ðåöèïèåíòû òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê/ïðîôèëàêòèêà «ïðîðûâíûõ» ãðèáêîâûõ èíôåêöèé ó ëèõîðàäÿùèõ ïàöèåíòîâ | 3-4 ìê/êã êàæäûå 12 ÷ | 400 ìã êàæäûå 12 ÷ | 200 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Èíâàçèâíûé àñïåðãèëëåç/ èíôåêöèè, âûçâàííûå Scedosporium spp. è Fusarium spp. äðóãèå òÿæåëûå èíâàçèâíûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè | 4 ìã/êã êàæäûå 12 ÷ | 200 ìã êàæäûå 12 ÷ | 100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Êàíäèäåìèè ó ïàöèåíòîâ áåç ïðîÿâëåíèé íåéòðîïåíèè | 3-4 ìã/êã êàæäûå 12 ÷ | 200 ìã êàæäûå 12 ÷ | 100 ìã êàæäûå 12÷ |
Êàíäèäîç ïèùåâîäà | Íå óñòàíîâëåíî | 200 ìã êàæäûå 12÷ | 100 ìã êàæäûå 12 ÷ |
Ïîäáîð äîçû äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ
Ïðè íåäîñòàòî÷íîé ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà ïðåïàðàòà Âîðèëèîô äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ìîæåò áûòü óâåëè÷åíà äî 4 ìã/êã êàæäûå 12 ÷. Åñëè ïàöèåíò íå ïåðåíîñèò ïðåïàðàò â âûñîêîé äîçå, å¸ ñíèæàþò äî 3 ìã/êã êàæäûå 12 ÷.
Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ äîëæíà áûòü êàê ìîæíî êîðî÷å â çàâèñèìîñòè îò êëèíè÷åñêîãî ýôôåêòà è ðåçóëüòàòîâ ìèêîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ.
Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 180 äíåé.
Ïðîôèëàêòèêà ó âçðîñëûõ è äåòåé
Ïðîôèëàêòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ñëåäóåò íà÷èíàòü â äåíü òðàíñïëàíòàöèè è ìîæíî ïðîäîëæàòü äî 100 äíåé. Ïðîäëèòü ïðîôèëàêòèêó äî 180 äíåé ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ìîæíî òîëüêî â ñëó÷àå ïðîäîëæåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè èëè ðàçâèòèÿ ðåàêöèè «òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà» (ÒÏÕ). Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà ïðè ïðèìåíåíèè áîëåå 180 äíåé â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íàäëåæàùèì îáðàçîì íå èçó÷àëèñü.
Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè òàêîé æå, êàê è ñ öåëüþ ëå÷åíèÿ â ñîîòâåòñòâóþùèõ âîçðàñòíûõ ãðóïïàõ.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ó ïàöèåíòîâ ñî ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (êëèðåíñ êðåàòèíèíà <50 ìë/ìèí) íàáëþäàåòñÿ êóìóëÿöèÿ âñïîìîãàòåëüíîãî êîìïîíåíòà ïðåïàðàòà. Òàêèì ïàöèåíòàì ïðåïàðàò ñëåäóåò íàçíà÷àòü âíóòðü çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà ïðåäïîëàãàåìàÿ ïîëüçà âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûé ðèñê.  ïîäîáíûõ ñèòóàöèÿõ íåîáõîäèìî ðåãóëÿðíî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ êðåàòèíèíà è â ñëó÷àå åãî ïîâûøåíèÿ ñëåäóåò îáñóäèòü âîçìîæíîñòü ïåðåõîäà íà ïðèåì âîðèêîíàçîëà âíóòðü.
Âîðèêîíàçîë âûâîäèòñÿ â õîäå ãåìîäèàëèçà ñ êëèðåíñîì 121 ìë/ìèí. 4-õ ÷àñîâîé ñåàíñ ãåìîäèàëèçà íå ïðèâîäèò ê óäàëåíèþ çíà÷èòåëüíîé ÷àñòè äîçû âîðèêîíàçîëà è íå òðåáóåò å¸ êîððåêöèè.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïðè îñòðîì ïîâðåæäåíèè ïå÷åíè, ïðîÿâëÿþùåìñÿ ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç: àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) è àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT), êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ, íî ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîäîëæàòü êîíòðîëü ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè.
Ïàöèåíòàì ñ ëåãêèìè èëè ñðåäíåòÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññû À è  ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ) ñëåäóåò íàçíà÷àòü ñòàíäàðòíóþ íàñûùàþùóþ äîçó ïðåïàðàòà Âîðèëèîô, à ïîääåðæèâàþùóþ äîçó ñíèæàòü â 2 ðàçà. Ïàöèåíòàì ñ òÿæåëîé ñòåïåíüþ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ Ñ ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ) âîðèêîíàçîë ñëåäóåò íàçíà÷àòü òîëüêî â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà îæèäàåìàÿ ïîëüçà äëÿ ïàöèåíòà ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê, è ïîä ïîñòîÿííûì êîíòðîëåì ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû
Êîððåêöèè äîçû ó ïîæèëûõ ëþäåé íå òðåáóåòñÿ.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü âîðèêîíàçîëà ó äåòåé ìëàäøå 2-õ ëåò íå óñòàíîâëåíû.
Ðåæèì äîçèðîâàíèÿ âîðèêîíàçîëà ó äåòåé (â âîçðàñòå îò 2 äî 12 ëåò) è ïîäðîñòêîâ â âîçðàñòå îò 12 äî 14 ëåò è ìàññîé òåëà ìåíåå 50 êã:
Âíóòðèâåííî | Âíóòðü | |
Íàñûùàþùàÿ äîçà (ïåðâûå 24 ÷àñà) |
9 ìã/êã êàæäûå 12 ÷àñîâ |
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
Ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà (ïîñëå ïåðâûõ 24 ÷àñîâ) |
8 ìã/êã äâà ðàçà â ñóòêè |
9 ìã/êã äâà ðàçà â ñóòêè (ìàêñèìàëüíàÿ äîçà 350 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) |
Òåðàïèþ ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü ñ
âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà, à âîçìîæíîñòü ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà
âîðèêîíàçîëà ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü òîëüêî ïîñëå êëèíè÷åñêîãî óëó÷øåíèÿ è
âîçìîæíîñòè ïàöèåíòà ïðèíèìàòü ïåðîðàëüíûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà.
Ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå, ÷òî âîçäåéñòâèå ïðåïàðàòà ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè â äîçå 8 ìã/êã ïðèáëèçèòåëüíî â äâà ðàçà âûøå, ÷åì ïðè ïðèìåíåíèè âíóòðü â äîçå 9 ìã/êã.
Ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà ó äåòåé â âîçðàñòå îò 2 äî 12 ëåò ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè èëè ïî÷åê íå èçó÷àëîñü.
Ó ïîäðîñòêîâ (â âîçðàñòå îò 12 äî 14 ëåò ñ ìàññîé òåëà 50 êã èëè áîëåå; îò 15 äî 18 ëåò âíå çàâèñèìîñòè îò ìàññû òåëà) âîðèêîíàçîë äîçèðóåòñÿ òàê æå, êàê äëÿ âçðîñëûõ.
Êîððåêöèÿ äîçû
Ïðè íåàäåêâàòíîì êëèíè÷åñêîì îòâåòå ïàöèåíòà, äîçà ìîæåò áûòü óâåëè÷åíà ñ øàãîì 1 ìã/êã (èëè 50 ìã â ñëó÷àå, åñëè èçíà÷àëüíî ïðèìåíÿëè ìàêñèìàëüíóþ ïåðîðàëüíóþ äîçó 350 ìã).  ñëó÷àå, åñëè ðåáåíîê íå ïåðåíîñèò ëå÷åíèå, ìîæíî ñíèçèòü äîçó âîðèêîíàçîëà ñ øàãîì 1 ìã/ìë (èëè 50 ìã â ñëó÷àå, åñëè èçíà÷àëüíî ïðèìåíÿëè ìàêñèìàëüíóþ ïåðîðàëüíóþ äîçó 350 ìã).
Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèãîòîâëåíèþ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé
Ïðåïàðàò Âîðèëèîô âûïóñêàåòñÿ âî ôëàêîíàõ äëÿ îäíîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ.
Ñîäåðæèìîå ôëàêîíà âîññòàíàâëèâàþò, ðàñòâîðÿÿ â 19 ìë âîäû äëÿ èíúåêöèé ëèáî 19 ìë ðàñòâîðà õëîðèäà íàòðèÿ äëÿ èíôóçèé (0,9% ðàñòâîð), è ïîëó÷àþò 20 ìë ïðîçðà÷íîãî êîíöåíòðàòà, ñîäåðæàùåãî âîðèêîíàçîë â êîíöåíòðàöèè 10 ìã/ìë. Åñëè ðàñòâîðèòåëü íå ïîñòóïàåò âî ôëàêîí ïîä äåéñòâèåì âàêóóìà, òî ôëàêîí èñïîëüçîâàòü íåëüçÿ. Ïåðåä ïðèìåíåíèåì íåîáõîäèìûé îáúåì êîíöåíòðàòà (ñì. òàáëèöó) ïðèáàâëÿþò ê ðåêîìåíäóåìîìó ñîâìåñòèìîìó ðàñòâîðó äëÿ èíôóçèè (ñì. íèæå) è ïîëó÷àþò ðàñòâîð, ñîäåðæàùèé âîðèêîíàçîë â êîíöåíòðàöèÿõ îò 0,5 ìã/ìë äî 5 ìã/ìë.
Íåîáõîäèìûå îáúåìû êîíöåíòðàòà ïðåïàðàòà Âîðèëèîô 10 ìã/ìë:
Ìàññà òåëà (êã) | Îáúåìû êîíöåíòðàòà âîðèêîíàçîëà (10 ìã/ìë), íåîáõîäèìûå äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ: | ||||
Äîçà 3 ìã/êã (êîëè÷åñòâî ôëàêîíîâ) | Äîçà 4 ìã/êã (êîëè÷åñòâî ôëàêîíîâ) | Äîçà 6 ìã/êã (êîëè÷åñòâî ôëàêîíîâ) | Äîçà 8 ìã/êã (êîëè÷åñòâî ôëàêîíîâ) | Äîçà 9 ìã/êã (êîëè÷åñòâî ôëàêîíîâ) | |
10 | – | 4,0 ìë (1) | – | 8,0 ìë (1) | 9,0 ìë (1) |
15 | – | 6,0 ìë (1) | – | 12,0 ìë (1) | 13,5 ìë (1) |
20 | – | 8,0 ìë (1) | – | 16,0 ìë (1) | 18,0 ìë (1) |
25 | – | 10,0 ìë (1) | – | 20,0 ìë (1) | 22,5 ìë (2) |
30 | 9,0 ìë (1) | 12,0 ìë (1) | 18,0 ìë (1) | 24,0 ìë (2) | 27,0 ìë (2) |
35 | 10,5 ìë (1) | 14,0 ìë (1) | 21,0 ìë (2) | 28,0 ìë (2) | 31,5 ìë (2) |
40 | 12,0 ìë (1) | 16,0 ìë (1) | 24,0 ìë (2) | 32,0 ìë (2) | 36,0 ìë (2) |
45 | 13,5 ìë (1) | 18,0 ìë (1) | 27,0 ìë (2) | 36,0 ìë (2) | 40,5 ìë (3) |
50 | 15,0 ìë (1) | 20,0 ìë (1) | 30,0 ìë (2) | 40,0 ìë (2) | 45,0 ìë (3) |
55 | 16,5 ìë (1) | 22,0 ìë (2) | 33,0 ìë (2) | 44,0 ìë (3) | 49,5 ìë (3) |
60 | 18,0 ìë (1) | 24,0 ìë (2) | 36,0 ìë (2) | 48,0 ìë (3) | 54,0 ìë (3) |
65 | 19,5 ìë (1) | 26,0 ìë (2) | 39,0 ìë (2) | 52,0 ìë (3) | 58,5 ìë (3) |
70 | 21,0 ìë (2) | 28,0 ìë (2) | 42,0 ìë (3) | – | – |
75 | 22,5 ìë (2) | 30,0 ìë (2) | 45,0 ìë (3) | – | – |
80 | 24,0 ìë (2) | 32,0 ìë (2) | 48,0 ìë (3) | – | – |
85 | 25,5 ìë (2) | 34,0 ìë (2) | 51,0 ìë (3) | – | – |
90 | 27,0 ìë (2) | 36,0 ìë (2) | 54,0 ìë (3) | – | – |
95 | 28,5 ìë (2) | 38,0 ìë (2) | 57,0 ìë (3) | – | – |
100 | 30,0 ìë (2) | 40,0 ìë (2) | 60,0 ìë (3) | – | – |
Ïðåïàðàò Âîðèëèîô ïðåäñòàâëÿåò
ñîáîé ñòåðèëüíûé ëèîôèëèçàò áåç êîíñåðâàíòà, ïðåäíàçíà÷åííûé äëÿ
îäíîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ. Ñ ìèêðîáèîëîãè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ ïðåïàðàò
ñëåäóåò ââîäèòü íåìåäëåííî.
Êîíöåíòðàò ìîæíî äàëåå ðàçâîäèòü ñëåäóþùèìè ðàñòâîðàìè:
Ñîâìåñòèìîñòü âîðèêîíàçîëà ñ äðóãèìè ðàñòâîðàìè, ïîìèìî óêàçàííûõ âûøå íåèçâåñòíà.
Äàííûå î áåçîïàñíîñòè âîðèêîíàçîëà îñíîâàíû íà ðåçóëüòàòàõ èññëåäîâàíèÿ áîëåå ÷åì 2 000 ÷åëîâåê (1 655 ïàöèåíòîâ, ïðèìåíÿþùèõ âîðèêîíàçîë â ëå÷åáíûõ öåëÿõ è 279 ñ ïðîôèëàêòè÷åñêîé öåëüþ), ïðåäñòàâëåííûõ ãåòåðîãåííîé ïîïóëÿöèåé (ïàöèåíòû ñî çëîêà÷åñòâåííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè êðîâè, ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûå ïàöèåíòû ñ êàíäèäîçîì ïèùåâîäà è ðåôðàêòåðíûìè ãðèáêîâûìè èíôåêöèÿìè, ïàöèåíòû áåç íåéòðîïåíèè ñ êàíäèäåìèåé èëè àñïåðãèëëåçîì, à òàêæå çäîðîâûå äîáðîâîëüöû).
Íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè ÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ, îòêëîíåíèå îò íîðìû ðåçóëüòàòîâ ôóíêöèîíàëüíûõ ïðîá ïå÷åíè, ëèõîðàäêà, ñûïü, ðâîòà, òîøíîòà, äèàðåÿ, ãîëîâíàÿ áîëü, ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, áîëü â æèâîòå è óãíåòåíèå äûõàíèÿ. Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè îáû÷íî áûëè ëåãêî èëè óìåðåííî âûðàæåíû. Êëèíè÷åñêè çíà÷èìîé çàâèñèìîñòè áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà îò âîçðàñòà, ðàñû èëè ïîëà íå âûÿâëåíî. Êðèòåðèè îöåíêè ÷àñòîòû âñòðå÷àåìîñòè: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10), ÷àñòî (îò ≥1/100 äî <1/10), íå÷àñòî (îò ≥1/1,000 äî <1/100), ðåäêî (îò ≥1/10,000 äî <1/1,000), î÷åíü ðåäêî (<1/10,000), ÷àñòîòà íåèçâåñòíà – íåâîçìîæíî îïðåäåëèòü ÷àñòîòó íà îñíîâàíèè èìåþùèõñÿ äàííûõ.
Ñî ñòîðîíû ñåðäöà:
÷àñòî – íàäæåëóäî÷êîâàÿ àðèòìèÿ, òàõèêàðäèÿ, áðàäèêàðäèÿ;
íå÷àñòî – ôèáðèëëÿöèÿ æåëóäî÷êîâ, æåëóäî÷êîâàÿ ýêñòðàñèñòîëèÿ, íàäæåëóäî÷êîâàÿ òàõèêàðäèÿ, æåëóäî÷êîâàÿ òàõèêàðäèÿ;
ðåäêî – àðèòìèÿ ïî òèïó «ïèðóýò», ïîëíàÿ àòðèîâåíòðèêóëÿðíàÿ áëîêàäà, áëîêàäà íîæêè ïó÷êà Ãèñà, óçëîâûå àðèòìèè.
Ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ:
÷àñòî – àðòåðèàëüíàÿ ãèïîòåíçèÿ, ôëåáèò;
íå÷àñòî – òðîìáîôëåáèò.
Ñî ñòîðîíû ñèñòåìû êðîâåòâîðåíèÿ è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû:
÷àñòî – àãðàíóëîöèòîç (âêëþ÷àÿ ôåáðèëüíóþ íåéòðîïåíèþ è
íåéòðîïåíèþ), ïàíöèòîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ (âêëþ÷àÿ èììóííóþ
òðîìáîöèòîïåíè÷åñêóþ ïóðïóðó), àíåìèÿ;
íå÷àñòî – äåïðåññèÿ êîñòíîãî ìîçãà, ëåéêîïåíèÿ, ëèìôàäåíîïàòèÿ, ýîçèíîôèëèÿ, ñèíäðîì äèññåìèíèðîâàííîãî âíóòðèñîñóäèñòîãî ñâåðòûâàíèÿ.
Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû:
î÷åíü ÷àñòî – ãîëîâíàÿ áîëü;
÷àñòî – ñèíêîïà, òðåìîð, ïàðåñòåçèÿ, ñîíëèâîñòü, ãîëîâîêðóæåíèå, ñóäîðîãè, íèñòàãì;
íå÷àñòî – îòåê ãîëîâíîãî ìîçãà, ýíöåôàëîïàòèÿ, ýêñòðàïèðàìèäíîå ðàññòðîéñòâî,
ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ, àòàêñèÿ, ãèïåñòåçèÿ, äèñãåâçèÿ (íàðóøåíèå
âêóñîâîãî âîñïðèÿòèÿ);
ðåäêî – ïå÷åíî÷íàÿ ýíöåôàëîïàòèÿ, ñèíäðîì Ãèéåíà-Áàððå.
Ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ:
î÷åíü ÷àñòî – íàðóøåíèå ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ (â òîì
÷èñëå íå÷åòêîñòü çðåíèÿ, çàòóìàíåííîå çðåíèå, ôîòîôîáèÿ, õëîðîïñèÿ,
õðîìàòîïñèÿ, ñâåòîáîÿçíü, öâåòîâàÿ ñëåïîòà, öèàíîïñèÿ, íàëè÷èå â ïîëå
çðåíèÿ ðàäóæíûõ êðóãîâ âîêðóã èñòî÷íèêîâ ñâåòà, íî÷íàÿ ñëåïîòà,
îñöèëëîïñèÿ, ôîòîïñèÿ, ìåðöàòåëüíàÿ ñêîòîìà, ñíèæåíèå îñòðîòû çðåíèÿ,
çðèòåëüíàÿ ÿðêîñòü, äåôåêò ïîëåé çðåíèÿ, ïëàâàþùèå ïîìóòíåíèÿ
ñòåêëîâèäíîãî òåëà è êñàíòîïñèÿ);
÷àñòî – êðîâîèçëèÿíèå â ñåò÷àòóþ îáîëî÷êó ãëàçà;
íå÷àñòî – íåâðèò çðèòåëüíîãî íåðâà, îòåê ñîñêà çðèòåëüíîãî íåðâà, îêóëîãèðíûé êðèç, äèïëîïèÿ, ñêëåðèò, áëåôàðèò;
ðåäêî – àòðîôèÿ çðèòåëüíîãî íåðâà, ïîìóòíåíèå ðîãîâèöû.
Ñî ñòîðîíû îðãàíà ñëóõà è âåñòèáóëÿðíîãî àïïàðàòà:
íå÷àñòî – âåðòèãî, ãèïîàêóçèÿ, øóì â óøàõ.
Ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, ãðóäíîé êëåòêè è ñðåäîñòåíèÿ:
î÷åíü ÷àñòî – óãíåòåíèå äûõàíèÿ;
÷àñòî – îòåê ëåãêèõ, îñòðûé ðåñïèðàòîðíûé äèñòðåññ-ñèíäðîì.
Ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà:
î÷åíü ÷àñòî – òîøíîòà, ðâîòà, äèàðåÿ, áîëü â æèâîòå;
÷àñòî – õåéëèò, äèñïåïñèÿ, çàïîð;
íå÷àñòî – äóîäåíèò, ãëîññèò, ïàíêðåàòèò, îòåê ÿçûêà.
Ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûäåëèòåëüíîé ñèñòåìû:
÷àñòî – îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ãåìàòóðèÿ;
íå÷àñòî – íåêðîç ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ, ïðîòåèíóðèÿ, íåôðèò.
Ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé:
î÷åíü ÷àñòî – ñûïü;
÷àñòî – ýêñôîëèàòèâíûé äåðìàòèò, àëîïåöèÿ, êîæíûé çóä, ìàêóëîïàïóëåçíàÿ ñûïü, ýðèòåìà;
íå÷àñòî – ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà, ôîòîñåíñèáèëèçàöèÿ, êðàïèâíèöà, ýêçåìà,
òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç, àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê,
ìóëüòèôîðìíàÿ ýðèòåìà, ïñîðèàç, àëëåðãè÷åñêèé äåðìàòèò, ïóðïóðà,
ïàïóëåçíàÿ ñûïü, ìàêóëÿðíàÿ ñûïü;
ðåäêî – ïñåâäîïîðôèðèÿ, ñòîéêàÿ ëåêàðñòâåííàÿ ýðèòåìà;
÷àñòîòà íåèçâåñòíà – êîæíàÿ ôîðìà ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêè, ëåêàðñòâåííàÿ ðåàêöèÿ ñ ýîçèíîôèëèåé è ñèñòåìíûìè ñèìïòîìàìè.
Ñî ñòîðîíû îïîðíî-äâèãàòåëüíîãî àïïàðàòà è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè:
÷àñòî – áîëü â ñïèíå;
íå÷àñòî – àðòðèò;
÷àñòîòà íåèçâåñòíà – ïåðèîñòèò.
Ñî ñòîðîíû ýíäîêðèííîé ñèñòåìû:
íå÷àñòî – íåäîñòàòî÷íîñòü êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ, ãèïîòèðåîç;
ðåäêî – ãèïåðòèðåîç.
Íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà è ïèòàíèÿ:
î÷åíü ÷àñòî – ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè;
÷àñòî – ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîãëèêåìèÿ, ãèïîíàòðèåìèÿ (âûÿâëåíî â ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ èññëåäîâàíèÿõ).
Èíôåêöèè è èíâàçèè:
÷àñòî – ñèíóñèò, ãàñòðîýíòåðèò, ãèíãèâèò;
íå÷àñòî – ïñåâäîìåìáðàíîçíûé êîëèò, ëèìôàíãèò, ïåðèòîíèò.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ:
î÷åíü ÷àñòî – ëèõîðàäêà;
÷àñòî – îçíîá,
àñòåíèÿ, áîëü â ãðóäíîé êëåòêå, ãðèïïîïîäîáíîå çàáîëåâàíèå, îòåê ëèöà
(âêëþ÷àÿ ïåðèîðáèòàëüíûé îòåê, îòåê ãóá è îòåê ðòà);
íå÷àñòî – ðåàêöèÿ/âîñïàëåíèå â ìåñòå èíúåêöèè.
Ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû:
íå÷àñòî – àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè;
ðåäêî – àíàôèëàêòîèäíûå ðåàêöèè.
Ñî ñòîðîíû ãåïàòîáèëèàðíîé ñèñòåìû:
î÷åíü ÷àñòî – îòêëîíåíèÿ îò íîðìû ðåçóëüòàòîâ
ôóíêöèîíàëüíûõ ïå÷åíî÷íûõ òåñòîâ (ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè
àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû, àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû, ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû,
ãàììà-ãëóòàìèëòðàíñôåðàçû, ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû, ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ);
÷àñòî – æåëòóõà, õîëåñòàòè÷åñêàÿ æåëòóõà, ãåïàòèò;
íå÷àñòî – ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, õîëåöèñòèò, õîëåëèòèàç, óâåëè÷åíèå ïå÷åíè.
Ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà:
÷àñòî – ãàëëþöèíàöèè, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ, äåïðåññèÿ, òðåâîãà, áåññîííèöà, àæèòàöèÿ.
Íîâîîáðàçîâàíèÿ äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåóòî÷íåííûå (âêëþ÷àÿ êèñòû è ïîëèïû):
÷àñòîòà íåèçâåñòíà – ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê êîæè (âêëþ÷àÿ ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê êîæè in situ èëè áîëåçíü Áîóýíà).
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ:
÷àñòî – ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â êðîâè;
íå÷àñòî – óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT íà ýëåêòðîêàðäèîãðàììå, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè
ìî÷åâèíû â êðîâè, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà â êðîâè.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ïðè ïðèìåíåíèè ó äåòåé: áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû ïðåïàðàòà ó äåòåé â âîçðàñòå îò 2 äî 12 ëåò àíàëîãè÷íû òàêîâûì ó âçðîñëûõ. Ó äåòåé íàáëþäàëàñü áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ.  õîäå ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ èññëåäîâàíèé âûÿâëåíî ðàçâèòèå ïàíêðåàòèòà ó äåòåé íà ôîíå òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì, à òàêæå áîëåå ÷àñòîå âîçíèêíîâåíèå êîæíûõ ðåàêöèé.
Ñèìïòîìû
Èçâåñòíî î òðåõ ñëó÷àÿõ ñëó÷àéíîé ïåðåäîçèðîâêè. Âñå óïîìÿíóòûå ñëó÷àè ïðîèçîøëè ó äåòåé, êîòîðûì âíóòðèâåííî áûëà ââåäåíà äîçà âîðèêîíàçîëà, â ïÿòü ðàç ïðåâûøàþùàÿ ðåêîìåíäîâàííóþ.
Èìååòñÿ ñîîáùåíèå î åäèíè÷íîì ñëó÷àå ôîòîôîáèè, ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 10 ìèíóò.
Ëå÷åíèå
Àíòèäîò âîðèêîíàçîëà íåèçâåñòåí.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ïîêàçàíà ñèìïòîìàòè÷åñêàÿ è ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ.
Âîðèêîíàçîë âûâîäèòñÿ â õîäå ãåìîäèàëèçà ñ êëèðåíñîì 121 ìë/ìèí.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ãåìîäèàëèç ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü âûâåäåíèþ âîðèêîíàçîëà èç îðãàíèçìà.
Èíãèáèòîðû èëè èíäóêòîðû èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 (ÑÓÐ2Ñ19, ÑÓÐ2Ñ9 è ÑÓÐÇÀ4) ìîãóò âûçâàòü, ñîîòâåòñòâåííî, ïîâûøåíèå èëè ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà â ïëàçìå êðîâè.
Âîðèêîíàçîë èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 – ÑÓÐ2Ñ19, ÑÓÐ2Ñ9 è ÑÓÐÇÀ4, – è ìîæåò ïîâûøàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè âåùåñòâ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ñ ó÷àñòèåì èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450 (ÑÓÐ 450), â ÷àñòíîñòè, äëÿ âåùåñòâ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ èçîôåðìåíòîì ÑÓÐÇÀ4, òàê êàê âîðèêîíàçîë ÿâëÿåòñÿ ñèëüíûì èíãèáèòîðîì ÑÓÐ3À4, õîòÿ óâåëè÷åíèå AUC çàâèñèò îò ñóáñòðàòà (ñì. òàáëèöó íèæå).
Âçàèìîäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè è ðåêîìåíäàöèè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå íèæå:
Ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî [ìåõàíèçì âçàèìîäåéñòâèÿ] | Âçàèìîäåéñòâèå: èçìåíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ (%) | Ðåêîìåíäàöèè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè |
Àñòåìèçîë, öèçàïðèä, ïèìîçèä, õèíèäèí è òåðôåíàäèí [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3A4] | Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî ñóùåñòâóåò âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü, ÷òî ïîâûøåííûå êîíöåíòðàöèè äàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ìîãóò ïðèâåñòè ê óäëèíåíèþ èíòåðâàëà QTc è â ðåäêèõ ñëó÷àÿõ âîçíèêíîâåíèþ æåëóäî÷êîâîé òàõèêàðäèè ïî òèïó «ïèðóýò» | Ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ») |
Êàðáàìàçåïèí è äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå áàðáèòóðàòû (íàïðèìåð, ôåíîáàðáèòàë, ìåôîáàðáèòàë) [ìîùíûå èíäóêòîðû öèòîõðîìà Ð450] | Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî êàðáàìàçåïèí è äëèòåëüíî äåéñòâóþùèå áàðáèòóðàòû, âåðîÿòíî, ìîãóò çíà÷èòåëüíî ñíèæàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè âîðèêîíàçîëà. | Ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ») |
Ýôàâèðåíç (íåíóêëåîçèäíûì èíãèáèòîð îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû) [Èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450; èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4] | ||
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà â äîçå 400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè è âîðèêîíàçîëà â äîçå 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè* | Ñmax ýôàâèðåíçà ↑ 38% AUCτ ýôàâèðåíçà ↑ 44% Cmax âîðèêîíàçîëà ↓ 61% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 77% |
Ïðèìåíåíèå ñòàíäàðòíûõ äîç âîðèêîíàçîëà è ýôàâèðåíçà â äîçå 400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýôàâèðåíçà â äîçå 300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè è âîðèêîíàçîëà â äîçå 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè* | Â ñðàâíåíèè ñ ýôàâèðåíçîì 600 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, Ñmax ýôàâèðåíçà ↔ AUCτ ýôàâèðåíçà ↑ 17% Â ñðàâíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, Ñmax âîðèêîíàçîëà ↑ 23% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 7% |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîçìîæíî, åñëè ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà âîðèêîíàçîëà áóäåò ïîâûøåíà äî 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, à äîçà ýôàâèðåíçà ñíèæåíà äî 300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè. Ïðè îòìåíå òåðàïèè âîðèêîíàçîëîì, íà÷àëüíàÿ äîçà ýôàâèðåíçà äîëæíà áûòü âîññòàíîâëåíà. |
Àëêàëîèäû ñïîðûíüè (íàïðèìåð, ýðãîòàìèí è äèãèäðîýðãîòàìèí) [ñóáñòðàòû èçîñôåðìåíòà CYP3À4] | Âçàèìîäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ñ àëêàëîèäàìè ñïîðûíüè (ýðãîòàìèíîì è äèãèäðîýðãîòàìèíîì) íå èçó÷àëîñü, îäíàêî ñóùåñòâóåò âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü, ÷òî âîðèêîíàçîë ìîæåò âûçûâàòü ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèé äàííûõ ïðåïàðàòîâ â ïëàçìå êðîâè è ïðèâîäèòü ê ýðãîòèçìó. | Ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). |
Ëóðàçèäîí [ñóáñòðàòû èçîñôåðìåíòà CYP3À4] | Âçàèìîäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ñ ëóðàçèäîíîì íå èçó÷àëîñü, îäíàêî âîðèêîíàçîë, âåðîÿòíî, ìîæåò çíà÷èòåëüíî ïîâûøàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ëóðàçèäîíà. | Ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). |
Íàëîêñåãîë [ñóáñòðàò èçîñôåðìåíòà CYP3À4] | Âçàèìîäåéñòâèå âîðèêîíàçîëà ñ íàëîêñåãîëîì íå èçó÷àëîñü, îäíàêî âîðèêîíàçîë, âåðîÿòíî, ìîæåò çíà÷èòåëüíî ïîâûøàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè íàëîêñåãîëà. | Ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). |
Ðèôàáóòèí [ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450] | ||
300 ìã îäèí ðàç/ñóòêè | Ñmax âîðèêîíàçîëà ↓ 69% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 78% Ñmax ðèôàáóòèíà ↑ 195% AUCτ ðèôàáóòèíà ↑ 331% |
Ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). |
300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè (ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè)* | Â ñðàâíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè: Ñmax âîðèêîíàçîëà ↑ 104% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↑ 87% |
|
Ðèôàìïèöèí (600 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450] | Ñmax âîðèêîíàçîëà ↓ 93% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 96% |
Ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). |
Ðèòîíàâèð (èíãèáèòîð ïðîòåàç) [ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450; èíãèáèòîð è ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4] | ||
Âûñîêèå äîçû (400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) | Ñmax è AUCτ ðèòîíàâèðà ↔ Ñmax âîðèêîíàçîëà ↓ 66% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 82% |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è âûñîêèõ äîç ðèòîíàâèðà (400 ìã è âûøå äâà ðàçà â ñóòêè) ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). |
Íèçêèå äîçû (100 ìã äâà ðàçà â ñóòêè)* | Ñmax ðèòîíàâèðà ↓ 25% AUCτ ðèòîíàâèðà ↓ 13% Ñmax âîðèêîíàçîëà ↓ 24% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 39% |
Ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî âîðèêîíàçîë è ðèòîíàâèð â íèçêèõ äîçàõ (100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè) ñëåäóåò ëèøü â òîì ñëó÷àå, åñëè îæèäàåìàÿ ïîëüçà îò ïðè¸ìà âîðèêîíàçîëà çíà÷èòåëüíî ïðåâûøàåò ðèñê îò èõ ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ. |
Çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé [èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð450 è Ð-ãëèêîïðîòåèíà] 300 ìã òðè ðàçà â ñóòêè (îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ îäíîêðàòíîé äîçîé âîðèêîíàçîëà 400 ìã) | Ñîãëàñíî äàííûì íåçàâèñèìîãî èññëåäîâàíèÿ AUC0-∞ âîðèêîíàçîëà ↓ 59% | Ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). |
Òîëâàïòàí [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3A4] | Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî âîðèêîíàçîë, âåðîÿòíî, ìîæåò çíà÷èòåëüíî ïîâûøàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè òîëâàïòàíà. | Ïðîòèâîïîêàçàíî (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). |
Âåíåòîêëàêñ [ñóáñòðàò CYP3A4] | Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî âîðèêîíàçîë, âåðîÿòíî, ìîæåò âûçûâàòü çíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé âåíåòîêëàêñà. | Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà è âåíåòîêëàêñà ïðîòèâîïîêàçàíî â íà÷àëå òåðàïèè âåíåòîêëàêñîì è âî âðåìÿ òèòðîâàíèÿ äîçû âåíåòîêëàêñà (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»). Òðåáóåòñÿ ñíèæåíèå äîçû âåíåòîêëàêñà â ôàçå ïîñòîÿííîé ñóòî÷íîé äîçû â ñîîòâåòñòâèè ñ èíñòðóêöèÿìè ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà; ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü íà ïðåäìåò îáíàðóæåíèÿ ïðèçíàêîâ òîêñè÷íîñòè. |
Ôëóêîíàçîë (200 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) [èíãèáèòîð èçîôåðìåíòîâ CYP2C9, CYP2C19 è CYP3A4] | Ñmax âîðèêîíàçîëà ↑ 57% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↑ 79% Èçìåíåíèÿ Ñmax È AUCτ ôëóêîíàçîëà íå óñòàíîâëåíû |
Ïîäõîäÿùèé ðåæèì êîððåêöèè äîçû è/èëè ÷àñòîòû ïðèåìà âîðèêîíàçîëà è ôëóêîíàçîëà íå óñòàíîâëåí.  òîì ñëó÷àå, åñëè âîðèêîíàçîë ïðèìåíÿåòñÿ ïîñëå ôëóêîíàçîëà, ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé êîíòðîëü íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðè¸ìîì âîðèêîíàçîëà. |
Ôåíèòîèí [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP2C9 è ìîùíûé èíäóêòîð öèòîõðîìà Ð45î] | ||
300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè | Ñmax âîðèêîíàçîëà ↓ 49% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↓ 69% |
Ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ âîðèêîíàçîëà è ôåíèòîèíà, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà ïîëüçà äëÿ ïàöèåíòà ïðåâûøàåò ðèñê. Ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëòèðîâàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè ôåíèòîèíà. |
300 ìã îäèí ðàç â ñóòêè (îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ âîðèêîíàçîëîì â äîçå 400 ìã äâà ðàçà â ñóòêè)* | Ñmax ôåíèòîèíà ↑ 67% AUCτ ôåíèòîèíà ↑ 81% Â ñðàâíåíèè ñ âîðèêîíàçîëîì 200 ìã äâà ðàçà â ñóòêè, Ñmax âîðèêîíàçîëà ↑ 34% AUCτ âîðèêîíàçîëà ↑ 39% |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîçìîæíî òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà âîðèêîíàçîëà áóäåò óâåëè÷åíà äî 5 ìã/êã âíóòðèâåííî èëè ñ 200 ìã äî 400 ìã âíóòðü äâà ðàçà â ñóòêè (ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã ñî 100 ìã äî 200 ìã âíóòðü äâà ðàçà â ñóòêè). |
Ëåòåðìîâèð [èíäóêòîð èçîôåðìåíòîâ CYP2C9, è CYP2C19] | Ñmax âîðèêîíàçîëà ↓ 39% AUC0-12 âîðèêîíàçîëà ↓ 44% Ñ12 âîðèêîíàçîëà ↓ 51% |
Åñëè íåâîçìîæíî èçáåæàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ âîðèêîíàçîëà è ëåòåðìîâèðà, íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ñíèæåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè âîðèêîíàçîëà |
Ãëàçäåãèá [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP3À4] | Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî îæèäàåòñÿ, ÷òî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå âîðèêîíàçîëà ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ ãëàçäåãèáà â ïëàçìå êðîâè è ïîâûøàåò ðèñê óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà QT. | Åñëè íåâîçìîæíî èçáåæàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ, ðåêîìåíäóåòñÿ ÷àñòî ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã ÝÊÃ. |
Èíãèáèòîðû òèðîçèíêèíàçû [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòà CYP3À4] (íàïðèìåð, àêñèòèíèá, áîñóòèíèá, êàáîçàíòèíèá, öåðèòèíèá, êîáèìåòèíèá, äàáðàôåíèá, äàçàòèíèá, íèëîòèíèá, ñóíèòèíèá, èáðóòèíèá, ðèáîöèêëèá) | Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü, îäíàêî âîðèêîíàçîë ïîâûøàåò ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè èíãèáèòîðîâ òèðîçèíêèíàçû, ìåòàáîëèçèðóåìûõ CYP3A4 | Åñëè íåâîçìîæíî èçáåæàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ, ðåêîìåíäóåòñÿ ñíèæåíèå äîçû èíãèáèòîðà òèðîçèíêèíàçû |
Àíòèêîàãóëÿíòû | ||
Âàðôàðèí (30 ìã îäíîêðàòíî, îäíîâðåìåííî ñ âîðèêîíàçîëîì â äîçå 300 ìã äâà ðàçà â ñóòêè) [ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP2Ñ9] | Óâåëè÷åíèå ìàêñèìàëüíîãî ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè áûëî ïðèáëèçèòåëüíî â äâà ðàçà. | Åñëè ïàöèåíòàì, ïîëó÷àþùèì ïðåïàðàòû êóìàðèíà, íàçíà÷àþò âîðèêîíàçîë, íåîáõîäèìî ñ êîðîòêèìè èíòåðâàëàìè êîíòðîëèðîâàòü ïðîòðîìáèíîâîå âðåìÿ è ñîîòâåòñòâóþùèì îáðàçîì ïîäáèðàòü äîçû àíòèêîàãóëÿíòîâ. |
Äðóãèå ïåðîðàëüíûå àíòèêîàãóëÿíòû (íàïðèìåð, ôåíïðîêóìîí, àöåíîêóìàðîë) [ñóáñòðàòû èçîôåðìåíòîâ CYP2C9 è CYP3A4] | Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî âîðèêîíàçîë ìîæåò óâåëè÷èâàòü ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè êóìàðèíîâ, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê ïîâûøåíèþ ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè. | |
Èâàêàôòîð [ñóáñòðàò èçîôåðìå |